Cours n°11 : Bilan du potassium – diurétiques...2) Hyperkaliémie Deuxième partie : LES DIURETIQUES I. Pharmacologie des diurétiques II. Principaux diurétiques 1) Inhibiteurs

UE4 Urologie – néphrologiePr. Martin Flamant20/11/2017 – 15h30Ronéotypeuse : DbhRonéoficheuse : Maf

Cours n°11 : Bilan du potassium –diurétiques

Le cours est fait en deux parties : la première sur le bilan du potassium et ses désordres, la deuxièmesur les diurétiques. Ce cours est d'une violence extrême comme ça a été rarement vu, je pensais que celui sur le bilan del'eau était dur mais en fait c'était de l'eau : bon chance.

Ronéo 9 – UE4 cours 11 1 sur 18

Sommaire

Première partie : BILAN DU POTASSIUM ET DESORDRES

I. Bilan du potassium

1) Distribution du potassium

2) Présentation générale

3) Rôle du rein : élimination rénale du potassium

4) Facteurs modulateurs de l'excrétion rénale du potassium

II. Désordres du potassium

1) Hypokaliémie

2) Hyperkaliémie

Deuxième partie : LES DIURETIQUES

I. Pharmacologie des diurétiques

II. Principaux diurétiques

1) Inhibiteurs de l'anhydrase carbonique

2) Diurétiques osmotiques

3) Diurétiques de l'anse

4) Diurétiques thiazidiques

5) Diurétiques épargneurs du potassium

III. Indications des diurétiques


Première partie : BILAN DU POTASSIUM ET DESORDRES

I. Bilan du potassium

1) Distribution du potassium

• Le potassium est un cation monovalent dont la distribution est très asymétrique puisqu'il estdistribué presque exclusivement dans le secteur intra-cellulaire :

➢ 99% du potassium est intra-cellulaire pour une concentration de 120 à 150 mM. Lepotassium entre dans la cellule par un mécanisme actif dépendant de la pompe NaKATPase(entrée de 2 K+ pour une sortie de 3 Na+), très conservée dans l'évolution et nonéléctroneutre, ce qui permet une force de maintien engendrant une différence de potentiel etdonc un voltage négatif de la membrane cellulaire.

➢ 1% du potassium est donc extra-cellulaire pour une concentration de 3,5 à 4,5 mM.

• Le ratio intra-cellulaire/extra-cellulaire est égal à 35. Ce gradient, maintenu essentiellement par laNaKATPase, est le principal déterminant du potentiel de membrane, selon l'équation de Nernst :

E(K )=−61,5 log [Kic][Kec ]

=−90mV

2) Présentation générale

• Les entrées de potassium se font via les apports alimentaires (postes alimentaires riches en K+ :viande, chocolat noir, banane, agrumes, fruits secs) et sont en moyenne pour un type d'alimentationoccidental de 100 mEq/j (varient selon le régime).

➢ 10% du potassium (10 mEq) a une excrétion digestive dans les selles.➢ 90% du potassium (90 mEq) subit un processus rapide d'absorption dans le secteur extra-

cellulaire mais une problématique se pose : la kaliémie normale étant à 4 mM, l'ensemble dumilieu EC ne doit pas dépasser 70 mmol au total. Or, les apports alimentaires absorbésrapidement (90 mEq) sont supérieurs à cette valeur du potassium total en milieu EC ce quiexpose à un risque d'hyperkaliémie. Il y a donc à court terme un transfert du "surplus" depotassium, qu'on peut assimiler à un système tampon, vers le milieu intra-cellulaire, qui aune charge potassique de 3500 mmol, ce surplus ne faisant donc pas varier la charge de façonmajeure. Puis le secteur IC va rendre progressivement le potassium au secteur EC à lamême vitesse que le rein est capable d'éliminer le potassium. Le rein élimine le potassiumavec une cinétique lente (50% en 4 heures) non compatible avec son absorption rapide.

→ C'est grâce à un mécanisme à court terme (transfert en milieu IC) compensant un mécanisme àmoyen terme (élimination rénale) qu'il n'y a pas de variation majeure de la kaliémie après un repas.


2 grands facteurs influençant le transfert en IC de potassium :

1. Hormones :

• insuline : l'hyperkaliémie stimule la synthèse d'insuline, elle-même stimulant la NHE (antiportNa+/H+), d'où une entrée de Na+ dans la cellule activant la NaKATPase et donc l'entrée de K+ en IC= effet indirect

• β2-mimétiques : l'hyperkaliémie stimule la synthèse de catécholamines permettant une entrée deK+ en IC dans le tissu musculaire, le tissu adipeux et le foie par 3 mécanismes à différents niveaux :

➢ l'augmentation de la production d'AMPc activant la NaKATPase➢ la stimulation de la glycogénolyse entraînant la synthèse d'insuline➢ l'activation de la synthèse de rénine aboutissant à une augmentation d'aldostérone ayant : un

effet sur le comportement rénal du K+ ET un effet périphérique sur l'entrée en IC du K+.

2. Etat acido-basique :

L'alcalose métabolique (càd l'augmentat° du pH) entraîne une sortie de la cellule d'H+ qui favorisel'entrée de K+ (par entrée d'HCO3- activant la NaKATPase). A l'inverse, l'acidose métaboliqueentraîne une sortie cellulaire de K+ surtout si l'acidose est hyperchlorémique.

→ en réponse physiologique à un apport de potassium important, il y a donc :• absorption du K+ par les cellules pariétales gastriques couplée à celle d'HCO3- entraînant une chargealcaline (alcalose métabolique) • une tendance à l'hyperkaliémie stimulant la synthèse d'insuline et de catécholamines (β2)Ces trois mécanismes engendrant un transfert de potassium vers le secteur IC, c'est la base dutraitement de l'hyperkaliémie aigue : on donne de l'insuline (avec du glucose pour éviterl'hypoglycémie), des β2-mimétiques (en aérosols ou par d'autres voies) et on effectue unealcalinisation.

QCM 1) Parmi les items suivants lequel (ou lesquels) entraine(nt) un transfert intracellulaire du K+ ?A. perfusion de bicarbonatesB. acidose hyperchlorémique C. traitement beta1 mimétiqueD. aérosol beta2 mimétiqueE. diabète de type 2

A. Vrai, mais le transport de bicarbonates n'est couplé à celui du potassium qu'en situation d'acidoseB. Faux, elle entraîne une sortie de potassium du milieu ICC. Faux, β2-mimétiqueD. VraiE. Faux, puisqu'il est la conséquence d'une résistance périphérique à l'insuline

3) Rôle du rein : élimination rénale du potassium

1. Généralités : transport tubulaire rénal du potassium• Le potassium n'est pas lié aux protéines donc il est librement filtré, sa charge filtrée est assezfaible : CF = [K+]plasma x DFG = 4 x 180 = 720 mmol/j, les apports alimentaires étant de 90 mmol/j,cela correspond à une extraction fractionnelle EF = 90 / 720 = 10 à 15%.• 95% du potassium est réabsorbé entre le TCP et le TCD : 65% (2/3) dans le TCP, 25% dans l'ansede Henlé (branche ascendante large) et 5% dans le TCD. Il reste donc 5% du potassium dans lecanal collecteur, l'EF étant de 10 à 15%, il y a nécéssairement une sécrétion de potassium dans le CC.


2. Portion initiale du TCP :

3. Branche ascendante de l'anse de Henlé

4. Dans le canal collecteur• A l'arrivée dans le canal collecteur, 90 à 95% du potassium filtré a été réabsorbé quel que soitl'apport potassique : c'est une réabsorption un peu mécanique secondaire aux mouvements desodium, et peu ou pas régulée. La quantité délivrée au canal collecteur (environ 36 mmol sur les 720filtrés après 95% de réabsorption) est donc souvent inférieure à l'excrétion finale qui est de 90 mmol(adaptation des sorties aux entrées).Il y a donc une sécrétion nette de K+ dans le CC (cortical et médullaire) soumise à une régulation. → Alors que l'homéostasie sodée passe par des phénomènes de réabsorption, l'homéostasiepotassique passe par des phénomènes distaux de sécrétion.

• L'excrétion du potassium dans cette partie terminale du tubule dépend de 2 facteurs :

QS = V . [S] avec QS la quantité excrétée➢ le débit du fluide tubulaire V➢ la concentration de potassium dans le fluide tubulaire [S]

• La concentration de potassium dans le fluide tubulaire dépend de la sécrétion de potassium liée à 2facteurs :


• Cette portion est imperméable à l'eau (absence d'aquaporines).• La diffusion de potassium est para-cellulaire selon un gradient électrique : la lumière tubulaire est chargée positivement permettant la diffusion para-cellulaire d'éléctrolytes positifs ( K+, Mg2+, Ca2+).• Un transport actif apical par co-transport NaK2Cl (NKCC2) couplé à un canal potassique ROMK de diffusion est rendu possible par une NaKATPase basolatérale, mais le rendement du transport de sodium est supérieur à celui du transport du K+. Le transport actif de potassium dans la branche ascendante large est donc important qualitativement mais non quantitativement physiologiquement (c'est différent dans la pathologie).

• L'épithélium du TCP est lâche et très perméable à l'eau (transport d'eau facilité). C'est le lieu d'une réabsorption iso-osmotique d'eau et de sodium permettant une concentration du fluide tubulaire.• Le potassium est réabsorbé quasi-exclusivement par diffusion para-cellulaire le long du gradient chimique, c'est donc un mécanisme convectif. • En revanche, le gradient électrique n'est pas particulièrement favorable à la réabsorption de K+ : la lumière tubulaire est chargée négativement.

➢ la différence de potentiel négative induite par la réabsorption éléctrogénique de sodium➢ la conductance au K+ induite par la présence de canaux spécifiques (comme ROMK)

• Dans le canal collecteur, il existe plusieurs types cellulaires (contrairement aux autres portions dutubule) : des cellules principales, sites de la réabsorption de sodium et de la sécrétion de potassium, etdes cellules intercalaires (de type A, sécrétant le H+, ou B). Dans la cellule principale il y a donc :

➢ réabsorption de Na+ éléctrogénique (transport Na > à celui du Cl donc création d'une ddp) :✔ entrée en apical de Na par diffusion via le canal sodique ENaC sensible à l'Amiloride et

régulé par l'aldostérone✔ sortie en basolatéral énergisée par la NaKATPase avec [Na]IC basses et [K]IC élevées

➢ sécrétion de potassium par diffusion passive suivant le gradient chimique et électrique : ✔ sortie en apical via des canaux potassiques luminaux de type ROMK : nombreux,

séléctifs, de haute probabilité d'ouverture dont la conductance est régulée (augmente encas d'hyperkaliémie, de sécrétion d'aldostérone ou d'ADH, ou de baisse du pH IC)

✔ entrée en basolatéral via la NaKATPase et sortie via des canaux potassiques de faibleconductance

MAIS la ddp transépithéliale reste en faveur d'une sécrétion luminale

QCM 2) Parmi les items suivants lequel (ou lesquels) est (sont) exacts ? A. la réabsorpt° de K+ dans les parties proximales du tubules est dépendante de la réabsorpt° de Na+B. le caractère inversé des mouvements tubulaires de Na et de K+ est une spécificité du C collecteurC. la sécrétion de potassium dans le canal collecteur est en partie dépendante de la réabsorpt° de Na+D. il existe une sécrétion nette de potassium dans le tubule rénalE. la réabsorption de K+ dans l’anse de Henle est uniquement paracellulaire

A. VraiB. Vrai, dans les autres segments les réabsorptions de Na et de K sont parallèlesC. VraiD. Faux, il y a une sécrétion nette dans le CC mais globalement dans le tubule c'est une réabsorptionE. Vrai : le potassium réabsorbé par NKCC2 est totalement rendu par le canal ROMK

4) Facteurs modulateurs de l'exrétion urinaire de potassium

1. Le débit urinaire

QS = V . [S] avec QS la quantité éliminée


• relation débit / sécrétion au début linéaire : si onaugmente le débit, on augmente la sécrétion et doncla quantité éliminée.• mais c'est une relation SATURABLE : à un momentla courbe atteint un plateau (une asymptote)• Analogie avec un tapis roulant de supermarché :imaginez qu'on le remplit complètement avec desboites de conserve (le potassium), si on augmente lavitesse du tapis roulant, tant qu'on arrive à remplirle tapis, on va faire passer plus de boîtes. A unmoment donné, le tapis va tellement vite que vousn'êtes plus capable de le remplir completement etfinalement l'augmentation de de la vitesse du tapisest inversement proportionnelle à votre capacité à leremplir : on arrive à saturation.

2. La kaliémie

• En cas d'hyperkaliémie, la cellule tubulaire réagit (effets directs et indirects) :➢ augmentation du nombre et de l’activité (stimulation) de la NaKATPase➢ augmentation 2ndaire de la conductance des ROMK et de leur expression à la membrane➢ stimulation de l'aldostérone (effet rénine-indépendant, directement sur les surrénales) ayant

un effet sur la cellule principale du CC : stimulation de la réabsorption de Na (viaNaKATPase) et de la conductance potassique

3. L'aldostérone

• C'est une hormone stéroïde synthétisée par la zone glomérulée de la corticosurrénale sous ladépendance de la kaliémie et de l’angiotensine II. Son effet passe par des mécanismestranscriptionnels : (déjà dits ci-dessus)

➢ augmentation du nombre de NaKATPase➢ augmentation du nombre et de la conductance des canaux EnaC➢ augmentation du nombre et de la conductance des canaux K+ apicaux (les basolatéraux sont

insensibles à l'aldostérone)


• Il y a une adaptation de l’excrétion rénale à la kaliémie par effet direct (indépendant de l'aldostérone) et indirect (dépendant de l'aldostérone) de la kaliémie, avec une adaptation à l’hyperkaliémie plus efficace qu’à l’hypokaliémie. Cela a été mis en évidence en enlevant des surrénales sur des modèles animaux, l'hyperkaliémie entraînait une adaptation tubulaire malgré l'absence de surrénales synthétisant l'aldostérone.

• En situation d'hyperaldostéronisme, on augmente la sécrétion trans-épithéliale du potassium par un effet sur la NaKATPase et sur les conductances potassique et sodique.

4. La quantité de sodium délivrée au tubule distal

• L'afflux de sodium dans le CC influence la sécrétion de potassium. Plus on a de sodium dans lalumière, plus on favorise l'entrée de Na+ dans la cellule principale. Cette entrée est dissociée de la decelle de chlore et donc augmente la ddp lumière négative, favorisant la sécrétion de K+. Toutes les situations avec augmentation de la quantité de Na+ délivrée dans le CC s'accompagnentd'une augmentation de l'excrétion potassique. C'est la base de l'effet des diurétiques thiazidiques.Lors d'une acidose tubulaire proximale liée à un défaut de réabsorption proximale de Na+, on a unehypokaliémie.

• L'augmentation de la sécrétion de potassium est aussi favorisée par :➢ l'augmentation de la réabsorption passive de sodium via ENaC dans les parties distales➢ l'augmentation du débit du fluide tubulaire

• Physiologiquement, les variations de Na+ en distal (soit par anomalie des transports soit en casd'alimentation hypersodée) sont contrebalancées par l'action de l'aldostérone, et donc ne modifientpas de façon majeure l'excrétion du K+. En effet, il existe un effet contraire entre la quantité desodium en distal favorisant l'excrétion potassique et l'aldostérone qui, inhibée, diminue l'excrétionurinaire de K+. L'inhibition de l'aldostérone est permise par l'hypervolémie induite par l'alimentationhypersodée entrainant une inhibition de la rénine et donc de l'aldostérone. L'inverse est aussi vraie.

• En revanche, dans certaines situations pathologiques, les variations de Na+ en distal vont créer desvariations majeures de K+ :

➢ l'adénome de Conn entraîne un hyperaldostéronisme (Iaire) avec une sensibilité àl'hypokaliémie due à une hypervolémie (plus de compensation via l'effet conjugué inverse)

➢ les diurétiques augmentent le sodium délivré car leur réabsorption est diminuée dans l'anse etdonc un hyperaldostéronisme IIaire lié à l'hypervolémie et donc une hypokaliémie.

➢ l'hyperaldostéronémie à volémie normale (SAR) et la perte rénale primitive de Na+

5. L'HCO3- urinaire ou anion différent du Cl-: nature de l'anion accompagnant le sodium

• La présence de fortes concentrations d'HCO3- dans le canal collecteur cortical favorise de façonimportante l’excrétion urinaire de K+, quel que soit le pH plasmatique. En effet, dans l'urine, le Na+est toujours sous forme de sels, il n'est jamais seul. Le plus souvent il est accompagné du Cl- (et formele chlorure de sodium), mais dans certaines situations pathologiques, il peut être accompagné d'unautre anion. Par exemple, lors des vomissements, il y a une perte de Cl- digestive et une générationd'HCO3-, qui vont être éliminés dans les urines en accompagnant le Na+ (bicarbonate de sodium).

• Le HCO3- est un anion encore moins réabsorbable que le Cl-. Quand le Na+ arrive dans le CCcortical avec le HCO3-, ils vont être réabsorbés et la différence de potentiel engendrée sera plusimportante que quand le Na+ est accompagné du Cl- : le transport du Na+ est plus éléctrogénique.


Donc, moins un anion accompagnant le sodium est réabsorbable, plus la différence de potentiel estplus importante. Cette ddp lumière négative entraîne la sécrétion plus importante de potassium.

Parmi les items suivants lequel (ou lesquels) augmente(nt) l’excrétion urinaire du potassium ?A. pH urinaire alcalinB. débit du fluide tubulaireC. hypokaliémieD. perte sodée par prise de diurétique de l’anseE. apports sodés faibles

A. Vrai, un pH urinaire alcalin correspond à une génération plus importante de bicarbonatesB. Vrai, jusqu'à une certaine limiteC. Faux, c'est l'hyperkaliémieD. VraiE. Faux, un régime hypo/hypersodé n'a pas d'effet grâce à l'effet conjugué de l'aldostérone

II. Désordres du potassium

1) Hypokaliémie

• Définition :

L'hypokaliémie se définit par une kaliémie [K+]plasma < 3,5 mM. On parle d'hypokaliémie sévère si[K+]plasma < 0,3 mM. Ce qui est régulé, c'est plutôt le ratio intra/extra-cellulaire ce qui expliquequ'elle s'accompagne souvent d'une déplétion du stock intracellulaire de K+ : pour une diminution de1 mM de [K+] extra-cellulaire, on a une diminution de 100 à 200 mM du stock intra-cellulaire.

• Signes cliniques et électriques de l'hypokaliémie :

1. Signes cardiaques :A l'ECG, des troubles de la repolarisation sont visibles au niveau du segment ST

➢ aplatissement de l'onde T➢ apparition de l'onde U➢ disparition de l'onde T dans les formes très sévères (risque de confondre l'onde U avec une

onde T tardive)Les conséquences de ces anomalies de l'ECG sont des troubles du rythme

➢ tachycardie SV➢ extrasystoles SV➢ torsade de pointe

2. Signes neuromusculaires :➢ diminution de la force musculaire➢ paralysies avec abolition des ROT➢ rhabdomyolyse

3. Signes digestifs : Effets sur le péristaltisme

➢ ralentissement du transit➢ syndrômes pseudo-occlusifs (occlusion

fonctionnelle et non organique)

4. Signes rénaux :➢ défaut de concentration des urines (causée par hypercalcémie ou hypokaliémie diminuant

l'expression à la membrane apicale de l'aquaporine 2)➢ IR fonctionnelle (à long terme, chez les hypokaliémiques chroniques)

• Mécanismes :


Lors d'une anomalie de la kaliémie, on doit regarder l'excrétion urinaire du potassium : ➢ si la kaliurèse est élevée > 25 mM : le rein ne répond pas de façon adaptée (malgré

l'hypokaliémie il excrète du K+) → la cause est donc rénale (primitive ou secondaire)➢ si la kaliurèse est basse < 25 mM : la réponse rénale est appropriée (le rein cherche à retenir le

potassium) → la cause est donc extra-rénale

1. Causes extra-rénales :➢ carence d'apport (relativement rare) dans le cas de l'anorexie mentale (jeûne prolongé) ou

d'un régime alimentaire pauvre en potassium. Il faut vraiment y aller quoi.➢ transfert du potassium du LEC vers les cellules : en cas d'alcalose aigue, de traitement par

insuline ou par aérosols β2-mimétiques (cf I.2 facteurs connus pour stimuler le transfert en ICdu K+), de paralysie périodique hypokaliémique (maladie génétique d'un transporteur duNa+ s'accompagnant d'un transfert du K+ en IC) ou d'intoxication aux sels de barium.

2. Cause rénale et extra-rénale (mixte) :Les pertes digestives correspondent à une situation intermédiaire.Au départ, on a des pertes digestives hautes (vomissements) ou basses (diarrhées) s'accompagnantd'une perte nette de K+ (il y a du K+ dans les liquides digestifs hauts ou bas). Au final, l'hypokaliémien'est pas tellement liée à cette perte nette digestive mais plutôt à la perte secondaire rénale. En effet, tout comme les pertes digestives entraînent une perte de K+, elles entraînent AUSSI des pertesde sodium et donc une déshydratation qui se traduit par une hypovolémie et donc unhyperaldostéronisme secondaire, augmentant l'excrétion de potassium.Dans le cas particulier des vomissements, l'alcalose métabolique induite par eux entraîne en plus untransfert du potassium en IC.

3. Causes rénales :Ce sont des pertes urinaires de K+ (avec une kaliurèse élevée inadaptée) le plus souvent secondaires àdes anomalies du transport de Na+, moins souvent suite à des anomalies du transport de K+.

5 facteurs étudiés favorisant l'excrétion rénale de K+ :- le débit de sodium en distal- la réabsorption de sodium

- une électronégativité luminale- une hyperaldostéronémie

- la présence d'un anion moins réabsorbable que le Cl-

➢ Par perte rénale de Na+ en amont du CC : il y a alors une augmentation de la quantité de Na+délivré au CC (afflux distal de Na+) qui va être plus réabsorbé dans le CC, crééant une ddpnégative qui favorise la sécrétion de H+ et de K+, et ainsi une alcalose hypokaliémique (saufdans le cas d'une tubulopathie proximale, par exemple le syndrôme de Franconi, où ce seraune acidose hypokaliémiante et non une alcalose, car la cellule du TCP réabsorbant lesHCO3-, il y aura un défaut de leur réabsorption). La perte de sodium définit aussi unedeshydratation extra-cellulaire s'accompagnant d'une hypotension et donc d'unhyperaldostéronisme secondaire favorisant la perte rénale de K+.L'origine de la perte rénale de sodium peut être :

✔ en amont du rein : en cas de vomissements (la perte de Na+ rénale suit la perte de Cl-digestive, le Na+ étant combiné aux HCO3- en excès) avec comme facteursupplémentaire une bicarbonaturie

✔ dans le TCP : en cas de tubulopathie proximale (anomalie de la réabsorption dusodium, syndrôme de Fanconi) s'accompagnant d'une acidose hypokaliémique

✔ dans la BAL : en cas de prise de diurétiques de l'anse (empêchent la réabsorption de


Na+) ou de syndrôme de Bartter (génétique, altération de la NKCC2) avec commefacteur supplémentaire un défaut de réabsorption de K+ dans la BAL (voie para¢)

✔ dans le TCD : en cas de prise de diurétiques thiazidiques (inhibiteurs du transporteurNaCl) ou de syndrôme de Gitelman (génétique)

➢ Par augmentation primitive de la réabsorption de Na+ dans la cellule principale du CC : elles'accompagne d'une augmentation de la ddp lumière négative entraînant une augmentationde la sécrétion de K+. Le bilan sodé est positif, il y a une situation d'hypertension artérielle.Les causes de la réabsorption de sodium peuvent être :

✔ un hyperaldostéronisme primaire (adénome de Conn) : il y a un bilan sodé positif,une HTA, une alcalose hypokaliémique avec rénine basse et aldostérone élevée.

✔ un pseudo-hyperaldostéronisme par hyperréactivité des RC minéralocorticoïdes(cause : hypercorticisme en cas de syndrôme de Cushing ou de traitement parcorticoïdes ou cause génétique avec une hyperactivité du canal ENaC) : il y a uneHTA et une alcalose hypokaliémique MAIS avec rénine et aldostérone basses(l'aldostérone est basse car elle répond au stimulus de la rénine, qui est basse à causede l'hypervolémie induite par la rétention de sodium).

➢ Par augmentation de la sécrétion de K+ dans le CC par un mécanisme au moinspartiellement indépendant du sodium :

✔ présence d'un anion non réabsorbable en excès : les causes sont diverses :vomissements (HCO3-), acidose tubulaire de type 1 (HCO3-), acidocétose diabétique(βOH butyrate) ou intoxication au toluène (hippurate) et entraînent une alcalosehypokaliémique par augmentation de la sécrétion de protons et de potassium.

✔ Défaut primitif de sécrétion d'H+ : acidose tubulaire distale de type 1 ou acidosehypokaliémique

Parmi les items suivants lequel (ou lesquels) est (sont) des causes de perte rénale de potassium ?A. diarrhéeB. prise de beta2 mimétiqueC. vomissementsD. diurétique thiazidiqueE. prise de spironolactone

A. Vrai, la perte rénale de potassium est due à l'hyperaldostéronisme secondaireB. Faux, ils causent le transfert IC mais pas la perte rénaleC. VraiD. VraiE. Faux, c'est un anti-aldostérone qui limite donc l'excrétion rénale de potassium et donne deshyperkaliémies

2) Hyperkaliémie

• Définition :

L'hyperkaliémie se définit par une kaliémie [K+]plasma > 5 mM. On parle d'hyperkaliémie sévère si[K+]plasma > 6 mM, et il y a un risque vital si [K+] > 7 Mm. Le diagnostic est souvent fait par excès, carsi le prélèvement sanguin n'est pas fait de façon correcte (hémolyse des hématies dans le tube libérantle potassium IC) on peut avoir l'impression qu'il y a une hyperkaliémie : c'est ce qu'on appelle unepseudo-hyperkaliémie (on s'en rend compte par l'absence de signes d'hyperkaliémie à l'ECG).

• Signes cliniques et électriques de l'hyperkaliémie :


1. Signes cardiaques :A l'ECG, des troubles de la conduction

➢ ondes T pointues➢ élargissement de l'espace PR➢ élargissement de l'espace QRS

Les conséquences de ces anomalies de l'ECG sont ➢ tachycardie ventriculaire➢ arrêt cardiaque

2. Signes neuromusculaires

• Mécanismes :

Lors d'une anomalie de la kaliémie, on doit regarder l'excrétion urinaire du potassium : ➢ si la kaliurèse est élevée > 25 mM : le rein répond de façon adaptée (il cherche à éliminer du

potassium) → la cause est donc extra-rénale➢ si la kaliurèse est basse < 25 mM : la réponse rénale n'est donc pas appropriée (malgré

l'hyperkaliémie, le rein retient du potassium) → la cause est donc rénale

1. Mécanisme extra-rénal :➢ Par apports exogènes supérieurs aux capacités d'élimination rénale : relativement rare

puisque le rein est capable d'éliminer de grandes quantités de K+, en général il y a donc unfacteur rénal associé (en cas d'insuffisance rénale ++). Les causes sont : alimentaires, post-transfusionnelles (transfusions de sang conservé, toujours un peu d'hémolyse) oumédicamenteuses (médicaments sous forme de sels de K+, par exemple la pénicilline)

➢ Par transfert du K+ en EC : en cas d'acidose aigue, de défaut insulinique, de destructioncellulaire (hémolyse, rhabdomyolyse, syndrôme de lyse tumorale, brûlures, traumas) ou demaladie génétique (maladie de Garmstorp, anomalie du transport de Na+ et sortie de K+).

2. Mécanisme rénal (le plus fréquent) : défaut d'excrétion rénale➢ Par insuffisance rénale aiguë (surtout si acidose associée ++) ➢ Par insuffisance rénale chronique : le défaut d'excrétion rénale du potassium est une

complication habituelle de l'IRC surtout pour les stades 4 et 5 et l'hémodialyse.➢ Par anomalie de la sécrétion distale de K+ (indépendante de la fonction rénale) de cause :

✔ une insuffisance surrénalienne ("hypoaldostéronisme primaire") : avec hypotension,rénine élevée et aldostérone basse.

✔ un hyporéninisme ("hypoaldostéronisme secondaire") : avec rénine et aldostéronebasses. On le retrouve dans le cas du diabète (hyperkaliémie liée au défautinsulinique + à l'hyporéninisme), de l'infect° au VIH ou de la prise de médicaments.

✔ Un pseudo-hypoaldostéronisme : avec rénine et aldostérone élevées. La cause estsouvent génétique, c'est donc relativement rare.

Parmi les items suivants concernant l’hyperkaliémie, lequel (ou lesquels) est (sont) exacts ?A. il existe presque toujours un facteur rénal (défaut d’élimination rénale) associé ou causalB. associée à une acidose métabolique normochlorémique, elle évoque un hypominéralocorticisme C. elle est une complication de l’Insuffisance rénale chronique dès le stade 3D. les causes d’hyperkaliémie d’origine rénale hors IRC sont toujours liés à un défaut de sécrétion deK+ par le canal collecteurE. l’hyperkaliémie stimule la production d’aldostérone

A. Vrai, quelques causes de transfert isolées mais le plus souvent il y a un facteur rénal associé.B. Faux, un hypominéralocorticisme donne une acidose métabolique hyperchlorémiques, les acidoses


métaboliques normochlorémiques sont des acidocétoses diabétique ou alcoolique.C. Faux, stade 3 il n'y a pas encore d'hyperkaliémie.D. Vrai, le cas des insuffisances rénales aigues est négligeable.E. Vrai.

Voilà pour la première partie, je vous rassure la deuxième est plus courte mais pas moins dure : ilfaut bien connaître toutes les cellules avec leurs transporteurs pour comprendre. Allez faire unepause avant de reprendre, il en va de votre survie.

Deuxième partie : LES DIURETIQUES

I. Pharmacologie des diurétiques

• Les diurétiques jouent sur les bilans de Na+ (indirectement sur le bilan de l'eau), de K+ et des H+.

• Le rôle des diurétiques est de réduire le volume EC : ce sont tous des "natriurétiques", puisque laperte d'eau suit la perte de Na+. Ils entrainent un bilan sodé négatif et donc un bilan d'eau négatif.

• Les diurétiques sont principalement indiqués en thérapeutique pour diminuer la surcharge en eaudans le cas de l'hypertension artérielle et de l'oedème pulmonaire.

• Leur principe général d'action est de générer un bilan négatif de Na+ afin que les sorties de NaClsoient supérieures aux entrées de NaCl (pour obtenir une diminution du DEC). Mais leur action nedure pas : c'est un phénomène transitoire (le bilan sodé négatif ne dure que quelques heures) jusqu'àl'obtention d'un nouvel état d'équilibre par activation des systèmes anti-natriurétiques (SRAA)favorisant la réabsorption de Na+ afin de revenir à un état de "déséquilibre stabilisé". Si on donnedes diurétiques à un patient, à l'induction du traitement il va être en bilan sodé négatif quelquesheures, puis le bilan sodé va se normaliser mais le patient va rester deshydraté. La DEC est doncmaintenue alors que le bilan sodé negatif NON.

• Effets communs aux diurétiques :

Tous les diurétiques (sauf les spironolactones) exercent leurs effets dans la lumière du néphron (surle versant apical des cellules tubulaires). Le mannitol (diurétique osmotique) est filtré par le glomérule et joue sur la filtration glomérulaire.Les autres diurétiques ne sont pas filtrés par le glomérule mais sécrétés au niveau du TCP etvéhiculés dans la lumière tubulaire. En cas de diminution du DFG ou d'insuffisance rénale, l'effetdes diurétiques est diminué : ce sont des facteurs de résistance aux diurétiques.


• Les principaux diurétiques sont différenciés en fonction de leur site d'action :

➢ TCP : inhibiteurs de l'anhydrase carbonique (peu ou pas utilisés en thérapeutique)➢ anse de Henlé : diurétiques de l'anse➢ TCD : diurétiques thiazidiques➢ CC : diurétiques épargneurs du K+ (seuls non hypokaliémiants) : spironolactone et amiloride ➢ ensemble du tubule et vasa-recta : diurétiques osmotiques

II. Les principaux diurétiques

1) Les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique (TCP)

• L'AC est une enzyme catalysant la réaction de deshydratation du dihydrogène de carbonate (H2CO3)dans la lumière tubulaire et dans la cellule tubulaire proximale.

• Deux sites d'action = deux emplacements de l'anhydrase carbonique :➢ L'AC dans la lumière tubulaire transforme les bicarbonates filtrés (HCO3-) et les protons

rejetés par la NHE3 (antiport H/Na) en CO2 + H2O. Les inhibiteurs de l'AC ont donc unefonction d'inhibition de la formation de CO2 à partir des bicarbonates filtrés et donc diminuentla réabsorption des bicarbonates du fluide tubulaire.

➢ L'AC dans la cellule tubulaire transforme le CO2 en HCO3- et H+. Les inhibiteurs de l'AC ontdonc une fonction de diminution de la formation d'H+ intra-cellulaire.

L'antiport H/Na fonctionnant en rejetant dans la lumière les H+ IC et en réabsorbant le Na+, la baissede la formation d"H+ IC entraîne la diminution de la réabsorption de Na et favorise la natriurèse.

• Conséquences :➢ acidose métabolique (par diminution de la réabsorption de bicarbonates, comme dans une

tubulopathie proximale) hyperchlorémique avec bicarbonaturie paradoxale➢ augmentation de la natriurèse➢ augmentation de la kaliurèse (par afflux de sodium en distal, la réabsorption de potassium

dépendant de celle de sodium) induisant une hypokaliémie➢ diminution de AT et NH4+ (aucune idée de ce que c'est, il ne l'a pas détaillé)

• Ce sont de mauvais diurétiques, jamais utilisés dans l'HTA ou dans l'oedème pulmonaire. Ils sontuniquement utilisés dans des indications très particulières :

➢ le glaucome pour diminuer la pression oculaire➢ l'alcalinisation des urines (diminution de la réabsorption des bicarbonates)

2) Les diurétiques osmotiques

• Les diurétiques osmotiques ont un effet global sur l'ensemble du tubule : autant au niveau de la


filtration et des débits régionaux. Un exemple de diurétiques osmotiques est le mannitol.

• Sites d'action et mécanismes :➢ augmentent le DSR (débit sanguin rénal) et donc le DFG➢ diminuent la réabsorption d'eau et de sodium dans le TCP➢ augmentent le débit de sang dans les vasa-recta : ce qui entraîne une diminution du

gradient cortico-papillaire et donc de la capacité de concentration des urines aboutissant àune augmentation de la diurèse

• Ils ne sont pas utilisés dans l'HTA ou dans l'oedème pulmonaire mais essentiellement pour leur effetosmotique et non diurétique dans :

➢ l'insuffisance rénale aigue (de moins en moins) : par leur effet d'augmentation du DFG, dudébit de fluide tubulaire et du débit dans les vasa-recta médullaires internes

➢ l'oedème cérébral ++ : sortie d'eau des cellules et notamment des neurones

• Ils ont pour effet secondaire l'augmentation de l'osmolalité plasmatique et donc une hyponatrémiehypertonique entraînant une déshydratation IC.

3) Les diurétiques de l'anse

• Ce sont les diurétiques les plus utilisés. Un exemple est le Furosémide (Lasilix)

• Sites d'action des diurétiques de l'anse :➢ Effet direct : par inhibition du NKCC2 (transporteur électroneutre au niveau de la BAL de

l'anse de Henlé) entraînant une baisse de la réabsorption de Na+ et donc une augmentationde la natriurèse. De plus, cela entraîne une diminution de la ddp lumière positive, ce quibaisse la réabsorption paracellulaire de Na+, K+, Ca2+, Mg2+ et aboutit à une hypocalcémie, unehypercalciurie ainsi qu'une hypokaliémie. Enfin, tous ces phénomènes font diparaître ou aumoins limitent le gradient cortico-papillaire.

➢ Effets indirects en aval au niveau du canal collecteur :✔ augmentation de la sécrétion de K+ par la cellule principale par augmentation du

débit de sodium en distal et par hyperaldostéronisme✔ diminution de la réabsorption d'eau libre dans le CC médullaire par inhibition du

gradient cortico-papillaire (trouble de la concentration)

Parmi les items suivants concernant les diurétiques de l’anse, lequel (ou lesquels) est (sont) exacts ?A. leur effet diurétique est lié à une inhibition de la réabsorption d’H2O dans l’anse de Henle


B. leur effet natriurétique est lié à une inhibition du transport transcellulaire et paracellulaire du Na+dans l’anse de HenléC. au long cours, ils diminuent la natriurèseD. ils font baisser la calcémieE. ils induisent un bilan sodé négatif

A. Faux, à une inhibition de la réabsorption de sodium, c'est un effet natriurétiqueB. Vrai, il y a un effet direct sur la NKCC2 et un effet indirect par la modification de la ddpC. Faux, au long cours la natriurèse est en bilan nul avec les apportsD. Vrai,ils ont un effet d'hypercalciurieE. Vrai, de manière transitoire

• Synthèse des conséquences :➢ augmentation de la diurèse➢ augmentation de la natriurèse➢ augmentation de la calciurie➢ augmentation de la kaliurèse

• Effets secondaires :➢ deshydratation extra-cellulaire➢ hypokaliémie (BAL et CC)➢ alcalose métabolique de contraction➢ déplétion en calcium et magnésium

• Les diurétiques de l'anse sont essentiellement indiqués pour :➢ l'hyperhydratation extra-cellulaire➢ l'insuffisance cardiaque congestive (ICG)➢ la cirrhose➢ le syndrôme néphrotique➢ la rétention hydrosodée de l'insuffisance rénale chronique➢ l'oligoanurie de l'insuffisance rénale aigue➢ l'hypertension artérielle (si l'IR est avancée, ce sont les diurétiques thiazidiques qui sont

privilégiés dans l'HTA)➢ l'hypercalcémie➢ le syndrôme de sécrétion inappropriée d'ADH (lorsque le pouvoir de dilution > 300 mOsM)➢ l'hyperkaliémie

4) Les diurétiques thiazidiques

• Ce sont les diurétiques les plus utilisés dans l’HTA.

• Sites et mécanismes d'action :

➢ Effet direct : inhibition du co-transport NaCl dans le TCD, la réabsorption de NaCl dans lapartie initiale du TCD est donc inhibée. Cela entraîne un effet natriurétique et une altérationdu pouvoir de dilution maximal (effet sur le bilan de l'eau, le TCD permet de faire passerl'osmolarité du fluide tubulaire de 300 à 60 mOsM : c'est donc le segment de dilution).

➢ Effets indirects : ✔ augmentation de la sécrétion de K+ par la cellule principale du CC par afflux de Na+

en distal et hyperaldostéronisme secondaire à l'hypovolémie induite par la natriurèse.✔ augmentation de la réabsorption proximale de Ca2+ : il n'y a donc pas d'effet

calciuriant, au contraire un effet d'hypercalcémie (effet attendu en cas de DEC).


• Synthèse des conséquences :➢ augmentation de la natriurèse➢ augmentation de la kaliurèse➢ diminution de la calciurie➢ augmentation de la magnésurie

• Effets secondaires :➢ déshydratation extra-cellulaire➢ hypokaliémie (CC uniquemet)➢ alcalose métabolique de contraction➢ tendance hypercalcémique➢ hyponatrémie (trouble de dilution)

• Les diurétiques thiazidiques sont indiqués dans :➢ l'hypertension artérielle essentiellement➢ l'hypercalciurie ou la lithiase rénale calcique éventuellement

5) Les diurétiques épargneurs du potassium

• Deux types de molécules :➢ les antagonistes spécifiques de l'aldostérone (inhibiteurs du récépteur minéralo-corticoïde) :

la spironolactone entre autres➢ les substances amiloride-like qui inhibent directement le canal sodique (ENaC)

• Sites d'action et mécanismes : dans le canal collecteur médullaire ➢ inhibition de l'entrée luminale du sodium et diminution de l'activité de la NaKATPase➢ baisse de la différence de potentiel lumière négative entraînant une diminution de la

sécrétion de potassium et de protons et donc une acidose hyperkaliémique

• Ces diurétiques sont essentiellement indiqués :➢ dans l'hyperaldostéronisme primaire ou secondaire pour contrer un surfonctionnement de la

cellule principale➢ en association avec des diurétiques qui s'accompagnent d'une hypokaliémie, pour

potentialiser leur effet et contrer les mécanismes d'échappement aux diurétiques (effet desdiurétiques de l'anse contre-balancé par une réabsorption de sodium dans le canal collecteur)

Parmi les items suivants concernant les diurétiques thiazidiques, lequel (ou lesquels) est (sont) exacts ?A. leur effet kaliurétique n’est pas lié à un effet direct de la molécule sur le transport du potassiumB. leur effet sur la calciurie est opposé à celui des diurétiques de l’anseC. ils inhibent la sécrétion de rénineD. leur effet natriurétique est directement lié à un effet sur le tubule distal et indirectement sur le canal collecteurE. ils limitent la capacité de concentration urinaire

A. Vrai, il est lié à l'effet indirect par afflux de sodium en distal et hyperaldostéronismeB. Vrai, ils sont hypocalcémiantsC. Faux, ils induisent une DEC et donc une stimulation de la rénineD. Faux, il n'y a pas d'effet natriurétique sur le canal collecteur même indirectE. Faux, ils entraînent un trouble de dilution urinaire, non de concentration (ça c'est ceux de l'anse)


III. Indications des diurétiques

• Insuffisance cardiaque : s'accompagnant d'œdème pulmonaire et d'œdèmes des membres inférieurs→ diurétiques de l'anse ± diurétiques épargneurs de potassium + inhibiteur de l'ECA

• Hypertension artérielle → diurétiques de l'anse ou TZD ± diurétiques épargneurs de potassiumCas particulier : HTA de l’adénome de Conn → chirurgie ou spironolactone

• Cirrhose → diurétiques de l’anse + spironolactone

• Hyperkaliémie → diurétiques de l'anse ± TZD

• Indications spécifiques (effets spécifiques)➢ hypercalcémie → diurétiques de l'anse uniquement ➢ glaucome → inhibiteurs de l’anhydrase carbonique➢ odème cérébral → diurétiques osmotiques➢ adénome de Conn (hyperaldostéronisme primaire) → spironolactone

Déditime: on prend les mêmes et on recommence, pas le temps de niaiser, juste au passage un big upau BDA et à sa dernière trouvaille : alors keur sur les Polyposes Adénomateuses Familiales !Et comme c’est important de se cultiver, voici ci-joint 2 chefs d’oeuvre de Baudelaire :

Harmonie du soirVoici venir les temps où vibrant sur sa tigeChaque fleur s'évapore ainsi qu'un encensoir ;Les sons et les parfums tournent dans l'air du soir ;Valse mélancolique et langoureux vertige !

Chaque fleur s'évapore ainsi qu'un encensoir ;Le violon frémit comme un coeur qu'on afflige ;Valse mélancolique et langoureux vertige !Le ciel est triste et beau comme un grand reposoir.

Le violon frémit comme un coeur qu'on afflige,Un coeur tendre, qui hait le néant vaste et noir !Le ciel est triste et beau comme un grand reposoir ;Le soleil s'est noyé dans son sang qui se fige.

Un coeur tendre, qui hait le néant vaste et noir,Du passé lumineux recueille tout vestige !Le soleil s'est noyé dans son sang qui se fige...Ton souvenir en moi luit comme un ostensoir !

A une passanteLa rue assourdissante autour de moi hurlait.Longue, mince, en grand deuil, douleur majestueuse,Une femme passa, d'une main fastueuseSoulevant, balançant le feston et l'ourlet ;

Agile et noble, avec sa jambe de statue.Moi, je buvais, crispé comme un extravagant,Dans son oeil, ciel livide où germe l'ouragan,La douceur qui fascine et le plaisir qui tue.

Un éclair... puis la nuit ! - Fugitive beautéDont le regard m'a fait soudainement renaître,Ne te verrai-je plus que dans l'éternité ?

Ailleurs, bien loin d'ici ! trop tard ! jamais peut-être !Car j'ignore où tu fuis, tu ne sais où je vais,Ô toi que j'eusse aimée, ô toi qui le savais !


Harmonie du soirA une passante

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Cours n°11 : Bilan du potassium – diurétiques...2) Hyperkaliémie Deuxième partie : LES DIURETIQUES I. Pharmacologie des diurétiques II. Principaux diurétiques 1) Inhibiteurs