TRAITEMENT de L'HEMOPHILIE TRAITEMENT de L'HEMOPHILIE avec INHIBITEURSavec INHIBITEURS

JF SCHVED

Laboratoire d’Hématologie

CHU Montpellier

AC inhibiteurs et HémophilieAC inhibiteurs et Hémophilie

Les facteurs anti hémophiliques actuels sont efficaces

Les facteurs anti-hémophiliques actuels sont sûrs Les facteurs antihémophiliques sont toujours

immunogènes

Lorsque les facteurs antihémophiliques sont disponibles en quantité suffisante, l'apparition d'un inhibiteur est la principale crainte, sa prise en charge est difficile et coûteuse

AC inhibiteurs et hémophilieAC inhibiteurs et hémophilie

Qu'est ce qu'un inhibiteur?

Comment le diagnostiquer?

AC inhibiteurs dans l'Hémophilie: AC inhibiteurs dans l'Hémophilie: DiagnosticDiagnostic

Principe : – Mesurer la capacité du plasma à inhiber l'activité F VIII

Detection:– Y'a-t-il une activité inhibitrice anti VIII?

Dosage:– Quelle est l'intensité de l'inhibition?

DETECTION des ANTI F VIIIDETECTION des ANTI F VIII

Incubation (1:1, 2 h à 37°C) : – A:Plasma titré à 100% F VIII + plasma patient

– B :Plasma titré à 100% F VIII+ tampon

Dosage de l'activité résiduelle F VIII– Dans le mélange A [plasma 100% + plasma patient

– Dans le mélange B [plasma 100% + tampon]

Dans ce mélange, le taux attendu de F VIII est 50%

Interpretation F VIII dans le mélange A < 50% = présence d'un ihibiteur dans le plasma F VIII dans le mélange A = F VIII dans le mélange B : pas d'inhibiteur

ANTI F VIII: détectionANTI F VIII: détection

T°

1 vol.

1 vol.

1 vol.

1 vol.

Plasma patient Tampon

Plasma titré à 100%

F VIII = 50% F VIII < 50 %

TEST BETHESDATEST BETHESDA

% Activité résiduelle (log)

Unités Bethesda

50 %

1

25%

2

Cut-off : 0.6 UB/ml

ANTI FVIII : ANTI FVIII : Forts/faibles répondeursForts/faibles répondeurs

Faibles répondeurs– titre < 5 UB

– Réponse anamnestique faible ou absente Forts répondeurs

– Ac apparaît tôt

– titre > 5 UB

– Réponse anamnestique rapide (4-10 j) après nouvelle injection

PRISE en CHARGE des PRISE en CHARGE des INHIBITEURSINHIBITEURS

Peut-on les prévenir?

Traitement des hémorragies

Traitement de l'inhibiteur

A2

A3C1C2

A1

J.Astermark, 2005J.Goudemand,2006

Therapeutique

FVIIIpl ? rFVIII ?rFVIII BBD ?

Environnement

AgeMode d'administration

Génétique

Histoire familialeEthnie

Mutations FVIIIHLA; IL10; TNF

INHIBITEURS: FACTEURS de RISQUE INHIBITEURS: FACTEURS de RISQUE

Wight, 2003; Kreuz, 2004; Escuriola, 2006

INFLUENCE du TRAITEMENT sur la INFLUENCE du TRAITEMENT sur la PREVALENCE des INHIBITEURSPREVALENCE des INHIBITEURS

34 patients avec inhibiteurs sur 148 patients 16 patients (13 traités par rFVIII): > 5 UB 23 patients (19 traités par rFVIII): > 5 UB et/ou ITI

Date du diagnostic < 10 JCPA chez 9 patients 10 à 20 JCPA chez 17 patients 21 à 50 JCPA chez 5 patients > 50 JCPA chez 3 patients

7/62 (11%) traités par dérivés plasmatiques F VIII (pFVIII) 27/86 (30%) traités par recombinant F VIII (rFVIII)

Goudemand et al, Blood 2006

PRISE en CHARGE des PRISE en CHARGE des INHIBITEURSINHIBITEURS

Peut-on les prévenir?

Traitement des hémorragies

Traitement de l'inhibiteur

HEMOPHILIE avec INHIBITEURS: HEMOPHILIE avec INHIBITEURS: TRAITEMENT des HEMORRAGIESTRAITEMENT des HEMORRAGIES

Traitement local aussi souvent que possible– Immobilisation– Glace– Compression du site hémorragique…

Antifibrinolytiques– Acide tranexamique

HEMOPHILIE avec INHIBITEURS: HEMOPHILIE avec INHIBITEURS: TRAITEMENT des HEMORRAGIES TRAITEMENT des HEMORRAGIES

Faibles répondeurs (<5 UB)– Les fortes doses de FVIII sont habituellement

efficaces

– Doses préconisées: 20 UI/Kg + 20 UI/Kg par UB

Ex: 20 kg, 4 UB => 400 + 1600 = 2000 UI Taux de facteur mesuré immédiatement après

perfusion: essayer d'obtenir un taux de 30%

HEMOPHILIE avec INHIBITEURS: HEMOPHILIE avec INHIBITEURS: TRAITEMENT des HEMORRAGIES TRAITEMENT des HEMORRAGIES

Forts répondeurs ou échec chez faible répondeur– FeibaTM : 50 à 100 µg/Kg toutes les 8 à 12

heures– NovosevenTM : 90 µg/Kg toutes les 2 à 6

heures ou 270 µg/Kg une seule fois

MODE D'ACTION du MODE D'ACTION du FACTEUR VII ACTIVEFACTEUR VII ACTIVE

MODE D'ACTION DU rF VIIaMODE D'ACTION DU rF VIIa

Conception classique: action TF

dépendante

NH2

COOH263

242

220

4957

209

186

FACTEUR TISSULAIREFACTEUR TISSULAIRE

Fibroblaste

FACTEUR TISSULAIRE - F VIIFACTEUR TISSULAIRE - F VIIFACTEUR TISSULAIRE - F VIIFACTEUR TISSULAIRE - F VII

TFTF22

TFTF11

EGF1EGF1

GlaGla

EGF2EGF2

Domaine Domaine catalytiquecatalytique

du FVIIdu FVII

VIIa

XX XaXa

VIIFT- VIIa

X

II ------> IIa

Va XaV

XI XI a

IX

VIIIa IXaVIII

Fibrinogène

Fibrine

XIIIa

Facteur Tissulaire (FT)

VIIFT- VIIa

MODE D'ACTION DU rF VIIaMODE D'ACTION DU rF VIIa

L'action TF dépendante n'explique pas tout– Pourquoi nécessité de hautes concentrations?

Kd de la liaison TF-rFVIIa: 0,5nM Concentration de rFVIIa pour hémostase en absence de

facteur VIII très supérieure (>25nM)

MODE D'ACTION DU rF VIIaMODE D'ACTION DU rF VIIa

Conception classique: Action TF

dépendante Conception récente

Action indépendante du TF

MODE D'ACTION DU rF VIIaMODE D'ACTION DU rF VIIa

rFVIIa et plaquettes– Plaquettes activées par thrombine expose des

phospholipides chargés négativement qui servent de support à la coagulation et permettent la génération massive de thrombine nécessaire pour hémostase efficace

– F VIIa se fixe de façon non spécifique sur les plaquettes (faible affinité)

Glycoprotéines

Granules denses

Granules alpha

Microtubules

Sytème canaliculaire ouvertMitochondrie

Granules delta

Glycogène

Total PL

SphPC

PE PS(PI)

INTINT

MEMBRANE PLAQUETTAIREMEMBRANE PLAQUETTAIREMEMBRANE PLAQUETTAIREMEMBRANE PLAQUETTAIRE

Plaquette activéePlaquette activéePlaquette non activéePlaquette non activée

EXTEXT

- -

VIIIaVIIIaXaXa

IXIX

XX

IIII

IXaIXa

VaVa

IIaIIa

MODE D'ACTION DU rF VIIaMODE D'ACTION DU rF VIIa

Facteurs influençant l'efficacité de l'hémostase– Concentration des facteurs de coagulation

influence quantité de thrombine générée, et la qualité du caillot

– Structure du caillot influence sa sensibilité à la fibrinolyse

– Forte concentration de thrombine active le TAFI qui protège le caillot contre fibrinolyse

MODE D'ACTION DU rF VIIaMODE D'ACTION DU rF VIIa

rFVIIa chez l'hémophile– Chez l'hémophile, génération de thrombine altérée,

l'explosion de thrombine à la surface des plaquettes n'a pas lieu

– Doses pharmacologiques de rFVIIa permettant de passer de 1 U/ml à 30-80 U/ml restaure une hémostase efficace in situ

FEIBATM vs NOVOSEVENNOVOSEVENTMTM

Randomized study FEIBA/rFVIIa FENOC STUDYFEIBA (75-100 UI/kg) rFVIIa (90 à 120 UI/kg) 66 patients27 centres in EU

Astermark, Blood 2006

FENOC STUDY

Effective

Poorly or Partially effective

FEIBA rFVIIa

Not effective

Astermark, Blood 2006Astermark, Blood 2006

FEIBAFEIBARR vs NOVOSEVEN vs NOVOSEVENR: R:

The FENOC StudyThe FENOC Study

HEMOPHILIE et INHIBITEURSHEMOPHILIE et INHIBITEURS

Problèmes non résolus– Critères d'efficacité si hémorragie non

extériorisée – Quelle dose? – Quelle surveillance biologique?– Possibilités de prophylaxie