Cas Clinique : Prise en

charge d’une

hémophilie acquise LUIS Doriane, DELANDE Evariste

19 Février 2014

Présentation du cas clinique

Madame A. Gilberte. 83 ans

Motif d’hospitalisation le 19/11/14

Hospitalisation pour un syndrôme hémorragique non sévère dans un contexte de trouble de la coagulation.

ATCD :

HTA

Athérosclérose carotidienne

Trouble du rythme type FA

Ménopause précoce (34 ans)

Appendicectomie

Traitements à l’entrée :

Flecainide LP 50 mg (Flecaine® LP 50) : 0 1 0

Nebivolol 5 mg (Temerit® 5 mg) : ½ O ¼

Valsartan 160 mg (Tareg® 160 mg) : 0 1 0

Rosuvastatine 5 mg(Crestor® 5 mg) : 0 0 1

Cacit vit D3® : 2 0 0

Piascledine® 300 mg : 0 1 0

Clopidogrel (Plavix®) : 0 1 0 ( 3 fois/semaine)

Zolpidem (Stilnox®) : 0 0 0 1

Histoire de la maladie

Mars 14 :

Episode d’épistaxis important sous Plavix qui dure 2 jours. Consultation ORL et cautérisation

Patiente arrête d’elle-même le Plavix®

01/11/14 :

Gingivorragie + Gingivite traitée par ATB

Progressivement: apparition d’hématomes sous cutanés des membres supérieurs, du thorax puis des membres inférieurs

17/11/14 :

Chute d’un transat et apparition de douleurs de type sciatalgie au niveau de la jambe droite.

19/11/14 :

La patiente se fait une plaie de la face dorsale de la main

gauche. Devant la persistance du saignement, elle consulte aux

urgences de l’hôpital Nord.

Patiente transfusée d’un culot de GR et transférée en médecine

interne pour la suite de la prise en charge.

Hémophilie A acquise

Physiopathologie :

Apparition spontanée d’auto-anticorps dirigés contre le facteur VIII de la

coagulation Diminution de l’activité coagulante du facteur VIII.

Urgence diagnostique et thérapeutique

Epidémiologie :

Prévalence = 1 cas / million d’individu / an

Taux de mortalité = 8 à 20%

2/3 des cas chez des personnes agées > 60 ans

Contexte pathologique :

Idiopathique dans 2/3 des cas

Auto-immunité dans 7 à 20% des cas (Lupus, PR…)

Cancer dans 10 à 20% des cas

Post-partum dans 8 à 12 % des cas

Médicamenteux dans de rare cas (pénicilline, methylDOPA et phénytoïne)

Clinique :

Manifestations hémorragiques importantes, inattendues, d’apparition brutale et bruyante chez des patients sans ATCD (personnels, familiaux).

Ecchymoses localisées ou étendues des membres ou du tronc

Hématomes

Hématuries

Hémorragies des muqueuses

Plus rarement hémorragies intracrâniennes, post partum, intra abdominales

Diagnostic retardé chez les patients sous AVK ou inhibiteur plaquettaire (Plavix®)

Cascade de la coagulation

TCA

TP

TT

Diagnostic biologique :

1/ Bilan d’hémostase:

- Allongement isolé du TCA (TQ, fibrinogène, TT, plaquettes normaux)

- Mesure des facteurs de la voie endogène (VIII, IX, XI +/- XII)

- Recherche d’un anti-coagulant circulant (ACC)

- Recherche d’un déficit en facteur de Willebrand

2/ Mélange de plasma M+T :

- Absence de correction du TCA par adjonction de plasma témoin à 37°C pendant

2h (Facteur VIII du T piégé par l’auto-anticorps)

- Dosage auto anticorps par la technique de Bethesda

Diag d’exclusion

VIII diminué

Prise en charge thérapeutique

Anti-hémorragique :

Symptomatique = Facteur VII activé recombinant (Novoseven®) ou

complexe prothrombinique activé plasmatique (Feiba®) = Agent court-

circuitant.

Possibilité d’utiliser du Facteur VIII recombinant en cas d’indisponibilité

des 2 traitements précédents seulement si le titre de l’inhibiteur est <

5UB/ml (Ac saturable)

Plasmaphérèse possible lors de nécessité chirurgicale en l’absence

d’agent court-circuitant.

Préventif = Eviter au maximum la voie IM, les traitements anticoagulants,

les AINS.

Immunosuppresseur :

Corticoïdes (1mg/Kg/jour) + Cyclophosphamide (1 à 2 mg/Kg/jour)

pendant 5 semaines en première ligne

Corticoïdes + Rituximab en seconde ligne

Immunomodulateur :

Traitement d’induction de la tolérance = association facteur VIII +

Cyclophosphamide + Corticoïdes 90% de rémission complète

Mesures associées :

Port d’une carte précisant :

Type d’hémophilie

Traitement usuel

Présence d’auto-anticorps anti VIII

Médecin référent

Proscrire

Rasage manuel

Injections IM

Sports violents

Médicaments déprimant l’hémostase: AINS, Aspirine, anticoagulants

Hospitalisation en Médecine Interne CHU

nord Examen clinique à l’entrée :

Signes généraux: asthénie et anorexie depuis 7 jours

Examen CV, abdominal, neuro, ORL, uro-génital: RAS

Examen biologique à l’entrée :

Hb: 72 g/L (120<Hb<150 g/L)

TQ Patient : 14 s, TQ Témoin : 13,2 s, Ratio P/T : 1,1 (VN < 1,2)

TP : 88% (VN > 70%)

TCA Patient : 89,3 s, TCA Témoin : 31 s, Ratio P/T : 2,8 (VN < 1,2)

TCK Patient : 82,8 s, TCK Témoin : 30 s, Ratio P/T : 2,8 (VN < 1,2)

TT Patient : 28 s, TT Témoin : 29 s, Ratio P/T : 1,0 (VN < 1,4)

Recherche Ac Anti F VIII : >0,6 Unité Bethesda (VN < 0,6 UB)

Titrage Ac anti F VIII : 66,0 UB (VN < 0,6 UB)

Bilan étiologique :

Pas de contexte auto-immun ou néoplasique

Diagnostic d’une hémophilie acquise anti VIII avec syndrome

hémorragique cutanéo-muqueux depuis au moins 6 mois.

20/11/14

Corticothérapie à 70mg/jour (1mg/kg/jour)

27/11/14

Prise en charge d’un hématome profond du psoas droit

Nécessité de perfusion de F VII Novoseven® (90µg/kg soit 6mg)

Transfert au CHU Timone pour la suite de la prise en charge et l’inclusion

dans le protocole CREHA

Hospitalisation Médecine Interne CHU Timone

Poursuite de la corticothérapie à 70mg/jour

Cependant insuffisante seule car le TCA reste à 2,6 fois le témoin et le F VIII reste indosable)

Indication à un traitement immunosuppresseur de 2ème ligne

Proposition de participation au PHRC national CREHA :

CREHA: étude prospective randomisée comparative Prednisone/Cyclophosphamide vs Prednisone/Rituximab au cours de l’hémophilie acquise.

Bras A: Prednisone (1mg/kg/jour) pdt 6 semaines puis posologies dégressives sur les 6 semaines suivantes + Cyclophosphamide (Endoxan® 2mg/kg/jour) VO pdt 6 semaines

Bras B: Prednisone (1mg/kg/jour) pdt 6 semaines puis posologies dégressives sur les 6 semaines suivantes + Rituximab (Mabthéra® 4 injections de 375 mg/m2 de SC IV à une semaine d’intervalle)

27/11/14 :

Signature du consentement éclairé le 27/11

Randomisation dans le bras A: Cyclophosphamide + corticothérapie

28/11/14 :

Début du traitement par Cyclophosphamide 50mg x 2/jour et

Prednisone 70 mg/jour et prophylaxie anti pneumocystose par

Sulfamethoxazole/Triméthoprime (Bactrim®) 400 x 1/jour

03/12/14 :

Apparition d’hématomes sous cutanés suite à des chutes

Nécessité d’injection de Novoseven® devant l’extension d’un

hématome de l’avant bras avec difficulté à plier les 4ème et 5ème doigts.

09/12/14 :

Apparition d’une hématurie macroscopique

ECBU positive à E.Coli à 4466 hématies/mm3 et douleurs lombaires.

ATB par Ceftriaxone (Rocephine®) 1g/jour pendant 14 jours

12/12/14 :

Cystite hémorragique imposant l’arrêt du traitement par Cyclophosphamide.

Poursuite de la corticothérapie par voie orale

16/12/14 :

Décision de traiter par Rituximab 1000 mg

J1: 16/12

J15: 30/12

Les cures sont bien tolérées

16/12/14 :

TDM abdomino-pelvien: mise en évidence d’un hématome urétral avec dilatation pyélo-calicielle = empêche un transfert normal de l’urine de la vessie vers l’urètre.

Indication de pose d’une sonde JJ

Sonde JJ :

Sonde de drainage placée entre le rein et la vessie

Indications: drain des urines (calculs, sténose), prévenir l’obstruction de l’urètre

18/12/14 :

Pose de la sonde JJ

Saignements abondants

Novoseven® 6mg toutes les 2H puis espacement progressif des doses (toutes les 4H puis toutes les 6H)

Patiente restée sous Novoseven® jusqu’au 31/12

27/11 randomisation

28/11 1ere cure de Cyclophosphamide

+ Prednisone

03/12 Apparition d’hématomes sous

cutanés

09/12 Infection urinaire

12/12 Cystite hémorragique

16/12 Bras B : cure de Rituximab

18/12 Pose d’une sonde JJ

18/12 au 31/12 Novoseven®

Indication : traitement des épisodes hémorragiques et prévention des

hémorragies survenant lors d’interventions chirurgicales pour les

patients suivants :

Hémophilie congénitale avec inhibiteurs dirigés contre les facteurs VIII ou

IX de titre > 5UB

Hémophilie acquise

Déficit congénital en Facteur VII

Posologie :

90 µg/Kg toutes les 2 à 4 heures chez les hémophiles

15 à 30 µg/Kg toutes les 4 à 6 heures dans les déficit en Facteur VII.

Novoseven®

Pas de corrélation entre l’évolution du TCA, du TQ et l’efficacité

clinique du traitement.

Risque de complications thromboemboliques

Elimination rapide : t1/2 = 2 à 3 heures

Contre indication : Hypersensibilité au principe actif ou aux

excipients

Effets indésirables : peu fréquents

Evènements thromboemboliques

Prurit et urticaire

Etat des lieux de la dispensation à l’AP-HM

Coût de la prise en charge

Prix Unitaire TTC Nbre de prise TOTAL

Novoseven® 1mg 1 115 € 70 78 050 €

Novoseven® 2mg 1 670 € 6 10 020 €

Novoseven® 5mg 5 985 € 70 418 950 €

TOTAL 507 020 €

Stock AP-HM

Stock Mini AP-HM Stock Maxi AP-HM

Novoseven® 1mg 7 14

Novoseven® 2mg 16 26

Novoseven® 5mg 11 23

Consommation complète du stock de l’AP-HM le 24/12/2014

Demande de livraison en urgence de Novoseven® par le laboratoire Novo

Nordisk®

Plate forme de livraison en urgence à Clermont-Ferrand

Livraison en 5 heures

N° vert : 0 800 80 30 70

Problématique posée à la pharmacie

Sortie d’hospitalisation Sur le plan biologique :

A l'entrée: TCA 2.8, FVIII <0.01%, Ac anti-FVIII à 66 UB.

A J7 de l'inclusion dans le protocole, TCA 2.6, FVIII<1%, Ac anti-FVIII à 59 UB.

A J14, TCA 2.5, FVIII<1%, Ac anti-FVIII à 31 UB.

A J21, TCA 2.3, FVIII <1%, Ac anti-FVIII à 15.5 UB.

A J28, TCA 1.6, FVIII enfin dosable à 7%, Ac anti-FVIII à 3.9UB.

A J45 TCA 1.1 FVIII à 45% et Ac anti-VIII à 1.2 UB.

Hémophilie acquise en cours de rémission

12/01/15 :

Décroissance de la corticothérapie à 10mg/jour

Sortie d’hospitalisation

19/01/15 :

Décroissance de la corticothérapie à 7.5mg/jour

Depuis la sortie d’hospitalisation :

Pas de nouvel épisode d’hématome sous cutané

Discrète ecchymose au dos de la main droite

Pas de nouvel épisode d’hématurie, d’hémorragie digestive, de gingivorragie ou d’épistaxis

22/01/15 : Infection urinaire

Brûlures mictionnelles sans douleurs lombaires

ECBU positive à E. Coli > 106, leucocyturie à 11995/mm3

ATB par Cefixime (Oroken®)

02/02/15 : Consultation au CHU Timone

Régression complète des hématomes des membres supérieurs du thorax, du cou et de la tête qui étaient présents à l’hospitalisation.

Parfaite normalisation du TCA et de l’hémoglobine à un mois du J15 de Rituximab. TCA = 1,1, F VIII= 45% et Ac anti F VIII = 1,2 UB

Devant la mauvaise tolérance de la corticothérapie avec insomnies

et infections urinaires récidivantes, et du fait de l’inefficacité de

ce traitement seul ou en association au Cyclophosphamide =

décroissance

02/02/15 : Décroissance de la corticothérapie à 5 mg/jour

16/02/15 : Puis décroissance de la corticothérapie à 2.5 mg/jour

30/02/15 : Arrêt de la corticothérapie

Ré-hospitalisation prévue le 10/03 afin de contrôler l’hématome

rétro-péritonéal ainsi que l’hématome pariétal urétral droit qui

étaient à l’origine d’une dilatation des cavités pyélo-calicielles

droites. En fonction des résultats, l’ablation de la sonde double J

sera réalisée.

Merci de votre attention