de l’utilisation des ARV - chu-clermontferrand.fr · 2 Insuffisance rénale légère 60-90 ... Classification and Stratification. ... critères RIFLE Filtration Glomérulaire Rénale

Répercussion rénale, précautions rénales

de l’utilisation des ARV

(1) Service de Néphrologie et Dialyse, CHU Clermont-Ferrand

A.E. HENG (1)

2

Plan

• Evaluation de la fonction rénale

–DFG

–tubulaire

• Impact des ARV / rein

–Tubulopathie

–Sécrétion de créatinine

• Quelle prise en charge

3

Le corpuscule rénal ou glomérule

Art Afférente

Art Efférente

C. Mésangiales

Feuillets viscéral et pariétal de la

capsule de Bowman

Tubule

proximal

Podocytes

C. Epithéliales

Anse capillaire

Chambre urinaire

4

Structure du filtre glomérulaire

Podocytes

Glycocalyx

Endothélium

Mbne basale

Sang

DFG Slit membrane

Electrolytes,

glucose

Créatinine

+ Ptes Protéines

5

Fonction tubulaire

Débit sanguin rénal : 1600 l /24h

Débit filtration glom. : 180 l/24h

Excrétion urine : 1,5 – 2 l /24h

Réabsorption : 178 l /24h

soit 99 % du filtrat

Mais aussi secrétion tubulaire

6

Fonction tubulaire

Réabsorption :

Na, K, Cl, HCO3,

Ca, glucose,

Phosphates,

protéines,

eau

Sécrétion de

créatinine

7

La filtration glomérulaire est

l’étape initiale et déterminante de

la formation des urines.

En conséquence, la mesure du

débit de filtration glomérulaire

(DFG) est le meilleur index global

de la « fonction rénale », chez le

sujet sain ou malade.

Filtration glomérulaire et fonction rénale

90 – 140 ml/min/1,73m²

8

Mesurer la fonction rénale

• Mesure: substance filtrée et non réabsorbée

9

Tubule proximal

Blood

(Basolateral)

Urine

(Apical)

Créatinine H+ MATE1 OCT2 Créatinine

UR

INES

Créatinine

SAN

G

Créatinine

Filtration glomérulaire Créatinine

Traceurs

exogènes

Traceurs

exogènes

DFG mesuré

DFG estimé créat

Mesurer la fonction rénale

10

• Mesure du débit de filtration glomérulaire (DFG)

– Clairance urinaire de l’inuline

– Clairance urinaire du Iothalamate I125

– Clairance plasmatique du Iohexol

– Clairance plasmatique du Cr51 EDTA

Mesure du DFG

11

Estimer la fonction rénale

• Mesure: substance filtrée et non réabsorbée ?

• Estimation en chronique

12

Comparaison des 3 équations d’estimation du GFR

CG MDRD CKD EPI

Année 1973 1999 2009

Référence pour

mGFR

Clairance

urinaire de

créatinine

Clairance urinaire

du Iothalamate I

125

Clairance

urinaire du

Iothalamate I 125

Unités ml/min ml/min/1.73m2 ml/min/1.73m2

Variables incluses

Créatinine

Créatinine IDMS

Age

Sexe

Race

Poids

Oui

Non

Oui

Non au début

Non

Oui

Oui

Oui en 2006

Oui

Oui

Oui

Non

Oui

Oui

Oui

Oui

Oui

Non

Levey AJKD 2010, 55: 622-627

13

Validation et performance Validation CG MDRD CKD EPI

Détection de la

maladie et

prévalence

Plus élevée qu’ avec

MDRD

13% approx aux USA 11% approx

Plus faible chez

les femmes,

blancs et moins

de 70 ans

Performance

Biais Surestimation du

DFG mesuré

Sous estimation du

DFG mesuré pour un

e DFG < 60

ml/min/1.73 m2

(moindre biais que

pour CG)

Sous estimation

du DFG mesuré

pour des valeurs

plus élevées

(moindre biais

que MDRD)

Précision Limitée quelle que

soit la valeur de

eDFG

Plus grande précision

que CG, mais limitée

Plus grande

précision que

MDRD

Expression de eGFR Limitée Commune,

applicable pour

eGFR < 60

ml/min/1.73 m2

Proposée,

applicable quelle

que soit la valeur

du DFG

Levey AJKD 2010, 55: 622-627

14

• http://www.soc-nephrologie.org/eservice/calcul/eDFG.htm

Évaluation de la fonction rénale et de la

protéinurie pour le diagnostic de la maladie rénale

chronique chez l’adulte.

Nephrol Ther 2009; 5: 302-305.

http://www.soc-nephrologie.org/eservice/calcul/eDFG.htm



15

16



• Estimation en chronique: eDFG MDRD ou CKDEPI: à l’état stable

créatinine stable

• Recherche de marqueur de pathologie rénale:

17

Repérer des marqueurs de MRC

• Protéinurie

• Hématurie

• Leucocyturie

• Anomalie morphologique rénale

• Mais aussi marqueurs de dysfonction tubulaire

18

Détection d’une maladie rénale

• Créatininémie, et débit de filtration glomérulaire formule MDRD

DFG (ml/min/1.73 m2) = 186 X (Créat en µmol/l)-1.154 x (âge)-0.203 x (0.742 si femme) http://www.nephron.com/cgi-bin/MDRD_GFR.cgi

ECBU : hématies, leucocytes

Hématurie pathologique : GR > 10/mm3 ou 10 000/ml

Leucocyturie pathologique : GB > 10/mm3 ou 10 000/ml

http://www.nephron.com/cgi-bin/MDRD_GFR.cgi



19





Protéinurie (g/l), créatininurie (mmol/l)

- ratio albuminurie/créatininurie > 30 mg/mmol (> 300 mg/g)

- ratio protéinurie/créatininurie > 50 mg/mmol (> 500 mg/g)

- protéinurie des 24 heures > 0,5 g

- 100 mg/mmol = 1 g/24h…

Bandelette

ECBU

Echantillon d’urine

du matin




20

LA BANDELETTE URINAIRE

21

Trace 150 - 300 mg/l

(0,15 – 0,3 g/l)

+ 300 - 1000 mg/l

(0,3 – 1,0 g/l)

++ 1.0 - 3.0 g/l

+++ 3.0 - 10 g/l

++++ >10 g/l

Bandelette urinaire : imprécise mais sensible

22

Stades Description DFG MDRD*

(ml/min/1.73m2 )

1

Présence d’au moins un marqueur d’atteinte rénale :

protéinurie, hématurie, anomalie morphologique rénale

> 90

2 Insuffisance rénale légère 60-90

3 Insuffisance rénale modérée 30-59

4 Insuffisance rénale sévère 15-29

5 Insuffisance rénale terminale

< 15

traitement de

suppléance

* Modification of Diet In Renal Disease (MDRD) (ml/min/1.73 m2) :

186 X (Créat en µmol/l)-1.154 x (âge)-0.203 x (0.742 si femme), x (1.21 si noir américain)


La maladie rénale chronique

K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification and Stratification.

Am J Kidney Dis, 2002; 39:S1-S266

23






- ratio albuminurie/créatininurie > 30 mg/mmol (> 300 mg/g) (microalbuminurie entre 30 et 300mg/g)


- protéinurie des 24 heures > 0,5 g

- 100 mg/mmol = 1 g/24h…

Evaluation du débit de filtration glomérulaire et du dosage de la créatininémie dans le diagnostic de la maladie rénale chronique chez l’adulte -

Rapport d'évaluation décembre 2011, HAS Evaluation du rapport albuminurie/créatininurie dans le diagnostic de la maladie rénale

chronique chez l’adulte - Rapport d'évaluation décembre 2011, HAS

DFG > 70ml/min/1.73m²

Hématies < 104/ml

Leucocytes < 104/ml

Prot /Créat < 30 mg/mmol

Absence de maladie

rénale évolutive

70 > DFG > 60 ml/min 1.73m²

Stable >1 an

Surveillance

semestrielle

70 > DFG > 60 ml/min 1.73m²

évolutif < 1an

+/- albuminurie > 30 mg/mmol ou

0.3 g/j

+/- Hématurie > 104/ml

Bilan néphrologique

complémentaire




24






- ratio albuminurie/créatininurie > 30 mg/mmol (> 300 mg/g)


Evaluation du débit de filtration glomérulaire et du dosage de la créatininémie dans le diagnostic de la

maladie rénale chronique chez l’adulte - Rapport d'évaluation décembre 2011, HAS

Evaluation du rapport albuminurie/créatininurie dans le diagnostic de la maladie rénale

chronique chez l’adulte - Rapport d'évaluation décembre 2011, HAS

Ionogramme (Na, K, Cl), reserve alcaline, Ca, protide, Ph, acide urique

HTA




25

Bilan néphrologique complémentaire

• Bilan sanguin à jeun

– NFS, plaquettes

– CRP

– Ionogramme sanguin : Na, K, Cl

– HCO3-, calcémie, phosphorémie, uricémie

– Glycémie

– Electrophorèse des protides sanguines

• Urines - échantillon

– Electrophorèse des protides urinaires : % albumine, protéines tubulaires

– Glycosurie

– Na, K, Cl

• Echographie rénale

• Echodoppler des artères rénales si HTA

26

Bilan néphrologique complémentaire

• Protéinurie avec albuminurie > 50 % : néphropathie glomérulaire

Biopsie rénale

• Protéinurie avec albuminurie < 50 % : néphropathie tubulo-interstitielle

Anamnèse/ examen clinique +/- biopsie rénale

-Cause infectieuse : infection urinaire, mycobactérie

-Médicaments : AINS, antibiotiques, ténofovir

-DILS, IRIS

• Echographie rénale anormale

Lithiase, anomalies des voies excrétrices, obstacle urologique, tumeur

Avis urologique

Bilan de lithiase

• Protéinurie nulle ou < 1g/j, HTA et doppler rénal normal : néphroangiosclérose

• Protéinurie nulle ou <1g/j, HTA et sténose artérielle rénale au doppler

Discuter une angioplastie de l’artère rénale

27

NÉPHROPATHIE GLOMÉRULAIRE

• HTA (inconstant)

• œdèmes (inconstant)

• DFG : normal ou abaissé

• protéinurie > 0.3g/24h,

et albuminurie > 50 %

• +/- hématurie > 104 /ml

• Protéinurie > 0.3g/24h o petites protéines : RBP, a1MG, b2MG

o albuminurie < 50 %

+/- leucocyturie < 104 /ml

Tubulopathie proximale o glycosurie normoglycémique

o aminoacidurie

NÉPHROPATHIE TUBULO-INTERSTITIELLE

• HTA (stade avancé)

• syndrome polyuro-polydipsique (inconstant)


• acidose métabolique

Tubulopathie proximale

• hypophosphatémie

• hypokaliémie

• hypouricémie

• glycosurie normoglycémique

• acidose métabolique

Signes clinico-biologiques des différentes néphropathies

NÉPHROPATHIE VASCULAIRE

• HTA quasi-constant

• +/- facteur de risque CV


• protéinurie négative ou < 1g/24h

28



• Estimation en chronique: eDFG MDRD ou CKDEPI: à l’état stable

créatinine stable

• Recherche de marqueur de pathologie rénale

• En cas d’IRA:

– Augmentation de la créatinine

– Critère RIFLE ou AKIN créatinine et diurèse

29

Diagnostic d’IRA par créat: critères RIFLE

Filtration Glomérulaire Rénale Débit urinaire

Risk (AKIN 1) > Créatb x 1,5

> 26µmol/L

< 0,5ml/kg/h sur 6h

Injury (AKIN 2) > Créatb x 2 < 0,5ml/kg/h sur 12h

Failure (AKIN 3) > Créatb x 3

> 350µmol/L avec > 44µmol/L

< 0,3ml/kg/h sur 24h

Anurie sur 12h

Loss EER pendant > 4 semaines

End-stage kidney disease EER pendant > 3 mois

FGR se calcule par le MDRD simplifié: exp(5,228-(1,154x(LN(créat/88,4)))-(0,203x(LN(âge)))-(0,299x(sexe-1))+(0,192x(ethnie-1)))

Si Créatb inconnue : créatb = créat pour un MDRD = 75ml/min

Bellomo, CCM, 02

Metha, Crit Care, 07

30

Plan


–DFG

–tubulaire


–tubulopathie

–Sécrétion de créatinine


31

NEPHROTOXICITE

DES ANTIRETROVIRAUX

32

Néphrotoxicité des antirétroviraux

EuroSIDA

• 6 843 patients VIH, suivi médian de 3,7 ans (21 482 patient-années)

• 25 % de femmes, âge médian : 42,8 ans, CD4 médian : 450/mm3

• Définition IRC : DFG, estimé par formule de Cockroft, confirmé ( > 3 mois)

< 60 ml/min/1.73 m2 si > 60 à J0 ou > 25 % si DFG < 60 à J0

170

Mocroft et al. AIDS 2010

33

Progression vers la maladie rénale

chronique


EuroSIDA

Mocroft et al. AIDS 2010

34 Dauchy et al. Kidney Internat 2011


La cohorte aquitaine

N = 399 VIH+

Évènement = 26

dysfonctions

rénales tubulaires

proximales

hypophosphatémie

hypokaliémie

hypouricémie

Glycosurie

normoglycémie

acidose métabolique

35

Chang et al, 2006

Pacanowski et al, 2006

Anderson et al, 2007

Chan-Tack KM, 2007

Couzigou et al, 2007

Moriyama et al, 2008

Néphrotoxicité de l’atazanavir (ATV)

Métabolisme hépatique - 7 % excrétion rénale tubulaire - solubilisation à pH acide

1- Lithiases urinaires

– Prévalence :

• 0.97 % - population de 1134 patients (Cohorte Aquitaine)

• US FDA : 30 cas déclarés entre 2002 et 2007

– Délai moyen d’apparition : 19 mois (5 semaines - 6 ans)

– Antécédents lithiasiques chez 17 à 42 % des patients

– Coinfection VHC/VHB : 17 à 37 %

– Symptômes : douleurs, coliques néphrétiques

– Insuffisance rénale aiguë obstructive : 2 à 17 %

– Traitement urologique (lithotripsie, endoscopie) = 17 % (USA)

– Composition des lithiases :

• atazanavir pur (radiotransparent)

• Mixte : atazanavir + oxalate de calcium

36 Izzedine et al, 2007

Néphrotoxicité de l’atazanavir (ATV)

2- Néphrite interstitielle aiguë

– Rare

– Insuffisance rénale aiguë

– Cristaux intratubulaires / interstitiels

– Néphrite interstitielle granulomateuse

• Infiltrats inflammatoires interstitiels

• Cristaux intratubulaires et interstitiels d’atazanavir

– Taux circulant élevé d’atazanavir

– Insuffisance rénale chronique séquellaire

37

TDF

TDF

TDF

•Elimination rénale : filtration glomérulaire + sécrétion par les cellules tubulaires proximales

• Adaptation posologique si DFG < 50ml/min

• DFG < 30ml/min, dialyse : non recommandée

• RCP : DFG et phosphorémie préthérapeutique,

puis mensuel pendant 1 an, puis trimestriel

• Interactions

• ddI : 40-60 % ASC ddI

• adéfovir : compétition MRP2

• ritonavir : 30 % conc sériqueTDF : impact clinique ?

•Autre booster?

Recommandation IDSA 2005

Surveillance biannuelle DFG/Ph/protéinurie si

• Diabète, HTA

• DFG < 90ml/min/1.73m

• Traitement associé à élimination rénale, IP boostés

Association non recommandée

Rein et ténofovir (TDF)

•ddI (didanosine)

38

Néphrotoxicité du ténofovir

• Présentation clinique : – Délai d’apparition habituel : 12-18 mois après introduction du TDF

• Forme aiguë : dans les jours/semaine suivant l’exposition à un facteur favorisant : IRA, néphrotoxique…

– Symptômes cliniques : • Asymptomatiques

• Syndrome polyuro-polydipsique

• Forme sévère = ostéomalacie : asthénie, fatigabilité musculaire, douleurs osseuses, fissures osseuses, fractures pathologiques

• Signes biologiques : – Insuffisance rénale aiguë avec baisse du DFG : inconstant

– Signes de tubulopathie proximale : • Hypophosphorémie < 0,8mmol/l (dosées à jeun)

• Glycosurie normoglycémique

• Protéinurie tubulaire

• Hypouricémie

• Hypokaliémie

• Acidose métabolique

– La présence d’au moins deux de ces anomalies biologiques est nécessaire, la coexistence de l’ensemble de ces anomalies définissant le syndrome de Fanconi

– Une hypophosphorémie isolée peut être secondaire à une carence en vitamine D.

Rodriguez-Nóvoa S, et al. Renal toxicity associated with tenofovir use. Expert Opin Drug Saf. 2010

Hall AM, et al. Tenofovir associated kidney toxicity in HIV-infected patients: a review of evidence, Am J Kidney Dis. 2011

39

Néphrotoxicité du ténofovir

• Facteurs de risque :

– Néphropathie préexistante

– Insuffisance rénale aiguë (surdosage)

– Coprescription de néphrotoxiques :

• AINS +++

• Méthotrexate, Cisplatine

• Aminosides, vancomycine, foscarnet, amphotéricine B

• Produits de contraste iodés

– Age avancé, sexe masculin, petit poids

– Ancienneté de l’infection VIH

– Taux de CD4 bas

– Concentrations plasmatiques augmentées

– Polymorphisme génétique du transporteur cellulaire ABCC2-24

– Coinfection VHC, diabète

Rodriguez-Nóvoa S, et al. Renal toxicity associated with tenofovir use. Expert Opin Drug Saf. 2010

Hall AM, et al. Tenofovir associated kidney toxicity in HIV-infected patients: a review of evidence, Am J Kidney Dis. 2011

40

Conduite à tenir si anomalie du bilan de surveillance du

ténofovir

• Baisse du DFG +/- hypophosphorémie < 0.70ml/l = Refaire le bilan rénal complémentaire sans l’échographie

– Si absence de signe de tubulopathie proximale

• Doser la vitamine D si hypophosphorémie isolée

• Second prélèvement la créatininémie/DFG dans le même laboratoire

• Rechercher une autre cause de baisse isolée du DFG :

– médicament (AINS),

– cause fonctionnelle

– cause obstructive : échographie rénale

– Si présence de signes de tubulopathie proximale (au moins 2)

• Arrêt du ténofovir

• Phosphoneuros 100 à 200 gouttes/j

• En fonction du ionogramme sanguin : compensation K, HCO3-

• Uvedose 1 amp/15 j pendant 2 mois

• Rocatrol : 1 cp/j jusqu’à correction de l’hypophosphorémie

• Objectiver la normalisation des paramètres sanguins (Ph, K, RA, DFG, uricémie) et urinaires (glycosurie, protéinurie) = 2-3 mois

RCP Viread®.

41

MECANISMES

• Précipitation : cristallisation, lithiase

• Toxicité tubulaire cellulaire directe : tubulopathie proximale

• Réaction immunoallergique avec inflammation rénale : néphrite interstitielle aiguë

CONSEQUENCES

• Insuffisance rénale aiguë

• Dysfonction tubulaire : troubles ioniques (K, Ph), acidose

• Colique néphrétique, douleurs lombaires

• Insuffisance rénale chronique lentement évolutive

FACTEURS FAVORISANTS / AGGRAVANTS

• Déshydratation, infection

• Néphropathie préexistante

• Surdosage

• Coprescription de toxiques tubulaires • Produit de contrastes radiologiques

• Anti-infectieux : aminosides, vancomycine, Amphotéricine B, foscarnet

• AINS

• Chimiothérapie : méthotrexate, cisplatine

Néphrotoxicité des ARV

42

Plan


–DFG

–tubulaire


–tubulopathie

–Sécrétion de créatinine: cobicistat...


43

La sécrétion tubulaire de la créatinine

• La créatinine n’est pas seulement filtrée passivement par le glomérule

• Elle est également sécrétée de façon active par le tubule proximal

rénal via 2 transporteurs :

• OCT2 côté basal (sanguin)

• MATE1 côté apical (urinaire)

– Cette sécrétion tubulaire représente 10 à 20% de son élimination chez

le sujet à fonction rénale normale

– Ce % va en croissant lorsque la fonction rénale se dégrade, pour

compenser la filtration glomérulaire insuffisante

En conséquence, la créatinine et sa clairance sont des

marqueurs imparfaits de la filtration glomérulaire rénale

(DFG) : on parle de DFG estimé (eGFR = estimated

glomerular filtration rate) Brater DC. Br J Clin Pharmacol 2002;54:87-95. Lepist EI et Ray AS. Exp Opin Drug Metab Toxicol 2012;8:433-48.

Lepist E-I, et al. ICAAC 2011. Chicago. # A1-1724. German P et al. JAIDS 2012;61:32-40.

44

Tubule proximal

Urine

(Apical)

Créatinine H+ MATE1 OCT2

cellule tubulaire

Créatinine

UR

INES

Créatinine

SAN

G

Créatinine


DFG estimé créat

45

Tubule proximal

Urine

(Apical)


Interaction– cellule tubulaire

Créatinine

UR

INES

Créatinine

SAN

G

Créatinine


Cimetidine

Trimethoprim

Ritonavir

Cobicistat

Rilpivirine

Dolutegravir

DFG estimé créat

46

Le cobicistat est un inhibiteur de la

sécrétion tubulaire de la créatinine

• COBI inhibe la sécrétion tubulaire rénale de créatinine

– En inhibant le transporteur MATE1

• Ce phénomène est déjà connu avec d’autres médicaments

– Cimétidine (Tagamet®, anti-H2)

– Triméthoprime (Bactrim®)

– Ritonavir (Norvir®)

• D’autres antirétroviraux inhibent également la sécrétion tubulaire de la

créatinine via une inhibition du transporteur OCT2

– Rilpivirine (INNTI)

– Dolutégravir (INSTI)

• COBI entraîne de facto une élévation modérée de la créatinine et en miroir

une faible diminution de sa clairance

• Mais cet effet est indépendant de la fonction de filtration (absence

d’altération de la filtration glomérulaire rénale)

Shah BM et al. Pharmacotherapy 2013. German P et al. JAIDS 2012;61:32-40. RCP Stribild. Curtis LD et al. IAS 2013. Kuala Lumpur.

#TUPE282. Mills et al. BHIVA 2012. Birmingham. #P186

47

Tubule proximal

Blood

(Basolateral)

Urine

(Apical)


Interaction– cellule tubulaire

Créatinine

UR

INES

Créatinine

SAN

G

Créatinine


Traceurs

exogènes

Traceurs

exogènes

DFG mesuré

DFG estimé créat

48

SCr ≈ 1.0 mg/dL

Cr

Cr Cr

1 Lepist EI, et al. ICAAC 2011; abstract A1-1724; 2 German P, et al. J Acquir Immune Defic Syndr.

2012;61:32-40; 3 Lepist EI, Ray AS. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2012;8:433-448; 4 Andreev E,

et al. J Intern Med. 1999;246:247-252.

COBI inhibe la sécrétion tubulaire active de créatinine,

entraînant une élévation de la créatininémie1,2

• Preclinical studies indicate that COBI blocks a transport pathway used for creatinine secretion from the proximal tubule by inhibiting a transport protein called MATE1 that is responsible for transporting creatinine into the proximal tubule1-3

• Other drugs have been reported to block tubular secretion of creatinine, such as ritonavir, cimetidine, and trimethoprim1,4

Proximal Tubule Cell

Urinary Space

OCT2

Ritonavir

Cimetidine

Trimethoprim

MATE1 Cr

Cr

COBI

Blood Vessel

Creatinine

filtered from the

glomerulus

Cr

Cr Cr

Cr

Cr

Cr

Cr

Cr

Cr Cr

49

49

Study 102 and 103 (STB vs. ATR and ATV+RTV+TVD) – Week 144

Change from Baseline in Serum CR through W144

0 24 48 72 96 120 144-0.2

-0.1

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

-10

0

10

20

30

Week

μm

ol/L

Change from BL in Serum Cr (Median [IQR])

mg

/dL

0 24 48 72 96 120 144-0.2

-0.1

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

-10

0

10

20

30

Week

Change from BL in Serum Cr (Median [IQR])

mg

/dL

μm

ol/L

STB

ATR

ATV+RTV+TVD

GS-1021 GS-1032

12,4 11,5 12,4

0.9 0.9 0.9

10,6 10,6 10,6

7 7 7

1. Cohen C, et al. EACS 2013. Brussels, Belgium. #PE7/13

2. Clumeck N, et al. EACS 2013. Brussels, Belgium. #LBPS7/2

Consistent with inhibition of serum creatinine secretion by cobicistat,

small increases in serum creatinine occurred early and stabilized

50

50

Study 102 and 103 (STB vs. ATR and ATV+RTV+TVD) – Week 144

Change from Baseline in eGFR through W144

0 24 48 72 96 120 144-40

-30

-20

-10

0

10

20

Week

Change from BL in eGFR (Median [IQR])

mL

/min

0 24 48 72 96 120 144-40

-30

-20

-10

0

10

20

Week

Change from BL in eGFR (Median [IQR])

mL

/min

STB

ATR

ATV+RTV+TVD

-3.0 -0.8 -2.0

-14.3 -13.8 -15.7

-9.5 -9.5 -10.0

-12.7 -12.3 -13.0

GS-1021 GS-1032

1. Cohen C, et al. EACS 2013. Brussels, Belgium. #PE7/13

2. Clumeck N, et al. EACS 2013. Brussels, Belgium. #LBPS7/2

51

Elévation de la créatinine sous COBI

Dans toutes les études cliniques :

• Très précoce : dès les 1ers jours de traitement

• Modérée : de l’ordre de 10-13 µmol/L (mais fction DFG)

• Se stabilise rapidement : après environ 4 semaines

• Puis reste constante dans le temps – Nouvelle valeur de référence de la créatinine pour le suivi ultérieur

– Recul de 144 semaines dans les essais 102 et 103

• Très rapidement réversible à l’arrêt du COBI

• Très comparable dans toutes les populations étudiées – Volontaires sains ou insuffisants rénaux 50 OU 70 ML:MIN

– Patients VIH traités par Stribild (études 104, 102, 103)

– Patients VIH traités par COBI + ATV + TVD (étude 114)

Cohen C, et al. CROI 2010; San Francisco. Oral #58LB German P et al. JAIDS 2012;61:32-40. Shah BM et al. Pharmacotherapy 2013.

Sax P, et al. IAC 2012; Washington, DC. TUPE028. DeJesus E, et al. IAC 2012; Washington, DC. TUPE043. Zolopa A, et al. HIV-11 2012;

Glasgow. O424. Rockstroh JK, et al. HIV-11 2012; Glasgow. O424. Gallant J, et al. IAC 2012; Washington, DC. Oral TUAB0103.

52

Diminution de la clairance de la créatinine

sous COBI

Dans toutes les études cliniques :

• L’élévation de créatinine entraîne en miroir une faible diminution de la

clairance de la créatinine, de l’ordre de 12-14 mL/min, quelle que soit la

formule utilisée (Cockroft-Gault ou MDRD)

• Avec les mêmes caractéristiques

– Très précoce

– Modérée

– Se stabilise rapidement

– Puis reste stable dans le temps

– Très rapidement réversible à l’arrêt du COBI

• Sans impact sur le vrai débit de filtration glomérulaire

– Mesuré par iohexol

Cohen C, et al. CROI 2010; San Francisco. Oral #58LB. German P et al. JAIDS 2012;61:32-40. Sax P, et al. IAC 2012; Washington, DC.

TUPE028. DeJesus E, et al. IAC 2012; Washington, DC. TUPE043. . Zolopa A, et al. HIV-11 2012; Glasgow. O424.

Rockstroh JK, et al. HIV-11 2012; Glasgow. O424. Gallant J, et al. IAC 2012; Washington, DC. Oral TUAB0103.

53

Diminution du eGFR / créatinine

54

Pas de différence / cystatine C

55

Pas de différence / clairence au iohexol

56

Plan


–DFG

–tubulaire


–tubulopathie

–Sécrétion de créatinine: cobicistat...


57

Les voies de sécrétion tubulaire de la

créatinine et du TDF sont bien distinctes

• Le TDF est également éliminé par sécrétion tubulaire active

• Via 2 transporteurs différents de ceux de la créatinine

–OAT1/3 côté basal (sanguin)

–MRP4 côté apical (urinaire)

• Il n’y a pas de compétition entre TDF et créatinine en termes de

transport tubulaire rénal

• Ni COBI ni EVG n’ont d’impact sur ces transporteurs du TDF

Absence d’impact de COBI sur le TDF au niveau

tubulaire

Lepist EI et Ray AS. Exp Opin Drug Metab Toxicol 2012;8:433-48. Lepist E-I, et al. ICAAC 2011. Chicago. # A1-1724.

Stray KM, et al. ICAAC 2012; San Francisco, CA. #H-892. EPAR Stribild.

58 58

MRP4

OAT3

Blood

(Basolateral) Urine

(Apical)

OAT1 N

NN

N

NH2

OPO

O--O

Tenofovir

Active Tubular Secretion

(A) The active tubular secretion of tenofovir is mediated by organic anion pathway (OATs and MRP4).

(B) Cobicistat interacts with organic cation pathway involved in the active secretion of creatinine (MATE1)

A B Cation Transport Pathway

Blood

(Basolateral) Urine

(Apical)

OCT2 H+ MATE1

N

N

NH2O

Creatinine

Active Tubular Secretion

Anion Transport Pathway

NH

HN

ONH

N

O O

O

N

SS N

N

O

Cobicistat

Stray KM, et al. ICAAC 2012; San Francisco, CA. #H-892

Absence d’interaction entre ténofovir et cobicistat :

Voies de transport tubulaires rénales différentes

59

Cr

Cr Cr

1 German P, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2012;61:32-40. 2 Lepist EI, Ray AS. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2012;8:433-448. 3 Lepist EI, et al. ICAAC 2011; abstract A1-1724.

Ténofovir et créatinine utilisent des voies de transport rénal

différentes; COBI inhibe uniquement le transport de

créatinine

• TDF undergoes active tubular secretion with uptake via OAT1/OAT3 and

secretion by MRP4. COBI does not inhibit these transporters1-3

OCT2

MATE1

Cr

COBI

Proximal Tubule Cell

Blood Vessel

TDF

TDF

TDF

OAT3

OAT1

MRP4

Urinary Space

Creatinine

filtered from the

glomerulus

Cr

Cr Cr

Cr

Cr

Cr

Cr

Cr

Cr Cr

60

Study Design

Study 102 and 103 (Pooled Renal Analysis Through 144 Weeks)

Randomized, double-blind, double dummy, active-controlled study

STB QD

ATV + RTV + FTC/TDF placebos QD

ATV + RTV + TVD QD

STB placebo QD

GS-102

GS-103

n=353

n=355

STB QD

ATR placebo QHS

ATR QHS

STB placebo QD

n=348

n=352

Stratification by

HIV RNA (> or ≤100,000 c/mL)

ART-naïve subjects

HIV RNA ≥5,000 c/mL

No CD4 restrictions

eGFR ≥70mL/min

STB = Stribild® = EVG/COBI/FTC/TDF

ATR = Atripla® = EFV/FTC/TDF

TVD = Truvada® = FTC/TDF

Primary Endpoint: Non-inferiority (12% margin) of STB to comparator arm by FDA

snapshot analysis HIV-1 RNA <50 copies/mL at 48 weeks

Secondary Endpoints: Efficacy, safety, and tolerability observed through Week 96 and 144

Cohen C, et al. IAC 2014. Melbourne, Australia. #WEPE063 60

61

AEs Leading to Study Drug Discontinuation

STB

(n=701)

ATR

(n=352)

ATV/r + TVD

(n=355)

Adverse Event* W96 W144 (Δ) W96 W144 (Δ) W96 W144 (Δ)

Renal events^ 1.4% +0.4% 0 0 0.6% +1.7%

Fatigue 0.3% 0 0.6% 0 0.6% 0

Nausea 0.3% 0 0 0 1.1% 0

Hepatitis C 0.3% +0.3% 0.3% 0 0.3% 0

Pyrexia 0.3% 0 0.3% 0 0 +0.3%

Burkitt’s lymphoma 0.3% 0 0 0 0 0

Diarrhea 0.3% 0 0 0 0.3% 0

* >1 patients in the STB group

6

1

Cohen C, et al. IAC 2014. Melbourne, Australia. #WEPE063


STB = Stribild® = EVG/COBI/FTC/TDF

ATR = Atripla® = EFV/FTC/TDF

TVD = Truvada® = FTC/TDF

62

0 2 4 4 8 7 2 9 6 1 2 0 1 4 4

-4 0

-3 0

-2 0

-1 0

0

1 0

2 0

W e e k

Changes in eGFR from Baseline and from Week 4

Combined Study 102 and 103

Change from BL in eGFR (mL/min) (Median [IQR])

Change from Wk 4 in eGFR (mL/min) (Median [IQR])

0 2 4 4 8 7 2 9 6 1 2 0 1 4 4

-4 0

-3 0

-2 0

-1 0

0

1 0

2 0

W e e k

-9.8

-0.8

-9.5

-3.0

-10.0

-2.0

-13.4 -12.8 -13.9

-2.0

-4.2

-3.1

-4.4 -5.6

-2.0 -3.4

-1.0 -2.3

STB ATV+RTV+TVD ATR

6

2

Cohen C, et al. IAC 2014. Melbourne, Australia. #WEPE063

63

Renal Safety Parameters (Creatinine, eGFR and Tubular

Abnormalities) by Baseline Renal Function


STB

(n=701)

ATR

(n=352)

ATV+RTV+TVD

(n=355)

BL eGFR (mL/min) 70 to <90

(n=95)

≥ 90

(n=606)

70 to <90

(n=52)

≥ 90

(n=300)

70 to <90

(n=50)

≥ 90

(n=305)

Changes in eGFR,

Median [IQR]

-7.7

[-14.9 to 0.6]

-15.2

[-25.4 to -4.1]

-0.5

[-7.7 to 4.7]

-2.3

[-11.2 to 8.4]

-6.6

[-12.7 to -0.4]

-11.0

[-20.1 to - 0.1]

Hypophosphatemia* 1.1% 1.8% 1.9% 0.3% 4.2% 1.0%

Normoglycemic glycosuria* 2.1% 0.5% 0 0 0 0.7%

Proteinuria* 14.9% 15.6% 17.3% 8.6% 20.8% 12.0%

*Confirmed ≥ 1-grade increase

Changes in serum Cr occurred mostly within the first 4 weeks, then stabilized

Overall renal safety with STB similar regardless of baseline eGFR


0 2 4 4 8 7 2 9 6 1 2 0 1 4 4

-0 .2

-0 .1

0 .0

0 .1

0 .2

0 .3

0 .4

-1 0

0

1 0

2 0

3 0

W e e k

(m

ol/L

)

Change from BL in Serum Cr (µmol/L) (Median [IQR])

STB ≥90mL/min

STB <90mL/min

11,49 12,38 11,49

8,84 10,60 9,72

(mg/d

L)

64

Renal Discontinuation and Proximal Renal Tubulopathy

(PRT)

• Renal discontinuations in STB low and similar to ATV+RTV+TVD and

consistent with historical rates

• No STB patient developed PRT after Week 24

• After discontinuation, all PRT laboratory findings resolved/improved in

patients in STB or ATV+RTV+TVD group


STB

(n=701)

ATR

(n=352)

ATV+RTV+TVD

(n=355)

Renal Discontinuation 1.9% (13) 0 2.3% (8)

PRT* 0.6% (4) 0 0.8% (3)

Non-PRT 1.3% (9)‡ 0 1.4% (5)§

No Renal Discontinuation 98.1% (688) 100% (352) 97.7% (347)

Subclinical PRT† 0 0 0

* Identified using clinical assessment of the following 4 renal abnormalities with emphasis on concurrent and confirmed abnormalities: increased

creatinine, proteinuria, hypophosphatemia, and normoglycemic glycosuria. † Definition: confirmed increase in serum Cr (≥ 0.4 mg/dL for STB and ATV/r+TVD; ≥ 0.24 mg/dL for ATR) and ≥ 2 of 3 confirmed renal abnormalities,

which include ≥ 2 grade increase in proteinuria, and ≥ 1 grade increase normoglycemic glycosuria, or hypophosphatemia

‡STB: renal failure (5), blood creatinine increased (3), worsening CrCl (or GFR) (1) §ATV+RTV+TVD: toxic nephropathy (2), worsening CrCl (or GFR) (2), blood creatinine increased (1)


65

Plan


–DFG

–tubulaire


–tubulopathie

–Sécrétion de créatinine: cobicistat


66

Modification du RCP des médicaments contenant du

TDF (sauf Stribild) concernant la fréquence de

surveillance de la fonction rénale

6

6

Viread, Truvada, Atripla, Eviplera Stribild

avant désormais inchangé

Fréquence de

surveillance

Toutes les 4

semaines la 1ère

année de ttt

Tous les 3 mois

par la suite

Après 2 à 4

semaines de ttt

Après 3 mois de

ttt

Tous les 3 à 6

mois par la suite

Toutes les 4

semaines la 1ère

année de ttt

Tous les 3 mois

par la suite

Paramètres à

surveiller

Clairance de la créatinine

Phosphorémie

Clairance de la

créatinine

Phosphorémie

Glycosurie

Protéinurie

RCP Viread, Truvada, Atripla, Eviplera, Stribild

67

Surveillance rénale sous STRIBILD

Situation attendue = effet COBI

+ 26,5 µmol/L

temps

Δ Créatinine

sérique

+ 13 µmol/L

M1 M2 M3

Nouveau point de référence pour la surveillance ultérieure

68


Elévation précoce > 26,5 µmol/L de la créatinine sérique

+ 26,5 µmol/L

Nouveau point de référence à 1 mois

temps

+ 13 µmol/L

Avis néphrologue

et examens

complémentaires

M1 M2 M3

Δ Créatinine

sérique

69


Poursuite de l’élévation de la créatinine sérique au-delà de M1

+ 26,5 µmol/L

Nouveau point de référence à 1 mois

temps

Surveillance étroite de la

fonction rénale

+ avis néphrologue

M1 M2 M3

Δ Créatinine

sérique

+ 13 µmol/L

70


Elévation tardive de la créatinine sérique

+ 26,5 µmol/L

Point de référence à 1 mois

temps

+ 13 µmol/L

Atteinte rénale indépendante

du COBI (liée ou non au VIH,

liée ou non aux ARV)

Bilan étiologique complet

M1 M2 M3

Δ Créatinine

sérique

71

Repérer des marqueurs de MRC

• HTA

• Protéinurie

• Hématurie

• Leucocyturie

• Anomalie morphologique rénale

• Mais aussi marqueurs de dysfonction tubulaire:

– Glucosurie normoglycémique

– Diabète phosphoré

– Acidose tubulaire

– Protéinurie tubulaire, aminoacidurie

– Hématurie, protéinurie

– Leucocyturie

72

• Merci de votre attention

Documents

de l’utilisation des ARV - chu-clermontferrand.fr · 2 Insuffisance rénale légère 60-90 ... Classification and Stratification. ... critères RIFLE Filtration Glomérulaire Rénale