Cibles_des_antibiotiques

8/3/2019 Cibles_des_antibiotiques

1/25

11

Cibles des antibiotiquesCibles des antibiotiques

P. PlsiatP. Plsiat

DIU de ChimiothDIU de Chimiothrapie Anti-infectieuserapie Anti-infectieuse

Besanon-DijonBesanon-Dijon

Anne 2006Anne 2006


2/25

22

DfinitionDfinition

Toute substance, naturelle, synthtique ou hmisynthtique,Toute substance, naturelle, synthtique ou hmisynthtique,

capable dcapable dinhiberinhiberspcifiquements

pcifiquement la vitalit des bactriesla vitalit des bactries


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33

ANTIBIOTIQUEANTIBIOTIQUE

CIBLECIBLE


4/25

44

Particularits des antibiotiquesParticularits des antibiotiques

ActionAction

Rares mdicaments avec les antiviraux, les antifongiques et lesRares mdicaments avec les antiviraux, les antifongiques et les

antiparasitaires ne pas agir sur lantiparasitaires ne pas agir sur l homme directementhomme directement

ComplexitComplexit

Trs nombreuses molcules commercialises appartenant plusTrs nombreuses molcules commercialises appartenant plusdd une dizaine de familles structurales diffrentesune dizaine de familles structurales diffrentes

Des proprits trs diverses:Des proprits trs diverses:

spectres dspectres d activitactivit

proprits pharmacologiques et indications thrapeutiquesproprits pharmacologiques et indications thrapeutiques

EvolutionEvolution

Erosion plus ou moins rapide de leur efficacit face auErosion plus ou moins rapide de leur efficacit face au

dveloppement des rsistances bactriennesdveloppement des rsistances bactriennes


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55

HistoriqueHistorique

E. de Freudenreich, Rudolph EmmerichE. de Freudenreich, Rudolph Emmerich Pyocyanase dePyocyanase deP. aeruginosa,P. aeruginosa, 18881888

Paul EhrlichPaul Ehrlich thethe magic bulletmagic bullet

driv de ldriv de larsenic (Sylvarsan), 1910arsenic (Sylvarsan), 1910

Alexander FlemingAlexander Fleming lysozyme 1920lysozyme 1920

pnicilline G 1928pnicilline G 1928

Gerhard DomagkGerhard Domagk Prontosil (colorant sulfonamide), 1930sProntosil (colorant sulfonamide), 1930s

Ren DubosRen Dubos gramicidine, 1940gramicidine, 1940

Paul WaksmannPaul Waksmann organismes producteurs du sol, 1940sorganismes producteurs du sol, 1940s


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66

Classification des antibiotiquesClassification des antibiotiques

Classification par familles chimiquesClassification par familles chimiques

-lactamines-lactamines

aminosidesaminosides

quinolonesquinolones

glycopeptidesglycopeptides

ttracyclines...et orphelinsttracyclines...et orphelins

Classification par spectres dClassification par spectres dactivitactivit

anti-staphylococciques, anti-Pseudomonas, anti-anarobies...anti-staphylococciques, anti-Pseudomonas, anti-anarobies...

macrolides-lincosamides-synergistinesmacrolides-lincosamides-synergistines

Classification par mcanismes dClassification par mcanismes daction (cibles)action (cibles)


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77

Cibles des antibiotiquesCibles des antibiotiques

ChromosomeChromosome

ParoiParoi

Membrane cytoplasmiqueMembrane cytoplasmique

RibosomesRibosomes


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88

Antibiotiques inhibant la synthse de la paroiAntibiotiques inhibant la synthse de la paroi

Familles de produitsFamilles de produits


glycopeptidesglycopeptides

fosfomycinefosfomycine

bacitracinebacitracine

divers: bacilysine, cyclosrine, tunicamycine, bicyclomycine....divers: bacilysine, cyclosrine, tunicamycine, bicyclomycine....

Mcanismes dMcanismes dactionaction

Interfrent spcifiquement avec une des tapes de synthse duInterfrent spcifiquement avec une des tapes de synthse du

peptidoglycanepeptidoglycane


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99

Mcanisme dMcanisme daction des -lactaminesaction des -lactamines

CaractristiquesCaractristiques Arrt de la croissance et de la division: bactriostaseArrt de la croissance et de la division: bactriostase

Changements morphologiques variablesChangements morphologiques variables

Lyse cellulaire: bactricidieLyse cellulaire: bactricidie

Interaction avec les PLP (PBP)Interaction avec les PLP (PBP)

PLP: enzymes souvent bifonctionnelles intervenant dans la synthse ou lePLP: enzymes souvent bifonctionnelles intervenant dans la synthse ou le

remaniement de la paroiremaniement de la paroi

Affinit grande de chaque -lactamine pour les diffrentes PLP (2 et 3)Affinit grande de chaque -lactamine pour les diffrentes PLP (2 et 3)

Inhibition comptitive des PLP par analogie strique entre cycle -lactam /Inhibition comptitive des PLP par analogie strique entre cycle -lactam /

muropeptide D-ala/D-alamuropeptide D-ala/D-ala

Fixation de la -lactamine dans le site actif de la PLP par acylationFixation de la -lactamine dans le site actif de la PLP par acylation Saturation des PLP dpend de lSaturation des PLP dpend de laffinit PLP/-lactamine et de la [-lactamine]affinit PLP/-lactamine et de la [-lactamine]

au niveau de la paroiau niveau de la paroi


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1010

Mcanisme dMcanisme daction des -lactaminesaction des -lactamines

transpeptidasestranspeptidases

transglycosylasestransglycosylases

carboxypeptidasescarboxypeptidases

murine = peptidoglycanemurine = peptidoglycane


PLP:PLP:autolysinesautolysines


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1111

Inhibition de la synthse du peptidoglycane deInhibition de la synthse du peptidoglycane deStaphylococcus aureusStaphylococcus aureus

par les -lactaminespar les -lactamines

D-AlaD-Ala

L-lysL-lys

D-GluD-Glu

L-alaL-ala

L-alaL-ala

D-GluD-Glu

L-lysL-lys

D-alaD-ala

D-alaD-ala

(Gly)(Gly)55

NN COOHCOOHOO

RR RR

NAG-NAMNAG-NAM

NAG-NAMNAG-NAM

NAG-NAMNAG-NAM

NAG-NAMNAG-NAM

NAG-NAMNAG-NAM

NAG-NAMNAG-NAM


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1212

Classification des -lactaminesClassification des -lactamines

PnicillinesPnicillines Pnicillines G et VPnicillines G et V

Pnicillines M antistaphylococciques: oxacilline, mticillinePnicillines M antistaphylococciques: oxacilline, mticilline

Pnicillines A large spectre: amoxicilline, ampicillinePnicillines A large spectre: amoxicilline, ampicilline

Carboxypnicillines: carbnicilline, ticarcillineCarboxypnicillines: carbnicilline, ticarcilline

Uridopnicillines: pipracilline...Uridopnicillines: pipracilline...

CphalosporinesCphalosporines

Premire gnration: cphalotine, cphaloridine, cfazolinePremire gnration: cphalotine, cphaloridine, cfazoline

Deuxime gnration: cfuroxime, cfoxitineDeuxime gnration: cfuroxime, cfoxitine

Troisime gnration: cfotaxime, ceftriaxone, ceftazidime, cfpimeTroisime gnration: cfotaxime, ceftriaxone, ceftazidime, cfpime

AutresAutres

Carbapnmes: imipnmeCarbapnmes: imipnme

Inhibiteurs de -lactamase: ac. clavulanique, tazobactam...Inhibiteurs de -lactamase: ac. clavulanique, tazobactam...


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1313

Principales caractristiques des -lactaminesPrincipales caractristiques des -lactamines

Actives sur desActives sur desbactries en phase de croissancebactries enphase de croissance uniquementuniquement

Inactives sur mycoplasmesInactives sur mycoplasmes

Souvent bactricides, effet post-antibiotique variableSouvent bactricides, effet post-antibiotique variable Action temps-dpendanteAction temps-dpendante

Peu toxiquesPeu toxiques

Spectre dSpectre dactivit trs variable selon les molculesactivit trs variable selon les molcules

Familles: pnicillines, cphalosporines, monobactams,Familles: pnicillines, cphalosporines, monobactams,

carbapnmescarbapnmes


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1414

Mcanisme dMcanisme daction des glycopeptidesaction des glycopeptides

CaractristiquesCaractristiques

Macromolcules c.a. 1500 Da anti-Gram+Macromolcules c.a. 1500 Da anti-Gram+

Action bactriostatique lenteAction bactriostatique lente

Action bactricide tardive (temps dpendante)Action bactricide tardive (temps dpendante) Intraction avec la murineIntraction avec la murine

Pas dPas daction directe sur les PLPaction directe sur les PLP

Formation dFormation dun complexe stable avec le muropeptide D-ala/D-ala parun complexe stable avec le muropeptide D-ala/D-ala par

tablissement de liaisons hydrognestablissement de liaisons hydrognes

Empche lEmpche lalongement des chaalongement des chanes polysaccharidiquesnes polysaccharidiques

(transglycosylation)(transglycosylation)


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1515

NAG-NAMNAG-NAM

NAG-NAMNAG-NAM

L-alaL-ala

D-GluD-Glu

L-lysL-lys

D-alaD-ala

D-alaD-ala

(Gly)(Gly)55

Inhibition de la transglycosylation du peptidoglycane deInhibition de la transglycosylation du peptidoglycane deStaphylococcus aureusStaphylococcus aureus

par les glycopeptidespar les glycopeptides

vvancomycine, teicoplanineancomycine, teicoplanine

NAG-NAMNAG-NAM

NAG-NAMNAG-NAM

NAG-NAMNAG-NAM

D-AlaD-Ala

L-lysL-lys

D-GluD-Glu

L-alaL-ala

NAG-NAMNAG-NAM


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1616

Autres inhibiteurs de la paroiAutres inhibiteurs de la paroi

FosfomycineFosfomycine

Petite molcule cycle poxydePetite molcule cycle poxyde

Agit sur une tape prcoce de la synthse de la murineAgit sur une tape prcoce de la synthse de la murine

Inhibe une transfrase par analogie strique avec le phospho-Inhibe une transfrase par analogie strique avec le phospho-nolpyruvatenolpyruvate

Liaison covalenteLiaison covalente

BacitracineBacitracine

Bloque lBloque lallongement des chaallongement des chanons polysaccharidiques de murinenons polysaccharidiques de murine

Inhibe une tape de dphosphorylationInhibe une tape de dphosphorylation


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1717

Inhibiteurs de la synthse protiqueInhibiteurs de la synthse protique


AminosidesAminosides

Macrolides, kMacrolides, ktolides,tolides, lincosamides, streptogramines (MLS)lincosamides, streptogramines (MLS)

Ttracyclines, glycylcyclinesTtracyclines, glycylcyclines

PhnicolsPhnicols

Acide fusidiqueAcide fusidique

OxazolidinonesOxazolidinones


Se fixent sur des constituants spcifiques du ribosome bactrienSe fixent sur des constituants spcifiques du ribosome bactrien

Empchent ou gnent la traduction des ARNm donc la formationEmpchent ou gnent la traduction des ARNm donc la formation

de nouvelles protinesde nouvelles protines


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1818

Etapes de la synthse protiqueEtapes de la synthse protique

AminosidesAminosides processus dprocessus dinitiation, dinitiation, dlongation, de terminaison de la synthse protique etlongation, de terminaison de la synthse protique et

recyclage des ribosomesrecyclage des ribosomes

MacrolidesMacrolides

translocation du peptidyl-ARNt + liaison de ltranslocation du peptidyl-ARNt + liaison de laminoacyl-ARNtaminoacyl-ARNt

TtracyclinesTtracyclines liaison de lliaison de laminoacyl ARNt au site Aaminoacyl ARNt au site A

Phnicols, lincosamidesPhnicols, lincosamides

formation des liaisons peptidiques catalyses par la peptidyl-transfraseformation des liaisons peptidiques catalyses par la peptidyl-transfrase

Acide fusidiqueAcide fusidique

translocation du peptidyl-ARNt + longation du nopeptide + terminaisontranslocation du peptidyl-ARNt + longation du nopeptide + terminaison

LinLinzolidezolide

Inhibent la synthse protique avant la formation du complexe dInhibent la synthse protique avant la formation du complexe dinitiation (?)initiation (?)


19/25

1919

Mcanisme dMcanisme daction des aminosidesaction des aminosides


Action bactriostatique rapideAction bactriostatique rapide

Action bactricide prcoceAction bactricide prcoce concentration-dpendanteconcentration-dpendante

Peu ou pas de lyse cellulairePeu ou pas de lyse cellulaire

Interaction avec les ribosomesInteraction avec les ribosomes

Sites de fixation multiples sur sous-units 30S et 50S, sauf strepto (protineSites de fixation multiples sur sous-units 30S et 50S, sauf strepto (protine

S12 de la sous unit 30S)S12 de la sous unit 30S)

Fabrication de protines aberrantes = erreurs de traductionFabrication de protines aberrantes = erreurs de traduction

Permabilisation indirecte de la membrane cytoplasmique (bactricidie)Permabilisation indirecte de la membrane cytoplasmique (bactricidie)

Interaction avec les acides nucliquesInteraction avec les acides nucliques

Fixation sur lFixation sur lADN...ADN...


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2020

Pntration et Mcanisme dPntration et Mcanisme d Action des AGsAction des AGs

mb cytoplasm.mb cytoplasm.

esp. pripl.esp. pripl.

aminosideaminoside

mb externemb externe

11

ribosomeribosome

33 44

22

DD//pHpH


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2121

Mcanisme dMcanisme daction des macrolidesaction des macrolides

CaractristiquesCaractristiques Macromolcules avec anneau compos de 14, 15, 16 lmentsMacromolcules avec anneau compos de 14, 15, 16 lments

Action le plus souventAction le plus souventbactriostatiquebactriostatique

Interaction avec le ribosomeInteraction avec le ribosome

Interaction avec la sous-unit 50SInteraction avec la sous-unit 50S

Sites de fixation communs (recouvrement) et sites spcifiques: protinesSites de fixation communs (recouvrement) et sites spcifiques: protines

L15, L16, L22, L27...L15, L16, L22, L27...

Inhibition de lInhibition de lactivit peptidyl transfrase (16 macrolides surtout)activit peptidyl transfrase (16 macrolides surtout)

Inhibition de la translocation (14 macrolides)Inhibition de la translocation (14 macrolides)

Stimulation de la dissociation peptidyl-ARNt / ribosome (tous lesStimulation de la dissociation peptidyl-ARNt / ribosome (tous les

macrolides)macrolides) Les macrolides pourraient, en se fixant prs du canal de sortie duLes macrolides pourraient, en se fixant prs du canal de sortie du

nopeptide destabiliser le peptidyl-ARNt au cours de sa translocation etnopeptide destabiliser le peptidyl-ARNt au cours de sa translocation et

induire sa dissociation.induire sa dissociation.


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2222

Antibiotiques agissant sur la synthse de lAntibiotiques agissant sur la synthse de lADNADN


QuinolonesQuinolones

RifampicineRifampicine

Sulfamides et trimthoprimeSulfamides et trimthoprime

Divers: novobiocine, coumermycine....Divers: novobiocine, coumermycine....


Actions trs diverses selon les familles dActions trs diverses selon les familles dantibiotiques:antibiotiques:

inhibition de la rplication de linhibition de la rplication de lADNADN

inhibition de la transcription / ARN polymraseinhibition de la transcription / ARN polymrase diminution de la synthse des prcurseursdiminution de la synthse des prcurseurs

nuclotidiquesnuclotidiques


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2323

Mcanisme dMcanisme daction des quinolonesaction des quinolones


ActionActionbactricide rapidebactricide rapide, filamentation des Gram-, grossissement des Gram+, filamentation des Gram-, grossissement des Gram+

Interaction avec les topo-isomrasesInteraction avec les topo-isomrases

Topoisomrases I IV (II = ADN-gyrase)Topoisomrases I IV (II = ADN-gyrase)

Rgulation de lRgulation de lenroulement de la double hlice denroulement de la double hlice dADN sur elle-mme et de laADN sur elle-mme et de laformation de boucles (compactage du gnome)formation de boucles (compactage du gnome)

ADN-gyrase cre un surenroulement ngatif ncessaire la lecture du codeADN-gyrase cre un surenroulement ngatif ncessaire la lecture du code

gntique: rle dans la rplication et la transcriptiongntique: rle dans la rplication et la transcription

ADN-gyrase = 2 sous-units A (site catalytique) + 2 sous-units B (siteADN-gyrase = 2 sous-units A (site catalytique) + 2 sous-units B (site

ddhydrolyse de lhydrolyse de lATP)ATP)

Fixation des quinolones sur la sous-unit A dans la rgion QRDR (quinolone-Fixation des quinolones sur la sous-unit A dans la rgion QRDR (quinolone-resistance-determining region) et sur la sous-unit B (?)resistance-determining region) et sur la sous-unit B (?)

Formation de complexes gyrase-ADN-quinolone -> induction du systme SOSFormation de complexes gyrase-ADN-quinolone -> induction du systme SOS

Topoisomrase IV = ParC + ParE... rle dans la dcatnation de lTopoisomrase IV = ParC + ParE... rle dans la dcatnation de lADNADN


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Autres produitsAutres produits

PolymyxinesPolymyxines

Antibiotiques polycationiquesAntibiotiques polycationiques

Permabilisent la membrane externe des bacilles Gram -Permabilisent la membrane externe des bacilles Gram -

Dpolarisent la membrane cytoplasmique: arrtent la respiration cellulaireDpolarisent la membrane cytoplasmique: arrtent la respiration cellulaire

NitroimidazolesNitroimidazoles Activit anti-anarobiesActivit anti-anarobies

Ncessitent une rduction pralable du groupement nitro- pour agir, via leNcessitent une rduction pralable du groupement nitro- pour agir, via le

complexe de la pyruvate:ferredoxine oxydorductasecomplexe de la pyruvate:ferredoxine oxydorductase

Radicaux libres oxydent lRadicaux libres oxydent lADN en causant des cassuresADN en causant des cassures


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2525

ConclusionConclusion

Cibles et associations dCibles et associations dantibiotiquesantibiotiques

Associer des molcules agissant sur des cibles diffrentesAssocier des molcules agissant sur des cibles diffrentes

Recherche de nouvelles ciblesRecherche de nouvelles cibles

Lutter contre les bactries multirsistantes...Lutter contre les bactries multirsistantes...

Screenings extensifs de produits chimiques, chimie combinatoireScreenings extensifs de produits chimiques, chimie combinatoire

Inhibiteurs de la synthse des LPSInhibiteurs de la synthse des LPS

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Cibles_des_antibiotiques