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Imagerie de la Femme (2014) xxx, xxx—xxx

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MISE AU POINT

Ce que le radiologue doit savoir desnouvelles classifications moléculaires descancers du sein

What the radiologist needs to know about intrinsic classificationsof breast cancers?

Audrey Mailliez

Centre Oscar-Lambret, 3, rue Frédéric-Combemale, 59020 Lille, France

Recu le 13 octobre 2014 ; accepté le 14 octobre 2014

Pour citer cet article : Mailliez A. Ce que le radiologue doit sadu sein. Imagerie de la Femme (2014), http://dx.doi.org/10.1

MOTS CLÉSCancer du sein ;Sous-typesmoléculaires ;Signaturesgénomiques

Résumé Le cancer du sein corentes. Les algorithmes décisionCependant, des tumeurs avec deavoir des évolutions et des répondes techniques de biologie molérale afin de prédire de manièremise au point détaille les différtests génomiques prédictifs et p© 2014 Elsevier Masson SAS. Tou

KEYWORDSBreast cancers;Intrinsicclassification;Genomic signatures

Summary Breast cancer inclualgorithms for treatment stratetumors with similar clinical andand clinical outcomes. The devtumor biology in order to predicsummarizes the different molecugenomic tests available.© 2014 Elsevier Masson SAS. All

Adresse e-mail : a-mailliez@o-lambret.fr

http://dx.doi.org/10.1016/j.femme.2014.10.0041776-9817/© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

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mprend des tumeurs aux caractéristiques biologiques diffé-nels actuels sont basés sur la classification anatomoclinique.s présentations cliniques et histologiques semblables peuventses au traitement radicalement différentes. Le développementculaire apporte de nouveaux outils décrivant la biologie tumo-

individuelle le pronostic et la réponse au traitement. Cetteents sous-types moléculaires de cancers du sein ainsi que lesronostiques disponibles.s droits réservés.

des tumors with different biological characteristics. Currentgy are based on clinicopathological classification. However,

histological features can have different treatment responseselopment of molecular biology provides new tools describingt individual prognosis and response to treatment. This paperlar subtypes of breast cancer and the predictive and prognostic

rights reserved.

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Plus de 48 000 nouveaux cas de cancers du sein sontiagnostiqués par an en France. La stratégie thérapeu-ique repose actuellement sur des facteurs pronostiquesliniques et anatomopathologiques (taille, type histolo-ique, grade histopronostique, envahissement ganglionnairexillaire, expression des récepteurs aux estrogènes et à larogestérone, statut Her2). Différents algorithmes décision-els sont disponibles pour évaluer les risques de récidive etalculer le bénéfice d’un éventuel traitement adjuvant : leogiciel Adjuvant Online, le Nottingham Pronostic Index, lesecommandations d’experts réunis à Saint-Gallen. Cepen-ant, si des patientes peuvent être identifiées comme à hautisque de rechute et justifiant d’un traitement adjuvant, ceslgorithmes peuvent être pris en défaut notamment dans leous-groupe de patientes de bon pronostic dont pourtant0 % vont récidiver. Dans ce contexte des modèles basésur la génomique tumorale sont développés pour prédire deanière individuelle le pronostic et la réponse au traite-ent.Ces nouvelles technologies permettent l’analyse simulta-

ée de profil d’expression de gènes qui par des méthodes deioinformatique et biostatistique va produire des signaturesoléculaires.

lassification moléculaire intrinsèque

orlie et Perou ont établi la première classification molé-ulaire des cancers du sein [1,2]. Cette classificationermet d’identifier des sous-types de tumeurs mammairesTableau 1). La distinction majeure se fait selon le transcrip-ome des tumeurs récepteurs aux estrogènes (RE) positivesu négatives.

Des bases physiologiques permettent de mieux compren-re cette classification. Parmi les cellules épithéliales de lalande mammaire, on identifie les cellules luminales, lesellules myoépithéliales et les cellules progénitrices. Lesellules luminales expriment les récepteurs hormonaux, cer-aines cytokératines (CK) (CK8, CK18, CK19) et des facteurse transcription spécifiques comme GATA3 et FOXA1. Les

Pour citer cet article : Mailliez A. Ce que le radiologue doit sadu sein. Imagerie de la Femme (2014), http://dx.doi.org/10.1

ellules myoépithéliales expriment d’autres cytokératinesCK14) et parfois des marqueurs du muscle lisse (actine duuscle lisse).

es tumeurs luminales

e sous-type luminal Ae sous-type luminal A est le sous-type le plus commun.l représente 50 à 60 % des cancers du sein. Il s’agit deumeurs de bas grade, avec un faible degré de polymor-hisme nucléaire et proliférant peu. Ce sous-type comprendes types histologiques spécifiques (tubuleux, cribriforme,ucineux. . .) de bon pronostic. Ces tumeurs sont égale-ent caractérisées par des taux de récepteurs hormonaux

levés et homogènes, la négativité de p53 et d’Her2. Onetrouve également dans ce sous-groupe de faible niveau’expression des gènes liés à la prolifération. Ces tumeursxpriment les CK 8, 18 et 18 et d’autres marqueurs luminauxRE et gènes associés : LIV1, FOXA1, XBP1, GATA3, BCL2,er3 et Her4. . .).

En immunohistochimie, le sous-type luminal A est définiar des récepteurs aux estrogènes et/ou à la progestéroneositifs, un statut Her2 négatif et un index de proliférationi67 bas.

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PRESSA. Mailliez

Les tumeurs luminales A sont de meilleur pronostic quees autres sous-types. Les patients présentant ce sous-typeont ceux qui bénéficient le plus d’une hormonothérapie.

e sous-type luminal Bes tumeurs luminales B représentent 15 à 20 % des cancersu sein et présentent un phénotype plus agressif. Elles sontouvent de plus haut grade histologique avec un index derolifération plus élevé et le pronostic est plus péjoratif. Ceous-type présente un risque de récidive plus élevé et le tauxe survie après récidive est plus bas que pour le sous-typeuminal A.

Elles présentent un certain degré d’instabilité géno-ique. Elles sont hormonosensibles mais bénéficient

galement de la chimiothérapie, voire d’une thérapie anti-er2 quand elles surexpriment Her2.

En immunohistochimie, le sous-type luminal B est définiomme RE positif, Her2 négatif et Ki67 élevé ou RE eter2 positifs. En effet, 30 % des tumeurs Her2 positivesppartiennent au sous-type luminal B. Cependant, 6 % desous-types luminaux B sont RE négatifs et Her2 négatifs.

ifférences entre sous-type luminal A et luminal Bes deux sous-types luminaux A et B sont caractérisés pares évolutions et des réponses au traitement différentes.

La principale différence entre ces deux sous-typesoncerne la surexpression des gènes liés à la proliféra-ion et à la croissance tumorale (v-MYB, GGH, LAPTMB4,SEP1, CCNE. . .) retrouvée dans le sous-type luminal B. Lesiveaux d’expression des gènes de prolifération forment unontinuum. Le seuil de distinction entre les tumeurs lumi-ales A et les luminales B est de fait arbitraire. En pratique,e critère retenu est le marqueur de prolifération Ki67. Lesravaux de Cheang ont déterminé un seuil de Ki67 à 14 %our distinguer les sous-types luminaux A des B [3]. Cepen-ant, la détermination du Ki67 présente certaines limitesotamment de reproductibilité inter et intraopérateurs. Deême, les différences d’anticorps utilisés, de méthodese comptage (manuelle ou automatisée) et l’hétérogénéiténtratumorale sont autant de réserves à l’utilisation du Ki67.

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e plus, sa valeur pronostique est modeste et il ne sembleas être prédictif d’efficacité d’une chimiothérapie adju-ante [4]. Actuellement, les anatomopathologistes tendent

s’accorder sur une standardisation des techniques et de’analyse du Ki67 de sorte que son utilité clinique puisseecondairement être validée. À ce jour, le seuil du Ki67 n’estoujours pas standardisé.

es tumeurs Her2 like ou Her « enrichies »

es cancers du sein Her2 positifs représentent 15 à 20 % desancers du sein. Le statut Her2 positif confère une agressi-ité biologique et clinique. Ces tumeurs sont caractériséesar une forte surexpression de plusieurs gènes de l’ampliconer2 et une négativité des récepteurs hormonaux. Le récep-eur Her2 est codé par le gène Her2 qui est un pro oncogèneitué sur le chromosome 17.

Ce sont des tumeurs hautement proliférantes avec unrade histopronostique élevé et fréquemment des mutations53. Près de la moitié des cancers du sein Her2 positifsont récepteurs aux estrogènes positifs mais en général àe faibles taux.

Le profil immunohistochimique Her2 positif et RE négatife correspondent pas tout à fait au sous-type moléculaireuisque seuls 70 % des tumeurs Her2 enrichies par puces

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Des nouvelles classifications moléculaires des cancers du se

Tableau 1 Caractéristiques des sous-types moléculaires

Sous-type Incidence IHC

Luminal A 50—60 % RE+ et/ou RLuminal B 15 % RE+ et/ou R

RE+ et/ou RBasal like 10—20 % RE négatif R

Her2 négatiHer2 positif 15—20 % RE négatif R

amplifiéClaudin low 12—14 % RE négatif R

à ADN surexpriment la protéine en immunohistochimie. Àl’inverse, toutes les tumeurs avec amplification ou surex-pression d’Her2 ne sont pas incluses dans le cluster Her2par puces à ADN.

Les tumeurs basal like

Les tumeurs basal like représentent 10 à 20 % des cancersdu sein. Elles sont définies par l’absence d’expression desrécepteurs hormonaux et d’Her2 et le raccourci « triplenégatif » résume souvent ce sous-groupe. Cependant, cesdéfinitions ne sont pas synonymes. Soixante-quinze pourcent des tumeurs triple négatives sont basales like mais 15à 20 % des tumeurs basales like ne sont pas triples néga-tives.

La dénomination triple négative correspond à une défi-nition immunohistochimique (RE, RP et Her2 négatifs)tandis que le sous-type basal-like est défini par un pro-fil d’expression génique. La classification basal like n’estdonc disponible que dans le cadre de recherche alors quele phénotype triple négatif est utilisé en pratique courante.Il n’existe pas à ce jour de consensus sur des biomarqueursimmunohistochimiques qui pourraient définir des cancers dusein basal like.

Le sous-type basal-like est souvent associé à un grade his-topronostique élevé et à un mauvais pronostic. Ces tumeursexpriment fortement les marqueurs myoepithéliaux (CK de

Pour citer cet article : Mailliez A. Ce que le radiologue doit sadu sein. Imagerie de la Femme (2014), http://dx.doi.org/10.1

haut poids moléculaire) et/ou le récepteur à l’EGF (Epider-mal Growth Factor) et/ou cKit.

L’expression des CK5/6 et/ou du récepteur à l’EGFpermet parmi les tumeurs triples négatives d’identifierun phénotype basal. Les tumeurs basales présentent uneimportante instabilité génétique. Elles semblent être plussensibles à des molécules provoquant des cassures dansl’ADN (sels de platine, agents alkylants. . .) et à celles empê-chant la réparation de l’ADN par recombinaison homologue(inhibiteurs de PARP). Soixante-dix pour cent des cancersdu sein chez les porteuses de mutations BRCA1 sont triplenégatifs, souvent de sous-type basal-like. Ces tumeurs sontdéficientes dans la réparation des cassures double brin del’ADN par recombinaison homologue. Même en l’absenced’une mutation constitutionnelle de BRCA1, les tumeursbasales like sporadiques ont des caractéristiques en communavec des tumeurs chez des porteuses d’une mutation BRCA1.

Parmi ces tumeurs basales, on retrouve donc les tumeursavec mutation BRCA1 mais aussi les tumeurs métaplasiques(très agressives), les carcinomes médullaires et les carci-nomes adénoïdes kystiques (de bon pronostic). Des typeshistopathologiques hétérogènes au pronostic différent sontdonc regroupés dans cette catégorie et il ne faut assimi-ler toutes les tumeurs de phénotype basal à des tumeursagressives [5].

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ancer du sein.

Pronostic

er2 négatif Ki67 bas Boner2 négatif Ki67 élevéer2 positif

Intermédiaire

gatif Péjoratif

gatif Her 2 surexprimé ou Péjoratif

gatif Her2 négatif Péjoratif

Claudin-low

Ce sous-type a été ajouté à la classification initiale en2007 [6]. Ces tumeurs sont caractérisées par l’absenced’expression des marqueurs luminaux, la faible ou absenced’expression des protéines de jonction et d’adhésion cellu-laire (ECadhérine, Claudins 3, 4, 7) et par la surexpressiondes gènes de la réponse immune. Elles sont typiquementtriples négatives, ce en quoi elles se rapprochent du sous-groupe basal-like.

L’identification du sous-type claudin-low permet degénérer des hypothèses sur le développement tumoral(Fig. 1). Ce sous-type serait le type tumoral dérivé descellules-souches mammaires, alors que les autres tumeursbasales dériveraient de progéniteurs luminaux aberrants[7].

Signatures moléculaires

Mammaprint

Cette signature de 70 gènes (Tableau 2), connue aussi sous lenom de signature d’Amsterdam, a été validée dans plusieurscohortes de patientes comme permettant de distinguer deuxgroupes pronostiques bon et mauvais en fonction de leurrisque de récidive à 5 ans [8]. Il s’agit d’une signature pro-

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nostique pour les tumeurs sans envahissement ganglionnairequel que soit le statut hormonal.

Elle a obtenu une labellisation par la FDA comme testpronostique pour les patientes de moins de 61 ans atteintesd’un cancer du sein de moins de 5 cm, sans envahissementganglionnaire et de stade I ou II. Plus récemment, Mook[9] a confirmé la performance du test chez des patientesavec 1 à 3 ganglions envahis. L’essai prospectif MINDACT(NCT00433589) a évalué sa valeur clinique pronostique.L’objectif est de démontrer l’intérêt du test génomique dansla prédiction du risque de récidive comparativement auxdonnées anatomocliniques classiques. Les résultats sont enattente.

Ce test n’a pas encore été évalué comme prédictif deréponse au traitement.

Oncotype Dx

Il s’agit d’une signature initialement pronostique dévelop-pée par le National Surgical Adjuvant Breast and BowelProject (NSABP) [10]. Oncotype Dx (tableau 2) est un testde RT-PCR quantitatif pour des cancers du sein RH positifs,inclus en paraffine après fixation. Vingt et un des 250 gènescandidats testés ont été conservés (16 gènes d’intérêts asso-ciés au cancer : famille des récepteurs hormonaux, de Her2,

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4 A. Mailliez

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Pour citer cet article : Mailliez A. Ce que le radiologue doit sadu sein. Imagerie de la Femme (2014), http://dx.doi.org/10.1

igure 1. Hypothèse du développement tumoral selon les sous-types m

e la prolifération, du stroma et de l’invasion et 5 gènese référence). Les gènes d’intérêts sont regroupés en fonc-ion de la voie de signalisation : RE (RE, RP, Bcl2 et Scube2),er2 (Her2, GRB7), prolifération (Ki67, survivine, cycline B1t MYBL2). Y sont ajoutés les scores des gènes CD68, GSTM1t BAG1.

Cette signature a été validée dans deux essais rétros-ectifs (NSABP 14 et 20) [11,12] et le résultat de ce teste traduit par un score de rechute (récurrence score = RS)elon un algorithme. Ce score permet de quantifier le risque’événements chez des patientes présentant un cancer duein RE positif sans envahissement ganglionnaire. Il estxprimé selon une valeur continue de 0 à 100 répartie enrois classes : RS bas < 18, RS élevé > ou égal à 31 et intermé-iaire entre 18 et 30.

Ce test est recommandé par l’ASCO [13] et le NCCN [14].Ce test s’est également montré prédictif de la réponse

u traitement. De nombreuses études ont montré que lesatientes avec RE positifs et RS bas ne bénéficient pas de lahimiothérapie mais de l’hormonothérapie. A contrario les

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Tableau 2 Caractéristiques des principales signatures génom

Signaturesgénomiques

Mammaprint Oncotype Dx

Matériel Tissu fraisTissu fixé enparaffine

Tissu fixé enparaffine

Analyse Puce à ADN qRT-PCR

Nombre de gènes 70 21

Indications StadeI/II, 5 cm,RE+, N0

RE+N0

Applications Pronostic PronosticBénéfice de lachimiothérapie

Approbation FDA Oui Non

RecommandationsASCO et NCCN

Non Oui

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oléculaires de cancers du sein (d’après Prat [7]).

atientes avec RS élevé bénéficient de la chimiothérapiedjuvante.

L’essai TAILORx (NCT00310180) a évalué de manière pros-ective la signification pronostique et prédictive de cetteignature. Les résultats ne sont pas encore connus.

apQuant Dx ou grade génomique

lus de la moitié des cancers du sein sont de grade histo-ronostique 2. Le grade de Scarff Bloom et Richardson a étéodifié en 1989 (mSBR) [15] afin de stratifier ces grades 2 en

ort ou faible selon l’anisocaryose et l’index mitotique. Cris-os Sotiriou et ses collaborateurs ont repris cette hypothèseelon une approche moléculaire [16].

Cette signature comprend 97 gènes essentiellementmpliqués dans la prolifération et la régulation du cycle cel-ulaire (tableau 2). Elle différencie les tumeurs de gradeistopronostique 2 en deux catégories de haut grade et basrade moléculaires avec respectivement un risque élevé etas de récidive.

iques.

Grade génomique PAM 50

Tissu fraisTissu fixé enparaffine

Tissu fixé en paraffine

Puce à ADN qRT-PCR97/9 50RE+Grade 2

RE+Non traitées parchimiothérapie

Pronostic Définition dessous-types moléculairesPronostic

Non OuiNon Non

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Des nouvelles classifications moléculaires des cancers du se

PAM 50

PAM 50 est un test de RT-PCR quantitatif basé surl’expression de 50 gènes (tableau 2). Il établit la classifi-cation en 4 sous-types moléculaires (Luminal A et B, Her2enrichi et basal-like). Un algorithme combine alors la signa-ture génomique, le sous-type moléculaire, la taille tumoraleet un score de prolifération (basé sur l’analyse de 19 gènes)pour évaluer un score de récidive (Risk Of Recurrence ROR)[17]. Ce score semble associé à la survie sans maladieà 10 ans et apporter des informations pronostiques supé-rieures aux données anatomocliniques [18].

Limites de ces signatures

Elles n’apportent des informations pronostiques que pourdes catégories limitées de tumeurs (principalement les REpositives sans envahissement ganglionnaire). Les tumeursavec récepteurs hormonaux négatifs et/ou Her2 surexpriméet/ou envahissement ganglionnaire important sont toujoursde mauvais pronostics. De plus, à ce jour, en pratiqueclinique, la classification anatomoclinique (taille, envahisse-ment ganglionnaire) reste prépondérante sur une éventuellesignature moléculaire de bon pronostic qui ne suffirait doncpas à s’abstenir d’un traitement adjuvant.

En France, aucune de ces signatures n’est recommandéepar l’INCA. Leur coût est élevé (400 à 2500 euros) comparati-vement au service rendu à ce jour. De plus, les résultats desétudes prospectives sont encore en attente. Cependant, àl’échelon international, la signature Oncotype Dx est recon-nue comme cliniquement utile et prise en charge dans denombreux pays. Il en est de même, à un degré moindre,pour la signature MammaPrint.

Conclusion

La classification anatomoclinique est insuffisante pour pré-dire de manière individuelle le pronostic et la réponseau traitement. Les outils de biologie moléculaire ontpermis le développement de plusieurs signatures géno-

Pour citer cet article : Mailliez A. Ce que le radiologue doit sadu sein. Imagerie de la Femme (2014), http://dx.doi.org/10.1

miques.À ce jour, les tests disponibles ne concernent que des

catégories limitées de patientes. Ils sont coûteux et centra-lisés. En France, leur utilisation en pratique clinique ne faitl’objet d’aucun consensus et aucun n’est recommandé parl’INCA.

Ces nouvelles techniques devraient permettre d’évaluerla biologie tumorale individuelle ainsi que les particularitésde l’hôte. À terme, l’enjeu est de combiner les donnéesanatomocliniques et moléculaires afin de prédire au mieuxle pronostic et la réponse au traitement.

POINTS À RETENIR

Algorithmes décisionnels basés sur donnéesanatomocliniques insuffisants pour prédire de manièreindividuelle le pronostic et la réponse au traitement.

Outil moléculaire taxonomique, descriptif :classification des cancers du sein en sous-types.

Outil moléculaire pronostique et/ou prédictif :signatures moléculaires.

Pas d’utilisation en pratique clinique en France à cejour.

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Déclaration d’intérêts

L’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-tion avec cet article.

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