Déclaration de conflits d’intérêt

en tant qu’expert participant au

développement et à divers

essais cliniques, congrès ou

formations médicales :

Laboratoires BMS, Johnson-

Johnson, Lilly, MSD, Novartis,

Novo Nordisk, Sanofi Aventis.Jacques BRINGERPU-PHMontpellier

Diététiaue Exercice

Médicamentsmulticibles

Traitementpersonnalisé

du diabète de type 2

• antidiabétiques• statines• anti-hypertenseurs• anti agrégants plaquettaires

Chirurgie bariatrique métabolique

?

0 2 4 5 83 761

Stratégie conventionnelle

Evénements CV majeurs (%)

RR -53%p=0.008

Années

0

10

20

30

40

50

60

Etude Steno-2 : résultats à 7.8 ans

Gaede P et al N Engl J Med 2003; 348: 383-93

Décès d’origine CV, IDM, AVC

Stratégie intensive

+ diminution significative du risque de rétinopathie (-58%), de néphropathie (-61%) et de neuropathie autonome (-63%)

- 59%

Gaede P et al. N Engl J Med. 358: 580-591, 2008

Etude Steno-2 : plus de 5 ans après la fin de l’étude

- 41%

Total mortality

Les patients des deux groupes initiaux tendent vers un niveau identique des facteurs de risque CV et pourtant…

DIABETIQUES TRAITES

Données du Régime Général de l’Assurance Maladie2000 - 2009

Insuline % 21.0 25.1Anti HTA % 68.7 76.1Statines % 23.9 51.6Anti-agrégants plaquettaires % 25.8 35.3

2001 2009

Mortalité - 10 %

RR : Diabétique vs Non diabétique20 – 39 ans : x 3.540 – 49 ans : x 2.750 – 69 ans : x 1.7570 – 80 ans : x 1.6

LES LECONS DES ESSAIS THERAPEUTIQUES

Le traitement intensif des diabétiques induit une baisse de la morbi-mortalité.

Le traitement intensif de la glycémie "sans nuances" peut induire une augmentation de la mortalité.

HbA1c et mortalité globale

Anti-diabétiques oraux Traitements avec insuline

Mortalité la plus faible observée pour une HbA1c à 7,5%

INTENSIFICATION ET MORTALITE

Avant

Après

-10

0

10

20

%

ACCORD VADT

0

6

7

8

9ACCORD3.5 ans

VADT6.6 ans

ADVANCE5 ans

ADVANCE

Au

gm

en

tati

on

de la m

ort

alité

par

l’in

ten

sifi

cati

on

Globale

CV

Hb

A1c %

=

Intensification

Mortalité

-0.9%-2% -2.5%

+ 22 %

+ 7%

+26 %

-7%-8%

Traitement intensif de l’hyperglycémieet Mortalité élevée

Mécanismes évoqués liés à ………

- … la glycémie. Durée (ancienneté du diabète). Hypoglycémies (sévères). Baisse initiale rapide de la glycémie. Persistance d’un mauvais équilibre

- … la prise de poids

- … au terrain. Complications cardiovasculaires. comorbidités

- … l’état psycho-socio-économique

- … aux polythérapies ( iatrogénies)

Mortalité et hypoglycémie

Veterans Trial

VADT 2008

HypoglycémiesFacteur prédictif de mortalité globale

Hypoglycémies sévères

Hypoglycémies

Traitement Intensif

Traitement Standard

2.03 pat./an 0.52 pat./an

20 % 10 %

OR = 4

Traitement intensif de l’hyperglycémieet Mortalité (Accord Trial)

Riddle MC – Diabetes Care 2010

1

0

-1

Log (

Haza

rd R

ati

o)

Mortalité

6 7 8 9HbA1c (Moyenne %)

Intensif+ 1 % HbA1c = + 20 % Mortalité

Standard

Facteurs . Comorbidités. Polythérapies. Prise de poids. Hypoglycémies

HAS 2013

Des recommandations dans un contexte de crise :

- Crise financière et coût du diabète

- Crise de confiance dans les médicaments, les experts, les agences

DIABETE

COUT ESTIME 7.1 12.5

2001 2007

Remboursements : 6.7 milliards €. Coût direct : 2.5 milliards €. Complications : 4.2 milliards €

Comorbidités : 3.5 milliards €Autres : 7.4 milliards €

COUT PAR PATIENT 5300 €/an(600 € 25000 €)

Diabétiques type 2 sous ADO : 3600 € sous insuline : 10400 €

Diabétiques type 1 : 6930 €Dialyse ou greffe : 65000 €

2010

17.7 Milliards d’€

Diabétiques remboursés1.6 millions2.8 millions

Le diabétique avec multipathologiesLe diabétique avec multipathologies

CancersCancers. Endomètre. Endomètre. Seins (x 2). Seins (x 2). Colon – Rectum. Colon – Rectum. Reins. Reins

Accidents cardiovasculairesAccidents cardiovasculairesDiabèteDiabèteSyndrome métabolique Syndrome métabolique HypertensionHypertensionPhlébite/emboliePhlébite/embolieApnées du sommeilApnées du sommeil

StéatoseStéatoseFibrocirrhoseFibrocirrhose

Atteinte hépatiqueAtteinte hépatique

Problèmes articulaires (arthrose)Problèmes articulaires (arthrose)

Altération cognitive et problèmes vascul. cérébraux

PRECAUTION OBLIGE ………

Le sort de médicaments du diabète se joue plus sur les risquesavérés ou potentiels que sur les bénéfices…

- Importance de la double cible HbA1c/poids : mais … : - les échecs du passé

- mauvaise prédiction des répondeurs/non répondeurs- insuffisance de recul

entre prudence et suspicion

- Les incertitudes à long terme pèsent plus que les effets secondaires à court terme

- Facilité, contraintes, observance, qualité de vie pèsent peu sur les recos

- voie orale/injectable- contraintes multiquotidiennes- complexité de l’éducation thérapeutique

PersonnalisationNuance des indications/compétence de prescription

L’échec des médicamentssur la double cible : obésité/diabète

Retrait

Fenfluramine Benfluorex Sibutramine Rimonabant

Nouveaux MédicamentsGLP1…

Chirurgie BariatriqueEt Métabolique

Bénéfices / RisquesCoût

Long terme Court et long terme

L’Echec des médicaments du Diabèteen raison de la prise de poids

Comorbidités Qualité de vie Acceptation

Rosiglitazone Pioglitazone

POIDS Evénements

cardiovasculaires Cancer de la vessie

ostéporose

Les médicaments du diabète évalués à long termequi restent…

Sulfamideshypoglycémiants

Insuline

POIDS

+ 2.6 kg + 2.à (?) kg

• Observance/capacité• Diététique• Exercice

La BVM : Bonne Vieille Metformine

TRAITEMENT INTENSIF

Optimisé Standard

ObjectifsHbA1c

9 %

8 %

7 %

6.5 %

DT2 Récentnu

DT2commun

Avant et pendantla grossesse

. IRC modéré(cl. 30-60 ml/mn). Complications CV non évoluées

TRAITEMENT NON INTENSIF

de Sécurité de Sauvegarde

DT2 > 10 anscompliqué

Diabèteannexe

. Hypo sévères

. Complicat° CV évoluéesIRC sévère terminale. Co morbidités

.Sujets âgésmaladesdépendants

Individualiser les objectifs

Motivation du patient

Risque hypoglycémique

Durée du diabète

Espérance de vie

Comorbidités

Complications CV

Ressources

Plus rigoureux Moins rigoureux

peu motivé

Très motivé

Elevébas

AncienDiagnostic récent

Elevé Courte

SévèresAbsentes

SévèresAbsentes

Limitées

Disponibles

Prise de position

ADA-EASD 2012

Chez le sujet âgé

tenir compte aussi

Cognition, autonomie, dépression, état nutritionnel….

RECOMMANDATIONS HAS 2013Arguments du choix et priorité des prescriptions

Poids relatif desarguments

+ Recul/incertitude morbi-mortalité Révision prochaine

Coût anciens < nouveaux mais ASG avec sulfamideset insuline

Efficacité HbA1c Réponse très individualisée

Risque Hypo/poids préoccupations despatients

Facilité/qualité de vie

Monothérapie

Traitement initial du diabète de type 2

MetformineMetformine

EfficacitéHypoglycémiePoidsEffets indésirableCoût

Très bonneFaible risqueNeutre ou favorableDigestif-acidose lactiqueFaible

Alimentation équilibrée, contrôle du poids, activité physique

HbA1c (%)

7%

MonothérapieBithérapie

Trithérapie Insuline intensive

METFORMINE

Bien validés : les anciens+ Sulfamides, glinides+ Insuline basale

ou

Valeur ajoutée du service médical rendu ? Sous surveillance et/ou recul nécessaire : IDDP-4, GLP1

Les algorithmes peuvent être indigestes

Metformine intolérance sulfamides

Metformine + Sulfamides

Ecart à l’objectif HbA1c

< 1% > 1%

AD Oraux

. Acarbose

. i-DPP4

+

AD injectables. Insuline : NPH

a. lent

. a. GLP1 : IMC > 30 poids ou Hypo

+

Hypo

i. glucosidasesi. DPP4

HAS 2013

Une complexité discutable de l’algorithme décisionnel

Ecart à l’objectif HbA1c

< 1% > 1%

orale injectableBi ou trithérapie

Mais …. Le niveau de preuve = 0. L’intensité de la réponse à un antidiabétique est proportionnelle au niveau de l’HbA1c.. La réponse individuelle est variable (répondeur +). Le patient privilégie - la facilité de la voie orale

- la tolérance de sécurité et le confort quotidien- l’impact sur le poids

Contrainte ou cuisine inutile et recul de la médecine personnalisée

RECOMMANDATIONS HAS 2013

Les inhibiteurs des α glucosidases réhabilités

Faible coûtPas de risque hypoglycémiqueNeutralité pondérale

Tolérance digestive au quotidienMoindre efficacité sur l’HbA1cPas de grandes études contrôlées de morbi-mortalité

(en dehors du pré-diabète)

Différences ethniques

+

-

En gagnant peu, on ne prend pas de risques !

EFFICACITÉ COMPARÉE DES ANTIDIABÉTIQUESMétaanalyse des essais randomisés

HbA1c(% de baisse)

1.50

1.00

0.50

- 0.79 - 0.79- 0.99

- 0.71- 0.65

Metformine

+Sulfamides

+Glinides

+Acarbose

+I.DPP4

+GLP1-a

Phung OJ – JAMA - 2010

HypoPoids

Pas d’hypo

Perte de poids

Coût élevé

"COÛT" PONDERAL D'UNE BAISSE DE 1% de l'HbA1c

EVOLUTION DU POIDS (Kg)

POUR – 1% d'HbA1c

+4

-4

-3

-2

-1

+3

+2

+1

0MET SU PIO IDPP4 3/J 2/J 1/J

UKPDS 1998

PROACTIVE2005 (3 ans)

4 T(2007)

Insuline

4.5 kg

2.7 kg

+ 4 kg+ 3.5 kg

+ 2 kg+ 3.6 kg/- 0.8 %

- 0.8 kg

GLP-1

0 kg0 kg

- 3 kg- 3 kg

COUT MENSUEL DES ANTIDIABETIQUES

0

50

100

150

200

Metformine Sulfamidesi.α glucosidases

i. DPP4 InsulineNPH

(1000 UI)

InsulineGlargineDétémir(1000 UI)

a. GLP1ExenatideLiraglutide

HAS 2013

Chez les patients de plus de 75 ans

La Metformine et/ou un sulfamide hypoglycémiant

peuvent être utilisés avec PRECAUTION !

si la fonction rénale est normale

si la sécurité de la prise médicamenteuse est

assurée

si la régularité de la prise alimentaire l’est

aussi !

… a. GLP1 non recommandéMais :

Peu de données sur les effets de la Metformine et des sulfamides

Données rassurantes sur les i-DPP4

SUJETS AGES FRAGILESSUJETS AGES FRAGILES

Le risque des hypoglycémies

Patientfragile

Hypoglycémies sévères- non ressenties (nocturnes)- trompeuses (instabilité, confusion, chutes)- graves : .Sulfamides . Irrégularité alimentaire . Déficit cognitif . Insuffisance Rénale

Mobilité Déclincognitif

. Compl CV, Insuf. Rénale

. Co-morbidités sensorielles- Faiblesse musculaire

- activité physique marche lente- Perte de poids- Asthénie

Hypoglycémie mineure

Hypoglycémie sévère

Cétose

Hyperosmoloratité

Accidents métaboliques dans les 6 mois précédant l’inclusion

29,7%

3,3%

0,9%

0,9%

Doucet J al. Diabetes Metab. 2012 ; 38 : 471-575

Fréquence et Coût annuels des hospitalisations pour hypoglycémies

chez des diabétiques de type 2 aux USA

G Singh et al poster Palo Alto Univ

248 422 hospitalisations pour hypoglycémies chez des DT2

Soit 1,9 million de journées d’hospitalisation

9274 décès à la suite d’une hypoglycémie

Coût total 12 milliards de $

Les hypoglycémies dans VADT et ACCORD

• Dans VADT

Les hypoglycémies majorent le risque

d’événement cardiovasculaire et de mortalité

• Dans ACCORD

Mortalité plus importante chez les sujets du groupe

intensif

qui n’ont pas répondu au traitement et n’ont pas atteint

les objectifs

 

Les hypoglycémies ne paraissent pas directement en cause mais semblent être un marqueur de fragilité

Hypoglycémies chez le diabétique de type 2 âgé

Aung PP et al ; Diabet Med 2012;29:328-36

1066 diabétiques de type 2 de 60 à 75 ansRelation entre la fréquence des hypoglycémies et les capacités cognitives

0

0,20

-0,40

-0,60

-0,80

-1,40

-1,20

-1,00

-0,20

Capacités Cognitiveslate life general cognitive ability factor

Hypoglycémies sévères

0

1-2

3-45

p< 0,0001

LA POSITION DE L’ADA – EASD - SFD

Une stratégie centrée sur le patientUn combat et un objectif !

- Les limites de la standardisation et la complexité des algorithmes non assimilables dans la pratique.

- La nécessité de l’individualisation

- La responsabilisation du médecin :médecine personnalisée avec son argumentaire :

bénéfices/risques/coûts

- La mise en responsabilité du patient :observance – mode de vie – éducation thérapeutiqueet suivi actif

DES LIMITES DE LA STANDARDISATIONA LA NECESSITE DE LA PERSONNALISATION

Une multiplicité de situations individuelles et de combinaisons médicamenteuses possibles :

Le diabète Complications Comorbidités

. metformine

. sulfamides

. glinides

. i-DPP4

. a. GLP1

. insuline…

. cardiovasculaires

. rénales

. oculaires…

. respiratoires

. articulaires

. cognitives

. sensorielles…

PolythérapiesCompatibilité ?

Le Diabétique- priorités/motivation- choix- âge- personnalité (observance)

Niveau éducatif social

Accès aux soinset accompagnement(educat° thérapeutique)

LE SOIN CENTRE SUR LE PATIENT

Démarche destinée à apporter un soin qui soit

respectueux du patient, adapté à ses préférences

individuelles, à ses besoins, à ses valeurs de sorte

que ses priorités guident les décisions chimiques

Position ADA – EASD - SFD

Prise de décision partagée

Niveau de preuve+

Expertise du clinicien+

Choix du patient éclairé(tolérance au quotidien, poids, fertilité)

HAS 2013Pour l’essentiel on retiendra …

. Un diabétique bien portant doit être intensifié

. Plus un diabétique est malade et âgé, moins il est intensifiable

. Un médicament validé n’est jamais bon pour tout le monde (répondeurs/non répondeurs, tolérants/non tolérants)

. Avant de prescrire un produit plus récent (moins de recul) et plus coûteux, réfléchissez à 2 fois et argumentez …

. Il est beaucoup pardonné aux inconvénients des médications anciennes (sulfamides et hypo), peu aux nouvelles.

HAS 2013Pour l’essentiel on retiendra …

. Sachez réévaluer, adapter, remettre en question et arrêter un traitement.

. Si les recos vous apparaissent trop complexes et contraignantes, écoutez les priorités des diabétiques et décidez avec eux : vous serez protégés.

. Le service médical rendu ne s’arrête ni à la glycémie, ni au diabète,ni à la morbi-mortalité à long terme mieux vivre au quotidien (facilité, hypo, poids…) est essentiel.

HAS 2013

Des recommandations plus directives, plus contraignantes,plus complexes

- de Transition :en l’attente des études de morbi-mortalité. SAVOR Saxagliptine 2013. TECOS Sitagliptine 2014. ELIXALixixénatide . LEADE Liraglutide. EXCEL Exenatide

- de Prudence :. Un petit pas pour les diabétiques ?. Un grand pas pour la couverture des experts et des agences

- d’Economie :. Pour la CNAM. Pour le Pays

Chirurgie Métabolique

Répondeurs Non Répondeurs/Tolérants non tolérants

GAIN DE SANTE à coût acceptable(+ 1 an en bonne santé)

Coût

Efficacité

Plus couteuxMoins efficace

Moins couteuxMoins efficace

Peu coûteuxTrès efficace

Moins couteuxBénéfique

Très couteuxBénéfice faible

RisquesToxicité ?

AgeDurée du diabèteIMC (kg/m²)HbA1c (%)HypoglycémiesRétinopathiesµ albuminurieClairance (ml/mn)InfarctusEvolutivité Compl. CVTroubles CognitifsPrise de poids

Objectif HbA1c (%)Bithérapie

6.5Met.

+ Sulf.

7Met.

+ Sulf.

8i. DPP4

ouinsuline

52 ans2 ans

318.2NonNonNon70 NonNonNonNon

Homme

76 ans17 ans

26 8.8OuiOuiOui40OuiOuiOuiNon

Homme

60 ans10 ans

308.1NonNonNon70

NonNonNonNon

Femme

AgeDurée du diabèteIMC (kg/m²)HbA1c (%)HypoglycémiesRétinopathiesµ albuminurieClairance (ml/mn)InfarctusEvolutivité Compl. CVTroubles CognitifsPrise de poids

Objectif HbA1c (%)Bithérapie

6.5Met.

+ Sulf.

7Met.

+ Sulf.

8i. DPP4

ouinsuline

52 ans2 ans

318.2NonNonNon70 NonNonNonNon

Homme

76 ans17 ans

26 8.8OuiOuiOui40OuiOuiOuiNon

Homme

60 ans10 ans

308.1NonNonNon70

NonNonNonNon

Femme

65 ans17 ans

368.7OuiOuiOui70OuiOuiNonOui

Femme

8Met.

+ Sulf.

i.DPP4a. GLP1

AgeDurée du diabèteIMC (kg/m²)HbA1c (%)HypoglycémiesRétinopathiesµ albuminurieClairance (ml/mn)InfarctusEvolutivité Compl. CVTroubles CognitifsPrise de poids

Objectif HbA1c (%)Bithérapie

6.5Met.

+ Sulf.

7Met.

+ Sulf.

7Met. ?i. DPP4a. GLP1

ouInsuline

8i. DPP4

ouinsuline

52 ans2 ans

318.2NonNonNon70 NonNonNonNon

Homme

76 ans17 ans

26 8.8OuiOuiOui40OuiOuiOuiNon

Homme

60 ans10 ans

308.1OuiNonOui57OuiNonNonNon

Femme

60 ans10 ans

308.1NonNonNon70

NonNonNonNon

Femme

65 ans17 ans

368.7OuiOuiOui70OuiOuiNonOui

Femme

8Met.

+ Sulf.

i.DPP4a. GLP1