COMMISSION DE LA TRANSPARENCE - has-sante.fr€¦ · recherche de la mutation TP53 n’est pas systématique en pratique clinique. La présence d’une délétion 17p ou d’une mutation

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economiqu e et de Santé Publique 1/30 Avis 3

CCOOMMMMIISSSSIIOONN DDEE LLAA TTRRAANNSSPPAARREENNCCEE Avis

17 juin 2015

L’avis de la Commission de la transparence adopté l e 4 mars 2015 a fait l’objet d’une audition le 17 juin 2015.

IMBRUVICA 140 mg, gélules Boite de 90 gélules (CIP : 34009 279 498 4 5) Boite de 120 gélules (CIP : 34009 279 499 0 6)

Laboratoire JANSSEN-CILAG

DCI ibrutinib

Code ATC (2014) L01XE27 (Inhibiteurs des protéines kinases)

Motif de l’examen Inscription

Listes concernées Sécurité Sociale (CSS L.162-17) Collectivités (CSP L.5123-2)

Indications concernées

« IMBRUVICA est indiqué pour le traitement des pati ents adultes atteints d’un lymphome à cellules du manteau (LCM) en rechut e ou réfractaire. IMBRUVICA est indiqué pour le traitement des patien ts adultes atteints d’une leucémie lymphoïde chronique (LLC) ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou en première ligne en cas d e délétion 17p ou de mutation TP53 chez les patients pour lesquels une immuno-chimiothérapie est inadaptée. »


SMR

Important

ASMR

• Dans la LLC IMBRUVICA en monothérapie, au même titre que ZYDELI G en association au rituximab, apporte une amélioration du service médi cal rendu modérée (ASMR III) dans la stratégie de prise en charge des patients adultes atteints d’une LLC ayant reçu au moins un traitement antérie ur, ou en première intention chez les patients présentant une délétion 17p ou une mutation TP53 et pour lesquels une immuno-chimiothérapie n’est p as appropriée.

• Dans le LCM IMBRUVICA apporte une amélioration du service médic al rendu mineure (ASMR IV) dans la stratégie de prise en charge des patients adultes atteints de lymphome du manteau en rechute ou réfractaire.

Place dans la stratégie thérapeutique

• Dans la LLC : IMBRUVICA en monothérapie est un traitement de prem ière ligne de la LLC en cas de délétion 17p ou de mutation TP53, au même titre que l’idélalisib en association au rituximab. Dans les autres cas de LLC, IMBRUVICA en monothérap ie est un traitement de deuxième ligne et plus, au même titre que l’idél alisib en association au rituximab.

• Dans le LCM IMBRUVICA en monothérapie est un traitement de reco urs chez les patients atteints de lymphome à cellules du manteau en rechu te ou réfractaire.


01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES

AMM (procédure) 21 octobre 2014 (procédure centralisée) Plan de gestion des risques

Conditions de prescription et de délivrance / statut particulier

Liste I Médicament orphelin Prescription hospitaliére réservée aux spécialistes en hématologie ou médecins compétents en maladie du sang Médicament necessitant une surveillance particuliére pendant le traitement ATU nominative depuis le 27 décembre 2013 et ATU de cohorte approuvée le 13 février 2014

Classification ATC

2014 L Antinéoplasiques et immunomodulateurs L01 Antinéoplasiques L01X Autres antinéoplasiques L01XE Inhibiteurs des protéines kinases L01XE27 ibrutinib

02 CONTEXTE

Le laboratoire sollicite l’inscription de IMBRUVICA 140 mg, gélules, dont le principe actif est l’ibrutinib, sur la liste des spécialités agréées à l’usage des collectivités et sur la liste sécurité sociale. IMBRUVICA est un médicament orphelin, administré par voie orale en une prise quotidienne. Il s’agit d’une molécule inhibitrice de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). La BTK est une molécule importante des voies de signalisation du récepteur antigénique des cellules B (BCR) et du récepteur des cytokines. La voie du BCR est impliquée dans la pathogénèse de plusieurs hémopathies malignes à cellules B, incluant le lymphome à cellules du manteau (LCM) et la leucémie lymphoïde chronique (LLC).

03 INDICATIONS THERAPEUTIQUES

« IMBRUVICA est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome à cellules du manteau (LCM) en rechute ou réfractaire. IMBRUVICA est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’une leucémie lymphoïde chronique (LLC) ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou en première ligne en cas de délétion 17p ou de mutation TP53 chez les patients pour lesquels une immuno-chimiothérapie est inadaptée. »


04 POSOLOGIE

« Le traitement par ce médicament doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments anticancéreux. Lymphome à cellules du manteau : La posologie recommandée pour le traitement du LCM est de 560 mg (quatre gélules) une fois par jour. Leucémie lymphoïde chronique : La posologie recommandée pour le traitement de la LLC est de 420 mg (trois gélules) une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Adaptation posologique Les inhibiteurs modérés et puissants du CYP3A4 augmentent l’exposition à ibrutinib. La posologie d’IMBRUVICA doit être diminuée à 140 mg une fois par jour (une gélule) en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A4. La posologie d’IMBRUVICA doit être réduite à 140 mg une fois par jour (une gélule) ou le traitement doit être interrompu jusqu’à 7 jours en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4. Le traitement par IMBRUVICA doit être interrompu en cas de survenue ou d’aggravation d’une toxicité non-hématologique de grade ≥ 3, d’une neutropénie de grade 3 ou plus avec infection ou fièvre, ou de toxicités hématologiques de grade 4. Une fois que les symptômes de la toxicité sont revenus au grade 1 ou à l’état initial (résolution), le traitement par IMBRUVICA peut être réinstauré à la dose initiale. Si la toxicité revient, la dose quotidienne doit être réduite d’une gélule (140 mg). Une seconde réduction de dose de 140 mg peut être envisagée si nécessaire. Si ces toxicités persistent ou reviennent après deux réductions de dose, arrêter le médicament. Les modifications de dose recommandées sont décrites ci-dessous : Survenue d’une toxicité Modification de la dose

après résolution pour le LCM

Modification de la dose après résolution pour la LLC

Première Reprendre à 560 mg par jour Reprendre à 420 mg par jour Deuxième Reprendre à 420 mg par jour Reprendre à 280 mg par jour Troisième Reprendre à 280 mg par jour Reprendre à 140 mg par jour Quatrième Arrêter IMBRUVICA Arrêter IMBRUVICA

Dose oubliée Si une dose n’est pas prise à l’heure habituelle, celle-ci peut être prise dès que possible le jour même, avec un retour à l’heure habituelle le jour suivant. Le patient ne doit pas prendre de gélules supplémentaires pour compenser la dose oubliée. »


05 BESOIN THERAPEUTIQUE1

05.1 Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est une hémopathie maligne caractérisée par l’accumulation de lymphocytes B d’aspect matures, avec envahissement sanguin et médullaire. Elle est le plus souvent découverte de façon fortuite, en l’absence de tout symptôme clinique, à partir du résultat d’une analyse sanguine.

En 2012, en France, on estime à 4 464 le nombre de nouveaux cas de LLC et lymphome lymphocytique (LL), dont 60% survenant chez l’homme2. La LLC est une maladie du sujet âgé, l’âge médian des patients au diagnostic est de 71 ans chez l’homme et de 74 ans chez la femme. Plus de 44% des cas sont observés chez les plus de 75 ans. La LLC peut se transformer, dans 3 à 10% des cas, en lymphome de haut grade de malignité : c’est le syndrome de Richter. Mais dans la majorité des cas, elle a une évolution chronique et un nombre important de patients ne seront pas traités, bénéficiant alors d’une simple surveillance. La classification de Binet3 permet de classer la LLC en 3 stades pronostiques, en fonction du nombre d’aires ganglionnaires atteintes, du taux d’hémoglobine et du taux de plaquettes :

- les patients de stade A, asymptomatiques et sans critères de gravité sont habituellement de bon pronostic avec une durée médiane de survie de plus de 10 ans,

- les patients de stade B, de pronostic intermédiaire ont une survie médiane d’environ 5 ans, - les patients de stade C, de mauvais pronostic, ont une survie médiane réduite à environ 1,5

ans.

La stratégie thérapeutique est définie en accord avec le patient et en lien avec le médecin traitant, sur la base de l’avis rendu en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP). Elle repose sur l’association d’immunothérapie et de chimiothérapie, et est guidée par l’âge, l’existence de comorbidité(s), le statut cytogénétique (présence d’une délétion 17p) et la nature des traitements antérieurs.

Les recommandations de la SFH 2012 préconisent la recherche de la délétion 17p par la technique de l'hybridation in situ en fluorescence (FISH) lors du bilan pré-thérapeutique. La recherche de la mutation TP53 n’est pas systématique en pratique clinique. La présence d’une délétion 17p ou d’une mutation TP53 est associée à un pronostic défavorable en raison d’un faible taux de réponse et d’une réponse de courte durée aux traitements standards par immuno-chimiothérapie4 5. Les patients porteurs de la mutation del17p ou TP53 présentent une médiane de survie globale inférieure à 36 mois et un taux de survie à 10 ans inférieur à 30%6.

Les traitements habituellement utilisés dans le traitement de la LLC, indépendamment de la ligne de traitement sont :

1 HAS - Service des Maladies chroniques et dispositifs d’accompagnement des malades / INCa - Département des recommandations pour les professionnels de santé. Guide ALD 30 « Leucémie Lymphoïde Chronique ». Juin 2011 2 Institut National du Cancer. Les cancers en France. Edition 2013. 3 Binet J.L et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer. 1981; 48:198-206 4 Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2013 update on diagnosis, risk stratification and treatment. Am J Hematol 2013; 88:804-16 5 Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111:5446-56. 6 Rossi D, Rasi S, Spina V, et al. Integrated mutational and cytogenetic analysis identifies new prognostic subgroups in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2013;121:1403-12


- les chimiothérapies : la fludarabine (essentiellement en association au rituximab), le cyclophosphamide (souvent en association au rituximab et à la fludarabine : RFC), la bendamustine (souvent en association au rituximab), le chlorambucil (avec ou sans rituximab).

Les polychimiothérapies de type CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone), CVP (cyclophosphamide, vincristine, prednisone) sont utilisées plus rarement depuis l’arrivée de la fludarabine et du rituximab.

- les immunothérapies par anti-CD20 ou anti-CD54 : le rituximab, l’obinutuzumab, l’ofatumumab et l’alemtuzumab (disponible en ATU nominative).

La maladie évolue en phases successives, nécessitant habituellement plusieurs lignes de traitement.

05.2 Lymphome à cellules du manteau (LCM)

Le lymphome à cellules du manteau (LCM) est une forme rare de lymphome malin non-Hodgkinien (LMNH), qui affecte les lymphocytes B dans la région du ganglion lymphatique nommée « zone du manteau ». Le LCM est caractérisé par une évolution rapide, une résistance aux traitements et des rechutes itératives. Il représente l’entité la plus agressive des lymphomes non hodgkiniens (LNH) dits « indolents ». La maladie devient généralement par la suite plus agressive et réfractaire à la chimiothérapie, ce qui explique que le LCM soit associé à un des plus sombres pronostics parmi les LNH à cellules B. L’âge médian des patients atteints de LCM est de 74 ans chez l’homme et chez la femme7, avec une nette prédominance masculine (rapport M/F de 4:1) 8. On estime à 659 le nombre de nouveaux cas de LCM en France en 20122. Chez les patients en rechute, il n’existe actuellement pas de réel consensus pour la prise en charge thérapeutique du LCM. Le temsirolimus (TORISEL) est actuellement le seul médicament indiqué en France dans le traitement du LCM en rechute et/ou réfractaire.

7 Monnereau A, Remontet L, Maynadié M, et al. Estimation nationale de l’incidence des cancers en France entre 1980 et 2012. Partie 2 – Hémopathies malignes. Saint-Maurice : Institut de veille sanitaire ; 2013. 88 p 8 Orphanet. Lymphome à cellules du manteau. Consulté le 16 janvier 2015.


06 COMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS

06.1 Médicaments

6.1.1 Dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC)

Le choix du traitement de la LLC dépend de l’âge, des comorbidités, du statut cytogénétique, de l’état général du patient et des traitements antérieurs. L’ofatumumab et l’alemtuzumab (disponible en ATU) sont les traitements habituellement utilisés en 2eme ligne chez les patients atteints d’une LLC. L’alemtuzumab est le traitement recommandé en 1ere ligne des LLC avec del17p.

DCI (NOM) Laboratoire

CPT* identique oui / non

Indications Date de l’avis CT SMR ASMR Prise en charge

Oui/non

Ofatumumab (ARZERRA) GlaxoSmithKline

non ARZERRA est indiqué dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) chez les patients réfractaires à la fludarabine et à l’alemtuzumab. **

06/10/2010 Modéré ASMR V. Oui

Alemtuzumab (CAMPATH) Genzyme

non Traitement de la leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B) pour laquelle une polychimiothérapie comportant de la fludarabine n’est pas appropriée.

NA*** NA*** NA*** ATUn suite abrogation

d’AMM

Idelalisib (ZYDELIG) Gilead

non

Traitement de patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) en association au rituximab : • ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou • comme traitement de première intention chez les patients présentant une délétion 17p ou une mutation TP53 et pour lesquels une chimio-immunothérapie n’est pas appropriée

17/06/2015 Important III Oui

*classe pharmaco-thérapeutique ** ARZERRA a obtenu une indication en association avec le chlorambucil ou la bendamustine, dans le traitement des patients atteints d'une LLC, qui n’ont pas reçu de traitement préalable et qui ne sont pas éligibles à un traitement à base de fludarabine. *** NA = Non applicable


6.1.2 Dans le lymphome à cellules du manteau (LCM)

DCI (NOM) Laboratoire

CPT* identique oui / non

Indications Date de l’avis CT SMR ASMR Prise en charge Oui/non

Temsirolimus (TORISEL) Pfizer

non Traitement des patients adultes atteints de lymphome des cellules du manteau (LCM) en rechute et/ou réfractaire 27/01/ 2010 Important IV Oui

06.2 Autres technologies de santé

La greffe de cellules souches hématopoïétiques est une option thérapeutique pouvant être proposée aux patients éligibles en cas de LLC en rechute précoce après un traitement de référence, ou présentant une délétion 17p ou une mutation TP53. Dans les rechutes du lymphome à cellules du manteau, la greffe de cellules souches hématopoïétiques peut également être proposée chez les patients éligibles. �� Conclusion Les comparateurs cités sont tous cliniquement perti nents.


07 INFORMATIONS SUR LE MEDICAMENT AU NIVEAU INTERNATION AL

IMBRUVICA n’est à ce jour pris en charge dans aucun pays européen.

08 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES

08.1 Efficacité

8.1.1 Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

Le dossier déposé comporte : - une étude de phase Ib/II (étude PCYC-1102-CA9,) non comparative qui a évalué l’efficacité et

la tolérance de l’ibrutinib à deux doses fixes chez 117 patients ayant une LLC ou un lymphome lymphocytique (LL) en rechute ou réfractaire ou naïfs de traitement.

- une étude d’extension (étude PCYC-1103-CA) à 36 mois de l‘étude de phase Ib/II - une étude de phase III (Etude RESONATE10) ouverte randomisée ayant comparé l’efficacité et

la tolérance d’ibrutinib versus ofatumumab chez 391 patients ayant une LLC ou LL en rechute ou réfractaires à au moins une 1ere ligne de traitement.

Compte tenu d’une prise en charge médicale identique entre la LLC et le LL, on ne citera dans le document que le terme LLC pour désigner indifféremment l’une ou l’autre pathologie.

Etude PCYC-1102-CA Etude de phase Ib/II, non comparative, réalisée chez des patients ayant une LLC en rechute ou réfractaires (R/R) ou naïfs de de traitement. L’objectif principal était l’évaluation de la tolérance de 2 doses d’ibrutinib (420 mg/j et 840 mg/j), administré par voie orale jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Au total, 117 patients ont été inclus dans 5 cohortes, parmi lesquels :

- 51 patients (43%) avaient une LLC R/R traités par ibrutinib 420 mg/jour (posologie recommandée par l’AMM).

- seuls 2 patients avaient une LLC del 17p, traités par 420 mg/j et étaient naïfs de traitement.

Parmi les 51 patients R/R traités à posologie de l’AMM, l’âge médian était de 68 ans ([37-82] ans), le délai médian depuis le diagnostic était de 80 mois. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 4 avec 98% (n=50) des patients ayant reçu précédemment du rituximab, 92,2% (n=47) un analogue nucléosidique, 86,3% (n=44) un agent alkylant, 39,2% (n=20) de la bendamustine, 21,6% (n=11) de l’alemtuzumab et 19,6% (n=10) de l'ofatumumab. A l'inclusion, 39,2% (n=20) des patients avaient un Stade IV de Rai et 35,3% (n=18/51) une délétion 17p. Le taux de réponse globale a été évalué par les investigateurs et par un comité de revue indépendant selon les critères de « l'International Workshop » de 2008 pour la LLC. A 24 mois (suivi médian de 22,1 mois), 40 patients sur les 51 ayant une LLC R/R traités à posologie de l’AMM ont obtenu une réponse globale soit un taux de réponse globale de 78,4% (IC95% [64,7 ; 88,7]). La majorité des réponses (75%) était des réponses partielles. Chez les 18 patients del17p ayant une LLC R/R traités par ibrutinib 420 mg/j, le taux de réponse globale était de 61,1% (IC95% [35,7 ; 82,7]). Le temps médian pour obtenir une réponse initiale a été de 1,8 mois.

9 Byrd JC, Furman RR, Coutre SE et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2013 4;369:32-42 10 Byrd JC, Brown JR, O'Brien S, et al. The RESONATE Investigators. Ibrutinib versus Ofatumumab in Previously Treated Chronic Lymphoid Leukemia. N Engl J Med 2014; 371:213-23


La durée médiane de survie globale n’était pas atteinte à cette date, compte tenu du faible taux d’événements survenus. Le taux de survie globale estimé à 24 mois était de 89,6% (IC95% [76,8 ; 95,5]) chez les patients R/R traités à la posologie de l’AMM. Les résultats de suivi à 36 mois (suivi médian de 29,4 mois), ont montré des résultats comparables à ceux observés à 24 mois avec un taux de réponse globale de 89,6% (IC95% [77,3 ; 96,5]) chez les patients R/R traités à la posologie de l’AMM. Etude RESONATE

Etude RESONATE

Objectif principal de l’étude

Comparer l’efficacité de l’ibrutinib par rapport à ofatumumab en termes de survie sans progression (PFS), chez des patients ayant une LLC ou un LL en rechute ou réfractaire à au moins une 1ere ligne de traitement et qui n’étaient pas éligibles à un traitement ou un retraitement par une thérapie à base des analogues des purines.

Méthode Etude randomisée, ouverte, multicentrique, contrôlée versus comparateur actif (ofatumumab), avec évaluation de la PFS par un comité de revue indépendant (CRI)

Date et lieux de l’étude

Etude conduite du 22 juin 2012 au 6 novembre 2013 dans 67 centres répartis aux Etats-Unis, en Europe11 et Australie.

Population étudiée

Critères d’inclusion principaux

- Homme ou femme ≥ 18 ans. - LLC ou LL en rechute ou réfractaire. - Indice de performance égal à 0 ou 1 selon l’ECOG. - Maladie active remplissant au moins un des critères de nécessité de traitement selon l’IWCLL 2008. - patients ayant précédemment reçu au moins un traitement pour leur LLC/LL et n’étant pas éligible à un traitement ou retraitement par une thérapie à base d’un analogue de la purine. Un patient était notamment inéligible à un analogue de purine en cas d’échec de réponse (maladie stable ou en progression sous traitement) ou des intervalles sans progression inférieurs à 3 ans à partir de la première dose de traitement à base d’un analogue de purine et d’un anti-CD20 pendant au moins 2 cycles. - Pathologie nodulaire mesurable par scanner définie comme la présence d’au moins un nodule lymphatique > 1,5 cm dans un site non précédemment irradié.

Critères de non inclusion principaux

- Lymphome ou leucémie du système nerveux central - Leucémie prolymphocytaire ou syndrome de Richter - Résultats des tests cytogénétiques et/ou FISH manquants ou incomplets reflétant l’absence ou la présence de la mutation del17p et le pourcentage de cellules présentant cette délétion avant la randomisation - Anémie hémolytique autoimmune non contrôlée ou purpura thrombocytopénique idiopathique définis comme une diminution des taux d’hémoglobine ou de plaquettes secondairement à une réaction autoimmune au cours de la période d’éligibilité ou nécessitant de fortes doses de stéroïdes (>20 mg/jour de prednisone ou équivalent) - Traitement précédent par ofatumumab ou ibrutinib ou randomisation dans une étude évaluant ibrutinib - Traitement par chimiothérapie, radiothérapie externe, anticorps anticancéreux ou traitement expérimental dans les 30 jours avant la première dose du traitement de l’étude - Traitement par des anticorps monoclonaux conjugués à des radio-isotopes ou à des toxines dans les 10 semaines avant la première dose de traitement de l’étude - Greffe autologue dans les 6 mois avant la première dose de traitement de l’étude - Greffe allogénique de cellules souches dans les 6 mois avant la randomisation ou évidence de maladie du greffon contre l'hôte ou nécessité d’un traitement immunosuppresseur dans les 28 jours avant la première dose de traitement de l’étude - Traitement anticoagulant par la warfarine ou un AVK équivalent dans les 28 jours avant la première dose du traitement de l’étude

11 En France, 9 centres ont participé et 27 patients ont été inclus dans cette étude.


Groupes de traitement

Ratio de randomisation 1 :1. - Groupe ibrutinib: 420 mg/jour administré par voie orale jusqu’à progression de la maladie ou tolérance inacceptable - Groupe ofatumumab : 12 doses (soit 6 mois) en administration IV selon le schéma suivant :

� semaine 1 : 300 mg � semaines 2 à 8 : 2 000 mg/semaine � semaines 12,16, 20 et 24 : 2 000 mg/semaine

Critères de stratification à l’inclusion sur :

1. présence ou absence d’une pathologie réfractaire à un traitement contenant un analogue de la purine et un anti-CD20 ;

2. présence ou absence d’une mutation del17p.

Déroulement de l’étude

L’étude s’est déroulée en 3 phases : - phase d’éligibilité : détermination des caractéristiques des patients - phase de traitement : de la randomisation jusqu’à l’arrêt du traitement. - phase de suivi

� Phase post-traitement : de l’arrêt du traitement jusqu’à la progression de la maladie.

� Phase post-progression de la maladie : de la progression de la maladie jusqu’au décès du patient, sa perte de vue, son retrait de consentement ou la fin de l’étude, quel que soit la survenue du premier événement.

Critère de jugement principal

Survie sans progression (PFS : Progression-Free Survival) évaluée par un CRI selon les critères de « l'International Workshop » de 2008 pour la LLC (IWCLL).

Durée entre la date de randomisation et la date de survenue d’une progression ou du décès quelle qu’en soit la cause (quel que soit l’événement survenant en premier). -

Parmi les critères de jugement secondaires

- Survie globale (OS : Overall Survival) : durée entre la date de randomisation et la date du décès quelle qu’en soit la cause. - Taux de réponse globale (ORR : Objective Response Rate) évalué par le CRI et définie comme la proportion de patients montrant de manière documentée une réponse complète (RC), partielle (RP), une réponse partielle nodulaire (RPn), une réponse complète avec récupération incomplète de la numération formule sanguine (RCi) et une réponse partielle avec lymphocytose (RPl). - Qualité de vie mesurée par le questionnaire FACIT-Fatigue - Amélioration des paramètres hématologiques : durée ≥ 56 jours sans transfusion sanguine ou augmentation du taux de plaquettes et de neutrophiles. - Tolérance

Calcul du nombre de sujets nécessaires

Le nombre de sujets nécessaires a été calculé afin de mettre en évidence une réduction statistiquement significative de 40% sur la PFS dans le groupe ibrutinib par rapport au groupe ofatumumab. Pour détecter un HR de 0,6 sur la PFS, (soit une augmentation de 13,31 mois pour le groupe ibrutinib versus 8 mois pour le groupe ofatumumab), approximativement 176 événements ont été jugés nécessaires, pour atteindre une puissance de 90% à un risque alpha bilatéral de 5%. Un total de 350 patients devait donc être inclus.

Analyse statistique

Une analyse intermédiaire était prévue après la survenue de 117 événements de PFS pour évaluer la supériorité avec un taux de significativité bilatéral de 0,028 (limite d’arrêt d’O’Brien-Fleming) ainsi que la futilité avec un seuil de significativité unilatéral de 0,052. La PFS (évaluée par le comité de revue indépendant) était analysée par un test de log-rank stratifié selon les deux facteurs de stratification de la randomisation (pathologie réfractaire et mutation del17p). Le HR et son IC95% étaient calculés par un modèle de régression de Cox stratifié selon les 2 mêmes critères. Un taux de significativité bilatéral de 0,028 était utilisé pour le critère principal selon le seuil d’O’Brien-Fleming. Les tests pour les critères secondaires d’efficacité étaient réalisés avec un seuil bilatéral de significativité de 5% de manière hiérarchique séquentielle : 1) OS 2) ORR 3) FACIT-Fatigue 4) Amélioration des paramètres hématologiques. L’ensemble des hypothèses était testé uniquement si la significativité statistique était


atteinte pour le critère primaire.

Les analyses d’efficacité ont été réalisées sur la population en intention de traiter (ITT) définie par l’ensemble des patients randomisés.

L’analyse de la tolérance a été réalisée chez tous les patients ayant reçu au moins une dose du traitement de l’étude (population de la tolérance).

Résultats Au moment de l’arrêt pour l’analyse intermédiaire de la PFS, le 6 novembre 2013, le nombre d’événements de PFS était de 146 (117 attendus initialement), représentant 83% des événements de PFS finaux attendus. La limite de supériorité de la PFS ayant été dépassée (p<0,001), cette analyse intermédiaire a été considérée comme l’analyse finale. Pour rappel, l’analyse finale de la PFS devait avoir lieu après la survenue d’approximativement 176 événements de progression de la maladie. Effectifs de l’étude Un total de 391 patients a été inclus et randomisés dans les 2 groupes suivants : - 195 patients dans le groupe ibrutinib, - 196 patients dans le groupe ofatumumab. Caractéristiques des patients à l’inclusion Les caractéristiques des patients à l’inclusion étaient homogènes entre les deux groupes de traitement (Tableau 1). L’âge médian était de 67 ans (intervalle allant de 30 à 88 ans), 68% étaient des hommes (n=266). Tous les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Le temps médian depuis le diagnostic initial était de 7,5 ans et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle allant de 1 à 13 traitements). A l’inclusion, 57,5% des patients (n=225) avaient au moins une tumeur ≥ 5 cm. Environ un tiers avait une délétion 17p (n=127) ou une délétion 11q (n=122). Tableau 1 : Etude RESONATE– Principales caractéristiques des patients à l’inclusion

Ibrutinib n=195

Ofatumumab n=196

Total (N=391)

Age , années, moyenne ± ET 66,1 ± 10,15 66,8 ± 8,88 66,5 ± 9,53 Hommes , n (%) 129 (66,2%) 137 (69,9%) 266 (68,0%) Population blanche , n (%) 174 (89,2%) 177 (90,3%) 351 (89,8%) Délai entre le diagnostic in itial et la randomisation , en mois, médiane (min-max)

92,3 (4,9 ; 329,4) 90,7 (6,4 ; 345,8) 91,3 (4,9 ; 345,8)

Histologie , n (%) LLC LL

185 (94,9%) 10 (5,1%)

188 (95,9%)

8 (4,1%)

373 (95,4%) 18 (4,6%)

Statut fonctionnel ECOG , n (%) 0 1

79 (40,5%) 116 (59,5%)

80 (40,8%) 116 (59,2%)

159 (40,7%) 232 (59,3%)

Stade Rai à l’inclusion , n (%) 0 I II III IV

5 (2,6%)

51 (26,2%) 30 (15,4%) 23 (11,8%) 86 (44,1%)

2 (1,0%)

42 (21,4%) 39 (19,9%) 35 (17,9%) 78 (39,8%)

7 (1,8%)

93 (23,8%) 69 (17,6%) 58 (14,8%) 164 (41,9%)

Masse ganglionnaire , n (%) ≥ 5 cm

124 (63,6%) 101 (51,5%)

225 (57,5%)


Ibrutinib n=195

Ofatumumab n=196

Total (N=391)

Anomalies chromosomiques , n (%) del11q

oui non

del17p oui non

63 (32,3%) 127 (65,1%)

63 (32,3%) 132 (67,7%)

59 (30,1%) 132 (67,3%)

64 (32,7%) 132 (67,3%)

122 (31,2%) 259 (66,2%)

127 (32,5%) 264 (67,5%)

Nombre de traitements antérieurs liés à la pathologie, n (%)

Médiane (Min-Max) ≥3

3,0 (1,0-12,0) 103 (52,8%)

2,0 (1,0-13,0) 90 (45,9%)

2,0 (1,0-13,0) 193 (49,4%)

Type de traitements, n (%) Greffe allogénique Agent alkylant

Bendamustine Analogue de la purine Alemtuzumab Anti-CD20

3 (1,5%)

181 (92,8%) 84 (43,1%) 166 (85,1%) 40 (20,5%) 183 (93,8%)

1 (0,5%)

173 (88,3%) 73 (37,2%) 151 (77,0%) 33 (16,8%) 176 (89,8%)

4 (1,0%)

354 (90,5%) 157 (40,2%) 317 (81,1%) 73 (18,7%) 359 (91,8%)

Critère de jugement principal : survie sans progression Lors de l’analyse intermédiaire réalisée le 6 novembre 2013, correspondant à un suivi médian de 9,4 mois (suivi médian de 9,6 mois dans le groupe ibrutinib vs 9,2 mois dans le groupe ofatumumab), la médiane de survie sans progression a été de 8,1 mois dans le groupe ofatumumab et non atteinte dans le groupe ibrutinib (HR=0,215 ; IC95% [0,146 ; 0,317] ; p<0,0001). A cette date, 57 patients (29,1%) initialement randomisés dans le groupe ofatumumab avaient changé de groupe de traitement après progression de leur maladie et ont reçu ibrutinib. Tableau 2 : Etude RESONATE– Analyse du critère principal de survie sans progression (PFS)

Ibrutinib

n=195 Ofatumumab

n=196 p

PFS Nombre d’événements (%) Progression Décès

35 (17,9%)

26 9

111 (56,6%)

93 18

Médiane de PFS (mois), (min-max)

Non estimable NE (0,03 ; 13,96)

8,1 mois

(0,03 ; 13,77)

HR (IC95%) 0,215 (0,146 ; 0,317) <0,0001 (S)

S’agissant des analyses en sous-groupe et notamment dans le sous-groupe des délétions 17p, la réduction du risque de progression ou de décès a été similaire à celui observé dans la population générale (Tableau 3).


Tableau 3 : Etude RESONATE– Analyse du critère principal de survie sans progression dans le sous-groupe des patients del17p

Del17p /mutation TP53 Ibrutinib

n=63 Ofatumumab

n=64 p

PFS Nombres d’événements (%) Progression Décès

16 (25,4%)

12 4

38 (59,4%)

31 7

Médiane de PFS (mois), (min-max)

Non atteinte NE (0,33 ; 13,83)

5,8 mois

(0,03 ; 11,53)

HR (IC95%) 0,247 (0,136 ; 0,450) <0,0001 (S)

Critères de jugement secondaires

� Survie globale A la date du 6 novembre 2013, la médiane de survie globale n’était atteinte dans aucun des deux groupes compte tenu du faible nombre d’événements : 8,2% (n=16) de décès dans le groupe ibrutinib et 16,8% (n=33) dans le groupe comparateur. L’analyse de la survie globale a montré un HR=0,434 (IC95% [0,24 ; 0,79] , p=0,0049) chez les patients du groupe ibrutinib par rapport au groupe ofatumumab (avec censure des 57 patients du groupe ofatumumab qui ont commencé un traitement par ibrutinib). Une analyse de sensibilité a été menée dans laquelle les patients du groupe ofatumumab qui ont présenté une progression documentée de la maladie et qui par conséquent ont reçu un traitement par ibrutinib n’ont pas été censurés. Cette analyse a confirmé ces résultats avec une réduction du risque de décès de 61% en faveur du groupe ibrutinib (HR=0,387 ; IC95% [0,22 ; 0,69], p=0,0010).

L’estimation du taux de survie à 6 mois (courbe de Kaplan-Meier) a été de 94,4% dans le groupe ibrutinib et de 87,4% dans le groupe ofatumumab (p=0,0167).

Les estimations ultérieures notamment à 12 mois ont concerné un très faible effectif, 53 patients au total, et ne permettent pas de tirer de conclusion.

Figure 1 : Etude RESONATE- Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale - Population ITT


� Taux de réponse globale

Ibrutinib

Ofatumumab

Ibru tinib versus

ofatumumab (p)

Dans la population de l’étude Taux de réponse globale (RC,RP,RCi ou RPn)* n, (%) Taux de réponse globale incluant le taux de réponse partielle avec lymphocytose n, (%)

n=195 83 (42,6%) 122 (62,6%)

n=196 8 (4,1%) 8 (4,1%)

<0,0001 (S) <0,0001 (S)

Dans le sous-groupe des patients dep17p Taux de réponse globale (RC,RP,RCi ou RPn)* n, (%)

n=63

30 (47,6%)

n=64 3 (4,7%)

<0,0001

*réponse complète (RC), partielle (RP), réponse partielle nodulaire (RPn), réponse complète avec récupération incomplète de la numération formule sanguine (RCi) et réponse partielle avec lymphocytose (RPl).

� Facit-Fatigue L’évaluation de la qualité de vie par le score Facit-Fatigue a concerné, à 6 mois, environ la moitié de l’effectif de l’étude (58%) suggérant une absence de différence entre les deux traitements. A 9 mois, l’évaluation a porté sur moins du quart de l’effectif total et ne permet pas de tirer de conclusion sur cet item. En raison du transfert des patients initialement randomisés dans le groupe ofatumumab vers le groupe ibrutinib et donc de l’arrêt de la comparaison issue de la randomisation, les analyses ultérieures sur les différents critères n’ont pas de valeur de démonstration et ne seront pas retenues.

8.1.2 Lymphome à cellules du manteau (LCM)

Le dossier déposé comporte une étude de phase II (étude PCYC-1104-CA12) non comparative qui a évalué l’efficacité d’ibrutinib chez 115 patients ayant un LCM en rechute ou réfractaire.

Etude PCYC-1104-CA

Objectif principal de l’étude

Evaluer l’efficacité d’ibrutinib, en termes de taux de réponse globale apprécié par l’investigateur, chez les patients atteints d’un lymphome à cellules du manteau (LCM) en rechute ou réfractaire.

Méthode Etude non comparative

Date et lieux de l’étude Etude conduite du 8 février 2011 et le 26 décembre 2012 dans 18 centres répartis aux Etats-Unis et en Europe.

Population étudiée

Critères d’inclusion principaux

- Homme ou femme ≥ 18 ans - Indice de performance selon l’ECOG ≤ 2 - Diagnostic confirmé de LCM avec soit une surexpression de la cycline D1

soit une t(11 ;14) et une masse mesurable (≥ 2 cm pour le diamètre le plus long)

- Patient ayant reçu au moins 1 et pas plus de 5 traitements de la LCM - Echec documenté de l’atteinte d’au moins une réponse partielle (RP) ou

progression de la maladie documentée lors du dernier traitement

Critères de non inclusion principaux

- Traitement par chimiothérapie dans les 3 semaines, radiothérapie dans les 3 semaines, anticorps anticancéreux dans les 4 semaines ou chirurgie majeure dans les 2 semaines avant la première dose du traitement de l’étude

- Traitement par anticorps monoclonaux dans les 4 semaines

12 Wang ML, Rule S, Martin P, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2013 Aug 8;369(6):507-16.


- Antécédent de traitement par ibrutinib ou randomisation dans une étude évaluant ibrutinib

- Antécédents de cancer dans l’année précédente, à l’exception d’un carcinome baso ou spinocellulaire ou d’un cancer du col de l’utérus traité

- Lymphome touchant le système nerveux central - Toute pathologie menaçant le pronostic vital, toute condition médicale ou

tout dysfonctionnement organique pouvant compromettre la sécurité des patients, interférer avec l’absorption ou le métabolisme d’ibrutinib ou entrainer un risque excessif, selon l’opinion de l’investigateur

- Pathologie cardiovasculaire significative telle qu’une arythmie symptomatique ou incontrôlée, une insuffisance cardiaque congestive, un infarctus du myocarde dans les 6 mois précédent l’éligibilité ou une maladie cardiaque de classe 3 (modérée) ou 4 (sévère) selon la classification fonctionnelle de la NYHA (New York Heart Association)

- Anomalies significatives de l’ECG à l’inclusion (y compris bloc de branche gauche, bloc auriculo-ventriculaire de type II de 2nd degré, bloc de 3ème degré, bradycardie ou QTc ≥ 500 ms)

- Une des anomalies biologiques suivantes : • Taux de neutrophiles < 750 cellules/mm3 (0,75x109/L) sauf en

cas d’envahissement de la moelle osseuse • Taux de plaquettes < 50 000 cellules/mm3 (50x109/L)

indépendant d’un support transfusionnel sauf en cas d’envahissement de la moelle osseuse

• ASAT ou ALAT ≥ 3,0 fois la limite supérieure de la normale (LSN)

Groupes de traitement 560 mg d’ibrutinib, administré par voie orale, une fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Déroulement de l’étude

Les patients n’étaient pas randomisés mais classés en 2 groupes selon leur exposition antérieure au bortézomib :

• groupe naïf (patients ayant précédemment reçu < 2 cycles de bortézomib)

• groupe non naïf (patients ayant précédemment reçu ≥ 2 cycles de bortézomib).

A la fin de l’étude, tous les patients n’ayant pas progressé et encore sous traitement ibrutinib ont été inclus dans l’étude d’extension CAN-3001 .

Critère de jugement principal

Taux de réponse global e : pourcentage de patients ayant une réponse partielle (RP) ou complète (RC) selon les critères révisés du groupe de travail international (IWG) pour les lymphomes non-Hodgkinien (LNH) de 2007. Le taux de réponse globale était évalué par les investigateurs.

Parmi les critères de jugement secondaires

• Durée de la réponse (DOR : Duration Of Response) : durée entre l’obtention d’un critère réponse partielle (RP) ou complète (RC) et la survenue d’’une progression de la maladie objectivement documentée ou du décès.

• Délai de réponse (time to response) : intervalle entre l’administration de la première dose et l’obtention d’une réponse (RP ou RC) documentée.

• Survie sans progression (PFS : Progression-Free Survival) : durée entre la date de première administration et la date de survenue d’une progression ou du décès quelle qu’en soit la cause (quel que soit l’événement survenant en premier).

• Survie globale (OS : Overall Survival) : durée entre la date de première administration et la date du décès quelle qu’en soit la cause.

Calcul du nombre de sujets nécessaires

Environ 115 sujets devaient être inclus dans les 2 cohortes de l’étude définies selon l’exposition précédente au bortézomib :

• pour le groupe naïf : 65 sujets devaient être inclus pour tester une différence de 20% vs 40% avec une puissance de 91% et un risque alpha unilatéral de 0,01.

• pour le groupe non naïf : 50 sujets devaient être inclus pour tester une différence de 15% versus 35% avec une puissance de 80% et un risque alpha unilatéral de 0,01.

Analyse statistique Une analyse intermédiaire, basée sur le taux de réponse globale, était prévue dans chaque groupe.


Une méthodologie de recrutement des patients en 2 étapes a été utilisée chez les patients naïfs de bortézomib et chez les patients non naïfs de bortézomib (Méthode de Simon). Le taux de réponse et son IC 95% étaient calculés par une loi binomiale approximée par une loi normale. La durée de réponse, la survie sans progression et la survie globale étaient estimées en utilisant la méthode de Kaplan-Meier.

Les analyses d’efficacité et de tolérance ont été réalisées sur la population traitée définie par l’ensemble des patients randomisés ayant reçu au moins une dose du traitement de l’étude.

Résultats Effectifs de l’étude Un total de 111 patients ont été traités par ibrutinib et répartis sans randomisation dans deux cohortes (prétraité par bortézomib, n=63 ou naïf de bortézomib, n=48). L’analyse de l’efficacité a porté sur les 111 patients. A la date de l’analyse intermédiaire, le 26 décembre 2012 (suivi médian des patients de 15,3 mois), 46 patients (41,4%) étaient encore sous traitement. La principale cause des arrêts de traitement a été la progression de la maladie (44,1%, n=49). A la date de l’analyse de suivi prévue au protocole, le 3 mars 2014 (suivi médian des patients de 26,7 mois), 29 patients (26,1%) étaient encore sous traitement.

Caractéristiques des patients à l’inclusion

L'âge médian était de 68 ans (min-max 40 à 84 ans), 76,6% (n=85) étaient des hommes. Seuls les patients avec un indice de performance ECOG ≤ 2 pouvaient être inclus dans l’étude. Le délai médian depuis le diagnostic était de 42 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 3 (intervalle allant de 1 à 5 traitements) dont 89,2% (n=99) des patients ayant reçu précédemment du rituximab, 96,4% (n=107) un alkylant, 24% (n=27) du lénalidomide et 10,8% (n=12) une autogreffe ou une allogreffe de cellules souches. A l’inclusion, 39% (n=43) des patients avaient une maladie à forte masse tumorale (≥ 5 cm), 49% (n=54) avaient un score de risque élevé selon le « Simplified MCL International Prognostic Index » (sMIPI) et 72% (n=80) avaient une maladie à un stade avancé (atteinte extranodale et/ou médullaire). Critère de jugement principal : taux de réponse globale Lors de l’analyse intermédiaire (suivi médian de 15,3 mois), le taux de réponse globale, évalué par l’investigateur, a été de 67,6% dont 20,7% de réponse complète et 46,8% de réponse partielle. La durée médiane de la réponse (complète ou partielle) a été de 17,5 mois. Tableau 4 : Taux de réponse globale – population ITT

Total N=111

Taux de réponse globale (complète et partielle), n (%) [IC95%]

75 (67,6%) [58,9% ; 76,3%]

Meilleure réponse , n (%) [IC 95%]

Réponse complète Réponse partielle Maladie stable Progression de la maladie Non évaluable

23 (20,7%) [13,2% ; 28,3%] 52 (46,8%) [37,6% ; 56,1%] 16 (14,4%) [7,9% ; 20,9%] 19 (17,1%) [10,1%; 24,1%]

1 (0,9%) [0,0%; 2,7%] Lors de l’analyse de suivi (suivi médian de 26,7 mois), le taux de réponse globale était comparable à celui rapporté à l’analyse intermédiaire : 66,7% (IC 95% [57,1% ; 75,3%]).


Les données d’efficacité ont été par la suite évaluées par un comité de revue indépendant et ont montré un taux de réponse globale de 69%, avec un taux de réponse complète (RC) de 21% et un taux de réponse partielle (RP) de 48%. La réponse globale à l’ibrutinib a été indépendante des traitements antérieurs, y compris du bortézomib et du lénalidomide, des facteurs pronostics ou des facteurs de risque sous-jacents, de la masse tumorale de la maladie, du sexe ou de l’âge (Figure 2). Figure 2 : Analyse en sous-groupes du taux de réponse globale lors de l’analyse principale – population ITT

ORR: overall response rate; CI : confidence interval Critères de jugement secondaires La durée médiane de réponse (RP+RC) a été de 17,5 mois (15,8 ; NA) et le temps médian pour obtenir une réponse initiale était de 1,9 mois (1,4 ; 13,7). Lors de l’analyse de suivi (suivi médian de 26,7 mois), la médiane de survie sans progression a été de 13,0 mois (7,0, 17,5) et celle de la survie globale de 22,5 mois.


08.2 Tolérance/Effets indésirables

8.2.1 Données issues des études cliniques

Les patients traités pour un LCM ont reçu ibrutinib à la dose de 560 mg une fois par jour et les patients traités pour une LLC ont reçu ibrutinib à la dose de 420 mg une fois par jour. Tous les patients ont reçu ibrutinib jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Dans la LLC : Etude RESONATE Les données de tolérance de l’étude de phase III (RESONATE) sont issues de l’analyse finale du 6 novembre 2013, initialement prévue pour être l’analyse intermédiaire. A cette date le suivi médian des patients était de 9,6 mois dans le groupe ibrutinib et de 9,2 mois dans le groupe ofatumumab. Un total de 386 patients avait reçu au moins une dose de traitement de l’étude et constitue la population évaluable pour la tolérance avec 195 patients dans le groupe ibrutinib et 191 dans le groupe contrôle (ofatumumab). Le temps médian sous traitement était de 8,6 mois (min-max : 0,2-16,1) dans le groupe ibrutinib et de 5,3 mois (0-7,4) dans le groupe ofatumumab. Huit (4,1%) patients avaient arrêté leur traitement dans le groupe ibrutinib en raison de la survenue d’un événement indésirable (EI) ou d’une tolérance inacceptable par rapport à 9 (4,6%) patients ayant arrêté l’ofatumumab. Evénements indésirables les plus fréquents ( ≥≥≥≥10%) Les EI les plus fréquemment rapportés étaient :

- les troubles digestifs (78,5% dans le groupe ibrutinib versus 55% dans le groupe ofatumumab) avec notamment les diarrhées (47,7% versus 17,8%), les nausées (26,2% versus 18,3%), la constipation (15,4% versus 9,4%) ;

- les troubles hématologiques (50,3% versus 35,1%) avec notamment les anémies (22,6% versus 17,3%), les neutropénies (21,5% versus 14,7%) et les thrombocytopénies (16,9% versus 11,5%).

Evénements indésirables graves Une proportion plus importante d’EI graves était rapportée dans le groupe ibrutinib par rapport au groupe ofatumumab: 41,5% (n=81) dans le groupe ibrutinib versus 30,4% (n=58) dans le groupe ofatumumab. Les EI graves les plus fréquemment rapportés dans les 2 groupes étaient les pneumonies (8,7% dans le groupe ibrutinib et 6,3% dans le groupe ofatumumab). Les EI graves rapportés avec une incidence plus importante (différence ≥ 2%) dans le groupe ibrutinib par rapport au groupe ofatumumab étaient les troubles cardiaques (6,7% versus 3,1%) avec notamment les fibrillations auriculaires (3,1% versus 0,5%). Evénements indésirables de grade ≥≥≥≥3 Une proportion plus importante d’EI de grade ≥3 était rapportée dans le groupe ibrutinib par rapport au groupe ofatumumab: 50,8% (n=99) dans le groupe ibrutinib versus 38,7% (n=74) dans le groupe ofatumumab. Les EI de grade ≥ 3 les plus fréquemment rapportés (≥ 5% dans l’un des 2 groupes de traitement) étaient :

- neutropénies : 16,4% dans le groupe ibrutinib versus 13,6% dans le groupe ofatumumab ; - pneumonies 6,7% vs 4,7% ; - thrombopénies : 5,6% vs 4,2% ; - et anémies 4,6% vs 7,9%.

Décès Au total, 12 patients (6,2%) du groupe ibrutinib et 16 patients (8,4%) du groupe ofatumumab ont présenté des EI ayant entrainé le décès. L’EI ayant entrainé le décès le plus fréquemment rapporté dans les 2 groupe de traitement était la pneumonie (groupe ibrutinib 1,5% vs groupe ofatumumab 1,0%), la LLC (progression de la maladie) (1,0% vs 1,0%) et le sepsis (1,0% vs 0%).


Evénements indésirables d’intérêt particulier • hémorragies qui ont été rapportées, tous grades confondus, chez 43,6% des patients dans

le groupe ibrutinib et 11,5% des patients dans le groupe ofatumumab. Parmi ces hémorragies, la quasi-totalité était de grade 1 ou 2, majoritairement des pétéchies, contusions, épistaxis et risque augmenté d’hématome. Deux patients (1%) du groupe ibrutinib et 3 patients (1,6%) du groupe ofatumumab ont présenté une hémorragie intracrânienne au cours de l’étude.

• infections qui ont été rapportées chez 137 patients (70,3%) du groupe ibrutinib et 104 patients (54,5%) du groupe ofatumumab. Les infections les plus fréquemment rapportées dans le groupe ibrutinib (≥ 5% des patients) étaient : infections des voies respiratoires supérieures (15,9%), sinusite (10,8%), pneumonie (9,7%) et infection urinaire (9,7%). Ces infections étaient également communément rapportées dans le groupe ofatumumab avec une incidence de 10,5%, 6,3%, 6,8% et 5,2% respectivement.

Dans le LCM : Etude PCYC-1104-CA Les données de tolérance reposent sur les données groupées de l’étude de phase II au cours de laquelle 111 patients ont reçu au moins une dose de traitement ainsi que sur les données de l’étude de phase I (PCYC-04753) ayant inclus 9 patients, soit un total de 120 patients. Dans l’étude de phase II, lors de l’analyse intermédiaire du 26 décembre 2012, le suivi médian des patients était de 15,3 mois et 111 patients avait reçu au moins une dose de traitement de l’étude et constitue la population évaluable pour la tolérance. Le temps médian sous traitement était 8,3 mois (0,7-24,8). Un total de 14 (11,7%) patients avait arrêté le traitement en raison de la survenue d’un événement indésirable (EI). Evénements indésirables les plus fréquents ( ≥≥≥≥10%) : Les EI les plus fréquemment rapportés étaient :

- les troubles digestifs (83,3%, n=100) avec notamment les diarrhées (52,5%), les nausées (31,7%) et les vomissements (26,7%) ;

- les infections (75,8%) avec notamment les infections respiratoires hautes (24,2%), les sinusites (14,2%), les infections urinaires (13,2%) et les pneumonies (11,7%)

- les troubles hématologiques (44,2%) avec notamment les thombocytopénies (20,0%), neutropénies (18,3%) et les anémies (15,0%)

Evénements indésirables graves Les EI graves les plus fréquemment rapportés ont été les pneumonies (5,4%), les fibrillations auriculaires (4,5%) et les infections urinaires (6,6%). Evénements indésirables de grade ≥≥≥≥3 Les EI de grade ≥ 3 les plus fréquemment rapportés (≥ 5%) étaient : neutropénie (16,7%) thrombopénie (11,7%), anémie (9,2%), diarrhée (5%), douleurs abdominales (5%) et pneumonie (5%). Décès Au total, 17 patients (14,2%) sont décédés dans les 30 jours après la dernière dose d’ibrutinib. La cause principale de décès était la progression de la maladie (12 patients, 10,8%). Evénements indésirables d’intérêt particulier :

• des hémorragies ont été rapportées, tous grades confondus, chez 47,5% (n=57) des patients, il s’agissait principalement d’épistaxis (10%) et de contusion (17,5%). Huit (n=8, 6,7%) patients ont présenté une hémorragie majeure : 2 patients (1,8%) une hématurie, 1 patients (0,9%) une hémorragie digestive basse et 4 patients (3,6%) un hématome sous-dural.

• infections qui ont été rapportées chez 76% des patients (n=91) Les infections les plus fréquemment rapportées étaient les pneumonies (14%) associées à 2 décès.


8.2.2 Données issues des PSUR

Le plan de gestion des risques européen d’IMBRUVICA, incluant un plan de minimisation des risques, prévoit le suivi des risques « importants » suivants :

• risques identifiés : leucostases et hémorragies • risques potentiels : interactions médicamenteuses, anémie, neutropénie, thrombopénie,

infections, arythmies cardiaques, événements gastro-intestinaux graves, autres malignités, hypersensibilité, tératogénicité, syndrome de lyse tumorale, troubles oculaires, insuffisance rénale, hypertension

Les informations manquantes sont : utilisation hors AMM en population pédiatrique, utilisation durant l’allaitement, utilisation chez des patients avec une maladie cardiaque sévère, utilisation chez des patients avec une atteinte rénale sévère, utilisation chez des patients avec une atteinte hépatique sévère et utilisation au long cours (> 2 ans).

8.2.3 Données issues du RCP

Le RCP fournit un résumé du profil de tolérance suivant : « Les effets indésirables survenant le plus fréquemment (≥ 20%) ont été diarrhée, douleur musculosquelettique, infection des voies respiratoires supérieures, ecchymose, rash, nausée, pyrexie, neutropénie et constipation. Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (≥ 5%) ont été anémie, neutropénie, pneumonie et thrombopénie. Sur les 357 patients traités par IMBRUVICA pour une LLC ou un LCM, 6% ont arrêté le traitement, principalement du fait d’effets indésirables. Ces effets incluaient infections et hématome sous-dural. Des effets indésirables ayant conduit à une réduction de dose sont survenus chez approximativement 8% des patients. »

08.3 Données d’utilisation

L’ibrutinib est disponible en France depuis le 27 décembre 2013, d’abord dans le cadre d'une ATU nominative, puis d’une ATU de cohorte depuis le 28 avril 2014. A la date du 3 novembre 2014, 418 et 150 patients ont respectivement bénéficié d’un traitement par ibrutinib dans la LLC et le LCM dans le cadre d’ATU nominatives et de cohorte en France.

8.3.1 Leucémie lymphoïde chronique

Caractéristiques des patients à l’inclusion de l’ATU de cohorte Une analyse des caractéristiques des patients à l’inclusion de l’ATU de cohorte était disponible pour 279 patients atteints de LLC/LL. La plupart de ces patients était des hommes (n=188, 67,4%), avec un âge médian de 69 ans [33 ; 92]. L’ancienneté médiane de la maladie était de 8,9 ans. Les patients avaient précédemment reçu une médiane de 3 lignes de traitement [1 ; 9]. Les traitements précédents comprenaient : F-CR et/ou BR (bendamustine-rituximab) pour respectivement 69,9% et 59,1% des patients. Un petit nombre de patients (n=29) avaient reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques, majoritairement allogénique. Au total, 44,3% des patients (109/246) présentaient une mutation del17p. Données de suivi des patients dans le cadre de l’ATU de cohorte Chez les 166 patients pour lesquels les données étaient disponibles (R/R, naïfs ou R/R del17p), la meilleure réponse au traitement rapportée au cours de la période de suivi était :

- Taux de réponse globale (n=144 ; 86,7%) - Réponse complète (n=7 ; 4,2%) - Réponse partielle (n=57 ; 34,3%)


Entre le 27 décembre 2013 er le 25 juillet 2014, 11 arrêts de traitement définitifs ont été rapportés. Les causes de ces arrêts étaient les suivantes la progression de la maladie (n=4), les événements indésirables (n=2) et les décès (n=5).

8.3.2 Lymphome à cellules du manteau

Caractéristiques des patients à l’inclusion Une analyse des caractéristiques des patients à l’inclusion de l’ATU de cohorte était disponible pour 80 patients atteints de LCM. La plupart de ces patients était des hommes (n=55, 68,8%), avec un âge médian de 72 ans [44 ; 89]. L’ancienneté médiane de la maladie était de 4,2 ans. Les patients avaient précédemment reçu une médiane de 3 lignes de traitement [1 ; 10],

Données de suivi des patients dans le cadre de l’ATU de cohorte Les données d’efficacité du traitement par ibrutinib au cours de l’ATU de cohorte étaient disponibles pour moins de la moitié de l’effectif (45%, n=36) des patients atteints de LCM. Ces données suggèrent pour la meilleure réponse au traitement, rapportée au cours de la période de suivi les points suivants :

- Taux de réponse globale (n=33, 91,7%) - Réponse complète (n=7 ; 19,4%) - Réponse partielle (n=21 ; 58,3%)

La durée de maintien de la réponse n’est pas fournie. Entre le 27 décembre 2013 et le 25 juillet 2014, 7 arrêts de traitement définitifs ont été rapportés. Les causes de ces arrêts étaient les suivantes : la progression de la maladie (n=1), les événements indésirables (n=1) et les décès (n=5).

8.3.3 Données de tolérance

Les données de tolérance des patients traités au cours de la période d’ATU de cohorte (entre le 28 avril 2014 et le 25 juillet 2014) ont rapporté 158 cas de pharmacovigilance dont 78 cas graves, correspondant à 461 EI (316 EI non graves et 145 EI graves). A la lecture des données, qui sont en cours d’analyse par l’ANSM, aucun nouveau signal ne semble mis en évidence

A noter que 5 cas d’évolution fatale ont été rapportés (2 chez des patients atteints de LLC/LL et 3 de LCM). Les 2 patients atteints de LLC/LL sont décédés respectivement d’un événement infectieux et d’un trouble pulmonaire bilatéral associé à une fièvre et une dyspnée. Chez les 3 patients atteints de LCM, la progression de la maladie a été considérée comme la cause du décès.

08.4 Résumé & discussion

8.4.1 Efficacité dans la leucémie lymphoïde chronique (LL C)

L’efficacité et la tolérance de l’ibrutinib (IMBRUVICA) dans le traitement de la LLC ont été évaluées dans une étude phase II non comparative et dans une étude de phase III comparative.

Dans l’étude de phase II (PCYC-1102-CA) non comparative, l’objectif principal était l’évaluation de la tolérance de deux doses d’ibrutinib (420 mg/j et 840 mg/j), administré par voie orale chez 117 patients ayant une LLC dont 51 atteints de LLC R/R et traités à la posologie de l’AMM (420 mg/j). Seuls 2 patients, traités à posologie de l’AMM, avaient une LLC avec délétion 17p et étaient naïfs de traitement. Parmi les 51 patients ayant une LLC R/R traités à 420 mg/j, l’âge médian était de 68 ans, le nombre médian de traitements antérieurs était de 5 avec 98% (n=50) des patients ayant reçu précédemment du rituximab, 92,2% (n=47) un analogue nucléosidique, 86,3% (n=44) un agent alkylant, 39,2% (n=20) de la bendamustine, 21,6% (n=11) de l’alemtuzumab et 19,6% (n=10) de l'ofatumumab.


A l'inclusion, 39,2% (n=20) des patients avaient un Stade IV de Rai et 35,3% (n=18) une délétion 17p. A 24 mois (suivi médian de 22,1 mois), le taux de réponse globale a été de 78,4%. La majorité des réponses (75%) était des réponses partielles. Chez les 18 patients del17p, le taux de réponse globale a été de 61,1%. Le temps médian pour obtenir une réponse initiale a été de 1,8 mois. La durée médiane de survie globale n’était pas atteinte à cette date, compte tenu du faible taux d’événements survenus. Le taux de survie globale estimé à 24 mois a été de 89,6% chez les patients R/R traités à la posologie de l’AMM. Les résultats de suivi à 36 mois étaient comparables à ceux observés à 24 mois. L’étude RESONATE de phase III a comparé, en ouvert, l’efficacité et la tolérance de l’ibrutinib administré par voie orale (420 mg/j) jusqu’à progression de la maladie à l’ofatumumab administré par voie intraveineuse sur 24 semaines chez 391 patients ayant une LLC en rechute ou réfractaire. L’âge moyen des patients était de 67 ans. Tous les patients étaient en bon état général (score ECOG de 0 ou 1) et étaient en rechute ou réfractaire avec en moyenne 2 traitements antérieurs reçus par chimiothérapie ou immunothérapie. Trente-deux pourcent (32%, n=127) des patients avaient une délétion 17p. Compte tenu des résultats obtenus sur le critère principal de survie sans progression, l’étude a été arrêtée prématurément. Tous les résultats d’efficacité sont donc issus d’une analyse intermédiaire réalisée avec un suivi médian de 9,6 mois dans le groupe ibrutinib et de 9,2 mois dans le groupe ofatumumab. A cette date, 57 patients (29,1%) initialement randomisés dans le groupe ofatumumab avaient changé de groupe de traitement après progression de la maladie et ont reçu ibrutinib. S’agissant du critère principal de jugement, la médiane de survie sans progression a été de 8,1 mois dans le groupe ofatumumab et non atteinte dans le groupe ibrutinib soit une réduction du risque de progression ou de décès de 78% en faveur de l’ibrutinib (HR=0,215 ; IC95% [0,146 ; 0,317] ; p<0,0001). S’agissant des critères secondaires :

- l’analyse de la survie globale a montré une réduction du risque de décès de 57% (HR=0,434 ; IC95% [0,24 ; 0,79], p=0,0049) chez les patients du groupe ibrutinib par rapport au groupe ofatumumab. Cependant la médiane de survie globale n’a été atteinte dans aucun des deux groupes compte tenu du faible nombre d’événements : 8,2% (n=16) de décès dans le groupe ibrutinib et 16,8% (n=33) dans le groupe comparateur.

- l’estimation du taux de survie à 6 mois (courbe de Kaplan-Meier) a été de 94,4% dans le groupe ibrutinib et de 87,4% dans le groupe ofatumumab (p=0,0167). Les estimations ultérieures notamment à 12 mois ont concerné un très faible effectif, 53 patients au total, et ne permettent pas de tirer de conclusion.

- le taux de réponse globale a été de 42,6% sous ibrutinib versus 4,1% sous ofatumumab (p<0,0001)

- aucune conclusion ne peut être tirée à partir des données de qualités de vie, l’évaluation ayant concerné moins d’un quart des patients à 9 mois.

Enfin, dans le sous-groupe des patients ayant une del17p (en 2eme ligne de traitement et plus) où l’effectif était faible (n=127), la médiane de survie sans progression a été de 5,8 mois dans le groupe ofatumumab et n’a pas été atteinte dans le groupe ibrutinib (HR=0,247 (IC95% [0,136 ; 0,450]). Dans cette sous-population, le taux de réponse globale a été de 47,6% avec ibrutinib versus 4,7% avec ofatumumab. Il convient de noter la courte durée du suivi de cette étude dont la médiane a été de 9,4 mois suite à l’arrêt prématuré de l’essai. Par ailleurs, le choix du comparateur est discutable et on peut estimer que l’ofatumumab en monothérapie n’était pas le meilleur comparateur notamment :

- chez les patients sans délétion 17p où les recommandations préconisent l’association rituximab-bendamustine, d’autant que près de deux tiers des patients du groupe comparateur de l’essai étaient éligibles à cette association ;


- chez les patients avec délétion 17p où les recommandations préconisent l’alemtuzumab. La proportion de patients ayant une LLC avec une délétion 17p ou une mutation TP53 a représenté 32,5% de l’effectif total de l’étude et les antécédents d’un traitement par alemtuzumab n’étaient que de 17% dans le groupe comparateur.

8.4.2 Efficacité dans le lymphome à cellules du manteau ( LCM)

Les données d’efficacité d’IMBRUVICA dans le lymphome du manteau sont très limitées, elles reposent sur une étude de phase II non comparative réalisée chez 115 patients ayant un LCM en rechute ou réfractaire. L'âge médian était de 68 ans, 76,6% (n=85) étaient des hommes. A l’inclusion, 49% (n=54) avaient un score de risque élevé selon le sMIPI et 72% (n=80) avaient une maladie à un stade avancé (atteinte extraganglionnaire et/ou médullaire). Le nombre médian de traitements antérieurs était de 3. Après un suivi médian de 15,3 mois, le taux de réponse globale (critère de jugement principal) a été de 67,6% dont 20,7% de réponse complète et 46,8% de réponse partielle. La durée médiane de la réponse (complète ou partielle) a été de 17,5 mois. Après un suivi médian de 26,7 mois, le bénéfice a été confirmé en termes de taux de réponse globale (66,7% dont 22,5% de réponse complète). La médiane de survie sans progression a été de 13 mois et celle de la survie globale de 22,5 mois. Les données d’efficacité ont été par la suite évaluées par un comité de revue indépendant et ont montré des résultats comparables à ceux analysés par l’investigateur. Aucune donnée comparative versus TORISEL (temsirolimus), comparateur avec AMM, n’est disponible à ce jour.

8.4.3 Tolérance

Le profil de tolérance de l’ibrutinib a été évalué à partir des données d’un total de 357 patients provenant de l’étude de phase II PCYC-1102-CA et de l’étude de phase III PCYC-1112-CA (Etude RESONATE) dans la LLC, et de l’étude de phase II PCYC-1104-CA dans le LCM. Les arrêts de traitements ont été peu fréquents (6%) et ont été principalement liés à la survenue d’un événement indésirable. Les événements indésirables de grade ≥ 3 les plus fréquemment rapportés (> 5%) dans l’ensemble des études cliniques ont été principalement :

- troubles hématologiques (neutropénie entre 13 et 16%, thrombopénie entre 5 et 10% et anémie entre 5 et 10%)

- hémorragies (7%) - diarrhée (entre 2 et 5%) - troubles cardiaques (hypertension artérielle entre 2 et 8% et fibrillation auriculaire entre 3 et

5%) Les données de tolérance recueillies au cours de l’ATU de cohorte d’ibrutinib ne semblent pas conduire à l’identification de nouveau risque de tolérance.

08.5 Programme d’études

Dans la LLC : Une étude de phase III (PCI-32765CLL3001), multicentrique, randomisée, contrôlée versus placebo, évaluant l’efficacité et la tolérance d’ibrutinib en association à la bendamustine et au rituximab (BR) chez les patients atteints de LLC/LL en rechute ou réfractaire et ayant reçu au moins une thérapie précédente, est actuellement en cours. Les résultats de cette étude seront disponibles vers mi-2015. Dans le LCM : Une étude de phase III (PCI-32765MCL3001), multicentrique, randomisée, contrôlée par temsirolimus, évaluant l’efficacité et la tolérance d’ibrutinib chez les patients atteints de LCM en rechute ou réfractaire et ayant reçu au moins une thérapie précédente, est actuellement en cours. Les résultats de cette étude seront disponibles au 4eme trimestre 2015.


09 PLACE DANS LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE

09.1 Dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC)

La décision de traiter le patient (ou d’attendre) dépend de l’état général du patient (âge et comorbidités), du stade de la maladie et de la présence de marqueurs de mauvais pronostic (temps de doublement des lymphocytes périphériques inférieur à 12 mois, mutation p53, del17p,…). Les cas les plus nombreux de la maladie, c’est à dire les stades A (Binet) ou 0, I, II (Rai), sont asymptomatiques et ne justifient pas de traitement spécifique. L’existence d’une mutation del17p confère une médiocre sensibilité aux chimiothérapies, notamment aux analogues des purines. Le traitement de la LLC avec délétion 17p fait donc appel en première ligne à alemtuzumab (MABCAMPATH), notamment en cas de forte masse tumorale ganglionnaire13. Après échec d’une première ligne de traitement, la mise en route d’une 2eme ligne de traitement repose sur les mêmes critères que ceux en première ligne. Le choix du traitement dépend de plusieurs paramètres, tels que les comorbidités, l’existence d’une mutation del17p (à rechercher de nouveau), la nature du ou des traitements précédents et la durée de la dernière réponse. Les recommandations de la SFH 201213 sont déclinées selon le niveau de risque d’échec avec FCR (l’association fludarabine, cyclophosphamide et rituximab) : � Patients à très haut risque (maladie réfractaire ou en rechute précoce (moins de deux ans en cas de traitement par FCR), ou émergence d’une anomalie de TP53 :

- alemtuzumab (± corticoïdes), - une association incluant de l’aracytine haute dose, des sels de platine et un anti-CD20 - une association bendamustine et anti-CD20.

� Patients à risque intermédiaire (rechute dans un délai de deux à quatre ans après FCR) : - pas d’attitude thérapeutique validée, - l’allogreffe doit être envisagée chez les sujets de moins de 65 ans

� Patients à faible risque (en cas de rechutes tardives dans un délai supérieur à quatre ans) : - FCR - l’association bendamustine et rituximab en l’absence de délétion 17p.

L’ofatumumab est indiqué chez les patients doubles réfractaires. Les recommandations du NCCN (2015) préconisent, en 2ème ligne et plus de traitement : - en l’absence de délétion 17p, l’utilisation d’ibrutinib, idelalisib, ofatumumab ainsi que les immuno-chimiothérapies (rituximab-bendamustine, FCR) - en présence de délétion 17p, l’utilisation d’ibrutinib, d’idelalisib ou lenalidomide ou alemtuzumab ou corticoïdes à haute dose en association ou non au rituximab, d’ofatumumab ainsi que d’une immunochimiothérapie (oxaliplatine, fludarabine, cytarabine, rituximab). En 1ere ligne de traitement et en cas de délétion 17p, les recommandations du NCCN (2015) préconisent l’utilisation d’ibrutinib, alemtuzumab ou FCR. Place d’IMBRUVICA : IMBRUVICA en monothérapie est un traitement de prem ière ligne de la LLC en cas de délétion 17p ou de mutation TP53, au même titre que l’idélalisib en association au rituximab. Dans les autres cas de LLC, IMBRUVICA en monothérap ie est un traitement de deuxième ligne et plus, au même titre que l’idélalisib en as sociation au rituximab. 13 Aurrant T, Callet-Bauchu E, Cymbalista F et al. Recommandations 2012 de la SFH pour le diagnostic, le traitement et le suivi de la leucémie lymphoïde chronique. Hématologie 2013 ; 19 (supp) : 4-9.


09.2 Dans le lymphome à cellules du manteau (LCM)

La prise en charge du LCM dépend de son caractère agressif. Chez les patients en rechute, il n’existe actuellement pas de réel consensus pour la prise en charge thérapeutique du LCM. En première intention, dans les rares stades I et II de Ann Harbor, une chimiothérapie suivie d’une radiothérapie, est habituellement indiquée pour obtenir une longue rémission. Dans les stades évolués, il n’existe pas de traitement curatif, à l’exception de la greffe de moelle allogénique, dont l’utilisation reste néanmoins restreinte en raison de l’âge des patients atteints. Les chimiothérapies conventionnelles habituellement utilisées ne permettent pas d’espérer une guérison. De nombreuses publications et avis de sociétés savantes font état de différentes stratégies de prise en charge thérapeutique dont les plus utilisées sont le CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone), le DHAP (Dexamethasone, Cytarabine et Cisplatine) ou les analogues nucléosidiques, fludarabine (combinée au cyclophosphamide) ou cladribine (combinée au mitoxantrone), généralement associés à une immunothérapie anti-CD20 (rituximab). Le taux de réponses du R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisolone) est proche de 90%, avec environ 40% de rémissions complètes14. Bien que retardée, la rechute semble cependant inévitable à ce jour. C’est pourquoi, chez les patients les plus jeunes et sans comorbidités, après un traitement d’induction ayant entraîné une rémission complète ou une très bonne rémission partielle, une intensification thérapeutique, suivie d’une greffe autologue de cellules souches, peut être proposée15. TORISEL est une alternative thérapeutique après échec à au moins 2 traitements antérieurs. Les recommandations du NCCN (2015) préconisent notamment, en 2eme ligne de traitement, rituximab + bendamustine, FCR ou l’ibrutinib. Place d’IMBRUVICA : IMBRUVICA en monothérapie est un traitement de reco urs chez les patients atteints de lymphome à cellules du manteau en rechute ou réfrac taire.

14 Howard OM, Gribben JG, et al. Rituximab and CHOP induction therapy for newly diagnosed mantle-cell lymphoma: molecular complete response are not predictive of progression-free survival. J Clin Oncol 2002;20:1288-94 15 Dreger P, Corradini P, Kimby E, et al. Indications for allogeneic stem cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia: the EBMT transplant consensus. Leukemia 2007;21:12-7.


010 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION

Considérant l’ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime :

010.1 Service Médical Rendu

10.1.1 Leucémie lymphoïde chronique

�� La leucémie lymphoïde chronique (stades B et C de Binet), caractérisée par la prolifération et l’accumulation d’un clone malin de lymphocytes matures de la lignée B dans la moelle osseuse, le sang et les organes lymphoïdes, engage le pronostic vital. La présence d’une délétion 17p ou d’une mutation TP53 est associée à un pronostic particulièrement défavorable. �� Il s’agit d’un traitement spécifique de la LLC à visée curative. �� Le rapport efficacité/effets indésirables dans cette indication est important. �� Il existe des alternatives médicamenteuses. �� Il s’agit d’un traitement de 1ere intention dans la LLC en cas de délétion 17p ou de mutation TP53 et de 2ème intention et plus dans les autres cas de LLC.

�� Intérêt de santé publique : Les leucémies lymphoïdes chroniques (LLC) ont un poids modéré sur la santé publique. Le poids des LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur est faible du fait du nombre plus restreint de patients concernés. L’amélioration de la prise en charge thérapeutique des LLC constitue un besoin de santé publique s’inscrivant dans le cadre de priorités établies [Loi de santé publique 200416, Plan Cancer 2014-2019]. Au vu des données disponibles notamment un essai de phase III, en ouvert versus ofatumumab, montrant un gain en termes de survie sans progression, de réponse globale et de survie globale, un impact de IMBRUVICA sur la morbi-mortalité pourrait être attendu. Aucune conclusion ne peut être tirée des données de qualité de vie, dont les données étaient limitées. Toutefois, en l’absence de donnée versus l’association bendamustine + rituximab, association à laquelle était éligible près de deux tiers des patients du groupe témoin de l’essai, cet impact sur la morbi-mortalité par rapport à la prise en charge habituelle ne peut être quantifié. De plus, dans le sous-groupe de patients ayant une délétion 17p et/ou une mutationTP53, malgré les résultats très favorables d’IMBRUVICA dans l’essai, il ne peut être attendu d’impact sur la morbi-mortalité du fait de l’absence de données versus le comparateur de référence (alemtuzumab) chez ces patients. L’impact sur l’organisation des soins n’est pas démontré. Aussi, au vu de ces incertitudes, il est difficile de considérer que la spécialité IMBRUVICA soit en mesure de participer à la réponse au besoin de santé publique identifié. En conséquence, en l’état actuel des connaissances, il n’est pas attendu d’impact sur la santé publique pour la spécialité IMBRUVICA dans cette indication.

Compte tenu de ces éléments, la Commission considèr e que le service médical rendu par IMBRUVICA est important dans l’indication « traitem ent des patients adultes atteints d’une leucémie lymphoïde chronique (LLC) ayant reçu au mo ins un traitement antérieur, ou en première ligne en cas de délétion 17p ou de mutatio n TP53 chez les patients pour lesquels une immuno-chimiothérapie est inadaptée ».

16 Loi n°2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de Santé Publique


10.1.2 Lymphome à cellules du manteau

�� Le lymphome à cellules du manteau, caractérisé par une évolution rapide, une résistance aux traitements et des rechutes itératives, représente l’entité la plus agressive des lymphomes non hodgkiniens indolents. �� Il s’agit d’un traitement spécifique du lymphome à cellules du manteau à visée curative. �� Le rapport efficacité/effets indésirables dans cette indication est important. �� Il existe des alternatives médicamenteuses. �� Il s’agit d’un traitement de 2eme intention et plus.

�� Intérêt de santé publique : Les lymphomes du manteau sont des situations cliniques graves mettant en jeu le pronostic vital du fait d’une évolution rapide. Le poids sur la santé publique dans la population des patients relevant de l’indication revendiquée est faible compte tenu du nombre restreint de patients concernés. L’amélioration de la prise en charge thérapeutique du lymphome du manteau constitue un besoin de santé publique s’inscrivant dans le cadre de priorités établies [Loi de santé publique 200417, Plan Cancer]. Au vu des données disponibles [uniquement une étude de phase II non comparative montrant notamment un taux de réponse globale (essentiellement partielle) à 15,3 mois de suivi médian] et en l’absence de données comparatives, il n’est pas attendu d’impact d’IMBRUVICA sur la morbi-mortalité et la qualité de vie pour ces patients. En l’absence de données, il n’est pas attendu d’impact sur l’organisation des soins. Aussi, on ne peut considérer que la spécialité IMBRUVICA soit en mesure de participer à la réponse au besoin de santé publique identifié. En conséquence, en l’état actuel des connaissances, il n’est pas attendu d’impact sur la santé publique pour la spécialité IMBRUVICA dans cette indication.

Compte tenu de ces éléments, la Commission considèr e que le service médical rendu par IMBRUVICA est important dans l’indication « traitem ent des patients adultes atteints d’un lymphome à cellules du manteau (LCM) en rechute ou réfractaire ».

010.2 Amélioration du Service Médical Rendu

IMBRUVICA en monothérapie, au même titre que ZYDELI G en association au rituximab, apporte une amélioration du service médical rendu m odérée (ASMR III) dans la stratégie de prise en charge des patients adultes atteints d’une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou en première intention chez les patien ts présentant une délétion 17p ou une mutation TP53 et pour lesquels une immuno-chimiothérapie n’est p as appropriée. IMBRUVICA apporte une amélioration du service médic al rendu mineure (ASMR IV) dans la stratégie de prise en charge des patients adultes a tteints de lymphome du manteau en rechute ou réfractaire.

17 Loi n°2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de Santé Publique


010.3 Population cible

10.3.1 Dans la LLC

La population cible d’IMBRUVICA est celle des patients atteints d’une LLC et ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou bien en première ligne en cas de délétion 17p ou de mutation TP53 chez lesquels une immunochimiothérapie est inadaptée. En 2012, le nombre de nouveaux cas de LLC en France s’élevait à 4 464. La prévalence de la LLC a été estimée à 27/100 000 en Europe18. Les stades B et C de Binet représentent près de 40% des cas19, soit 1 790 nouveaux cas par an. Parmi ces patients, environ trois quarts (78%)20 évolueront vers une rechute ou seront réfractaires au traitement. Selon les données de la littérature, la mutation del17p représente 3 à 10% de la population LLC naïve21, 22, 23. Sur ces bases, le nombre de patients présentant une LLC à un stade B/C :

• En rechute ou réfractaire, peut être estimé à 1 400 patients par an ; • Naïfs et porteurs d’une délétion 17p, peut être estimé entre 60 et 200 patients par an.

En conséquence, la population cible d’IMBRUVICA dan s le traitement des patients adultes atteints d’une LLC ayant reçu au moins un traitemen t antérieur, ou en première ligne en cas de délétion 17p ou de mutation TP53 chez lesquels une immuno-chimiothérapie est inadaptée, peut être comprise entre 1 500 et 1 700 nouveaux cas par an.

10.3.2 Dans le LCM

La population cible d’IMBRUVICA est représentée par les patients ayant un LMC en rechute ou réfractaire. On estime à 659 le nombre de nouveaux cas de LCM en France en 2012. Aucune donnée épidémiologique spécifique des patients atteints de LCM R/R n’est actuellement disponible dans la littérature. La quasi-totalité des patients atteints de LCM présentent une rechute et/ou sont réfractaires dès la première ligne de traitement. Selon les experts, environ 75% des patients sont candidats à un traitement ultérieur.

En conséquence, la population cible d’IMBRUVICA dan s le traitement des patients adultes atteints d’un LCM en rechute ou réfractaire, peut ê tre estimée à environ 500 nouveaux cas par an.

18 Orphanet. Les Cahiers d’Orphanet - Prévalence des maladies rares : Données bibliographiques - Mai 2014 - Numéro 1 Disponible sur : http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/FR/Prevalence_des_maladies_rares_par_ordre_alphabetique.pdf 19 Watson L, Wyld P, Catovsky D et al. Disease burden of chronic lymphocytic leukaemia within the European Union. European Journal of Haematology 2008;81:253-8 20 Haute Autorité de Santé. Avis de la Commission de la Transparence de Mabthera. 18 juillet 2012 21 Schnaiter A, Stilgenbauer S. 17p deletion in chronic lymphocytic leukemia: risk stratification and therapeutic approach. Hematol Oncol Clin North Am. 2013;27:289-301. 22 Rodríguez-Vicente AE, Díaz MG, Hernández-Rivas JM. Chronic lymphocytic leukemia: a clinical and molecular heterogenous disease. Cancer Genet. 2013;206:49-62 23 Dohner H, Stilgenbauer S, Benner A, et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000;343:1910-6


011 RECOMMANDATIONS DE LA COMMISSION

La Commission donne un avis favorable à l'inscripti on d’IMBRUVICA sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et su r la liste des spécialités agréées à l’usage des collectivités dans les indications et a ux posologies de l’AMM.

�� Taux de remboursement proposé : 100% �� Conditionnements Ils sont adaptés aux conditions de prescription selon l’indication, la posologie et la durée de traitement. La présentation en flacon de 90 gélules est adaptée à la posologie recommandée pour le traitement de la LLC, à savoir 3 gélules (420 mg) une fois par jour. La présentation en flacon de 120 gélules est adaptée à la posologie recommandée pour le traitement du LCM, à savoir 4 gélules (560 mg) une fois par jour.

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COMMISSION DE LA TRANSPARENCE - has-sante.fr€¦ · recherche de la mutation TP53 n’est pas systématique en pratique clinique. La présence d’une délétion 17p ou d’une mutation