Cholangites sclérosantes

Cholangites sclérosantesO Chazouil lères

Résumé. – Les cholangites sclérosantes sont caractérisées par une atteinte inflammatoire et fibrosante desvoies biliaires intra- et/ou extrahépatiques. La cholangite sclérosante peut être soit primitive, c’est-à-dire demécanisme inconnu, mais probablement dysimmunitaire, et alors souvent associée à une coliteinflammatoire, soit secondaire à une cause établie de lésion biliaire (ischémie en particulier). Le diagnostic decholangite sclérosante repose essentiellement sur les techniques d’imagerie des voies biliaires. La cholangitesclérosante réalise une maladie cholestatique chronique d’évolution très variable. Les deux risques principauxsont la constitution d’une cirrhose biliaire secondaire et la survenue d’un cholangiocarcinome de diagnosticprécoce très difficile. Le seul traitement d’efficacité établie est la transplantation hépatique qui est indiquéedans les formes compliquées (sans cholangiocarcinome) ou invalidantes. Le bénéfice du traitement par l’acideursodésoxycholique reste débattu.© 2002 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : cholestase chronique, cirrhose biliaire secondaire, cholangiocarcinome, transplantationhépatique, acide ursodésoxycholique.

Introduction

Les cholangites sclérosantes sont des maladies caractérisées par uneatteinte inflammatoire et fibrosante des voies biliaires intra- et/ouextrahépatiques. La cholangite sclérosante primitive (CSP), de causeinconnue, représente la forme classique des cholangites sclérosanteset est prise comme type de description. La CSP est une affectioncholestatique chronique pouvant évoluer vers la cirrhose et lescomplications terminales des hépatopathies. De nombreux aspectsde cette maladie restent inconnus ou imprécis. Les cholangitessclérosantes dites secondaires, c’est-à-dire de cause bien identifiée,sont considérées lors du diagnostic différentiel.

Anatomie pathologique

L’atteinte des grosses voies biliaires intra- et extrahépatiques estcaractérisée par un épaississement de leur paroi par une fibrosedense, souvent peu inflammatoire, sous-épithéliale. L’épithéliumpeut être normal, ulcéré (du fait d’une angiocholite), dédifférenciéou papillaire. Les glandes sont souvent atrophiques et noyées dansla fibrose, ce qui peut être à l’origine de grandes difficultésdiagnostiques avec les cancers infiltrants des voies biliaires.L’infiltrat inflammatoire est mixte, contenant surtout deslymphocytes, mais aussi des polynucléaires neutrophiles ou parfoiséosinophiles [41].Les lésions des petites voies biliaires et du parenchyme hépatiquene sont pas spécifiques et peuvent être observées au cours de toutobstacle chronique sur les voies biliaires. De plus, leur répartitionest irrégulière et des lésions d’âge différent coexistent. Les lésionssiègent principalement dans les espaces portes. Il existe un infiltratinflammatoire polymorphe rarement abondant, fait de lymphocytes,

Olivier Chazouillères : Professeur, service d’hépatologie, hôpital Saint-Antoine, 184, rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75571 Paris cedex 12, France.

de plasmocytes et de polynucléaires neutrophiles ou parfoiséosinophiles. Les lésions histologiques élémentaires sont au nombrede quatre :

– la fibrose péricanalaire avec cholangite ou atrophie des cellulesbiliaires (fig 1) ;

– la prolifération néoductulaire ;

– la diminution du nombre des canaux biliaires ;

– la nécrose hépatocytaire parcellaire en bordure de l’espace porte(piecemeal necrosis).Ces lésions sont diversement associées et réalisent des aspects trèsvariables [32]. Une classification en quatre stades, proche de celle dela cirrhose biliaire primitive (CBP), a été proposée par Ludwig [38]

– stade 1 : lésions limitées à l’espace porte ;

1 Espace porte avec aspect de cholangite fibreuse et oblitérante.

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Toute référence à cet article doit porter la mention : Chazouillères O. Cholangites sclérosantes. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Hépatologie, 7-015-A-70, 2002, 8 p.

– stade 2 : lésions périportales ;

– stade 3 : fibrose extensive ;

– stade 4 : cirrhose.

Éléments épidémiologiques

La CSP est une maladie du sujet jeune (âge habituellement inférieurà 40 ans au moment du diagnostic) et touche surtout l’homme (deuxtiers des cas). Sa prévalence exacte n’est pas connue. Cependant,l’une des caractéristiques est son association dans environ troisquarts des cas à une maladie inflammatoire de l’intestin qui estprincipalement, mais non exclusivement, une rectocolitehémorragique (RCH). Inversement, 2,5 à 7,5 % des RCH ont ouauront une CSP, si bien que la prévalence de la CSP serait de 1 à6/100 000 aux États-Unis [31]. Ces données font considérer la CSPcomme une maladie orpheline.

Diagnostic

Le mode de révélation est extrêmement variable. Schématiquement,le diagnostic est évoqué dans trois grandes circonstances :

– anomalies des tests hépatiques chez des maladesasymptomatiques ayant une colite inflammatoire ;

– symptomatologie biliaire (angiocholite ou ictère franc) ;

– tableau d’hépatopathie chronique non spécifique (hépatitechronique, cirrhose éventuellement compliquée) (tableau I).En outre, des formes particulières ont été individualisées (cf infra).Le diagnostic repose classiquement sur l’association de quatre typesde signes :

– biologiques (cholestase) ;

– radiologiques (anomalies des voies biliaires intra- et/ouextrahépatiques) ;

– histologiques (cholangite fibreuse et oblitérante) ;

– association à une autre maladie, et en particulier à une maladieinflammatoire du côlon.L’ensemble de ces quatre signes n’est observé que dans les formescaricaturales et on considère maintenant que le diagnostic de CSPpeut être retenu en présence de deux (incluant au moins un critèrehistologique ou radiologique) de ces quatre critères, en l’absenced’autre étiologie identifiable. Il faut noter que la corrélation entre lessignes biologiques, histologiques et radiologiques est faible. Enparticulier, la cholestase biologique peut être absente.

BIOLOGIE

Contrairement à la CBP, il n’existe pas d’anticorps antitissuscaractéristiques et quasi constants. En effet, la sensibilité desanticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles de typepérinucléaire (pANCA) est très variable selon les séries (de 26 à

85 %) et leur spécificité est médiocre car ils sont observés égalementdans les colites inflammatoires et les hépatites auto-immunes.

RADIOLOGIE

La mise en évidence d’anomalies des voies biliaires reste l’élémentclé du diagnostic malgré l’existence de formes particulières (cf infra).L’échographie, la tomodensitométrie ou l’échoendoscopie peuventmontrer des anomalies évocatrices et permettent d’éliminer lesautres causes envisagées devant un ictère cholestatique. Larépartition très hétérogène de la maladie est souvent à l’origined’une dysmorphie hépatique marquée. Cependant, la normalité deces examens ne permet pas d’exclure le diagnostic de CSP. L’examende référence est l’opacification directe des voies biliaires, le plussouvent par cathétérisme rétrograde. Cet examen est techniquementdifficile et a une morbidité certaine, notamment en termesd’angiocholite [30]. Il est désormais possible de visualiser les voiesbiliaires par la cholangio-IRM (imagerie par résonance magnétique)(ou bili-IRM) qui est un examen non invasif. L’expérience de certainscentres de référence suggère son intérêt dans la CSP [5, 17]. Bien quecette nouvelle technique d’imagerie ne soit pas encore validée surune large échelle, la cholangio-IRM tend à devenir l’examen depremière intention, le cathétérisme rétrograde n’étant pratiqué qu’encas de difficulté diagnostique ou à visée thérapeutique. Lesanomalies observées sont des sténoses souvent longues, parfoismultiples, typiquement sans dilatation d’amont nette ; un aspect en« chapelet » est très évocateur ; des irrégularités murales, voire desaspects diverticulaires, sont possibles (fig 2, 3, 4) [36]. L’atteinte est leplus souvent intra- et extrahépatique, rarement uniquementintrahépatique (< 20 %) ou uniquement extrahépatique (< 7 %) [31].Des atteintes du canal cystique, de la vésicule et du canalpancréatique ont été rapportées.

HISTOLOGIE HÉPATIQUE

La ponction-biopsie hépatique n’est faite bien sûr que dans unsegment du foie ne présentant pas de dilatations des voies biliaires.Les lésions observées ont déjà été détaillées (cf supra). La lésion laplus évocatrice, la cholangite fibreuse et oblitérante, est absente dansplus de deux tiers des cas du fait de la répartition hétérogène deslésions à l’intérieur du foie et 5 à 10 % des biopsies sont normales.En conséquence, une biopsie hépatique non évocatrice, voirenormale, ne doit pas faire éliminer le diagnostic de CSP.

Tableau I. – Modes de présentation de la cholangite sclérosante pri-mitive chez 305 patients (d’après Broome et al [11]).

Patients asymptomatiques* 44 %**

Patients symptomatiques 56 %

- douleurs abdominales 37 %- ictère 30 %- prurit 30 %- fièvre 17 %- ascite 4 %- hémorragie digestive 4 %

* à l’exclusion de l’asthénie.** 22 % des patients initialement asymptomatiques sont devenus symptomatiques après un suivi médian de69 mois.Délai médian entre la première manifestation clinique ou biologique et le diagnostic = 52 mois.

2 Aspect cholangiogra-phique d’une cholangitesclérosante primitive avecatteinte intra- et extrahépa-tique : alternance de sténo-ses et de dilatations desvoies biliaires.

7-015-A-70 Cholangites sclérosantes Hépatologie

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MALADIES ASSOCIÉESUne colite inflammatoire (habituellement RCH, plus rarementmaladie de Crohn ou colite inclassée) est classiquement présentedans environ trois quarts des CSP. L’absence d’associationcliniquement patente à une colite inflammatoire doit faire réalisersystématiquement une coloscopie avec biopsies, car la colite estsouvent peu active, voire totalement latente, bien qu’il s’agisse d’unepancolite de façon quasi constante [10]. Chez les patients ayant uneRCH, on estime que la CSP est responsable de 40 % des anomalieschroniques des tests hépatiques, les autres causes étant lessuivantes : stéatose, consommation excessive d’alcool, hépatitevirale, granulomatose, processus septique ou encore toxicitémédicamenteuse [10]. Plus rarement, d’autres maladies peuvent êtreassociées à la CSP : fibrosclérose multifocale, pancréatite, diabète etdiverses maladies dysimmunitaires (lupus, polyarthriterhumatoïde...) (tableaux II, III).

Aspects particuliers

CHOLANGITE SCLÉROSANTE PRIMITIVE DES PETITESVOIES BILIAIRES

Une image histologique de cholangite sclérosante peut être observéeen l’absence d’anomalie radiologique des voies biliaires. Lediagnostic de CSP des petites voies biliaires (small-duct PSC),

ancienne « péricholangite », est retenu si les critères suivants sontréunis : cholestase biologique, histologie compatible avec une CSP,

3 Représentation schématique des images radiologiques des voies biliaires intrahé-patiques au cours de la cholangite sclérosante primitive selon Li-Yeng [36].

A. Irrégularités mineures des contours, rétrécissements locaux et dilatations post-sténotiques.B. Rétrécissements filiformes alternant avec des zones de calibre normalou légèrement dilaté. Les rétrécissements prédominent au niveau des bifurcations.C. Multiples rétrécissements avec dilatations sacculaires.D. Rétrécissement important des voies biliaires avec disparition des voies biliairespériphériques, aspect en « arbre mort ».

*A

*B

*C

*D

4 Représentation schématique des images radiologiques des voies biliaires extrahé-patiques au cours de la cholangite sclérosante primitive selon Li-Yeng [36].

A. Calibre normal de la voie biliaire principale mais irrégularités des bords.B. Rétrécissement segmentaire de la voie biliaire principale.C. Aspect filiforme du cholédoque.D. Même aspect qu’en C, avec en plus des images diverticulaires de la voie biliaireprincipale.

*A

*B

*C

*D

Tableau II. – Maladies associées à la cholangite sclérosanteprimitive.

Entérocolites cryptogénétiques

- rectocolite hémorragique (> 50 %)

- maladie de Crohn

- entérocolites inclassées

Fibrosclérose multifocale

- fibrose rétropéritonéale

- fibrose médiastinale

- thyroïdite de Riedel

- maladie de Lapeyronie

- pseudotumeur de l’orbite

Pancréatite chronique et diabète sucré

Autres associations (anecdotiques)

- sarcoïdose

- polyarthrite rhumatoïde

- sclérodermie

- syndrome sec

- lymphome (Hodgkin)

- déficit en alpha-1-antitrypsine

- vitiligo

- maladie cœliaque

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cholangiographie normale, association à une colite inflammatoire etabsence d’autres causes de cholestase [37]. En l’absence de coliteinflammatoire, la présence d’une maladie associée autre aprobablement la même valeur sémiologique. La prévalence exacteet l’histoire naturelle de cette small-duct PSC sont encore malconnues. Il a été initialement suggéré que plus de 15 % des CSPassociées à une colite inflammatoire étaient du type small-duct maisla prévalence est habituellement inférieure à 5 % dans les sériesn’ayant inclus des patients qu’avec une cholangiographied’excellente qualité [37, 56]. Cette forme pourrait représenter le stadeinitial des CSP puisqu’une atteinte secondaire des gros canauxbiliaires a été décrite [56]. Cependant, de rares malades avec unehépatopathie évoluée ou un cholangiocarcinome peuvent toujoursn’avoir qu’une CSP des petites voies biliaires [36, 57].

FORME MIXTE CHOLANGITE SCLÉROSANTE PRIMITIVE-HÉPATITE AUTO-IMMUNE

Chez l’enfant ou l’adulte jeune, une CSP peut être très difficile àdistinguer d’une hépatite auto-immune (HAI). Le diagnostic estsuspecté sur les critères biologiques, immunologiques ethistologiques habituels d’HAI :

– élévation de l’activité des transaminases supérieure à cinq fois lanormale ;

– élévation des immunoglobulines G supérieure à deux fois lanormale ou présence d’antimuscles lisses de spécificité antiactine ;

– lésions inflammatoires périportales et lobulaires marquées [19].Des observations de CSP ont été rapportées chez des enfants ayantdes signes caractéristiques d’HAI (anticorps antinoyaux et/ouantimuscle lisse, hypergammaglobulinémie et histologie compatible)et chez qui ont ensuite été mises en évidence des anomaliescholangiographiques typiques de CSP [60]. De façon très intéressante,la réalisation systématique d’une cholangiographie chez des enfantsayant des anomalies des tests hépatiques associées à la présenced’autoanticorps a permis de mettre en évidence des anomalies desvoies biliaires dans la moitié des cas. Le terme de cholangitesclérosante auto-immune a été proposé [23, 39]. Chez l’adulte jeune,des observations convaincantes d’association CSP/HAI ontégalement été rapportées [19]. Sauf dans les formes caricaturales, lescritères diagnostiques ne sont pas encore bien établis.L’intérêt de l’utilisation du score proposé par le Groupeinternational des hépatites auto-immunes [2] reste controversé [13]. Enutilisant la version initiale de ce score chez 114 patients ayant uneCSP, Boberg et al trouvèrent que 40 (35 %) avaient une HAI asso-ciée [8] (certaine [2 %] ou probable [33 %]). Cependant, en appliquantla seconde version du score chez ces mêmes malades, un diagnosticd’HAI n’était plus porté que dans 11 % des cas (certain : 2 % ;probable : 9 %) [2]. À nouveau, l’histoire naturelle de cette forme n’estpas bien connue. Le traitement optimal de ces formes n’est pas établimais un effet bénéfique des corticoïdes a été rapporté dans lamajorité des observations [8, 19, 23, 60].

PANCRÉATOCHOLANGITE SCLÉROSANTE

Cette forme très particulière de description récente associe dessignes habituels (cliniques, biologiques, radiologiques ethistologiques) de cholangite sclérosante et une atteinte pancréa-tique [16]. Celle-ci est caractérisée par un diabète ou une insuffisancepancréatique exocrine, une augmentation du volume du pancréas etdes anomalies du canal de Wirsung. L’histologie du pancréas montreune fibrose et un infiltrat inflammatoire important. La réponse auxcorticoïdes est spectaculaire, avec disparition ou nette diminutionde l’ensemble des signes, y compris des sténoses biliaires. En raisondu faible nombre de cas rapportés et de la méconnaissance de lapathogénie, il est difficile de savoir s’il s’agit d’une forme atypiquede CSP ou d’une entité différente.

Diagnostic différentiel

Il se discute habituellement en plusieurs étapes :

– s’agit-il d’une cholangite sclérosante ?

– cette cholangite sclérosante est-elle primitive ou secondaire ?L’atteinte histologique inflammatoire et fibrosante des voies biliairesest rarement prouvée, notamment au niveau extrahépatique. Enconséquence, le diagnostic est souvent discuté sur des aspectsradiologiques (sténose[s] longue[s] ou multiple[s]).Devant des anomalies cholangiographiques, les principauxdiagnostics différentiels sont :

– un remplissage incomplet de l’arbre biliaire en raison de difficultéstechniques ;

– une cholangite aiguë (résolutive), le plus souvent en rapport avecun obstacle transitoire sur l’arbre biliaire ;

– un cholangiocarcinome, dont le diagnostic différentiel estparticulièrement difficile, voire impossible, sauf en cas de massetumorale, et qui peut être associé à une CSP (cf infra).Beaucoup plus rarement, il peut s’agir d’un lymphome, d’unetuberculose ou d’un cavernome portal déformant la lumière des

Tableau III. – Causes de cholangites sclérosantes secondaires.

Obstructions biliaires prolongées*

- lithiase biliaire

- postchirurgicales

- autres

Cholangites bactériennes (en l’absence d’obstruction biliaire)

- anastomose biliodigestive

- sphinctérotomie

Déficits immunitaires sévères**

- secondaires : syndrome immunodéficitaire acquis

- primitifs : déficit immunitaire lié à l’X, syndrome hyperimmunoglobuline M

Ischémie

- De façon certaine :

- transplantation hépatique

- chimiothérapie +/- embolisation artérielle hépatique

- maladie de Rendu-Osler, périartérite noueuse

- radiothérapie

- De façon probable :

- maladies thrombogènes :

- hémoglobinurie paroxystique nocturne

- syndrome des antiphospholipides (lupus)

- drépanocytose

- vascularites :

- maladies de Horton, Behçet, Kawasaki...

Cholangite caustique***

- formol ou sérum salé hypertonique

Maladies hématologiques****

- histiocytose

- mastocytose

- syndrome hyperéosinophilique

- lymphadénopathie angio-immunoblastique

Mucoviscidose

* rôle important de l’infection bactérienne des voies biliaires.** le plus souvent mais non constamment en relation avec des infections opportunistes (cytomégalovirus,Cryptosporidium parvum...).*** dans le cadre du traitement d’un kyste hydatique.**** en rapport avec une atteinte spécifique au moins partielle des voies biliaires.


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voies biliaires. En cas d’anomalies uniquement intrahépatiques,peuvent en outre être discutées une cirrhose, une infiltration du foie,une affection maligne ou une amylose, voire plus rarement unemaladie de Caroli [52].Lorsque le diagnostic de cholangite sclérosante est posé, le caractèreprimitif ou secondaire doit être discuté [3]. Une cholangite est ditesecondaire lorsque le mécanisme de l’atteinte biliaire est déterminé.En fonction du degré de caractérisation du mécanisme, certainesmaladies peuvent être classées comme cause de cholangitesclérosante primaire ou associées à une CSP. Ceci est à l’origine declassifications différentes dans la littérature ; au maximum, certainsauteurs réservent le terme primitif aux seules cholangitessclérosantes associées à une maladie inflammatoire du côlon ouapparemment isolées. Les causes de cholangite secondaire sontindiquées dans le tableau III. Il faut noter qu’une lithiase biliairepeut être observée dans la CSP et donc que la présence de calculsdans les voies biliaires ne signifie pas nécessairement qu’il s’agissed’une cholangite sclérosante secondaire. Les meilleurs arguments enfaveur du caractère primitif de la cholangite sont probablementl’existence d’une maladie associée ou la positivité des pANCA, aucontraire des signes histologiques qui ne sont pas spécifiques del’origine. En France, les causes classiques (obstruction biliaireprolongée, cholangite bactérienne) sont désormais rares et l’atteinteischémique est la plus fréquente. En Extrême-Orient, la lithiasebiliaire associée à la douve de Chine (Clonorchis sinensis) reste unecause importante de cholangite sclérosante.La CSP des petites voies biliaires fait discuter les autres causes decholestase à voies biliaires macroscopiquement normales et enparticulier la CBP, la sarcoïdose et les cholangites médicamenteuses.

Histoire naturelle

L’évolution de la CSP se fait habituellement vers l’aggravation, lamédiane de survie étant de 9 à 12 ans après l’affirmation dudiagnostic [18, 58]. Il existe toutefois une grande variabilitéindividuelle. La CSP et la maladie inflammatoire du côlon évoluentchacune pour leur propre compte. Cependant, pour les RCH,l’association à une CSP serait un facteur de risque particulier desurvenue d’un adénocarcinome du côlon [9].Un fait majeur est la survenue d’un cholangiocarcinome. La prévalencedu cholangiocarcinome est habituellement estimée à 10-15 % [31],mais des chiffres très variables de détection, allant de 0 à 42 % [42, 48],ont été rapportés lors de l’examen systématique de piècesd’hépatectomie obtenues au cours de transplantation ou d’autopsie.Dans l’expérience de la Mayo Clinic portant sur 637 patients suivis3,7 ans en moyenne, l’incidence annuelle du cholangiocarcinome estde 1 % [45]. Le diagnostic du cholangiocarcinome est extrêmementdifficile en raison des anomalies préexistantes des voies biliaires. Lessignes classiques de majoration d’une dilatation ou d’une sténoseou encore l’apparition d’une masse tumorale sont très inconstants.Le pronostic des cholangiocarcinomes évolués est très mauvais, ycompris dans les formes transplantées [20]. En conséquence, undiagnostic de cholangiocarcinome est habituellement une contre-indication à la transplantation. Aucun facteur prédictif de survenued’un cholangiocarcinome n’a été clairement mis en évidence. Leséléments suivants (probablement non indépendants) ont étéinconstamment retrouvés associés à la survenue d’uncholangiocarcinome : âge plus élevé, consommation de tabac oud’alcool, association à une maladie inflammatoire du côlon,ancienneté plus grande de la maladie inflammatoire du côlonassociée, dysplasie ou cancer colique associé, existence d’unecirrhose, dysplasie (?) biliaire à la ponction-biopsie hépatique,bilirubine plus élevée au moment du diagnostic de CSP, existencede douleurs abdominales, score de gravité plus élevé, aggravationclinique et biologique... Il est probable que certains de ces élémentstémoignent déjà de l’existence d’un cholangiocarcinome. Le risquede survenue d’un cholangiocarcinome étant mal établi et lediagnostic étant très difficile, une stratégie efficace de dépistage peutsembler quasi impossible à établir. Ce dépistage ne peut en effet

reposer sur des examens invasifs tels que l’opacification des voiesbiliaires associés à des prélèvements histologiques ou cytologiquespar brossage (dont l’interprétation est difficile et la sensibilité faible).

Bien que non validées, les recommandations habituelles chez lesmalades ayant une CSP sont les suivantes : réalisation semestriellede tests hépatiques simples, d’un dosage sanguin des marqueurstumoraux ACE et CA 19-9 et d’une échographie. L’équipe de laMayo Clinic a suggéré l’intérêt du CA 19-9 [43] et celle du King’sCollege a proposé un index : CA 19-9 + (ACE × 40) qui, s’il estsupérieur à 400 U, aurait une spécificité et une valeur prédictivepositive de 100 % et une sensibilité de 66 % chez les patients enattente de transplantation [47]. Cependant, l’intérêt du CA 19-9 n’apas été retrouvé par tous les groupes et une étude longitudinalerécente portant sur 75 CSP suivies 8 ans avec mesures séquentiellesdes marqueurs tumoraux (ACE, CA 19-9, CA 50, CA 242) suggèreun intérêt limité de ces marqueurs [26]. En pratique, la surveillancede ces marqueurs tumoraux n’apparaît pas justifiée. Deux approchesintéressantes ont été récemment proposées. Il s’agit de l’étude de labile (notamment la recherche par polymérisation en chaîne demutations de K-ras) et surtout d’un examen non invasif, latomographie par émission de positons utilisant le [18F] fluoro-2-désoxy-D-glucose (FDG) [27]. En effet, les cellules tumorales ont unmétabolisme du glucose très actif et accumulent le FDGphosphorylé. C’est notamment le cas du cholangiocarcinome. Cesdeux types d’examen restent à valider sur une populationimportante et non sélectionnée.

Un carcinome hépatocellulaire peut également survenir lorsque laCSP est parvenue au stade de cirrhose [24].

Différents modèles pronostiques ont été proposés pour la CSP. Dansl’étude comportant le plus grand nombre de malades, les facteurspronostiques identifiés étaient l’âge, la bilirubinémie, le stadehistologique et la présence d’une splénomégalie [15]. Unemodification de ce score n’incluant plus les données histologiques aété récemment proposée par les auteurs de la Mayo Clinic (âge,bilirubinémie, albuminémie, activité des transaminases, hémorragiedigestive). Cependant, en raison de la grande variabilité del’expression de la maladie et du risque de survenue d’uncholangiocarcinome, les modèles pronostiques sont peu utiles àl’échelon individuel.

Pathogénie

La pathogénie de la CSP n’est pas connue bien que des mécanismesimmunologiques et non immunologiques aient été suggérés [31]. Unargument important en faveur d’une pathologie auto-immune estreprésenté par la similitude de présentation chez l’enfant entrecholangite sclérosante et HAI. Diverses hypothèses ont été émises,dont les principales sont les suivantes : bactériémie portalechronique, métabolisme anormal des acides biliaires par la floreintestinale, production directe de toxines par cette flore, infectionsvirales chroniques méconnues, ischémie des voies biliaires et enfinanomalies génétiques de l’immunorégulation. Il n’existe aucunethéorie unitaire permettant d’expliquer complètement lesmécanismes pathogéniques. Il est d’ailleurs possible que différentsmécanismes soient en cause. Actuellement, il est proposé que la CSPrésulte de l’association de facteurs de susceptibilité immuno-génétique et de la présence dans le sang portal de composésbactériens d’origine intestinale induisant une réaction inflammatoireet fibrosante péribiliaire. Comme dans d’autres maladies auto-immunes, l’association à certains groupes human leukocyte antigen(HLA) a été bien documentée : HLA-B8, HLA-DRB1*0301 (DR3),HLA-DRB3*0101 (DRw52a) [46]. La sévérité de l’évolution chez lespatients HLA-DRB1*0401 (DR4) a été suggérée. D’autres groupesHLA conféreraient au contraire une « résistance » (HLA-DRB4*0103,HLA-DRB4*0401). Certains haplotypes tumor necrosis factor apourraient également jouer un rôle.


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TraitementsL’évaluation des traitements est gênée par l’hétérogénéité et larelative rareté de la maladie. En conséquence, la plupart des essaisthérapeutiques n’ont inclus qu’un petit nombre de malades suivissur des périodes assez courtes. Différents traitementsimmunosuppresseurs ou à visée antifibrosante, incluant notammentla D-pénicillamine, les corticoïdes, l’azathioprine, la ciclosporine etle méthotrexate, ont été testés dans des études ouvertes ourandomisées (tableaux IV, V) sans qu’aucun d’entre eux ne fasse lapreuve de son efficacité. En raison de la similitude avec la CBP,l’acide ursodésoxycholique (AUDC) a été testé chez les patientsayant une CSP. Une étude contrôlée AUDC versus placebo portantseulement sur 14 malades [6] et plusieurs études pilotes [14] ontmontré une amélioration biologique sous AUDC. Cependant, l’étuderandomisée la plus importante (105 patients, AUDC versus placebo)a confirmé l’effet sur la biologie mais n’a pas montré de bénéfice entermes de survie sans transplantation [33] (tableau VI). Toutefois, lespatients inclus dans cette étude étaient à un stade avancé de lamaladie et il est possible qu’un traitement plus précoce,éventuellement à une posologie plus forte (≥ 20 mg/kg/j), soitefficace [40]. En pratique clinique, la quasi-totalité des CSP reçoitactuellement de l’AUDC en raison notamment de sa très bonnetolérance, mais l’évolution à long terme sous ce traitement n’est pasconnue. Un autre argument en faveur de l’utilisation de l’AUDC estextrahépatique. En effet, une étude transversale a suggéré que laprise d’AUDC au long cours était associée à une diminution deprévalence de la dysplasie colique chez les patients ayant une RCHassociée à la CSP [53].

Des traitements médicamenteux combinés ont été testés chez unpetit nombre de malades sans mise en évidence de bénéfice clair(tableau VII).

Un traitement mécanique, endoscopique (dilatation, prothèse) ouplus rarement chirurgical, ne peut raisonnablement être proposéqu’à une minorité de malades ayant une sténose unique des voiesbiliaires extrahépatiques. Un groupe a rapporté un effet bénéfiquede l’association dilatation endoscopique des sténoses-AUDC(amélioration significative de la survie sans transplantation observéedans le groupe traité par rapport à la survie prédite par le modèlepronostique de la Mayo Clinic) [50]. La faisabilité et la place réelle decette approche endoscopique très agressive restent à préciser.

Le traitement chirurgical se résume désormais pratiquement à latransplantation hépatique pour les formes évoluées. Le bénéfice dela transplantation a été démontré par comparaison de la survieobservée chez les malades transplantés à celle prédite par le modèle

Tableau IV. – Études contrôlées randomisées versus placebo évaluantdes médicaments autres que l’acide ursodésoxycholique dans le trai-tement de la cholangite sclérosante primitive.

MédicamentNombre

depatients

DuréeBénéfice

thérapeutique Toxicité

(T/P)

D-pénicillamine [29] 39/31 3ans

B : non ; C : non ;H : non

Survie : non

++

Ciclosporine [59] 34/12 2ans


Survie : non

+/-

Méthotrexate [28] 12/12 2ans

B : ↓ Ph Alc ;C : ↓ prurit ;

H : nonSurvie : non

+/-

Colchicine [44] 44/40 3ans


Survie : non

-

T : traitement étudié ; P : placebo ; B : biologique ; C : clinique ; H : histologique ; Ph Alc : phosphatases alcalines.

Tableau VII. – Traitements médicamenteux combinés (pendant une période d’au moins 3 mois).

Traitement Type d’essaiPosologie

quotidienne Nombre de patients DuréeBénéfice

thérapeutique Toxicité

Stéroïdes (S) +colchicine (Col) [35]

versus contrôleshistoriques appariés

S = 10 mg/j 12 2 ans B : non ; C : +/- ;H : non

+ (os)

Col = 1,2 g/j Survie : +/-

AUDC+ méthotrexate(MTX) [34]

versus AUDCnon randomisés

AUDC= 13-15 mg/kg/j

19 2 ans B : non ; C : non +

MTX= 0,25 mg/kg/semaine

Survie : non

AUDC + predni-sone (Pred) + aza-thioprine (AZA)[49]

pilote AUDC = 500-750 mg/j 15 3,5 ans B : oui ; H : oui +

AZA = 1-1,5 mg/kg/j

Pred = 5-10 mg/j

AUDC + nicotine(Nic) [55]

randomisée-crossovernicotine versus placebo

AUDC = 14 mg/kg/j 12 8 semaines × 2 B : non ; C : non -Nic = 15 mg/j

B : biologique ; C : clinique ; H : histologique ; AUDC : acide ursodésoxycholique.

Tableau V. – Médicaments autres que l’acide ursodésoxycholiqueévalués uniquement dans des études pilotes incluant au moins10 patients.

MédicamentsPosologie

quoti-dienne

Nombrede patients Durée

Bénéficethérapeu-

tiqueToxicité

Tacrolimus [54] 0,15mg/kg

10 1 an B : oui ;C : oui ;H : non

-

Prednisone [12] ≤ 40 mg 10 6 mois B et C : ouichez 7/10

NR

Budésonide [4] 9 mg 21 1 an B : non ;C : non ;H : non

+ (os)

Pentoxifyl-line [7]

1 600 mg 20 1 an B : non ;C : non

non

B : biologique ; C : clinique ; H : histologique ; NR : non rapportée.

Tableau VI. – Essais contrôlés publiés étudiant l’acide ursodésoxy-cholique (AUDC) (≥ 10 mg/kg/j).

AuteursPosologie

quotidienneNombre depatients A/P Durée

Bénéficethérapeutique

Beuers al [6] 13-15 mg/kg 6/8 1 an B : oui ;C : +/- ;H : oui

Stiehl et al [51] 750 mg 10/10 3 mois B : oui

Lindor [33] 13-15 mg/kg 51/51 2 ans B : oui ;C : non ;H : non

Survie : non

A : AUDC ; P : placebo ; B : biologique ; C : clinique ; H : histologique.


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pronostique de la Mayo Clinic en l’absence de transplantation chezces mêmes malades [ 1 ] . Les indications reconnues de latransplantation sont :

– un ictère prolongé avec bilirubinémie supérieure à 100 µmol/L ;

– des épisodes répétés d’angiocholites mal contrôlées par lesantibiotiques ;

– une cirrhose constituée avec hypertension portale [25].Pour certains, le risque de survenue d’un cholangiocarcinome estun argument pour une indication précoce de transplantation, maisles critères et le bénéfice d’un tel type d’indication ne sont pasétablis. Le taux de survie à 5 ans des CSP transplantées est supérieurà 70-80 % dans les séries récentes [20, 21]. Le principal facteur

pronostique péjoratif est un cholangiocarcinome connu(éventuellement de diagnostic peropératoire), mais uncholangiocarcinome diagnostiqué uniquement lors de l’examenanatomopathologique de la pièce d’hépatectomie n’est pas associé àune diminution de la survie [20]. La récidive de la CSP sur le greffonest un sujet de controverse. Il existe toutefois de forts arguments enfaveur d’une récidive, de l’ordre de 20 % à 5 ans, mais celle-ci n’estpas une cause importante de décès ou de retransplantation [22]. Chezles patients transplantés ayant une RCH, une poussée de la maladieintestinale peut être observée malgré le traitementimmunosuppresseur et une surveillance coloscopique au moinsannuelle est nécessaire en raison d’un risque majoré de cancer ducôlon [21].

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Documents

Cholangites sclérosantes