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DEDICACES

Je dédie cette thèse

A tous les bâtisseurs et humanistes authentiques, qui œuvrent pour le progrès de la

médecine,

A tous les professionnels de la santé, qui œuvrent en s’acquittant de leur noble

mission, ne font rien de plus que leur devoir sacré, dans l’intérêt suprême de la

collectivité humaine et sociétale,

A tous ceux qui luttent et souffrent pour des causes justes et nobles, afin que d’autres

puissent continuer à vivre dans la paix et la sérénité,

A tous ceux dont les sacrifices méritent notre admiration et notre respect,

A tous ceux que j’aime, particulièrement mes parents, mon épouse, mes enfants et

mes amis.

A la mémoire de mes grands-parents, que dieu vous accueille dans son vaste paradis.

2

REMERCIEMENTS

Mes remerciements les plus sincères :

A monsieur le Professeur MAHFOUF Hassen, mon directeur de thèse, pour sa confiance,

son soutien sans faille, ses encouragements, sa disponibilité permanente et pour ses précieux

enseignements et conseils.

A monsieur le Professeur BOUZID Kamel, notre maitre, d’avoir accepté sans hésitation de

présider le jury. Veillez croire à l’expression de ma grande admiration et mon profond respect.

Aux Professeurs membres du jury :

Pr OUKKAL Mohamed, chef de service d’oncologie médicale de la clinique Amine Zirout,

ainsi que tous les membres de son équipe, pour leur accueil chaleureux, leur aide et leur

collaboration. Nous le remercions également, pour avoir accepté d’examiner ce travail. Qu’il

trouve ici l’expression de ma profonde gratitude.

Pr AIT YOUNES Sonia, chef de service d’anatomie pathologie au CHU Nafissa Hamoud, pour

sa confiance, sa disponibilité et pour avoir accepté d’examiner ce travail.

Pr FARAOUN Sid Ahmed, chef de service d’imagerie médicale au CHU Mohamed Lamine

Debaghine, pour ses précieux conseils, ses encouragements, son œil critique qui m’a été très

utile pour structurer et améliorer la qualité de ce travail. Qu’il trouve ici l’expression de mon

amitié, mon profond respect, et mon infinie reconnaissance.

Au professeur HAMOUDA Doudja, pour m’avoir initié à la méthodologie de la recherche

clinique, pour ses conseils et ses précieux enseignements. Qu’elle trouve ici l’expression de

ma profonde reconnaissance et gratitude.

A tous mes collègues oncologues du CPMC et de TIZI OUZOU, pour leur contribution et leur

précieuse aide.

Ce travail n’aurait jamais pu être mené à terme sans le soutien, l’assistance, et l’engagement

de mon équipe durant ces quatre années (Dr RECIOUI, Dr BACHA, Dr BENINAL, Dr

MECHTA, et Dr DAHMANE),

A toute l’équipe médicale du service d’oncologie médicale de Rouiba, Qui n’ont ménagé aucun

effort m’ayant permis de réaliser ce travail.

Au personnel paramédical du service, auprès desquels j’ai trouvé toute l’assistance,

collaboration et engagements.

A tous les patients et leurs parents, en dépit de leurs souffrances, ont bien voulu collaborer au

recueil de précieuses informations.

3

SOMMAIRE

PREMIERE PARTIE : REVUE BIBLIOGRAPHIQUE

INTRODUCTION………………………………………………………………………………………………………………………………. 26

CHAPITRE I. EPIDEMIOLOGIE ..........................................................................................27

1. EPIDEMIOLOGIE DESCRIPTIVE ........................................................................................................................... 27

1.1. Incidence ......................................................................................................................................... 27

1.2. Fréquence ........................................................................................................................................ 29

1.3. Prévalence ....................................................................................................................................... 30

1.4. Age et sexe ...................................................................................................................................... 31

1.5. Mortalité ......................................................................................................................................... 32

1.6. Répartition géographique ............................................................................................................... 33

2. Epidémiologie analytique des cancers colorectaux ............................................................................. 34

2.1. Etiologie ........................................................................................................................................... 34

2.2. Prédisposition héréditaire ............................................................................................................... 34

2.3. Les formes avec polypose ............................................................................................................... 35

2.3.1. La polypose adénomateuse familiale (PAF) ................................................................................ 35

2.3.2. La Polypose associée à MUTYH (PAM) ........................................................................................ 35

2.3.3. Syndrome de Peutz-Jeghers (SPJ) ............................................................................................... 36

2.3.4. Polypose Juvénile Familiale (PJF) ................................................................................................ 36

2.3.5. Syndrome de Cowden ................................................................................................................. 36

2.4. Formes sans polypose ..................................................................................................................... 36

2.4.1. Syndrome de Lynch ..................................................................................................................... 36

2.4.2. Syndrome de cancer héréditaire du sein et de l'ovaire .............................................................. 37

2.5. Facteurs de risques environnementaux .......................................................................................... 37

2.5.1. Facteurs nutritionnels et mode de vie ........................................................................................ 37

2.5.1.1. Viandes rouges ............................................................................................................................ 37

2.5.1.2. Tabac ........................................................................................................................................... 37

2.5.1.3. Alcool .......................................................................................................................................... 38

2.5.1.4. Obésité ........................................................................................................................................ 38

2.5.1.5. Diabète ........................................................................................................................................ 38

2.5.1.6. Anti androgènes .......................................................................................................................... 39

2.6. Autres facteurs de risques ............................................................................................................... 39

2.6.1. Antécédents de CCR sporadique ou de polype adénomateux ................................................... 39

2.6.2. Race et sexe ................................................................................................................................ 40

2.6.3. Cholécystectomie ........................................................................................................................ 40

2.6.4. Antécédents de Maladie inflammatoires .................................................................................... 40

2.6.4.1. Maladie de Crohn........................................................................................................................ 40

2.6.4.2. Colite ulcéreuse .......................................................................................................................... 41

3. Prévention ........................................................................................................................................... 41

3.1. Prévention primaire ........................................................................................................................ 41

3.1.1. Activité physique......................................................................................................................... 41

3.1.2. Alimentation ............................................................................................................................... 42

3.1.2.1. Fibres........................................................................................................................................... 42

3.1.2.2. Folates et acide folique ............................................................................................................... 42

3.1.2.3. Vitamine B6 ................................................................................................................................. 42

3.1.2.4. Calcium ....................................................................................................................................... 43

4

3.1.2.5. Vitamine D .................................................................................................................................. 43

3.1.2.6. Magnésium ................................................................................................................................. 44

3.1.2.7. Poisson ........................................................................................................................................ 44

3.1.2.8. Café ............................................................................................................................................. 44

3.1.3. Médicaments .............................................................................................................................. 45

3.1.4. Aspirine et anti inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ............................................................. 45

3.1.5. Traitement hormonal substitutif de la ménopause .................................................................... 45

3.1.6. Statines ....................................................................................................................................... 45

3.1.7. Anti oxydants .............................................................................................................................. 46

3.1.8. Biphosphonates .......................................................................................................................... 46

3.1.9. Inhibiteurs de l’angiotensine II ................................................................................................... 46

3.2. Prévention secondaire .................................................................................................................... 46

3.2.1. Dépistage de la population générale (à risque moyen) .............................................................. 46

3.2.2. Dépistage de la population à risque ........................................................................................... 47

CHAPITRE II. ANATOMOPATHOLOGIE ET BIOLOGIE MOLECULAIRE ..........................48

1. RAPPEL ANATOMIQUE .................................................................................................................................... 48

1.1. Colon ............................................................................................................................................... 48

1.2. Rectum ............................................................................................................................................ 52

1.3. Différence entre colon gauche et colon droit ................................................................................. 53

2. CARCINOGENESE ........................................................................................................................................... 54

2.1. Evénements moléculaires ............................................................................................................... 54

2.2. Altérations génétiques .................................................................................................................... 55

2.3. Les voies génétiques ....................................................................................................................... 56

2.3.1. L'instabilité chromosomique....................................................................................................... 56

2.3.2. Instabilité microsatellite ............................................................................................................. 56

2.3.3. Instabilité épi génétique ............................................................................................................. 57

2.3.3.1. Hypométhylation ........................................................................................................................ 57

2.3.3.2. Hyperméthylation ....................................................................................................................... 58

2.4. Classification moléculaire ................................................................................................................ 58

2.4.1. Intérêt pronostic ......................................................................................................................... 59

2.4.2. Intérêt prédictif ........................................................................................................................... 60

2.5. Voies de signalisations .................................................................................................................... 60

2.5.1. EGFR ............................................................................................................................................ 60

2.5.1.1. Structure ..................................................................................................................................... 61

2.5.1.2. Localisation ................................................................................................................................. 61

2.5.1.3. Mode d’action ............................................................................................................................. 61

2.5.1.4. Voie RAS/RAF/MAP-K ................................................................................................................. 62

2.5.1.5. Voie PI3K/AKT/mTOR .................................................................................................................. 63

2.5.2. Voie Wnt/APC/ β-caténine ......................................................................................................... 65

2.5.3. Voie du TGF β .............................................................................................................................. 66

2.5.4. Voie P 53 ..................................................................................................................................... 66

2.5.5. Voie VEGF .................................................................................................................................... 67

3. HISTOLOGIE ................................................................................................................................................. 68

3.1. Macroscopie .................................................................................................................................... 68

3.1.1. Pièce chirurgicale ........................................................................................................................ 68

3.1.2. Tumeur ........................................................................................................................................ 69

3.1.3. Berges d’exérèse chirurgicales .................................................................................................... 69

3.1.4. Ganglions .................................................................................................................................... 69

3.1.5. Pédicules vasculaires et autres lésions éventuelles .................................................................... 69

5

3.2. Microscopie. .................................................................................................................................... 69

3.2.1. Tumeurs épithéliales ................................................................................................................... 70

3.2.1.1. Adénocarcinomes lieberkühniens (80% des cas) ........................................................................ 70

3.2.1.2. Adénocarcinome mucineux (colloïde muqueux) ........................................................................ 71

3.2.1.3. Carcinome à cellules indépendantes .......................................................................................... 71

3.2.1.4. Carcinome médullaire ................................................................................................................. 72

3.2.1.5. Adénocarcinome festonné .......................................................................................................... 72

3.2.1.6. Carcinome adénosquameux ....................................................................................................... 72

3.2.1.7. Adénocarcinome cribriforme ou de type comédocarcinome ..................................................... 72

3.2.1.8. Adénocarcinome micro-papillaire .............................................................................................. 73

3.2.1.9. Carcinome indifférencié .............................................................................................................. 73

3.2.2. Les tumeurs non épithéliales ...................................................................................................... 74

3.2.2.1. Tumeurs endocrines ................................................................................................................... 73

3.2.2.2. Lymphomes ................................................................................................................................. 74

3.2.2.3. Tumeurs mésenchymateuses ..................................................................................................... 74

3.3. Grade de différenciation ................................................................................................................. 74

3.4. Immuno-histo-chimie (IHC) ............................................................................................................. 74

3.5. Détermination du statut RAS et BRAF ............................................................................................. 75

3.6. Extension et voies de dissémination ............................................................................................... 75

3.6.1. Extension tumorale locale [177] ................................................................................................. 75

3.6.2. Extension régionale ..................................................................................................................... 75

3.6.3. Extension veineuse et nerveuse ................................................................................................. 75

3.6.4. Extension lymphatique ............................................................................................................... 76

3.6.5. Extension à distance ................................................................................................................... 77

4. CLASSIFICATION HISTO-PRONOSTIQUE DES ADENOCARCINOMES ................................................................... 78

CHAPITRE III. Démarche diagnostique ............................................................................79

1. DIAGNOSTIC CLINIQUE ................................................................................................................................... 79

1.1. Circonstance de découverte ............................................................................................................ 79

1.2. Symptomatologie ............................................................................................................................ 79

1.2.1. Situations particulières ............................................................................................................... 80

1.3. Examen clinique .............................................................................................................................. 81

1.4. Bilans endoscopiques ...................................................................................................................... 82

1.4.1. Coloscopie ................................................................................................................................... 82

1.4.2. Recto-sigmoïdoscopie flexible .................................................................................................... 82

1.4.3. Coloscopie virtuelle ..................................................................................................................... 82

1.4.4. PILLICAM 2 .................................................................................................................................. 82

2. Examens biologiques ........................................................................................................................... 83

3. Bilan d’extension ................................................................................................................................. 84

3.1. Bilan clinique ................................................................................................................................... 84

3.2. Bilan radiologique ........................................................................................................................... 84

3.2.1. Echographie abdominale ............................................................................................................ 84

3.2.2. La tomodensitométrie abdominale et thoracique ...................................................................... 85

3.2.3. La tomographie par émission de positrons................................................................................. 86

3.2.4. Imagerie par résonance magnétique (IRM) ................................................................................ 87

3.2.5. Scintigraphie osseuse .................................................................................................................. 87

3.3. Bilan endoscopique ......................................................................................................................... 87

3.3.1. Coloscopie totale ........................................................................................................................ 87

4. Diagnostique histologique ................................................................................................................... 90

5. Diagnostic moléculaire ........................................................................................................................ 90

6

5.1. Recherche des mutations ................................................................................................................ 90

6. Classification TNM (TNM 2017 ,8ème édition AJCC) ........................................................................... 91

7. Bilan Pré-thérapeutique ...................................................................................................................... 92

Chapitre IV. Traitements ....................................................................................................93

1. CHIRURGIE ................................................................................................................................................... 93

1.1. BUT DU TRAITEMENT ................................................................................................................................. 93

1.2. MALADIE METASTATIQUE RESECABLE ............................................................................................................ 93

1.2.1. CHIRURGIE DES METASTASES HEPATIQUES ................................................................................................. 93

1.2.1.1. RESULTATS DE LA CHIRURGIE HEPATIQUE ................................................................................................... 94

1.2.1.2. SELECTION DES PATIENTS ....................................................................................................................... 94

1.2.1.3. FACTEURS LIES AUX PATIENTS .................................................................................................................. 95

1.2.1.4. FACTEURS LIES A LA TUMEUR .................................................................................................................. 95

1.2.1.5. TYPES DE RESECTION HEPATIQUE ............................................................................................................. 97

1.2.1.6. TYPES D’EXERESES ................................................................................................................................ 98

1.2.1.7. MORTALITE ET MORBIDITE POSTOPERATOIRE ............................................................................................. 99

1.2.2. TRAITEMENT LOCAL DES METASTASES HEPATIQUES ...................................................................................... 99

1.2.2.1. RADIOFREQUENCE (RF) ......................................................................................................................... 99

1.2.2.1.1. PRINCIPE ...................................................................................................................................... 100

1.2.2.1.2. RESULTATS ................................................................................................................................... 100

1.2.2.1.3. COMPLICATIONS DE LA RADIOFREQUENCE ........................................................................................... 101

1.2.2.2. LA CRYOTHERAPIE ............................................................................................................................... 102

1.2.2.3. MICROONDES .................................................................................................................................... 102

1.2.2.4. LE TRAITEMENT INTRA ARTERIEL HEPATIQUE ............................................................................................. 103

1.2.2.4.1. CHIMIOTHERAPIE INTRA ARTERIELLE HEPATIQUE (CIAH) ........................................................................ 103

1.2.2.4.2. CHIMIO-EMBOLISATION TRANS- ARTERIELLE (TACE) ............................................................................ 103

1.2.2.4.3. LA RADIOEMBOLISATION .................................................................................................................. 104

1.2.3. CHIRURGIE DES AUTRES SITES METASTATIQUES ......................................................................................... 104

1.2.3.1. CHIRURGIE DES METASTASES PULMONAIRES ............................................................................................. 104

1.2.3.2. CHIRURGIE DES METASTASES OVARIENNES ISOLEES .................................................................................... 105

1.2.3.3. CHIRURGIE DE LA CARCINOSE PERITONEALE ISOLEE .................................................................................... 105

1.3. MALADIE METASTATIQUE NON RESECABLE ................................................................................................... 106

1.3.1. CHIRURGIE DE LA TUMEUR PRIMITIVE ..................................................................................................... 106

1.3.1.1. SITE PRIMITIF ASYMPTOMATIQUE........................................................................................................... 106

1.3.1.2. SITE PRIMITIF SYMPTOMATIQUE ............................................................................................................ 106

1.3.2. CONVERSION DES METASTASES HEPATIQUES ............................................................................................ 107

1.3.3. APPROCHE CHIRURGICALE .................................................................................................................... 108

1.3.4. STRATEGIE REVERSE ............................................................................................................................ 110

1.3.5. TECHNIQUE ALPS .............................................................................................................................. 110

2. TRAITEMENTS MEDICAMENTEUX .................................................................................................................... 111

2.1. INTRODUCTION ...................................................................................................................................... 111

2.2. LA CHIMIOTHERAPIE ................................................................................................................................ 112

2.2.1. LE 5 FLUOROURACILE (5 FU) ................................................................................................................ 112

2.2.1.1. PHARMACOCINETIQUE......................................................................................................................... 113

2.2.1.2. MECANISME D’ACTION ........................................................................................................................ 113

2.2.1.3. ÉVENEMENTS INDESIRABLES ................................................................................................................. 114

2.2.2. CAPECITABINE ................................................................................................................................... 114



2.2.2.3. EVENEMENTS INDESIRABLES ................................................................................................................. 115

7

2.2.3. TEGAFUR-URACILE (UFT) .................................................................................................................... 116




2.2.4. RALTITREXED ..................................................................................................................................... 117




2.2.4.4. INDICATION ....................................................................................................................................... 117

2.2.5. TRIFLURIDINE / TIPIRACIL (TAS 102) ..................................................................................................... 118

2.2.5.1. PHARMACOCINETIQUE ET MECANISME D’ACTION ...................................................................................... 118


2.2.6. IRINOTECAN ...................................................................................................................................... 118


2.2.6.2. EFFETS INDESIRABLES .......................................................................................................................... 119

2.2.6.2.1. LE SYNDROME CHOLINERGIQUE AIGU ET TRANSITOIRE ............................................................................ 119

2.2.6.2.2. LA DIARRHEE RETARDEE ................................................................................................................... 119

2.2.6.2.3. NAUSEES, VOMISSEMENTS ............................................................................................................... 120

2.2.6.2.4. LEUCO-NEUTROPENIE ..................................................................................................................... 120

2.2.6.2.5. BILAN HEPATIQUE .......................................................................................................................... 120

2.2.6.2.6. AUTRES TOXICITES : ANEMIE, THROMBOPENIE, ALOPECIE, ASTHENIE......................................................... 120

2.2.7. OXALIPLATINE .................................................................................................................................... 121

2.2.7.1. MECANISME D’ACTION ET PHARMACOCINETIQUE ...................................................................................... 121

2.2.7.2. EFFETS INDESIRABLES .......................................................................................................................... 121

2.2.7.2.1. LA NEUROPATHIE AIGUE .................................................................................................................. 121

2.2.7.2.2. LE SYNDROME D‘OBSTRUCTION SINUSOÏDAL (SOS) ............................................................................... 122

2.2.7.2.3. AUTRES TOXICITE ........................................................................................................................... 122

2.3. THERAPIES CIBLEES .................................................................................................................................. 122

2.3.1. ANTICORPS MONOCLONAL ANTI-VEGF : BEVACIZUMAB ............................................................................ 123


2.3.1.2. PRESENTATION ET MODE D’ADMINISTRATION ........................................................................................... 124

2.3.1.3. LES EVENEMENTS INDESIRABLES [400] ................................................................................................... 125

2.3.1.3.1. L’HYPERTENSION ARTERIELLE (HTA) .................................................................................................. 125

2.3.1.3.2. LA PROTEINURIE ............................................................................................................................ 125

2.3.1.3.3. LES ACCIDENTS THROMBOEMBOLIQUES ARTERIELS ................................................................................ 125

2.3.1.3.4. LES ACCIDENTS THROMBOEMBOLIQUES VEINEUX .................................................................................. 125

2.3.1.3.5. LES COMPLICATIONS HEMORRAGIQUES ............................................................................................... 126

2.3.1.3.6. LES PERFORATIONS DIGESTIVES ......................................................................................................... 126

2.3.1.3.7. FISTULES ET LES TROUBLES DE LA CICATRISATION .................................................................................. 126

2.3.1.3.8. LES REACTIONS D'HYPERSENSIBILITE ................................................................................................... 126

2.3.1.3.9. AUTRES EVENEMENTS ..................................................................................................................... 126

2.3.2. AFLIBERCEPT ..................................................................................................................................... 127

2.3.3. RAMUCIRUMAB ................................................................................................................................. 129

2.3.4. ANTICORPS MONOCLONAUX ANTI EGFR (CETUXIMAB ET PANITUMUMAB) ..................................................... 130

2.3.5. PANITUMUMAB. ................................................................................................................................ 130

2.3.5.1. PRESENTATION PHARMACOLOGIQUE ...................................................................................................... 130

2.3.5.2. POSOLOGIE ....................................................................................................................................... 130

2.3.5.3. LES PRINCIPAUX EFFETS SECONDAIRES ..................................................................................................... 130

2.3.5.4. LES PRINCIPALES ETUDES CLINIQUES DU PANITUMUMAB ............................................................................. 131

2.3.5.5. PANITUMUMAB ET IRINOTECAN ............................................................................................................. 131

8

2.3.5.6. PANITUMUMAB ET OXALIPLATINE .......................................................................................................... 132

2.3.5.7. PANITUMUMAB EN DEUXIEME LIGNE ...................................................................................................... 132

2.3.6. CETUXIMAB ....................................................................................................................................... 134

2.3.6.1. PRESENTATION PHARMACOLOGIQUE ...................................................................................................... 134

2.3.6.2. POSOLOGIE ....................................................................................................................................... 134

2.3.6.3. LES PRINCIPAUX EFFETS SECONDAIRES ..................................................................................................... 134

2.3.6.4. LES PRINCIPALES ETUDES CLINIQUES DU CETUXIMAB .................................................................................. 135

2.3.6.5. CETUXIMAB EN PREMIERE LIGNE ............................................................................................................ 135

2.3.7. SELECTION DES PATIENTS ELIGIBLES AUX ANTI- EGFR................................................................................. 138

2.3.7.1. LES MUTATIONS KRAS ........................................................................................................................ 138

2.3.7.2. MUTATION FULL RAS ......................................................................................................................... 139

2.3.7.3. AUTRES BIO MARQUEURS ..................................................................................................................... 140

2.3.7.4. LE STATUT DE MUTATION BRAF ............................................................................................................ 141

2.3.8. INDICATIONS ET RESULTATS DES ESSAIS THERAPEUTIQUES ........................................................................... 142

2.3.8.1. APPROCHE THERAPEUTIQUE ................................................................................................................. 142

2.3.8.2. LE CHOIX DE LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE ............................................................................................. 143

2.3.8.3. LE MODELE « CONTINUUM DE SOINS » ................................................................................................... 144

2.3.8.4. BIO MARQUEURS PREDICTIFS ................................................................................................................ 146

2.4. STRATEGIE THERAPEUTIQUE EN PREMIERE LIGNE ........................................................................................... 147

2.4.1. PATIENTS CANDIDATS A UNE THERAPIE SYSTEMIQUE INTENSIVE .................................................................... 147

2.4.1.1. DOUBLETS DE CHIMIOTHERAPIE VERSUS MONOTHERAPIE ............................................................................ 147

2.4.1.2. TRIPLET DE CHIMIOTHERAPIE VERSUS DOUBLET ......................................................................................... 148

2.4.1.3. FOLFOX VERSUS FOLFIRI .................................................................................................................. 149

2.4.1.4. EFFETS INDESIRABLES LIEE AU TRAITEMENT .............................................................................................. 150

2.4.1.5. CAPECITABINE VERSUS 5FU .................................................................................................................. 151

2.4.1.6. CAPOX OU XELOX VERSUS FOLFOX ................................................................................................... 151

2.4.1.7. CAPIRI/XELIRI VERSUS FOLFIRI ......................................................................................................... 152

2.4.2. PATIENTS NON ELIGIBLES A UN TRAITEMENT INTENSIF ................................................................................ 152

2.5. LES LIMITES DE LA CHIMIOTHERAPIE ............................................................................................................ 153

2.5.1. PROTOCOLE A BASE D'OXALIPLATINE....................................................................................................... 153

2.5.2. PROTOCOLE A BASE D'IRINOTECAN ......................................................................................................... 153

2.6. LE CHOIX DE LA THERAPIE CIBLEE EN PREMIERE LIGNE ..................................................................................... 154

2.6.1. LE CHOIX DU BEVACIZUMAB .................................................................................................................. 154

2.6.2. LE CHOIX DU CETUXIMAB OU PANITUMUMAB ........................................................................................... 154

2.6.3. ANTI-EGFR VERSUS BEVACIZUMAB ........................................................................................................ 155

2.6.4. RESULTATS DES ESSAIS ......................................................................................................................... 155

2.7. STRATEGIE DE MAINTENANCE ................................................................................................................... 157

2.7.1. MAINTENANCE PAR CHIMIOTHERAPIE ..................................................................................................... 157

2.7.2. MAINTENANCE PAR UNE THERAPIE CIBLEE ............................................................................................... 158

2.7.2.1. ESSAI CAIRO3 .................................................................................................................................. 158

2.7.2.2. STRATÉGIE STOP AND GO ................................................................................................................... 158

2.7.3. MAINTENANCE PAR UN INHIBITEUR DE L'EGFR ........................................................................................ 158

2.8. APPROCHE THERAPEUTIQUE APRES PROGRESSION ......................................................................................... 160

2.8.1. THERAPIES CIBLEES ............................................................................................................................. 160

2.8.2. LES PATIENTS NON TRAITES PAR UN ANTI-EGFR EN PREMIERE LIGNE ............................................................. 161

2.8.3. RESULTATS DES ESSAIS ......................................................................................................................... 161

2.8.4. PATIENTS INITIALEMENT TRAITES PAR UN ANTI-EGFR ................................................................................ 163

2.8.5. BRAF MUTE ...................................................................................................................................... 164

2.9. IMMUNOTHERAPIE .................................................................................................................................. 164

2.10. REARRANGEMENT NTRK ......................................................................................................................... 165

9

2.11. TROISIEME LIGNE .................................................................................................................................... 165

2.12. NOUVELLES CIBLES THERAPEUTIQUES .......................................................................................................... 166

2.13. AUTRES OPTIONS .................................................................................................................................... 166

3. EVALUATION RADIOLOGIQUE DES THERAPIES ANTI-ANGIOGENIQUES DANS LE CCRM ................................................ 166

3.1. CRITERES RECIST 1.1 ............................................................................................................................. 167

3.2. CRITERES DE CHUN ................................................................................................................................. 168

3.3. AUTRES METHODES D’EVALUATION ............................................................................................................ 169

CHAPITRE V. SOINS DE SUPPORT ................................................................................. 170

1. INTRODUCTION ........................................................................................................................................... 170

2. ANOREXIE-DENUTRITION .............................................................................................................................. 170

3. NAUSEES ET VOMISSEMENTS CHIMIO-INDUITS .................................................................................................. 170

4. SYNDROME OCCLUSIF ................................................................................................................................... 171

5. LES DIARRHEES ........................................................................................................................................... 171

6. L’ASCITE MALIGNE ....................................................................................................................................... 171

7. LA DOULEUR .............................................................................................................................................. 172

8. LA FATIGUE ................................................................................................................................................ 172

9. LES FACTEURS DE CROISSANCE ....................................................................................................................... 172

CHAPITRE VI. FACTEURS PRONOSTIQUES .................................................................. 174

1. INTRODUCTION ........................................................................................................................................... 174

2. VARIABLES SOCIODEMOGRAPHIQUES .............................................................................................................. 174

2.1. AGE ..................................................................................................................................................... 174

2.2. SEXE. ................................................................................................................................................... 174

2.3. NIVEAU SOCIO-ECONOMIQUE.................................................................................................................... 174

3. FACTEURS PRONOSTIQUES CLINIQUES .............................................................................................................. 174

3.1. INDICE DE PERFORMANCE(IP) ................................................................................................................... 174

3.2. ETAT NUTRITIONNEL ................................................................................................................................ 174

4. FACTEURS PRONOSTIQUES BIOLOGIQUES .......................................................................................................... 175

4.1. GLOBULES BLANCS(GB) ........................................................................................................................... 175

4.2. PHOSPHATASES ALCALINES (PAL), LACTICODESHYDROGENASE (LDH) ............................................................... 175

4.3. MARQUEURS TUMORAUX ......................................................................................................................... 175

5. FACTEURS LIES A LA TUMEUR ......................................................................................................................... 175

5.1. STADE ET SIEGE DE LA TUMEUR PRIMITIVE .................................................................................................... 175

5.2. LE TYPE HISTOLOGIQUE ............................................................................................................................ 175

5.3. DELAI DE RECHUTE .................................................................................................................................. 176

5.4. NOMBRE DE SITES METASTATIQUES ............................................................................................................ 176

5.5. NIVEAU D’ENVAHISSEMENT HEPATIQUE ....................................................................................................... 176

5.6. CARCINOSE PERITONEALE ......................................................................................................................... 176

5.7. MARGES DE RESECTION ............................................................................................................................ 176

5.8. REPONSE TUMORALE A LA CHIMIOTHERAPIE ................................................................................................. 176

6. FACTEURS GENETIQUES ET MOLECULAIRES ........................................................................................................ 177

6.1. BRAFV600E ........................................................................................................................................ 177

6.2. STATUT MSI. ......................................................................................................................................... 177

7. MODELE PRONOSTIQUE SIMPLIFIE DU GERCOR ............................................................................................... 177

10

DEUXIEME PARTIE : PRESENTATION DE L’ETUDE

CHAPITRE I. METHODOLOGIE ........................................................................................ 178

1. PROBLEMATIQUE ........................................................................................................................................ 178

1.1. LE RATIONNEL DE L’ETUDE ........................................................................................................................ 178

2. OBJECTIFS DE L’ETUDE ................................................................................................................................. 179

2.1. OBJECTIF PRINCIPAL ................................................................................................................................ 179

2.2. OBJECTIFS SECONDAIRES .......................................................................................................................... 179

3. PROTOCOLE DE L’ETUDE. .............................................................................................................................. 180

3.1. PATIENTS ET METHODES ........................................................................................................................... 180

3.1.1. PATIENTS .......................................................................................................................................... 180

3.1.2. RECHERCHE DES MUTATIONS RAS ET BRAF ............................................................................................ 180

3.1.3. CRITERES D’INCLUSION ........................................................................................................................ 180

3.1.4. CRITERES DE NON INCLUSION ................................................................................................................ 181

3.1.5. TYPE DE L’ETUDE ................................................................................................................................ 182

3.1.6. BILAN PRE-THERAPEUTIQUE .................................................................................................................. 182

3.2. MODALITES THERAPEUTIQUES ................................................................................................................... 183


3.2.2. CHIRURGIE DES METASTASES HEPATIQUES ............................................................................................... 184

3.2.3. CHOIX DU PROTOCOLE ......................................................................................................................... 184

3.2.4. LE PROTOCOLE DE PREMIERE LIGNE ........................................................................................................ 184

3.2.5. PROTOCOLE DE CHIMIOTHERAPIE DE DEUXIEME LIGNE ................................................................................ 185

3.2.6. PREVENTION ..................................................................................................................................... 185

3.2.7. PRECAUTIONS DANS LE BRAS BEVACIZUMAB ............................................................................................. 186

3.2.8. DUREE DU TRAITEMENT ....................................................................................................................... 186

3.2.9. EVALUATION ..................................................................................................................................... 186

3.2.10. DUREE DE L’ETUDE ............................................................................................................................. 188

3.2.11. DEROULEMENT DE L’ETUDE .................................................................................................................. 188

3.3. MODALITES TECHNIQUES ......................................................................................................................... 189

3.3.1. TECHNIQUE D’ECHANTILLONNAGE.......................................................................................................... 189

3.3.2. RANDOMISATION ............................................................................................................................... 189

3.3.3. ANALYSE DES DONNEES ....................................................................................................................... 189

3.3.4. ANALYSE DESCRIPTIVE ......................................................................................................................... 189

3.3.5. ANALYSE ANALYTIQUE ......................................................................................................................... 189

3.3.6. ANALYSE DE LA SURVIE ........................................................................................................................ 190

3.3.7. ORGANIGRAMME DE L’ETUDE ............................................................................................................... 191

CHAPITRE II : RESULTATS DE L’ETUDE ........................................................................ 192

1. CARACTERISTIQUES DES PATIENTS ................................................................................................................... 192

1.1. CARACTERISTIQUES DES PATIENTS DANS CHAQUE PROTOCOLE DE L’ETUDE .......................................................... 192

1.2. REPARTITION DES PATIENTS SELON L’AGE DANS LA POPULATION GLOBALE .......................................................... 195

1.3. REPARTITION SELON LE SEXE DANS LA POPULATION GLOBALE ........................................................................... 196

1.4. REPARTITION SELON L’AGE ET LE SEXE ......................................................................................................... 197

1.5. ANTECEDENTS PERSONNELS ...................................................................................................................... 198

1.6. ANTECEDENTS FAMILIAUX DE CCR ............................................................................................................. 199

1.7. INDICE DE MASSE CORPORELLE (IMC) ......................................................................................................... 200

1.8. CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE .............................................................................................................. 201

1.9. REPARTITION DES PATIENTS SELON LE STATUT DE PERFORMANCE OMS ............................................................. 202

1.10. CARACTERISTIQUES BIOLOGIQUES .............................................................................................................. 203

1.10.1. REPARTITION DES PATIENTS SELON L’ANEMIE A L’INCLUSION ....................................................................... 203

11

1.10.2. REPARTITION DES PATIENTS SELON LE TAUX D’ACE INITIAL.......................................................................... 204

1.10.3. REPARTITION DES PATIENTS SELON LE TAUX DU CA 19.9 INITIAL .................................................................. 205

1.11. TOPOGRAPHIE DE LA TUMEUR PRIMITIVE ..................................................................................................... 206

1.12. TOPOGRAPHIE DE LA TUMEUR PRIMITIVE EN FONCTION DU SEXE ....................................................................... 207

1.13. CLASSIFICATION C TNM 2017 AJCC ......................................................................................................... 208

1.14. TOPOGRAPHIE DES LOCALISATIONS SECONDAIRES .......................................................................................... 210

1.15. MODE D’APPARITION DES METASTASES ....................................................................................................... 211

1.16. CARACTERISTIQUES HISTOLOGIQUES ET MOLECULAIRES .................................................................................. 212

1.16.1. TYPES HISTOLOGIQUES ........................................................................................................................ 212

1.16.2. CLASSIFICATION P TNM 2017 AJCC ..................................................................................................... 213

1.16.3. MUTATION BRAF .............................................................................................................................. 215

1.16.4. MUTATION P 53 ................................................................................................................................ 216

1.17. TRAITEMENTS ANTERIEURS ....................................................................................................................... 217


1.17.2. DERIVATION CHIRURGICALE .................................................................................................................. 218

1.17.3. CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE ............................................................................................................... 219

1.17.4. RADIOTHERAPIE ADJUVANTE SUR LE RECTUM ........................................................................................... 220

1.18. LIGNES THERAPEUTIQUES ......................................................................................................................... 221

1.19. STRATEGIE DE MAINTENANCE .................................................................................................................... 222

2. REPARTITION DES EFFETS INDESIRABLES SELON LE PROTOCOLE THERAPEUTIQUE ....................................................... 223

2.1. PRINCIPAUX EFFETS INDESIRABLES SELON LE PROTOCOLE THERAPEUTIQUE .......................................................... 225

2.1.1. HYPERTENSION ARTERIELLE (HTA) GRADE 1 ET 2 ...................................................................................... 225

2.1.2. CONSTIPATION OU OBSTRUCTION COLIQUE .............................................................................................. 226

2.1.3. SYNDROME HEMORRAGIQUE PAR GRADE SELON LE PROTOCOLE ................................................................... 227

2.1.4. PROTEINURIE ..................................................................................................................................... 228

2.1.5. ERYTHEME PAR GRADES ET SELON LE PROTOCOLE ...................................................................................... 229

2.1.6. RASH ACNEIFORME PAR GRADE ET SELON LE PROTOCOLE ............................................................................ 230

2.1.7. XEROSIS PAR GRADE ET SELON LE PROTOCOLE ........................................................................................... 231

2.1.8. PARONYCHIE PAR GRADE ET SELON LE PROTOCOLE .................................................................................... 232

2.1.9. CONJONCTIVITE PAR GRADE ET SELON LE PROTOCOLE ................................................................................. 233

2.1.10. TRICHOMEGALIE PAR GRADE ET PAR PROTOCOLE ....................................................................................... 234

2.1.11. DIMINUTION DU TAUX DE MAGNESIUM ................................................................................................... 235

2.1.12. FATIGUE PAR GRADE ET PAR PROTOCOLE ................................................................................................. 236

2.1.13. SYNDROME MAIN PIED ........................................................................................................................ 237

2.1.14. NEUROPATHIE SENSITIVE ...................................................................................................................... 238

2.2. PRISE EN CHARGE DES EFFETS INDESIRABLES ................................................................................................. 239

2.3. EVOLUTION DES EFFETS INDESIRABLES PAR PROTOCOLE THERAPEUTIQUE ............................................................ 240

2.4. MODIFICATION DU PROTOCOLE THERAPEUTIQUE........................................................................................... 241

2.5. MODIFICATION DU PROTOCOLE THERAPEUTIQUE DANS CHAQUE BRAS DE L’ETUDE ............................................... 242

2.6. ORGANIGRAMME DE L’ETUDE ................................................................................................................... 243

3. EVALUATION DE LA REPONSE THERAPEUTIQUE................................................................................................... 244

3.1. PREMIERE EVALUATION A DEUX MOIS ......................................................................................................... 244

3.2. DEUXIEME EVALUATION A QUATRE MOIS ..................................................................................................... 245

3.3. TROISIEME EVALUATION A SIX MOIS ............................................................................................................ 246

3.4. TAUX DE REPONSE OBJECTIVE PRECOCE ....................................................................................................... 247

3.5. TAUX DE REDUCTION TUMORALE PRECOCE A L’IMAGERIE ET CONVERSION CHIRURGICALE....................................... 248

3.6. EVALUATION DE LA REPONSE OBJECTIVE SELON LES CARACTERISTIQUES DES PATIENTS ........................................... 249

3.6.1. REPONSES OBJECTIVES SELON L’AGE ....................................................................................................... 249

3.6.2. REPONSE OBJECTIVE PRECOCE SELON LE SEXE ET PAR PROTOCOLE ................................................................. 250

3.6.3. REPONSE OBJECTIVE PRECOCE SELON LA CHIRURGIE DU SITE PRIMITIF ............................................................ 252

12

3.6.4. REPONSE OBJECTIVE PRECOCE SELON LE TAUX D’ACE INITIAL ...................................................................... 253

3.6.5. REPONSE OBJECTIVE PRECOCE SELON LE TAUX D’ACE POST TRAITEMENT ....................................................... 254

3.6.6. REPONSE OBJECTIVE PRECOCE SELON LA MUTATION BRAF ......................................................................... 255

3.6.7. TAUX DE REPONSE OBJECTIVE A QUATRE MOIS SELON LA MUTATION BRAF .................................................... 256

3.7. REPONSE OBJECTIVE PRECOCE SELON LES EFFETS INDESIRABLES SPECIFIQUES ....................................................... 257

3.7.1. SELON LE RASH CUTANE DANS LE BRAS FOLFOX 6M + PANITUMUMAB ......................................................... 257

4. ANALYSE DES DUREES DE SURVIES DANS LA POPULATION GENERALE DE L’ETUDE ....................................................... 258

4.1. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION .................................................................................................. 258

4.2. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE ................................................................................................................ 259

4.3. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LE SEXE .............................................................................. 260

4.4. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LE SEXE ............................................................................................ 261

4.5. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LES TRANCHES D’AGE ........................................................... 262

4.6. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LES TRANCHES D’AGE .......................................................................... 263

4.7. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LE STATUT DE PERFORMANCE (OMS) ...................................... 264

4.8. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LE STATUT DE PERFORMANCE (OMS) ..................................................... 265

4.9. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON L’INDEX DE MASSE CORPOREL (IMC) ....................................... 266

4.10. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON L’INDEX DE MASSE CORPOREL (IMC) ...................................................... 267

4.11. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LE SIEGE DE LA TUMEUR PRIMITIVE .......................................... 268

4.12. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LE SIEGE DE LA TUMEUR PRIMITIVE ......................................................... 269

4.13. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LE SITE METASTATIQUE (CLASSIFICATION TNM 2017 AJCC) ........ 270

4.14. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LE SITE METASTATIQUE (CLASSIFICATION TNM 2017AJCC) ....................... 271

4.15. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LE MODE D’APPARITION DES METASTASES ................................. 272

4.16. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LE MODE D’APPARITION DES METASTASES ............................................... 273

4.17. SURVIE SANS PROGRESSION SELON LA DIFFERENCIATION HISTOLOGIQUE ............................................................. 274

4.18. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LA DIFFERENCIATION HISTOLOGIQUE ...................................................... 275

4.19. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LA MUTATION BRAF ............................................................ 276

4.20. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LA MUTATION BRAF .......................................................................... 277

4.21. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LE TAUX D’ACE INITIAL ......................................................... 278

4.22. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LE TAUX D’ACE INITIAL ........................................................................ 279

4.23. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LE TAUX DU CA19.9 INITIAL .................................................. 280

4.24. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LE TAUX DU CA19.9 INITIAL ................................................................. 281

4.25. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LA CHIRURGIE DU SITE PRIMITIF ............................................... 282

4.26. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LA CHIRURGIE DU SITE PRIMITIF ............................................................. 283

4.27. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LA REDUCTION TUMORALE PRECOCE ........................................ 284

4.28. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LA REDUCTION TUMORALE PRECOCE ....................................................... 285

4.29. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LA REPONSE THERAPEUTIQUE ................................................. 286

4.30. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON L’EVALUATION DE LA REPONSE THERAPEUTIQUE ....................................... 287

4.31. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LA STRATEGIE DE MAINTENANCE ............................................. 288

4.32. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LA STRATEGIE DE MAINTENANCE ............................................................ 289

4.33. SURVIE SANS PROGRESSION SELON LA CHIRURGIE HEPATIQUE .......................................................................... 290

4.34. SURVIE GLOBALE SELON LA CHIRURGIE HEPATIQUE ......................................................................................... 291

4.35. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON L’ANEMIE INITIALE (A L’INCLUSION) ......................................... 292

4.36. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON L’ANEMIE INITIALE .............................................................................. 293

4.37. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON L’ANEMIE PENDANT LE TRAITEMENT......................................... 294

4.38. SURVIE GLOBALE SELON LA PRESENCE D’UNE ANEMIE PENDANT LE TRAITEMENT ................................................... 295

4.39. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LA MESURE DE LA PHOSPHATASE ALCALINE (PAL) ....................... 296

4.40. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LA MESURE DE LA PAL ........................................................................ 297

4.41. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LE TAUX D’ACE POST TRAITEMENT (REPONSE BIOLOGIQUE) ......... 298

4.42. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE DU TAUX D’ACE POST TRAITEMENT................................................................. 299

4.43. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LE TAUX DU CA19.9 POST TRAITEMENT ................................... 300

13

4.44. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LE TAUX DU CA19.9 POST TRAITEMENT.................................................. 301

4.45. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LES MODIFICATIONS DU PROTOCOLE THERAPEUTIQUE APRES EFFETS

INDESIRABLES MAJEURS ......................................................................................................................................... 302

4.46. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LES MODIFICATIONS DU PROTOCOLE THERAPEUTIQUE ................................ 303

5. ANALYSE COMPARATIVE DES COURBES DE SURVIE DANS LES DEUX BRAS DE L’ETUDE .................................................. 304

5.1. SURVIE SANS PROGRESSION SELON LE PROTOCOLE THERAPEUTIQUE .................................................................. 304

5.2. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LE PROTOCOLE THERAPEUTIQUE ............................................................ 305

6. ANALYSE DES DUREES DE SURVIE DANS LE BRAS PANITUMUMAB............................................................................ 306

6.1. SURVIE SANS PROGRESSION SELON LE SIEGE DE LA TUMEUR PRIMITIVE ............................................................... 306

6.2. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LE SIEGE DE LA TUMEUR PRIMITIVE DANS LE BRAS PANITUMUMAB ............... 307

6.3. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LE STATUT MUTATIONNEL BRAF DANS LE BRAS PANITUMUMAB .... 308

6.4. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LE STATUT MUTATIONNEL BRAF DANS LE BRAS PANITUMUMAB .................. 309

6.5. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LA CHIRURGIE DU SITE PRIMITIF DANS LE BRAS PANITUMUMAB...... 310

6.6. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LA CHIRURGIE DU SITE PRIMITIF DANS LE BRAS PANITUMUMAB .................... 311

6.7. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LA REPONSE OBJECTIVE PRECOCE DANS LE BRAS PANITUMUMAB .... 312

6.8. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LA REPONSE OBJECTIVE PRECOCE DANS LE BRAS PANITUMUMAB .................. 313

6.9. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LA STRATEGIE DE MAINTENANCE DANS LE BRAS PANITUMUMAB .... 314

6.10. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LA STRATEGIE DE MAINTENANCE DANS LE BRAS PANITUMUMAB ................... 315

6.11. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LE RASH CUTANE DANS LE BRAS PANITUMUMAB ......................... 316

6.12. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LE RASH CUTANE DANS LE BRAS PANITUMUMAB ....................................... 317

6.13. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LES MODIFICATIONS DU PROTOCOLE POST EFFET INDESIRABLE DANS LE

BRAS PANITUMUMAB ............................................................................................................................................ 318

6.14. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LES MODIFICATIONS DU PROTOCOLE THERAPEUTIQUE POST EFFET INDESIRABLE

DANS LE BRAS PANITUMUMAB ................................................................................................................................ 319

6.15. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON L’HYPOMAGNESEMIE POST TRAITEMENT DANS LE BRAS PANITUMUMAB

320

6.16. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON L’HYPOMAGNESEMIE POST TRAITEMENT DANS LE BRAS PANITUMUMAB ........ 321

7. ANALYSES DES DUREES DE SURVIES DANS LE BRAS BEVACIZUMAB .......................................................................... 322

7.1. SURVIE SANS PROGRESSION SELON LE SIEGE DE LA TUMEUR PRIMITIVE DANS LE BRAS BEVACIZUMAB ........................ 322

7.2. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LE SIEGE DE LA TUMEUR PRIMITIVE DANS LE BRAS BEVACIZUMAB .................. 323

7.3. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LE STATUT MUTATIONNEL BRAF DANS LE BRAS BEVACIZUMAB ...... 324

7.4. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LE STATUT MUTATIONNEL BRAF DANS LE BRAS BEVACIZUMAB .................... 325

7.5. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LA REPONSE OBJECTIVE PRECOCE DANS LE BRAS BEVACIZUMAB ...... 326

7.7. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LE TAUX DE REDUCTION TUMORALE PRECOCE DANS LE BRAS BEVACIZUMAB .... 328

7.8. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LA CHIRURGIE DU SITE TUMORAL PRIMITIF DANS LE BRAS BEVACIZUMAB

329

7.9. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LA CHIRURGIE DU SITE TUMORAL PRIMITIF DANS LE BRAS BEVACIZUMAB ........ 330

7.10. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LA MAINTENANCE DANS LE BRAS BEVACIZUMAB ......................... 331

CHAPITRE III : DISCUSSION DES RESULTATS ............................................................. 332

1. ANALYSE DES DONNEES ................................................................................................................................ 332

1.1. CARACTERISTIQUES DES PATIENTS .............................................................................................................. 333

1.1.1. REPARTITION EN FONCTION DU SEXE ...................................................................................................... 333

1.1.2. REPARTITION EN FONCTION DE L’AGE ..................................................................................................... 333

1.1.3. ANTECEDENTS DES PATIENTS................................................................................................................. 334

1.1.4. STATUT DE PERFORMANCE DE L’OMS .................................................................................................... 334

1.1.5. LOCALISATION DE LA TUMEUR PRIMITIVE ................................................................................................. 334

1.1.6. SITES METASTATIQUES ......................................................................................................................... 335

1.2. TRAITEMENTS ANTERIEURS ....................................................................................................................... 336

1.3. PATIENTS A LA DATE D’ANALYSE ................................................................................................................. 337

14

1.4. LA STRATEGIE DE MAINTENANCE ................................................................................................................ 338

1.5. LES DUREES DE SURVIE ............................................................................................................................. 340

1.6. LES TAUX DE REPONSE OBJECTIVE ............................................................................................................... 340

1.7. LES FACTEURS PRONOSTIQUES ................................................................................................................... 342

1.8. LES FACTEURS PREDICTIFS ......................................................................................................................... 343

1.9. LES EFFETS INDESIRABLES .......................................................................................................................... 344

2. CONCLUSION .............................................................................................................................................. 347

3. RECOMMANDATIONS ................................................................................................................................... 349

15

LISTE DES ABREVIATIONS

A : Adénosine

ACE : Antigène Carcino-embryonnaire

ADCC: Antibody- Dependant Cell-mediated Cytotoxicity.

ADK : Adénocarcinome

ADN : Acide Désoxyribo-Nucléique

AF: Acide Folinique

AJCC: American Joint Committee on Cancer

AMM : Autorisation de Mise sur le Marché

AMS : Artére Mésentérique Supérieure.

APC : Adenomatous Polyposis Coli

AINS : Anti Inflamatoire Non Stéroidiens

ASCO : American Society of Clinical Oncology

ASE : Agent Stimulant l’Erythropoïèse.

BAX : BCL-2 associated X protein.

BRAF: v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B

BRCA: breast cancer

C: cytosine

CASH: chemotherapy associated steatohepatitis

CALGB: Cancer and Leukemia Group B

CAIRO : Capécitabine, IRinotécan, Oxaliplatine

CPT 11 : Camptothécine acuminata 11.

CCR : Cancer colorectal

CCRm : Cancer colorectal métastatique

CDX2 : caudal type homeobox 2

CIAH : chimiothérapie intra artérielle hépatique

CMS : Consensus Molecular Subtypes

CIN : Chromosomic INstability

CIMP : CpG Island methylation phénotype.

CTLA-4 : Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4

CYP3A4 : Cytochrome P450 3A4

CK : cytokératine

dUMP : désoxy-uridine 5'-monophosphate

DPD: dihydro-pyrimidine déshydrogénase

EASL: European Association for Study of Liver

ECG: Electrocardiogramme

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group

EGF: Epidermal Growth Factor

EGF-R: Epidermal Growth Factor Receptor

EMA: European Medicines Agency

ERK: Extracellular Signal-Regulated Kinase

ESMO: European society of medical oncology

EPIC : Erbitux Plus Irinotécan dans le cancer colorectal

FDA : Food Drug Administration

FEVG : Fraction d’éjection ventriculaire gauche

FGF: Fibroblast Growth Factor

FGFR: Fibroblast Growth Factor Receptor

16

FNS : Numération Formule Sanguine.

FPGS : folyl-poly glutamate-synthétase

FU: fluoro uracile.

FdUMP: fluoro-déoxy-uridine 5'-monophosphate

G: guanine

GCSF: granocyte colony stimulating factor.

GERCOR : Groupe coopérateur multidisciplinaire en oncologie

Hab: habitant.

HER: human egf receptor.

HTA: hypertension arterielle.

HIF: Hypoxia Inducible Factor

HNPCC: Heredetary Non Polyposis Colorectal Cancer

hMLH1: MulT Homlog Human 1

hMSH2: MutS HomologHuman 2

hMSH6: MutS Homolog Human 6

HP: HyperPlasiques

hPMS1: Post meiotic Segregation increased 1

hPMS2: Postmeiotic Segregation increased 2

H-RAS: Harvey Rat Sarcoma Viral oncogene homolog

HR: Hasard Ratio

HIF-1: Hypoxia-Inducible Transcription Factor.

IARC: International Agency of Research on Cancer

IC : Intervalle de Confiance

IHC : immuno-histo-chimie

IMC : Indice de Masse Corporelle

INR : International Normalized Ratio

INSP : Institut National de Santé Publique

IL 8 : interleukines 8

IRM : Imagerie par Résonnance Magnétique

KRAS: Kirsten Rat Sarcoma Viral oncogene homolog

LDH: Lactate déshydrogénase.

LOH: Loss of Heterozygosity

m-Ab: monoclonal anti body.

MAP-Kinase: Mitogen Activated Protein Kinase

MMP : métallo-protéinases matricielles

MMR : Mismatch Repair

MSI: Microsatellite Instability

mTOR: Mammalian Target Of Rapamycin

MWA: micro wave ablation

NCCN: national comprehensive cancer network

NF: neutropénie fébrile

N-RAS: Neuroblastoma rat sarcoma viral oncogene homolog

NRI: Nutritionnal Risk Index

NTRK: neurotrophic tropomyosin receptor kinase

NIH: national institute of health.

OMS : Organisation Mondiale de la Santé

PAF : Polypose Adénomateuse Familiale

PAFA : Polypose Adénomateuse Familiale Atténuée.

17

PD-1: Programmed cell Death 1

PD-L1: Programmed Death-Ligand 1

PET: positrons emission tomography

PS: Performance Statut

PDGF: Patelet Derived Growth Factor

PDGFR: Patelet Derived Growth Factor Receptor

PI3K: PhodphatidylInositol-3-Kinase

PJF: Polypose Juvénile Familiale .

PTEN: Phosphatase and Tensin homologue deleted on chromosome 10.

RAF: Raf murine sarcoma viral oncogene

RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumors.

RC : Réponse Complète

RCP : Réunion de concertation pluri disciplinaire.

RFA : radio frequency ablation.

RO : Réponse Objective

RP : Réponse Partielle

RR: relative risk

SG: Survie Globale

SOS : syndrome d‘obstruction sinusoïdal

SSP : Survie sans progression

SPJ : Syndrome de Peutz-Jeghers .

SPSS: Statistical Package for the Social Sciences

SIRT: selective internal radiotherapy.

T: thymidine

TACE: Trans Artererial Chemo Embolisation.

TCR: T-Cell Receptor

TDM: Tomodensitométrie

TGF α: transforming growth factor α

TGF-ß: Transforming Growth ß

TK: tyrosine kinase.

TILs: Tumor-infiltrating lymphocytes

TNM: Tumor Node Metastasis

TNF α: tumor necrosis factor α

TS: thymidylate synthétase

ThyPase: thymidine-phosphorylase

UFT :1-2-tetrahydrofuranyl -5-fluorouracil

UGT1A1 : Uridine 5'-diphospho -GlucuronosylTransferase 1A1

UGT1 : uridine diphosphate glucuronosyl-transférase de type 1

UICC: Union for International Cancer Control

VEGF: Vascular Epidermal Growth Factor

VEGFR: Vascular Epidermal Growth Factor Receptor

WHO : world health organization.

18

LISTES DES FIGURES

Figure 1. Incidence standardisée et mortalité en 2018 par cancer dans le monde ................27

Figure 2. Incidence standardisée et mortalité en 2018 par cancer en Algérie .......................28

Figure 3. Tendances de l’incidence du CCR chez l’homme. Alger 2008-2016. .....................28

Figure 4. Tendances du CCR chez la femme. Alger 2008 – 2016 ........................................29

Figure 5. Incidence des cancers les plus fréquents selon la localisation – Hommes – Alger

2016 .....................................................................................................................................29

Figure 6. Incidence des cancers les plus fréquents selon la localisation – femme – Alger

2016 .....................................................................................................................................30

Figure 7. prévalence des cancers en Algérie en 2018 selon GLOBOCAN. ...........................30

Figure 8. Répartition des incidences par tranches d’âges du CCR

(Homme – Alger 2016) .........................................................................................................31

Figure 9. Répartition des incidences du CCR par tranches d’âges (Femmes Alger 2016) ...31

Figure 10. Taux de mortalité par cancer dans le monde, les deux sexes confondus, tout âge,

GLOBOCAN 2018. ...............................................................................................................32

Figure 11. Taux de mortalité par cancer en Algérie, les deux sexes confondus, tout âge,

GLOBOCAN 2018. ...............................................................................................................33

Figure 12. Répartition géographique du CCR dans le monde, GLOBOCAN 2018. ...............34

Figure 13. Anatomie du colon ...............................................................................................50

Figure 14. Vascularisation artérielle du colon et du Rectum. ................................................51

Figure 15. Drainage veineux du colon et du rectum ..............................................................52

Figure 16. Anatomie du Rectum ...........................................................................................53

Figure 17. Voies génétiques du carcinome colorectal, DEVITA et Al. ...................................56

Figure 18. Impact pronostique de la classification CMS en situation métastatique ...............59

Figure 19. Impact prédictif de la classification CMS (FIRE-3 et de CALGB). ........................60

Figure 20. Représentation schématique des domaines de l’EGFR .......................................61

Figure 21. La voie RAS/MAPK .............................................................................................63

Figure 22. La voie PI3K/AKT/mTOR .....................................................................................64

Figure 23. La voie Wnt / APC/ β-caténine. ............................................................................65

Figure 24. La voie VEGF. .....................................................................................................68

Figure 25. Aspect d’un Adénocarcinome colique (grossissement x10). ................................70

Figure 26. Aspect d’un adénocarcinome lieberkühniens (fort grossissement). ......................70

Figure 27. Aspect de cellules en bague à chaton ................................................................72

Figure 28. Aspect d’un carcinome peu différencié ...............................................................73

Figure 29. Aspect d’emboles carcinomateux endo-vasculaires .............................................76

Figure 30. Aspect d’un engainement péri nerveux ................................................................76

Figure 31. Aspect d’une adénopathie métastatique d’un adénocarcinome colique (fort

grossissement). ....................................................................................................................77

Figure 32. Aspects endoscopiques d’une tumeur colique. ....................................................83

Figure 33. Cancer du côlon vu au scanner et à la colonoscopie. ..........................................88

Figure 34. Vues endoscopiques des différentes présentations d’un adénocarcinome. .........88

Figure 35. Vue endoscopique d’un adénocarcinome du colon de forme nécrotique. ............89

Figure 36. Imagerie d’un site de récidive après radiofréquence. ......................................... 101

Figure 37 a. Approche chirurgicale des métastases hépatiques d’un CCR. ........................ 109

Figure 37 b. technique ALLPS ............................................................................................ 109

Figure 37c. Structure chimique du 5 FU. ............................................................................ 112

Figure 38. Structure chimique de la Capécitabine. ............................................................. 114

19

Figure 39. Structure chimique de l’UFT. ............................................................................. 116

Figure 41. Structure chimique du TAS 102. ........................................................................ 118

Figure 42. Structure chimique de l’Irinotécan. ..................................................................... 118

Figure 43. Structure chimique de l’oxaliplatine.................................................................... 121

Figure 44. Mécanisme d’action des anti-angiogéniques ..................................................... 123

Figure 45. Structure moléculaire du Bevacizumab. ............................................................. 124

Figure 46. Structure moléculaire de l’Aflibercept ................................................................. 127

Figure 47. Structure chimique du Ramucirumab. ................................................................ 129

Figure 48. Différence de structure moléculaire entre Cetuximab et Panitumumab. ............. 130

Figure 49. Répartition des patients selon l’âge dans la population globale (n=190) ............ 195

Figure 50. Répartition selon le sexe dans la population globale (n=190) ............................ 196

Figure 51. Répartition selon l’âge et le sexe ....................................................................... 197

Figure 52. Répartition des patients en fonction des antécédents personnels ...................... 198

Figure 53. Répartition des patients selon les antécédents familiaux de CCR ..................... 199

Figure 54. Répartition des patients selon le statut pondéral dans la population globale ...... 200

Figure 55. Répartition des patients selon les circonstances de découverte ........................ 201

Figure 56. Répartition des patients selon le statut de performance OMS............................ 202

Figure 57. Répartition des patients en fonction de l’anémie initiale ..................................... 203

Figure 58. Répartition des patients selon le taux d’ACE initial ............................................ 204

Figure 59. Répartition des patients selon le taux du CA19.9 initial ..................................... 205

Figure 60. Répartition des patients selon la topographie de la tumeur primitive.................. 206

Figure 61. Répartition des patients selon de le site de la tumeur primitive et le sexe .......... 207

Figure 62. Répartition des patients selon le stade T, de la classification TNM 2017. .......... 208

Figure 63. Répartition des patients selon le stade N, de la classification TNM 2017. .......... 208

Figure 64. Répartition des patients selon le stade M de la classification TNM 2017 ........... 209

Figure 65. Répartition des patients selon la topographie des localisations secondaires. .... 210

Figure 66. Répartition des patients selon le mode d’apparition des métastases ................. 211

Figure 67. Répartition des patients selon le type histologique ............................................ 212

Figure 68. Répartition des patients selon le p T score ........................................................ 213

Figure 69. Répartition des patients selon le p N score ........................................................ 213

Figure 70. Répartition des patients selon le p M score ....................................................... 214

Figure 71. Répartition des patients selon la mutation BRAF ............................................... 215

Figure 72. Répartition des patients selon la mutation p 53 ................................................. 216

Figure 73. Répartition des patients selon la chirurgie de la tumeur primitive ....................... 217

Figure 74. Répartition des patients selon la dérivation chirurgicale..................................... 218

Figure 75. Répartition des patients selon la chimiothérapie adjuvante ................................ 219

Figure 76. Répartition des patients en fonction de la radiothérapie première ...................... 220

Figure 77. Répartition des patients selon le nombre de ligne thérapeutique ....................... 221

Figure 78. Répartition des patients selon la stratégie de maintenance ............................... 222

Figure 79. Répartition de l’HTA selon le protocole thérapeutique ....................................... 225

Figure 80. Répartition des patients dans les deux bras selon la constipation .................... 226

Figure 81. Répartition de l’hémorragie selon le protocole thérapeutique............................. 227

Figure 82. Répartition des patients selon la protéinurie ...................................................... 228

Figure 83. Répartition des patients selon l’érythème .......................................................... 229

Figure 84. Répartition des patients selon le rash acnéiforme.............................................. 230

Figure 85. Répartition des patients selon le xérosis ............................................................ 231

Figure 86. Répartition des patients selon la paronychie. ..................................................... 232

Figure 87. Répartition des patients selon la conjonctivite. .................................................. 233

20

Figure 88. Répartition des patients selon la trichomégalie .................................................. 234

Figure 89. Répartition des patients selon l’hypomagnésémie ............................................. 235

Figure 90. Répartition des patients selon la fatigue ............................................................ 236

Figure 91. Répartition des patients selon le syndrome main-pied ....................................... 237

Figure 92. Répartition des patients selon la neuropathie sensitive...................................... 238

Figure 93. Répartition des patients selon l’évolution des effets indésirables ....................... 239

Figure 94. Répartition des patients selon l’évolution des effets indésirables. ...................... 240

Figure 95. Répartition des patients selon les modifications du protocole thérapeutique ...... 241

Figure 96. Répartition des patients selon les modifications thérapeutiques ........................ 242

Figure 97. Répartition des patients selon la réponse thérapeutique à deux mois................ 244

Figure 98. Répartition des patients selon l’évaluation à quatre mois. .................................. 245

Figure 99. Répartition des patients selon l’évaluation à six mois. ....................................... 246

Figure 100. Répartition des patients selon le taux de réponse objective précoce et le taux de

bénéfice clinique à six mois ................................................................................................ 247

Figure 101. Répartition des patients selon le taux de réduction tumorale précoce. ............ 248

Figure 102. Répartition des patients selon la réponse objective par tranches d’Age ........... 249

Figure 103. Répartition des patients selon les taux de réponse par sexe dans le bras

panitumumab. .................................................................................................................... 251


bevacizumab. ..................................................................................................................... 251

Figure 105. Répartition des patients selon la réponse objective précoce en fonction de la

chirurgie du site primitif et par protocole thérapeutique ....................................................... 252

Figure 106. Répartition des patients selon la réponse objective précoce corrélée aux

variations du taux d’ACE initial ........................................................................................... 253


variations du taux d’ACE post traitement ............................................................................ 254

Figure 108. Répartition des patients selon la réponse objective précoce corrélée à la

mutation BRAF ................................................................................................................... 255

Figure 109. Répartition des patients selon la réponse objective à quatre mois corrélée à la

mutation de BRAF .............................................................................................................. 256

Figure 110. Répartition des patients selon la réponse objective précoce corrélée au rash

cutané dans le bras panitumumab. ..................................................................................... 257

Figure 111. Courbe de SSP dans la population générale de l’étude. .................................. 258

Figure 112. Courbe de survie globale (SG) dans la population générale de l’étude ............ 259

Figure 113. Courbes de survie sans progression selon le sexe .......................................... 260

Figure 114. Courbes de SG selon le sexe .......................................................................... 261

Figure 115. Courbes de survie selon les tranches d’Age .................................................... 262

Figure 116. Courbes de survie globale selon les tranches d’Age ........................................ 263

Figure 117. Courbes de survie sans progression selon le statut de performance OMS ...... 264

Figure 118. Courbes de survie globale selon le statut de performance OMS ...................... 265

Figure 119. Courbes de survie sans progression selon l’IMC ............................................. 266

Figure 120. Courbes de survie globale selon l’IMC ............................................................. 267

Figure 121. Courbes de survie sans progression selon le siège de la tumeur primitive ...... 268

Figure 122. Courbes de survie globale selon le siège de la tumeur primitive. ..................... 269

Figure 123. Courbes de survie sans progression selon le site métastatique ....................... 270

Figure 124. Courbes de survie globale selon le site métastatique ...................................... 271

Figure 125. Courbes de survie sans progression selon le mode d’apparition des métastases

........................................................................................................................................... 272

21

Figure 126. Courbes de survie globale selon le mode d’apparition des métastases ........... 273

Figure 127. Courbes de survie sans progression selon la différenciation histologique ........ 274

Figure 128. Courbes de survie globale selon la différenciation histologique ....................... 275

Figure 129. courbes de survie sans progression selon la mutation BRAF .......................... 276

Figure 130. Courbes de survie selon la mutation BRAF ..................................................... 277

Figure 131. Courbes de survie sans progression selon le taux d’ACE initial ....................... 278

Figure 132. Courbes de survie globale selon le taux d’ACE initial ...................................... 279

Figure 133. Courbes de survie sans progression selon le taux de CA19.9 initial ................ 280

Figure 134. Courbes de survie globale selon le taux de CA19.9 initial ................................ 281

Figure 135. Courbes de survie sans progression selon la chirurgie du site primitif ............. 282

Figure 136. Courbes de survie globale selon la chirurgie de la tumeur primitive ................. 283

Figure 137. Courbes de survie sans progression selon la réduction tumorale précoce ....... 284

Figure 138. Courbes de survie globale selon la réduction tumorale précoce ...................... 285

Figure 139. Courbes de survie sans progression selon la réponse thérapeutique .............. 286

Figure 140. Courbes de survie globale selon la réponse thérapeutique .............................. 287

Figure 141. Courbes de survie sans progression selon la maintenance ............................. 288

Figure 142. Courbes de survie selon la stratégie de maintenance ...................................... 289

Figure 143. Courbes de survie sans progression selon la chirurgie hépatique ................... 290

Figure 144. Courbes de survie globale selon la chirurgie hépatique ................................... 291

Figure 145. Courbes de survie sans progression selon l’anémie initiale ............................. 292

Figure 146. Courbes de survie globale selon l’anémie initiale ............................................. 293

Figure 147. Courbes de survie sans progression selon l’anémie pendant le traitement ...... 294

Figure 148. Courbes de survie globale selon l’anémie pendant le traitement ..................... 295

Figure 149. Courbes de survie sans progression selon la mesure de PAL ......................... 296

Figure 150. Courbes de survie sans progression selon la mesure de PAL ......................... 297

Figure 151. Courbes de survie sans progression selon le taux d’ACE post traitement ....... 298

Figure 152. Courbes de survie globale selon le taux d’ACE post traitement ....................... 299

Figure 153. Courbes de survie sans progression selon le taux du CA19.9 post traitement . 300

Figure 154. Courbes de survie sans progression selon le taux du CA19.9 post traitement . 301

Figure 155. Courbes de survie sans progression selon les modifications du protocole

thérapeutique après effets indésirables majeurs ................................................................. 302

Figure 156. Courbes de survie globale selon les modifications du protocole thérapeutique

après effets indésirables majeurs ....................................................................................... 303

Figure 157. Courbes de survie sans progression selon le protocole thérapeutique ............ 304

Figure 158. Courbes de survie globale selon le protocole thérapeutique ............................ 305

Figure 159. Courbes de survie sans progression selon le siège de la tumeur primitive dans le

bras panitumumab .............................................................................................................. 306

Figure 160. Courbes de survie globale selon le siège de la tumeur primitive dans le bras

panitumumab ..................................................................................................................... 307

Figure 161. Courbes de survie sans progression selon le statut mutationnel BRAF dans le

bras panitumumab .............................................................................................................. 308

Figure 162. Courbes de survie globale selon le statut mutationnel BRAF dans le bras

panitumumab ..................................................................................................................... 309

Figure 163. Courbes de survie sans progression selon la chirurgie du primitif dans le bras

panitumumab ..................................................................................................................... 310

Figure 164. Courbes de survie globale selon la chirurgie du site primitif dans le bras

panitumumab ..................................................................................................................... 311

22

Figure 164 a. Courbes de survie globale selon la réponse objective précoce dans le bras

panitumumab ..................................................................................................................... 312

Figure 164 b. Courbes de survie globale selon la réponse objective précoce dans le bras

panitumumab ..................................................................................................................... 313

Figure 165. Courbes de survie sans progression selon la maintenance dans le bras

panitumumab ..................................................................................................................... 314

Figure 166. Courbes de survie globale selon la maintenance ............................................. 315

Figure 167. Courbes de survie sans progression selon le rash cutané dans le bras

panitumumab ..................................................................................................................... 316

Figure 168. Courbes de survie globale selon le rash cutané dans le bras panitumumab .... 317

Figure 169. Courbes de survie sans progression selon les modifications du protocole post

effet indésirable dans le bras panitumumab ....................................................................... 318

Figure 170. Courbes de survie globale selon les modifications du protocole post effet

indésirable dans le bras panitumumab ............................................................................... 319

Figure 171. Courbes de survie sans progression selon l’hypomagnésémie dans le bras

panitumumab ..................................................................................................................... 320

Figure 172. Courbes de survie globale selon l’hypomagnésémie ....................................... 321

Figure 173. Courbes de survie sans progression selon le siège du primitif dans le bras

bevacizumab ...................................................................................................................... 322

Figure 174. Courbes de survie globale selon le siège de la tumeur primitive dans le bras

bevacizumab ...................................................................................................................... 323

Figure 175. Courbes de survie sans progression selon le statut mutationnel BRAF ........... 324


bevacizumab ...................................................................................................................... 325

Figure 176 a. Courbes de survie sans progression selon la réponse objective précoce dans

le bras bevacizumab .......................................................................................................... 326

Figure 176 b. Courbes de survie globale selon la réponse objective précoce dans le bras

bevacizumab ...................................................................................................................... 327

Figure 177. Courbes de survie globale selon la réduction tumorale précoce ...................... 328

Figure 178. Courbes de survie sans progression selon chirurgie du primitif dans le bras

bevacizumab ...................................................................................................................... 329

Figure 179. Courbes de survie globale selon la chirurgie du primitif dans le bras

bevacizumab ...................................................................................................................... 330

Figure 180. Courbes de survie sans progression selon la maintenance ............................. 331

23

LISTES DES TABLEAUX

Tableau 1. Classification moléculaire des cancers colorectaux ............................................59

Tableau 2. Grades de différenciation OMS 2010 dans le cancer colorectal ..........................74

Tableau 3. Résultats des principales études testant les anti-EGFR en 2e ligne ................. 133

Tableau 4. Principales études en première ligne CCRm avec des anti-EGFR .................... 136

Tableau 5. Schémas d’intensifications dans le CCRm en première ligne............................ 149

Tableau 6. Essais en première ligne comparant les anti-EGFR aux anti-angiogéniques .... 157

Tableau 7. Essais sur la stratégie de maintenance par un inhibiteur de l'EGFR ................. 159

Tableau 8. Résultats des principales études de phase III des anti- angiogéniques (hors

Bevacizumab) après progression dans le CCRm. .............................................................. 160

Tableau 9. Résultats des études en deuxième ligne après progression sous Bevacizumab

plus chimiothérapie. ........................................................................................................... 162

Tableau 10. Résultats des études en deuxième ligne après progression sous anti- EGFR

plus chimiothérapie. ........................................................................................................... 164

Tableau 11. Caractéristiques des patients de l’étude ......................................................... 192

Tableau 12. Répartition des patients selon l’âge ................................................................ 195

Tableau 13. Répartition des patients selon le sexe ............................................................. 196

Tableau 14. Répartition des patients selon l’âge et le sexe ................................................ 197

Tableau 15. Répartition des patients selon les antécédents personnels ............................. 198

Tableau 16. Répartition des patients selon les antécédents familiaux de CCR ................... 199

Tableau 17. Répartition des patients selon l’index de masse corporelle ............................. 200

Tableau 18. Répartition des patients selon les circonstances de découverte ..................... 201

Tableau 19. Répartition des patients selon le statut de performance OMS ......................... 202

Tableau 20. Répartition des patients selon l’anémie à l’inclusion. ...................................... 203

Tableau 21. Répartition des patients selon le taux d’ACE initial ......................................... 204

Tableau 22. Répartition des patients selon le taux du CA 19.9 initial. ................................. 205

Tableau 23. Répartition des patients selon la topographie de la tumeur primitive ............... 206

Tableau 24. Répartition des patients selon le site de la tumeur primitive et le sexe ............ 207

Tableau 25. Répartition des patients selon la topographie des localisations secondaires. .. 210

Tableau 26. Répartition des patients selon le mode d’apparition des métastases .............. 211

Tableau 27. Répartition des patients selon le type histologique .......................................... 212

Tableau 28. Répartition des patients selon le statut mutationnel BRAF .............................. 215

Tableau 29. Répartition des patients selon la mutation p 53 ............................................... 216

Tableau 30. Répartition des patients selon la chirurgie de la tumeur primitive. ................... 217

Tableau 31. Répartition des patients selon la mise en place d’une stomie de décharge ..... 218

24

Tableau 32. Répartition des patients selon la chimiothérapie adjuvante ............................. 219

Tableau 33. Répartition des patients selon la radiothérapie première. ................................ 220

Tableau 34. Répartition des patients selon le nombre de ligne thérapeutique reçue. ......... 221

Tableau 35. Répartition des patients selon la stratégie de maintenance............................. 222

Tableau 36. Répartition des patients selon les effets indésirables. ..................................... 223

Tableau 37. Répartition des patients selon l’hypertension artérielle post traitement ........... 225

Tableau 38. Répartition des patients dans les deux bras selon la constipation ................... 226

Tableau 39. Répartition des patients selon le syndrome hémorragique. ............................. 227

Tableau 40. Répartition des patients selon la protéinurie. .................................................. 228

Tableau 41. Répartition des patients selon l’Erythème. ...................................................... 229

Tableau 42. Répartition des patients selon le rash acnéiforme ........................................... 230

Tableau 43. Répartition des patients selon le xérosis ......................................................... 231

Tableau 44. Répartition des patients selon la paronychie. .................................................. 232

Tableau 45. Répartition des patients selon la conjonctivite. ................................................ 233

Tableau 46. Répartition des patients selon la Trichomégalie .............................................. 234

Tableau 47. Répartition des patients selon l’hypomagnésémie .......................................... 235

Tableau 48. Répartition des patients selon la fatigue ......................................................... 236

Tableau 49. Répartition des patients selon le syndrome main-pied .................................... 237

Tableau 50. Répartition des patients selon la neuropathie sensitive ................................... 238

Tableau 51. Répartition des patients selon l’évolution des effets indésirables .................... 239

Tableau 52. Répartition des patients selon l’évolution des effets indésirables dans chaque

bras de l’étude. ................................................................................................................... 240

Tableau 53. Répartition des patients selon les modifications du protocole ......................... 241

Tableau 54. Répartition des patients selon les modifications thérapeutiques dans chaque

bras de l’étude. ................................................................................................................... 242

Tableau 55. Répartition des patients selon la réponse thérapeutique à deux mois. ............ 244

Tableau 56. Répartition des patients selon l’évaluation à quatre mois. ............................... 245

Tableau 57. Répartition des patients selon l’évaluation à six mois. ..................................... 246

Tableau 58. Répartition des patients selon le taux de réponse précoce et le taux de bénéfice

clinique à six mois. ............................................................................................................. 247

Tableau 59. Répartition des patients selon le taux de réduction tumorale précoce et la

conversion chirurgicale. ...................................................................................................... 248

Tableau 60. Répartition des patients selon la réponse objective par tranches d’Age .......... 249

Tableau 61. Répartition des patients selon les taux de réponse par sexe........................... 250

Tableau 62. Répartition des patients selon la réponse objective et la chirurgie du primitif .. 252

25

Tableau 63. Répartition des patients selon la réponse objective précoce corrélée aux

variations du taux d’ACE initial. .......................................................................................... 253

Tableau 64. Répartition des patients selon la réponse objective précoce corrélée aux

variations du taux d’ACE post traitement ............................................................................ 254

Tableau 65. Répartition des patients selon la réponse objective précoce corrélée à la

mutation BRAF ................................................................................................................... 255

Tableau 66. Répartition des patients selon la réponse objective à quatre mois corrélée à la

mutation de BRAF .............................................................................................................. 256

Tableau 67. Répartition des patients selon la réponse objective précoce corrélée au rash

cutané dans le bras panitumumab. ..................................................................................... 257

Tableau 68. Caractéristiques démographiques et de la maladie ......................................... 332

Tableau 69. Le statut de performance ECOG-OMS dans les études .................................. 334

Tableau 70. Fréquences des sites métastatiques dans les études ..................................... 335

Tableau 71. Les traitements antérieurs selon les études randomisées ............................... 336

Tableau 72. Évènement survenant au temps de point (data Cut-off). ................................. 338

Tableau 73. Essais sur la maintenance par un inhibiteur de l'EGFR ................................... 339

Tableau 74. Durée de survie dans les principales études comparatives. ............................ 341

Tableau 75. Evènements indésirables imposant l’arrêt du protocole. ................................. 344

Tableau 76. Analyse comparative des effets indésirables (sans grade 3-4). ....................... 345

26

PREMIERE PARTIE : REVUE BIBLIOGRAPHIQUE

INTRODUCTION

La prise en charge des cancers colorectaux métastatiques était longtemps limitée à

une chimiothérapie exclusive. L’amélioration des connaissances sur les voies de

signalisations et l’identification de biomarqueurs pronostiques et prédictifs a conduit à

inclure la biologie dans la stratégie thérapeutique globale. Les progrès de la chirurgie

hépatique ont contribué à changer le pronostic de la maladie métastatique. Les

biothérapies sont actuellement une arme efficace. Leur intégration dans un protocole

thérapeutique est devenue incontournable. Néanmoins, pendant des années ces

thérapies avaient des résultats contradictoires selon les études. L'indication de ces

traitements est basée actuellement sur les résultats de l’analyse de l’ADN tumoral de

chaque patient. L’identification des statuts mutationnels de certains gènes chez les

patients atteints de cancers colorectaux métastatiques a permis de mettre en place

des recommandations pour chaque situation.

Ces recommandations sont basées sur les résultats obtenus après plusieurs études

cliniques chez des patients ayant bénéficié des thérapies ciblées en fonction du statut

des mutations dans les gènes KRAS, NRAS et BRAF.

Les mutations des gènes KRAS et NRAS sont actuellement considérées comme des

facteurs prédictifs de non réponse aux anti EGFR. Cependant, l’impact pronostique de

ces mutations reste un facteur à étudier et à associer avec d’autres critères cliniques,

biologiques et radiologiques. La mutation du gène BRAF a été analysée dans plusieurs

études rétrospectives puis prospectives qui avaient toutes conclues que cette mutation

était un facteur pronostique indépendant. La recherche des mutations sur les gènes

KRAS, NRAS, et BRAF est devenue systématique et primordiale avant toute décision

thérapeutique qu’elle soit chirurgicale et/ou médicamenteuse.

Le choix d’un traitement personnalisé en fonction de plusieurs critères cliniques,

radiologiques et plus récemment moléculaires a permis d’augmenter les chances de

rémission et même de faire bénéficier le patients d’une chirurgie curatrice des

métastases, afin d’améliorer le pronostic des patients traités pour cancer colorectal

métastatique.

27

CHAPITRE I. EPIDEMIOLOGIE

1. Epidémiologie descriptive

1.1. Incidence

À l'échelle mondiale, l'incidence et les taux de mortalité par cancer colorectal (CCR)

varient considérablement, le cancer colorectal est le quatrième cancer le plus

fréquemment diagnostiqué chez les deux sexes confondus, avec 1,8 million nouveaux

cas et près de 861 000 décès en 2018, selon la base de données GLOBOCAN de

l'organisation mondiale de la santé (OMS).

Figure 1. Incidence standardisée et mortalité en 2018 par cancer dans le monde

En Algérie, l’incidence des cancers colorectaux est en constante augmentation ces

dernières années. Selon la base de données GLOBOCAN 2018, l’incidence est

estimée à 13,9 nouveaux cas /105 habitants (hab) pour les deux sexes confondus.

Selon les données 2017, du réseau centre des registres du cancer, le CCR occupe la

première place chez les hommes avec une incidence brute de 15.03 nouveaux cas /

105 hab, et la deuxième position chez les femmes après le cancer du sein avec un

taux brut de 12.9 nouveaux cas / 105 hab. L’Age moyen est de 62 ans chez les

hommes et 56 ans chez les femmes [1].

28

Figure 2. Incidence standardisée et mortalité en 2018 par cancer en Algérie

A Alger, selon le registre du cancer régional 2016, l’incidence brute du cancer

colorectal chez les hommes a doublé entre 2008 et 2016. Ce qui impose la mise en

place rapide d’un programme de lutte contre le CCR (prévention primaire et dépistage).

[2].

Figure 3. Tendances de l’incidence du CCR chez l’homme. Alger 2008-2016.

12,5

20,4

15,716,8

19,4

23,4

23,1

24,225,2

0

5

10

15

20

25

30

2008 2009 2010 2011 2012 2013 2104 2015 2016

Incid

en

ce

\100

000

ho

mm

es

Année

29

Figure 4. Tendances du CCR chez la femme. Alger 2008 – 2016

1.2. Fréquence

Le cancer colorectal occupe la première position chez l’homme avec un taux

d’incidence brute de 25,2 nouveaux cas / 105 hab et représente 14,9% des cancers

masculins. Chez la femme il occupe la deuxième position derrière le cancer du sein

avec un taux d’incidence brute de 21.7 nouveaux cas / 105 hab [2].

Figure 5. Incidence des cancers les plus fréquents selon la localisation – Hommes –

Alger 2016

25,223,5

21,1

17,2

7,3 7,1 6,7 6,2 6,15

0

5

10

15

20

25

30

incid

en

ce

\10

00

00

ho

mm

es

30

Figure 6. Incidence des cancers les plus fréquents

Selon la localisation – femme – Alger 2016

1.3. Prévalence

Le cancer colorectal est le deuxième cancer en Algérie après le cancer du sein,

avoisinant les 4000 cas par ans, les deux sexes confondus.

Figure 7. prévalence des cancers en Algérie en 2018 selon GLOBOCAN.

31

1.4. Age et sexe

Le cancer colorectal apparait à partir de 19 ans chez l’homme, avec un âge médian

de 64 ans. L’incidence brute du cancer colorectal amorce une augmentation sensible

dès 49 ans. Elle se stabilise à partir de 74 ans. Chez les femmes, l’incidence du cancer

colorectal est peu fréquente avant 40 ans.

Figure 8. Répartition des incidences par tranches d’âges du CCR

(Homme – Alger 2016)

Figure 9. Répartition des incidences du CCR par tranches d’âges

(Femmes Alger 2016)

32

1.5. Mortalité

Selon la base de données de GLOBOCAN, le cancer colorectal est la troisième cause

de mortalité dans le monde pour les deux sexes confondus, après le cancer du

poumon et le cancer du sein avec 484224 décès en 2018 (soit 8.9 décès / 105 hab).

Figure 10. Taux de mortalité par cancer dans le monde, les deux sexes confondus,

tout âge, GLOBOCAN 2018.

Les taux de mortalité par CCR ont progressivement diminué depuis le milieu des

années 80 aux États-Unis et dans de nombreux autres pays occidentaux [3, 5, 6].

Cette amélioration des résultats peut être attribuée, au moins en partie, à la détection

et à la résection endoscopique des polypes coliques, à la détection des CCR à un

stade plus précoce et à des traitements adjuvants plus efficaces. Cependant, aux

États-Unis, le déclin de la mortalité par CCR a commencé bien avant la mise en œuvre

du dépistage des CCR et avant la généralisation du traitement adjuvant [7].

À l'échelle mondiale, le taux de survie des CCR aux États-Unis est l'un des plus élevés.

Les données recueillies par le programme SEER du National Cancer Institute des

États-Unis observent que le taux de survie à cinq ans est de 61% de (tous stades et

sites confondus) [8].

Par contre, les taux de mortalité continuent d'augmenter dans de nombreux pays dotés

de ressources et d'infrastructures de santé plus limitées, en particulier en Amérique

centrale et du Sud, en Europe de l’Est et en Afrique [6].

33

En Algérie, le cancer colorectal est la troisième cause de mortalité par cancer avec

3027 décès par ans soit 7.5 nouveaux cas / 105 hab les deux sexes confondus [1].

Figure 11. Taux de mortalité par cancer en Algérie, les deux sexes confondus, tout

âge, GLOBOCAN 2018.

1.6. Répartition géographique

À l'échelle mondiale, l'incidence régionale du cancer colorectal varie de plus de 10 fois.

Les taux d'incidence les plus élevés sont observés en Australie et en Nouvelle-

Zélande, en Europe et en Amérique du Nord, les taux les plus faibles en Afrique et en

Asie du Sud et du Centre. Ces différences géographiques semblent être imputables

aux différences d’exposition alimentaires et environnementales et au contexte

génétique [4].

34

Figure 12. Répartition géographique du CCR dans le monde, GLOBOCAN 2018.

2. Epidémiologie analytique des cancers colorectaux

2.1. Etiologie

Des facteurs environnementaux et génétiques peuvent augmenter le risque de

développer un CCR. Bien que la susceptibilité héréditaire entraîne les augmentations

de risque les plus importantes, la majorité des CCR sont sporadiques. Ces facteurs de

risque peuvent être classés en deux catégories, ceux qui confèrent un risque

suffisamment élevé pour modifier les recommandations du dépistage du CCR, et ceux

qui ne modifient pas les recommandations du dépistage, car ils sont supposés conférer

un risque faible ou incertain [9].

2.2. Prédisposition héréditaire

Certaines prédispositions familiales modifient les recommandations du dépistage chez

les membres de ces familles, elles résultent de plusieurs désordres génétiques

spécifiques à transmission autosomique dominante avec un haut risque de développer

un CCR.

La Polypose Adénomateuse Familiale (PAF) et le syndrome de Lynch (cancer

colorectal héréditaire sans polypose ou HNPCC) sont les plus communs des

syndromes familiaux, elles ne représentent qu'environ 5% des cas de CCR [10-13].

35

2.3. Les formes avec polypose

2.3.1. La polypose adénomateuse familiale (PAF)

La polypose adénomateuse familiale (PAF) et ses variantes (syndrome de Gardner,

syndrome de Turcot et polypose adénomateuse familiale atténuée ou PAFA)

représentent moins de 1% des CCR. Dans la PAF typique, de nombreux adénomes

du côlon apparaissent pendant l'enfance. Les symptômes apparaissent à un âge

moyen d'environ 16 ans et le cancer du côlon se manifeste chez 90% des personnes

non traitées à 45 ans. La PAFA comporte un risque élevé de cancer du côlon, mais se

caractérise par moins d'adénomes et un âge moyen plus avancé au moment du

diagnostic de cancer, soit 54 ans.

La PAF est un syndrome autosomique dominant, causée par des mutations de la

lignée germinale du gène APC (adenomatous polyposis coli) située sur le bras long du

chromosome 5 [14].

Le même gène est impliqué dans la forme atténuée de la PAF, mais les sites des

mutations du gène APC sont différents.

Une variante du gène APC apparaissant chez environ 6 à 8% de la population juive

ashkénaze a été associée à un risque de cancer du côlon multiplié par 1,5 sans

association à une polypose [15,16].

2.3.2. La Polypose associée à MUTYH (PAM)

La PAM est un syndrome autosomique récessif dû à des mutations de la lignée

germinale bi - allélique du gène de réparation de l'excision (MUTYH). Le système de

réparation par excision de base répare les mutations dues aux dommages oxydatifs

de l'ADN, une défaillance de ce système conduit souvent à des mutations somatiques

de l'APC, en particulier des transversions de G : C à T : A, pouvant conduire à un

phénotype de polypose.

Les mutations germinales de ces gènes MUTYH pourraient expliquer certains CCR

familiaux sans syndrome familial à transmission héréditaire dominante, aussi un

nombre important de porteurs bi-alléliques se présentent avec un cancer sans

polypose associée, leur phénotype reste très difficile à identifier [17,18].

36

2.3.3. Syndrome de Peutz-Jeghers (SPJ)

Lié à une mutation constitutionnelle du gène STK11 présente dans l’intestin grêle dans

70 à 90 %, colon 50 % ou au niveau de la muqueuse gastrique, caractérisé par des

polypes hamartomateux gastro intestinaux, des hyperpigmentations muco-cutanées

typiques et le caractère familial de l’atteinte polyposique [19].

2.3.4. Polypose Juvénile Familiale (PJF)

Liée à une mutation constitutionnelle des gènes SMAD4 ou BMPR1A caractérisée par

la présence de nombreux polypes du colon et du rectum mais aussi estomac,

duodénum et intestin grêle. Ces polypes sont majoritairement hamartomateux mais il

existe une prédisposition de cancérisation dans 40 % des cas [20]

2.3.5. Syndrome de Cowden

Liée à une mutation constitutionnelle du gène PTEN, caractérisé par la présence de

polypes hamartomateux dans le tractus gastro intestinal avec un risque majeur de

tumeurs de la thyroïde, du sein, de l’endomètre et de la peau [21].

2.4. Formes sans polypose

2.4.1. Syndrome de Lynch

Syndrome autosomique dominant, représente environ 3% de tous les

adénocarcinomes coliques. Causé par la mutation de la lignée germinale dans un

allèle des gènes MMR (MisMatch Repair). Principalement MLH1, MSH2, MSH6,

PMS1et PMS2 codant pour les enzymes de réparation des erreurs de réplication de

l’ADN [22,23].

Les mutations de ces gènes MMR ont pour conséquence une mauvaise correction des

erreurs commises par l’ADN polymérase lors de la réplication de l’ADN au cours de la

division cellulaire, entrainant une défaillance de ce système. Elle se traduit, au niveau

tumoral, par un profil d’amplification anormale de séquences d’ADN ayant une

structure répétitive appelée microsatellites. On parle d’instabilité des microsatellites

[24,25].

Les tumeurs colorectales qui se développent chez les patients atteints du syndrome

de Lynch se caractérisent par un âge précoce d'apparition et une prédominance des

lésions du côté droit.

L'âge moyen lors du diagnostic initial du cancer est d'environ 48 ans, Près de 70% des

premières lésions apparaissent à proximité de la flexion splénique et environ 10%

présentent des cancers synchrones (apparition simultanée de deux tumeurs distinctes

37

ou plus) ou métachrones (nouvelles tumeurs non anastomotiques apparaissant au

moins six mois après le diagnostic initial).

Le risque de développer un CCR métachrone chez les patients ayant eu une résection

segmentaire est élevé, dans une étude portant sur 382 porteurs de gènes, 16% à 10

ans et 62% à 30 ans après la résection primaire [26].

Les cancers extra coliques sont très fréquents dans le syndrome de Lynch, en

particulier le cancer de l'endomètre, pouvant survenir chez 60% des femmes porteuses

de mutations dans certaines familles. Les autres sites comprennent les ovaires,

l'estomac, l'intestin grêle, le système hépatobiliaire, le cerveau et le bassinet ou

l'uretère, et éventuellement le sein et la prostate.

2.4.2. Syndrome de cancer héréditaire du sein et de l'ovaire

Les cancers héréditaires du sein et de l'ovaire imputables à des mutations du gène

BRCA se caractérisent par une structure héréditaire autosomique dominante ; bien

que les données concernant le risque de CCR chez les porteurs de BRCA aient été

incohérentes, une méta-analyse de 18 études de cohortes et de cas-témoins a

suggéré que les porteurs de BRCA1 présentent un risque plus élevé de CCR (odds

ratio [OR] 1,49, IC 95% 1,14 -1,85) [27].

D’après cette analyse, en raison de l’âge précoce d’apparition du cancer, une

coloscopie à partir de 45 ans et chaque 5 ans, chez les porteurs de la mutation BRCA1

est préconisée [28,29].

2.5. Facteurs de risques environnementaux

2.5.1. Facteurs nutritionnels et mode de vie

2.5.1.1. Viandes rouges

La consommation à long terme de viande rouge ou de viandes transformées semble

être associée à un risque accru de CCR, en particulier pour les tumeurs du côté

gauche. La cuisson à haute température pourrait être associée à une augmentation

du risque, par la production d’hydrocarbures poly aromatiques et d’autres

cancérogènes produits à partir de protéines lors de la carbonisation [30-34].

2.5.1.2. Tabac

Le tabagisme a été associé à une augmentation de l'incidence et de la mortalité par

CCR. Une méta-analyse de 106 études observationnelles a estimé que le risque de

38

développer un CCR était supérieur chez les fumeurs de cigarettes par rapport à ceux

qui n'avaient jamais fumé (RR 1,18, IC 95% 1,11-1,25) [35].

Le risque de décès par CCR était également supérieur chez les fumeurs (RR 1.25, IC

de 95% : 1,14-1,37). Pour l’incidence et la mortalité, l’association était plus forte pour

le cancer du rectum que pour le côlon.

Le tabagisme peut augmenter le risque de CCR chez les patients atteints du syndrome

de Lynch (HNPCC) [36].

2.5.1.3. Alcool

Plusieurs études ont montré un lien entre la consommation d’alcool et un risque accru

de CCR. La consommation excessive d'alcool est un facteur de risque établi et

potentiellement modifiable pour plusieurs autres tumeurs malignes, en plus du CCR, il

a un effet néfaste sur le traitement médicamenteux également en contribuant à des

hospitalisations plus longues, à une récupération prolongée, à des coûts de soins de

santé plus élevés et à une mortalité globale liée au cancer plus importante [37].

2.5.1.4. Obésité

L'obésité est un facteur de risque de cancer colorectal. Une revue systématique et une

méta-analyse des données de 13 études ont montré qu'une prise de poids entre le

début de l'âge adulte et l'âge moyen était associé à une augmentation modeste mais

significative du risque de CCR (ratio de risque [HR] 1,23, IC 95% 1,14-1,34. L'obésité

semble également augmenter le risque de décès dû au CCR [38,39].

2.5.1.5. Diabète

Le diabète est associé à un risque élevé de CCR. Une méta-analyse de 14 études (6

cas-témoins et 8 cohortes) a estimé que le risque de cancer du côlon chez les patients

diabétiques était environ 38% plus élevé que celui des non-diabétiques (risque relatif

[RR] 1,38, IC 95% 1,26-1,51), et le risque du cancer rectal était 20% plus élevé chez

les diabétiques (RR 1.20, IC à 95% : 1,09-1,31) [40,41].

39

L'hyper insulinémie est une explication possible du lien entre le diabète et les CCR,

car l'insuline est un facteur de croissance important pour les cellules muqueuses du

côlon et stimule les cellules tumorales du côlon [42,44].

Outre le risque accru de la maladie, le diabète peut également influer sur le pronostic

chez les patients atteints de CCR [45,46].

2.5.1.6. Anti androgènes

Des données américaines suggèrent que la thérapie de privation d’androgène à long

terme pourrait augmenter le risque de CCR. Les hommes traités avec un agoniste de

la gonadolibérine (GnRH) ou une orchidectomie présentaient un risque plus élevé de

développer un CCR, et le risque augmentait avec une durée plus longue de l'Anti

androgène, le ratio de risque pour le CCR associé à un agoniste de la GnRH pendant

25 mois ou plus était de 1,31 (IC à 95% : 1,12 à 1,53) et de 1,37 (IC à 95%, de 1,14 à

1,66) [47].

2.6. Autres facteurs de risques

2.6.1. Antécédents de CCR sporadique ou de polype adénomateux

Des antécédents personnels de polypes adénomateux de grande taille (> 1 cm) et de

polypes villeux ou tubulo-villeux ou dysplasie de haut grade augmentent le risque de

CCR, en particulier s'ils sont multiples. Le risque relatif varie entre 3,5 à 6,5 chez ces

patients [48].

Les antécédents familiaux constituent également un facteur de risque important,

même en dehors des syndromes à prédisposition génétique définie. Le fait d'avoir un

seul parent affecté au premier degré (parent, frère ou sœur) atteint du CCR augmente

le risque environ deux fois plus que celui de la population générale. Le risque est plus

élevé si deux des premiers membres de la famille, ou un de leurs parents au premier

ou au deuxième degré, ont un cancer du côlon ou si le cas index est diagnostiqué

avant l'âge de 50 ans [49-51].

Il est communément admis que les sujets dont un membre de la famille est atteint d'un

polype adénomateux du colon peuvent également présenter un risque accru

d'adénomes ou de cancer [49, 52,53].

40

2.6.2. Race et sexe

Les Afro-Américains ont les taux de CCR les plus élevés de tous les groupes ethniques

aux États-Unis. En outre, les CCR surviennent à un âge plus précoce et la fréquence

des CCR de moins de 50 ans est plus élevée chez les Afro-Américains. Il semble

également y avoir une distribution plus proximale des CCR et des adénomes chez les

Afro-Américains.

La mortalité par CCR est environ 25% plus élevée chez les hommes que chez les

femmes, et les adénomes du côlon et les CCR semblent présenter une distribution

plus proximale chez les femmes, en particulier chez les femmes ménopausées [54].

2.6.3. Cholécystectomie

Une relation entre la cholécystectomie et le cancer du côlon du côté droit a été décrite

dans certains rapports. Par exemple, dans une étude portant sur 278460 patients

suivis jusqu'à 33 ans après la chirurgie, les patients ayant subi une cholécystectomie

présentaient un risque légèrement accru de cancer du côlon droit (ratio d'incidence

standardisé de 1,16), mais pas d’avantage de cancers du côlon distaux [55].

Plusieurs méta-analyses ont confirmé cette association avec les cancers du côlon

proximal, bien que des données discordantes aient également été rapportées. On

pense que ce mécanisme est lié aux modifications de la composition en acides biliaires

dans le côlon après une cholécystectomie [56-61].

2.6.4. Antécédents de Maladie inflammatoires

2.6.4.1. Maladie de Crohn

Bien qu'il y ait beaucoup moins de données, il semble que la pan-colite due à la

maladie de Crohn soit associée à un risque relatif similaire de malignité du côlon par

rapport à la colite ulcéreuse étendue, bien que les données soient moins cohérentes.

Les recommandations des groupes d'experts varient pour la maladie de Crohn où la

participation colique est moins importante, mais la plupart des sociétés savantes

recommandent la surveillance lorsqu'un tiers ou plus de la muqueuse colique est

impliqué [62].

41

2.6.4.2. Colite ulcéreuse

Il existe une association bien documentée entre la colite ulcéreuse chronique et le

CCR, l'étendue, la durée et l'activité de la maladie étant les principaux déterminants.

La colite généralisée confère un risque 5 à 15 fois plus élevé par rapport à l'incidence

attendue dans la population générale, tandis qu'une maladie limitée au côté gauche

du côlon est associée à un risque relatif environ trois fois plus élevé ; en comparaison,

le risque ne semble pas être significativement accru avec la rectite ou la recto

sigmoïdite seule. Il existe des preuves que certains traitements de la colite

inflammatoire peuvent réduire le risque de CCR et que la maladie en rémission

comporte moins de risques qu'une maladie chronique, ce qui justifie une réduction de

la fréquence de la surveillance [63,64].

3. Prévention

3.1. Prévention primaire

Le principe est de lutter contre les facteurs de risque et privilégier les facteurs

protecteurs. Des études ont décrits plusieurs facteurs associés à une diminution du

risque de CCR. Elles comprennent une activité physique régulière, une variété de

facteurs alimentaires, l'utilisation régulière d'aspirine ou de médicaments anti-

inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et un traitement hormonal substitutif chez les

femmes ménopausées. Aucun de ces facteurs n'est actuellement utilisé pour stratifier

les recommandations du dépistage du CCR [65].

3.1.1. Activité physique

Des études ont montré qu’une activité physique régulière, que ce soit au travail ou

pendant les loisirs, était associée à une protection contre le CCR. Dans une méta-

analyse de 21 études, il existait une réduction significative de 27% du risque de cancer

du côlon droit lorsque l'on comparait les individus les plus actifs aux moins actifs

(risque relatif [RR] 0,73, IC 95% 0,66-0,81) [163] et une réduction de 26% pour le

cancer du côlon distal (RR 0,74, IC 95% 0,68-0,80). Le mécanisme sous-jacent à

l'association protectrice apparente de l'activité physique n'est pas connu et aucun

essai interventionnel de l'activité physique sur la prévention du CCR n'a été rapporté

[66-68].

42

3.1.2. Alimentation

3.1.2.1. Fibres

Un certain nombre d'études de laboratoire, nutritionnelles et épidémiologiques ont

identifié un rôle pour les fibres alimentaires dans la pathogenèse du CCR. Cependant,

le degré de protection des fibres alimentaires contre le développement d'adénomes ou

de CCR est incertain, étant donné que les résultats d'études épidémiologiques et d'au

moins deux essais randomisés sont discordants [69].

Une analyse groupée de 13 études de cohortes prospectives (portant sur 725 628

hommes et femmes suivis pendant 6 à 20 ans) a révélé que la consommation de fibres

alimentaires était inversement associée au risque de CCR, mais que l'association

n'était plus apparente après la prise en compte d'autres facteurs de risque alimentaires

[70].

3.1.2.2. Folates et acide folique

Le folate est la forme naturelle de la vitamine présente dans les aliments, et l’acide

folique est la forme synthétique utilisée dans l’enrichissement et les suppléments

alimentaires. Sur la base de voies biochimiques, les deux peuvent ne pas être

équivalents et avoir des effets in vitro différents.

Les données d'études chez l'animal et chez l'homme ont montré que le folate inhibe la

pathogenèse du cancer dans un certain nombre de tissus, y compris le côlon.

Cependant, on ignore si le folate et l’acide folique jouent un rôle dans la prévention du

CCR. En revanche, la possibilité que la supplémentation en acide folique augmente le

risque de cancer du côlon a également été évoquée [71].

3.1.2.3. Vitamine B6

Les données disponibles suggèrent une association modeste entre une consommation

accrue de vitamine B6 (pyridoxine) et une diminution du risque de CCR. Dans une

méta-analyse, les risques relatifs par rapport aux sujets forts consommateurs de

vitamines B6 comparés aux faibles consommateurs étaient de 0,90 (IC 95% : 0,75).

1,07) et 0,52 (IC à 95% 0,38-0,71), respectivement en omettant une étude ayant

contribué de manière substantielle à l'hétérogénéité dans les études sur l'apport en

vitamine B6, l'effet protecteur de l'apport le plus élevé par rapport à l'apport le plus

43

faible en vitamine B6 sur le risque de CCR était statistiquement significatif (RR 0,10,

IC 95% 0,69-0,92) [72].

3.1.2.4. Calcium

Un autre facteur protecteur, c’est l’augmentation de l’apport en calcium diététique ou

en supplément [73,74].

Au moins trois essais contrôlés ont évalué l'efficacité de la supplémentassions en

calcium dans la prévention de la récidive des adénomes colorectaux. Une méta-

analyse de ces données (comprenant 1485 sujets au total) a conclu que le risque de

récidive était significativement plus faible chez les patients randomisés pour le calcium

(RR 0,80, IC 95% 0,68-0,93).

En dépit de ces avantages dans les essais de prévention de l'adénome, il n'a pas été

prouvé que la supplémentation en calcium réduise le risque de CCR.

L'effet protecteur du calcium sur les adénomes conventionnels peut dépendre du

génotype du récepteur de la vitamine D d'un individu et / ou d'un taux de vitamine D

normal. Une supplémentation en calcium a été recommandée par l'American College

of Gastroenterology pour la prévention primaire ou secondaire des adénomes du

côlon. [75,76].

3.1.2.5. Vitamine D

La vitamine D et ses métabolites agissent en tant qu'inhibiteurs de la progression du

CCR. Des études observationnelles ont révélées un lien entre une carence en vitamine

D et le risque de cancers, y compris le CCR [77,78].

Une analyse de l'Organisation mondiale de la santé à identifier le CCR comme étant

le type de cancer présentant le risque le plus élevé associé à une carence en vitamine

D [79].

Au moins un essai randomisé contrôlé versus placebo a conclu qu'une

supplémentation en vitamine D pendant cinq ans n'avait pas permis de réduire

l'incidence d'un cancer invasif, y compris le CCR [80].

44

3.1.2.6. Magnésium

Des études chez l'animal suggèrent que le magnésium alimentaire pourrait influer sur

le développement du CCR. Une étude de population réalisée en Suède a révélé une

association inverse entre l'apport en magnésium et le risque de CCR chez les femmes.

Comparativement aux femmes avec un apport faible en magnésium, le risque a été

réduit d’environ 40% (RR 0,59, IC 95% 0,40-0,87) chez les femmes avec un apport

plus élevé. L'association inverse a été observée pour les cancers du côlon et du rectum

[81].

3.1.2.7. Poisson

La consommation d’acides gras oméga-3 (principalement sous forme d’huile de

poisson) a été associée à une incidence réduite de CCR dans des études

d’observation.

Une méta-analyse de 22 études de cohorte et de 19 études de cas prospectives a

révélé une incidence globale plus faible de CCR chez les individus les plus

consommateurs de poisson par rapport à la consommation de poisson la plus faible

(odds ratio résumé [OR] 0,88, IC 95% 0,80-0,95) [82].

3.1.2.8. Café

Des études observationnelles ont mis en évidence des preuves contradictoires

concernant le lien entre la consommation de café et le risque de CCR. Une méta-

analyse de 12 études cas-témoins et trois autres analyses, l'une du National Institutes

of Health (NIH) et d'un autre organisme, ont mis en évidence un lien entre une forte

consommation de café et un risque réduit de CCR [83].

Toutefois, les données de l’étude sur la santé des infirmières, de l’étude de suivi

auprès des professionnels de la santé, d’une méta-analyse de 12 études de cohortes

prospectives et d’une analyse groupée des données de 13 études de cohortes

prospectives ne corroborent pas cette constatation [84-86].

45

3.1.3. Médicaments

3.1.4. Aspirine et anti inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Plusieurs essais observationnels et interventionnels suggèrent que l’aspirine et

d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) protègent contre le

développement des adénomes du côlon et du cancer. La consommation régulière

d'aspirine et d'autres AINS est associée à une réduction de 20 à 40% du risque

d'adénomes coliques et de CCR chez les sujets à risque moyen. Des rapports de suivi

à long terme sur les essais contrôlés randomisés britanniques portant sur l'aspirine,

principalement sur les paramètres cardiovasculaires, ont objectivé des réductions du

risque des cancers colorectaux de 50%, et réduction du risque de décès après une

période retardée d'au moins cinq ans ; les doses faibles et élevées d'aspirine ont un

effet protecteur et l'effet est plus marqué pour les adénocarcinomes du côlon proximal

et avec une durée plus longue du traitement par l'aspirine. De nouvelles informations

issues de l'analyse de ces essais suggèrent également une relation dose-poids, chez

des individus pesant moins de 70 kg bénéficiant sélectivement de doses plus élevées

(par exemple, 325 mg par jour) [87-89].

3.1.5. Traitement hormonal substitutif de la ménopause

Le traitement hormonal post ménopausique (œstrogène combiné) a été associé à une

réduction du risque de CCR, bien que les données soient plus cohérentes pour

l'utilisation d'association (plus progestérone). Cet effet protecteur a été maintenue

même après exclusion des femmes qui ont bénéficié d’une sigmoïdoscopie. Une

découverte importante était que, bien que les femmes recevant des œstrogènes et des

progestatifs combinés aient un taux de CCR diagnostiqué inférieur à celui du groupe

témoin, les tumeurs colorectales dans ce groupe ont été découvertes à un stade plus

avancé que celles trouvées dans le groupe témoin [90-93].

3.1.6. Statines

Certaines données observationnelles suggèrent que les statines sont associées à un

effet protecteur contre plusieurs cancers, y compris le cancer du côlon, mais dans

l'ensemble, les données sont contradictoires [94,95].

46

3.1.7. Anti oxydants

Plusieurs essais interventionnels ont évalué l'efficacité des antioxydants dans la

prévention des adénomes colorectaux. Une méta-analyse de huit essais contrôlés n'a

révélé aucune preuve convaincante de l'effet bénéfique significatif des suppléments

d'antioxydants sur la prévention primaire ou secondaire des adénomes colorectaux

[96].

3.1.8. Biphosphonates

Les données associant l'utilisation des Biphosphonates à la protection contre le CCR

sont contradictoires. Le rôle de l'utilisation à long terme des biphosphonates comme

facteur protecteur n’a pas été prouvé dans une étude cas-témoins [97,98].

3.1.9. Inhibiteurs de l’angiotensine II

Les données in vitro et in vivo suggèrent que l'angiotensine II est impliquée dans le

développement du cancer et qu'il existe une relation entre l'inhibition de l'angiotensine

II et la réduction de la croissance des cellules cancéreuses du côlon. Cependant,

plusieurs études observationnelles et analyses secondaires de données d'essais

cliniques examinant la relation entre le traitement antihypertenseur avec un inhibiteur

de l'enzyme de conversion de l'angiotensine II et le risque de CCR ont donné des

résultats contradictoires [99,100].

3.2. Prévention secondaire

3.2.1. Dépistage de la population générale (à risque moyen)

L’incidence du cancer colorectal en Algérie est en nette augmentation. A titre

d’exemple chez les hommes algérois l’incidence a doublé entre 2008 et 2016. Cela

justifierait la mise en place rapide d’un programme de prévention primaire et

secondaire [1].

Le CCR est fréquent et de pronostic sombre à un stade avancé ou métastatique,

néanmoins une politique de dépistage de la population générale est capable de

détecter des lésions précancéreuses ou un cancer à un stade précoce, les chances

de guérison dans ce cas sont élevée [101].

47

Le dépistage dans la population à risque moyen concerne les hommes et femmes

entre 50 et 74 ans asymptomatiques et indemnes de toute pathologie digestive. Le

test immunologique est actuellement recommandé et proposé chaque deux année,

une coloscopie totale sera réalisée en cas de positivité de ce test. Le but du dépistage

est de diminuer le taux de mortalité par cancer colorectal de 15 à 20 % à condition que

la participation atteigne au moins un taux de 50 % de la population concernée [102].

3.2.2. Dépistage de la population à risque

Selon les recommandations américaines, un dépistage précoce est préconisé à partir

de 40 ans chez des personnes ayant des antécédents familiaux d'adénomes chez des

membres de la famille, âgés de moins de 60 ans ou de deux parents au premier degré,

quel que soit leur âge, ou aux parents de ces personnes avec des adénomes avancés

[103-106].

Les recommandations Canadienne et Australienne ne recommandent pas le dépistage

chez les membres de la famille atteints d'adénomes, à l'exception des syndromes de

polypose multiple. Les personnes dont un parent au premier degré a des antécédents

documentés d'adénome avancé devraient être examinées de la même manière que

celles ayant des antécédents familiaux de CCR [107,108].

L'American College of Gastroenterology et l'American Society for Endoscopy

Gastrointestinal recommandent que le dépistage du CCR commence à 45 ans chez

les Afro-Américains et que la coloscopie soit le test de dépistage préféré [106,109].

48

CHAPITRE II. ANATOMOPATHOLOGIE ET BIOLOGIE MOLECULAIRE

1. Rappel anatomique

1.1. Colon

Le colon mesure en moyenne 1,5 m pour un diamètre moyen de 7 cm. Il forme un

cadre autour de l'intestin grêle, en bordure de la cavité abdominale. Le rôle du côlon

est de terminer la digestion, de récupérer l'eau du chyme intestinal et d'évacuer les

déchets résiduels vers le rectum.

Le côlon se présente sous forme d'alternance de zones dilatées bosselées

(haustrations) et de zones resserrées par le tonus musculaire de sa paroi. Les

haustrations sont également visibles à l'intérieur du côlon lors d'une coloscopie. Trois

bandelettes (également appelées tænias, comme les vers plats) sont visibles dans le

sens de sa longueur. Elles répondent à l'organisation musculaire de la paroi colique,

structurée pour faire progresser les déchets vers le rectum. Contrairement à l'intestin

grêle, la muqueuse du côlon ne présente pas de villosités. Entre deux couches

musculaires, la paroi colique contient un système nerveux autonome, les plexus

d'Auerbach. Elle possède également de nombreux vaisseaux lymphatiques reliés à

des ganglions qui filtrent les bactéries et les toxines éventuelles.

Le côlon est divisé en cinq parties : le caecum : légèrement dilaté, situé en bas et à

droite de l'abdomen, auquel s'attache l'appendice ; le côlon droit ou ascendant qui

remonte vers le foie ; le côlon transverse qui passe de droite à gauche devant

l'estomac et remonte un peu sous les côtes gauches ; le côlon gauche ou descendant

qui redescend vers le bassin ; le côlon sigmoïde, qui pénètre dans le bassin.

Le caecum, partie initiale du côlon, est situé dans la fosse iliaque droite. Il forme une

poche qui reçoit de l'intestin grêle les résidus encore très liquides de la digestion.

L'intestin grêle débouche à mi-hauteur du caecum par un renflement, la valvule iléo-

caecale ou valvule de Bauhin, dont la forme empêche tout reflux de matières fécales

vers l'intestin. L’extrémité inférieure du caecum se prolonge par l'appendice

vermiforme, son extrémité supérieure se poursuit avec le côlon ascendant. Le caecum

est rattaché à l'arrière de la paroi abdominale par un vaste repli du péritoine.

L'appendice est situé dans la fosse iliaque droite, tout au bout du caecum, mais dans

une position variable chez chacun. La jonction entre caecum et appendice est appelée

49

point de Mac Burney, une zone palpée avec attention par le médecin qui recherche

une appendicite. Il mesure entre 2 et 20 cm selon les individus, pour un diamètre de

0,5 à 1 cm. L’appendice est relié au caecum et à l'intestin grêle par une fine membrane

fibreuse très proche du péritoine.

Au cours d'une intervention pour appendicite, le chirurgien recherche au niveau de

l'iléon un autre appendice, le diverticule de Meckel.

Le côlon droit ou ascendant occupe le flanc et l'hypochondre droits : il va de la fosse

iliaque droite jusqu'au-dessous du foie, où il forme l'angle colique droit avant de repartir

vers le centre de l'abdomen. Le côlon droit est relié à la paroi abdominale postérieure

par une membrane à double feuillet, le méso colon ascendant.

Le côlon transverse va de l'angle colique droit, sous le foie, à l'angle colique gauche,

situé devant la rate et sous les côtes gauches. Il traverse le creux épigastrique en

avant de l'estomac, juste sous la paroi de l'abdomen. Un peu plus long que le côlon

droit, le côlon transverse est très mobile, ce qui lui permet de suivre les variations de

l'estomac au cours du repas ou de la digestion. Le côlon transverse est relié à la paroi

abdominale postérieure par le méso côlon transverse et à l'estomac par un vaste repli

du péritoine, le grand épiploon, qui recouvre les anses intestinales.

Le côlon gauche ou descendant occupe l'hypochondre et le flanc gauches : il va des

côtes à la fosse iliaque gauche où il se continue par le sigmoïde. Il est en partie

recouvert par des anses de l'intestin grêle. Le côlon gauche est à peu près de la même

longueur que le côlon ascendant. Sa paroi présente beaucoup plus de franges

graisseuses qui sont autant de réserves énergétiques. Le côlon gauche est relié à la

paroi abdominale postérieure par le méso colon descendant, recouvert par les anses

intestinales.

Le côlon sigmoïde, en forme de S, forme un coude avec le côlon descendant pour

revenir vers le centre et l'arrière du bassin, juste devant le sacrum. À ce niveau, il se

poursuit par le rectum. Le côlon sigmoïde est une portion très mobile de l'intestin, qui

peut tourner autour d'elle-même. La paroi du côlon sigmoïde est le siège fréquent de

minuscules hernies, les diverticules. Le méso colon sigmoïde est relié à la paroi

abdominale postérieure par le méso colon sigmoïde (Figure 13).

50

Figure 13. Anatomie du colon Uptodate 2019 : Graphic 60998 Version 1.0

Vascularisation

Le côlon droit est vascularisé par les branches de l’artère mésentérique supérieure

(AMS), qui se divise en artère colique moyenne et le tronc de l’AMS.

Le côlon transverse est alimenté par les branches du milieu artère colique. C’est la

première partie du côlon considérée comme intra péritonéale, et sa longueur peut

varier. Ses limites sont définies par la flexion hépatique à droite et la flexion splénique

à gauche.

Le côlon descendant est vascularisé par l’artère mésentérique inférieure, qui provient

de l’aorte. Le colon gauche est alimenté par l'artère colique gauche et trois à quatre

artères sigmoïdienne. L'anastomose entre les vaisseaux de l'artère colique moyenne

et ceux de l'artère colique gauche et de l'artère colique droite sont connus comme

artère marginale de Drummond. L'arcade, qui relie efficacement les circulations

gauche et droite, est connue comme l'arc de Riolan (Figure 14).

51

Figure 14. Vascularisation artérielle du colon et du Rectum. Bergman RA, Thompson SA, Afifi AK, Saadeh FA. Compendium of Human Anatomic Variation: Text, Atlas, and World Literature, Urban &

Schwarzenberg, Baltimore, MD 1988. Uptodate 2019 : Graphic 73756 Version 11.0

Le drainage veineux et lymphatique du côlon se fait en parallèle à la vascularisation

artérielle, Les nœuds para coliques sont situés sur les vaisseaux du coté mésentérique

du côlon et sont fréquemment impliqués dans les métastases. Les nœuds

intermédiaires se trouvent le long de l'artère principale branches de l’AMS et dans le

méso colon. Les nœuds principaux se trouvent autour de l'origine de ces vaisseaux de

l'aorte, et ils se drainent dans les ganglions rétro péritonéaux.

Le drainage des veines mésentériques supérieures et inférieures, qui draine le côlon

ascendant, transverse, descendant et sigmoïde, provient de la veine porte. Le rectum

est drainé par des affluents rectaux par la veine cave (Figure 15).

52

Figure 15. Drainage veineux du colon et du rectum Uptodate 2019 : Graphic 81960 Version 4.0

1.2. Rectum

Le rectum est le continuum direct du côlon sigmoïde, à hauteur du corps de la troisième

vertèbre sacrée. L'orientation longitudinale du rectum se conforme à la concavité

ventrale du sacrum, il est dirigé vers le bas et en antérieur puis vers le bas et en

postérieur pour atteindre le hiatus du releveur (la fente dans le plancher pelvien entre

les deux muscles releveurs de l'anus à travers lesquels passent les viscères pelviens

inférieurs dans le périnée).

Le rectum mesure entre 10 et 14 cm de long. Son diamètre varie avec son degré de

remplissage. La partie basse du rectum est plus large que la partie haute et forme

l'ampoule rectale, entourée par les muscles releveurs de l'anus. Seule son extrémité

inférieure se rétrécit pour former le canal anal qui traverse les muscles du plancher

pelvien.

Le péritoine recouvre le rectum en antérieur dans sa première portion. Elle ne présente

aucune haustration ni aucune bandelette comme la paroi du côlon. Tandis que le tiers

inférieur du rectum qui est en dessous du niveau de la réflexion péritonéale n’est pas

recouvert par le péritoine.

53

La paroi du rectum contient de nombreuses fibres nerveuses qui inondent le cerveau

d'informations sensitives et jouent un rôle majeur dans la défécation.

Dans sa partie basse, elle présente un réseau veineux dense relié aux veines du

plexus hémorroïdaire de la région anale (Figure13).

L'artère principale alimentant le rectum est l’artère rectale supérieure, ou artère

mésentérique inférieure.

Figure 16. Anatomie du Rectum 90% des fistules Ano-rectales proviennent d'un abcès crypto glandulaire.

Notez également la relation entre les cryptes et les glandes et les sphincters interne et externe.

Uptodate 2019 : Graphic 72874 Version 5.0.

1.3. Différence entre colon gauche et colon droit

Les cancers coliques présentent selon le siège (gauche ou droit) des caractéristiques

différentes sur le plan clinique, biologique et moléculaires, la localisation de la tumeur

primitive est considéré comme un facteur pronostic et prédictif.

L’interaction du micro biote intestinal avec le système immunitaire inné et d’autres

facteurs liés à l’environnement est responsable des mécanismes moléculaires

spécifiques conduisant à des différences spécifiques entre le colon gauche et le colon

droit.

54

2. Carcinogénèse

2.1. Evénements moléculaires

Le cancer est l’émergence d’un clone cellulaire qui prolifère, envahit et métastase

malgré les différents niveaux de contrôle de l’organisme. Ceci n’est possible que par

l’accumulation de nombreuses anomalies génétiques, suivant différentes voies de la

cancérogenèse. Le CCR est un des meilleurs exemples de ce processus multi étape

qui décrit tous les mécanismes et les facteurs impliqués dans la transformation de la

cellule. Plusieurs types d’inducteurs et de nombreuses étapes sont en cause dans la

cancérisation d’une cellule saine. Ces mécanismes peuvent être divisés en trois

phases : initiation, promotion et progression dans la genèse d’un cancer, dont les deux

premières sont connues uniquement par les modèles expérimentaux et l’étude de

l’épidémiologie des tumeurs humaines [110].

L’initiation, première phase de la cancérogénèse, correspond à une lésion rapide

et irréversible de l’ADN après exposition à un carcinogène (physique, chimique,

viral, etc.),

La promotion, correspond à une exposition prolongée, répétée ou continue, à une

substance qui entretient et stabilise la lésion initiée,

La progression correspond à l’acquisition des propriétés de multiplication non

contrôlée, l’acquisition de l’indépendance, la perte de la différenciation, l’invasion

locale et métastatique.

Plusieurs gènes ont été identifiés, susceptibles d‘être impliqués dans la carcinogenèse

colique. Les oncogènes (KRAS, NRAS), d‘autres sont des gènes suppresseurs de

tumeurs (APC, p53, DCC, SMAD4/DPC4, SMAD2/MADR, TGFRII, IGF2R, BAX,

hMLH1, hMSH2, hPMS1, hPMS2, hMSH6, PTEN/MMAC1).

Dans 60% à 80% des cas, le CCR se développe à partir d’une lésion précancéreuse :

l’adénome ou polype adénomateux. Il s’agit d’une prolifération des glandes de

Liberkuhn au sein de la muqueuse colorectale. Il existe trois sous-types histologiques

de l’adénome :

L’adénome tubuleux (75% des adénomes)

L’adénome tubulo-villeux (20%)

L’adénome villeux (5%).

55

Le risque de cancérisation des adénomes augmente avec :

Leur nombre (plus de 3)

Leur taille (plus de 1cm)

Leur histologie (plus de 25% de contingent villeux, ou présence d’une

dysplasie de haut grade).

Sur 1000 adénomes, 100 atteindront une taille supérieure à 1cm et 25 d’entre eux

deviendront des cancers, ceci dans un laps de temps de 10 à 20ans [111].

2.2. Altérations génétiques

Les CCR acquièrent une instabilité génétique de manière stéréotypée qui favorise la

L’accumulation d’une centaine d'aberrations somatiques (Figure 14). Environ dans

80% des cas les tumeurs présentent des phénomènes chromosomiques tel que des

gains, pertes de fonction et translocations, ces phénomènes conduisent à des

amplifications géniques, réarrangements et délétions. Ces tumeurs portent, en

moyenne, moins de 100 mutations ponctuelles somatiques. Les défauts de

ségrégation chromosomique peuvent être expliqué par la présence d’une instabilité

chromosomique (Chromosomic INstability=CIN).

Environ 15% des CCR apparaissent globalement euploïdes mais portent des milliers

de mutations ponctuelles et de petites délétions ou insertions près du nucléotide. Le

défaut est désigné par MSI-hi. Les déterminants moléculaires de la progression de la

maladie dans les adénomes MSI + diffèrent de ceux associés à CIN. Par exemple, les

mutations de BRAF V600E, sont plus fréquentes dans les adénomes précurseurs MSI

+ que dans d'autres types, en raison de l'hyper mutabilité, qu'elle soit associée à CIN

ou MSI, entraînent de nombreux changements, mais la simple présence d’une

mutation ne signifie pas un rôle pathogène [112].

Les paires 5′-CpG-3 'di nucléotide sont des cibles particulières pour la méthylation

dans les zones à forte teneur en CpG chez les promoteurs, les CRC présentent une

teneur totale en ADN méthylé inférieure de 8% à 15% que le tissu normal, de même

dans les adénomes colorectaux. Une méthylation réduite du péri centromère pourrait

diminuer la ségrégation chromosomique et de méthylation ou perte altérée

d’impression au locus IGF2, ce qui augmente le risque de CCR, suggérant les effets

de l'Hypométhylation globale sur la croissance cellulaire [113].

56

Figure 17. Voies génétiques du carcinome colorectal, DEVITA et Al.

Reference : Devita et al. Edition 2017.

2.3. Les voies génétiques

Généralement, les cancers colorectaux (CCR) surviennent suite à des adénomes

après certaines mutations, l’activation de la voie de signalisation Wnt semble être un

des événements initiateurs nécessaires, après deux voies vont suivre et contribuent à

l'accumulation de mutations supplémentaires (Figure 17.A).

2.3.1. L'instabilité chromosomique

Jusqu’à 80% des CCR sont généralement associés à l’activation de mutations

ponctuelles de KRAS et à la perte de régions qui englobent P53 et d’autres gènes

suppresseurs de tumeurs sur les bras 18q et 17p (Figure 17.B).

2.3.2. Instabilité microsatellite

Environ 20% des CCR euploïdes présentent une instabilité des microsatellites liée à

un défaut de réparation des mésappariements de l’ADN (DNA mismatch repair ou

MMR). L’hyperméthylation de la région promotrice du gène hMLH1est responsable de

ce défaut de réparation, des mutations germinales inactivatrices des gènes hMSH2 ou

hMLH1 et plus rarement hMSH6 ou PMS2 sont observées dans le cas du syndrome

de Lynch [113-118].

57

Les tumeurs appartenant à ce groupe ont un phénotype appelé MSI et représentent

20% des CCR. Il est divisé en deux phénotypes : MSI-high (MSI-H) et MSI-low (MSI-

L) [119,120].

L‘instabilité de type microsatellite est un évènement très précoce dans la

carcinogenèse colorectale puisqu‘elle est observée dans les polypes adénomateux

des patients HNPCC et dans 30% des polypes festonnés associés à une tumeur

sporadique avec instabilité des microsatellites [121]. Les cancers sporadiques de

phénotype MSI-H sont plus fréquents au niveau du côlon proximal, surviennent plus

tardivement (âge moyen 74 ans) et sont plus fréquents chez la femme que chez

l‘homme [122].

La progression d’un adénome à un cancer colorectal prend des années, voire des

décennies, processus qui s’accélère en présence de défaut MMR, CIN et instabilité

chromosomique.

2.3.3. Instabilité épi génétique

Les mécanismes épi génétiques peuvent être aussi importants que les mutations dans

le cancer, mais sont moins bien compris. Les modifications de différentes histones

covalentes et la méthylation des résidus de cytosine dans l'ADN représentent les

modes prédominants de régulation des gènes.

2.3.3.1. Hypométhylation

L'Hypométhylation du génome de cellules cancéreuses se caractérise par une baisse

de 20 à 60% de la teneur en 5-méthylcytosine par rapport à des cellules normales,

entraînant :

Une activation d'éléments transposables (est une séquence d'ADN capable de se

déplacer et de se multiplier de manière autonome dans un génome) responsable

d'une instabilité génomique.

Une augmentation des recombinaisons homologues responsables d'un taux plus

élevé de mutations par réarrangements géniques.

Une activation d'oncogènes [123].

58

2.3.3.2. Hyperméthylation

Les anomalies de la méthylation de l‘ADN entrainent une inactivation

transcriptionnelle, donnant ainsi un phénotype CIMP (CpG Island methylation

phénotype) [124].

Les tumeurs CIMP se développent majoritairement à partir des adénomes festonnés.

Ces cancers présentent un profil d’altérations génétiques particulier : un phénotype

MSI lié à l’hyperméthylation de hMLH1, une mutation de l’oncogène BRAF et une

fréquence des mutations de TP53 plus faible que dans les CCR de phénotype CIN.

Ce phénotype est plus fréquent parmi les tumeurs du côlon droit, les tumeurs peu

différenciées et les tumeurs se développant chez les femmes [125-127].

L’hyperméthylation a été signalée comme facteur pronostique dans différentes études

[128].

2.4. Classification moléculaire

La classification moléculaire des cancers colorectaux a beaucoup évolué au cours du

temps. Ces cancers étaient initialement répartis en trois sous-groupes moléculaires :

L’instabilité chromosomique (Chromosomic Instability, CIN+), l’instabilité

microsatellitaire (MicroSatellite Instability, MSI+) et le phénotype méthylateur (CpG

Island Methylator Phenotype, CIMP+).

Les résultats des recherches sur l’expression génique ont permis d’améliorer cette

classification en subdivisant en nouveaux sous-groupes de pronostic variable.

Un consortium international d’experts a défini une classification de consensus :

Consensus Molecular Subtypes (CMS), 4 sous-types de cancers colorectaux ont été

définis avec des caractéristiques cliniques, biologiques et moléculaires distincts. Cette

classification présenterait un double intérêt pronostique et prédictif. Elle est liée à la

localisation gauche ou droite de la tumeur primitive. 13 % des cancers colorectaux

n’appartiennent à aucun groupe dans cette classification (Tableau 1).

59

Tableau 1. Classification moléculaire des cancers colorectaux

SCNA : somatic copy number alterations (altération du nombre de copies) ; MSI : microsatellite instable ; MSS : microsatellite

stable ; SG : survie globale ; SSR : survie sans progression ; SAR : survie à la rechute. Référence : D’après Guinney J et al.

2.4.1. Intérêt pronostic

En situation métastatique, c’est le sous type CMS1 qui est lié au plus mauvais

pronostic (Figure 18). A partir de 313 patients métastatiques inclus dans l’essai FIRE-

3, la survie globale (SG) des patients avec des tumeurs classées CMS-1 était de 14,8

mois versus 31,9 mois dans le sous-groupe (CMS-2) [129].

Figure 18. Impact pronostique de la classification CMS en situation métastatique

D’après Stinzing S et al : essai FIRE3

60

2.4.2. Intérêt prédictif

L’impact prédictif de la classification CMS a été étudié dans l’essai CALGB80405.Pour

les tumeurs CMS-1, localisées à droite, la SG et la survie dans progression (SSP) était

supérieur (statistiquement significative) dans le bras chimiothérapie plus bevacizumab

versus chimiothérapie plus Cetuximab. Pour les tumeurs CMS-2 et 4, localisées dans

le colon gauche, le Cetuximab était supérieur en SG (significatif uniquement dans

CALGB80405 pour les CMS-2 et dans FIRE-3 pour les CMS-4) (Figure 19).

Figure 19. Impact prédictif de la classification CMS (FIRE-3 et de CALGB). D’après Stinzing S et al. Et Venook AP et al.

2.5. Voies de signalisations

2.5.1. EGFR

Le gène EGFR, situé sur chromosome 7p12-13, code pour un récepteur de nature

glycoprotéique transmembranaire de 170 kDa avec une activité intrinsèque de tyrosine

kinase (TK) appartenant à la famille ErbB ou HER (Human EGF Receptor). Ce

récepteur est surexprimé dans 30 à 85 % des CCR [130].

61

2.5.1.1. Structure

Les récepteurs HER sont composés d’une portion extracellulaire de liaison au ligand

qui comportent 4 domaines : L1 (I), CR1 (II) L2 (III) et CR2 (IV). Les domaines I et III

partagent environ 37% d’identité dans leurs séquences et sont nécessaires à la fixation

du ligand. Les domaines II et IV riches en cystéines, augmentent l’affinité de liaison au

ligand et permettent d’établir des contacts avec le second récepteur du dimer. Ainsi,

ils sont composés d’un domaine transmembranaire et d’une région intracellulaire à

activité tyrosine kinase (domaine effecteur) (Figure 20).

Figure 20. Représentation schématique des domaines de l’EGFR

Référence : d’après Evard et al. 2007

2.5.1.2. Localisation

EGFR est exprimé au niveau des cellules épithéliales de la peau, du foie, de l’intestin,

du poumon, et du pancréas. Son expression normale est de 40000 à 100000

récepteurs/cellule.

2.5.1.3. Mode d’action

La liaison de ces récepteurs au ligand induit une dimérisation du récepteur avec un

autre monomère EGFR (homo-dimérisation) ou avec un monomère d'un autre membre

de la famille ErbB (hétéro-dimérisation). Un tel procédé conduit à une

autophosphorylation de plusieurs résidus de tyrosine dans le domaine intracellulaire,

afin d'activer diverses molécules transductrices, impliquées dans différents processus

62

cellulaires comprenant l'inhibition de l'apoptose, la prolifération et la survie des cellules

tumorales, la migration, l'adhésion et l'angiogenèse.

L‘activation de HER1 ou EGFR est responsable de l‘activation en aval de deux voies

de signalisation intracellulaire (la voie RAS/ RAF/MAP-Kinase et la voie PI3K/AKT)

impliquées dans la prolifération, la migration, l‘adhésion et la différenciation cellulaire,

ainsi que dans la résistance à l‘apoptose et l‘angiogenèse [131].

2.5.1.4. Voie RAS/RAF/MAP-K

La voie RAS/MAPK également appelée « ERK » (Extracellular signal-Regulated

Kinase) est une voie de signalisation intracellulaire qui joue un rôle important dans la

régulation de la prolifération, de la survie, de la différenciation et de la migration

cellulaire, ainsi que de l‘angiogenèse [132,133].

Elle est activée dans 50% des CCR quel que soit le phénotype de cancer. Parmi les

premiers effecteurs de cette voie, les protéines Ras, qui sont des GTP-ases localisées

à la face interne de la membrane cytoplasmique. Elles jouent un rôle « d‘interrupteur

» au sein des voies de signalisation (RAS/MAPK, mais aussi PI3K/AKT) [134].

Il existe trois protéines Ras chez l‘homme H-RAS (Harvey-RAS), K-RAS (Kirshen

RAS) et N-RAS (Neuroblastoma).

Dans les CCR, les mutations touchent principalement le gène K-Ras, situé sur le bras

court du chromosome 12, il est retrouvé muté dans environ 40% des cas. La plupart

de ces mutations (40%) se trouvent dans l‘exon 2 du gène K-RAS, le plus souvent sur

les codons 12 (82% des mutations) et 13 et dans moins de 10% sur l‘exon 3 et 4 [135].

Le gène N-RAS est beaucoup plus rarement muté (3 à 5% des cas) [136,137].

Les protéines RAS activent les protéines de la famille RAF, constituées des sérine-

thréonine- kinases A-RAF, B-RAF et C-RAF. Le gène codant pour BRAF est muté

dans 27-31% des CCR de phénotype MSI et 5% de phénotype MSS [138].

Quatre-vingts pour cent des mutations sont des mutations V600E, qui se produisent

presque exclusivement dans les cancers MSI et sont mutuellement exclusive avec

celles de K- RAS [139].

63

L‘activation de B-RAF va induire la phosphorylation d‘autres effecteurs de cette voie,

les protéines kinases MEK. Les MEK vont à leurs tours induire la double

phosphorylation de protéines de la famille ERK (Figure 19).

Cela entraine la translocation de ces dernières dans le noyau et l‘expression de gènes

précoces codant pour des facteurs de transcription (c-FOS) et d‘autres facteurs (c-

MYC) qui, à leur tour, stimulent l‘expression d‘un grand nombre de gènes, en particulier

ceux de la cycline D1 et de CDK6 ayant un rôle majeur dans l‘initiation du cycle

cellulaire enG1.

Figure 21. La voie RAS/MAPK Voie de signalisation des MAP-kinases, avec les voies RAS-RAF-MEK-ERK. MAPK: mitogen-activated protein kinases; MKK(K): mitogen-

activated protein kinase (kinase); RTK: receptor tyrosine kinase; SH2: sequence homology 2.

Référence : d’après Luc Thomas

2.5.1.5. Voie PI3K/AKT/mTOR

La voie phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) -AKT mammalian target of rapamycin (m-

TOR) est une voie de signalisation intracellulaire impliquée dans la régulation, la

croissance, la prolifération cellulaire, et l’angiogenèse, et qui constitue un centre

d’intérêt important dans l’étude de l’oncogenèse. La voie PI3K / AKT / m-TOR joue un

rôle important dans certaines fonctions cellulaires comme la régulation de la

glycogenèse, la régulation de la taille de la cellule, la migration, la survie cellulaire et

la prolifération (Figure 22).

64

C‘est une voie complexe qui peut être activée soit via des récepteurs tyrosine kinase

(notamment PDGFR, IGFR, et HER 1-4), soit par mutations ou surexpressions des

protéines impliquées dans cette voie.

Des mutations du gène PI3KCA codant pour la sous-unité catalytique de la PI3K sont

observées dans 12 à 15% des CCR et sont associées à une activation de la voie

PI3K/AKT [140-142].

Ces mutations sont plus fréquentes chez les femmes et dans le côlon proximal. Elles

se distribuent de manière égale dans les 2 phénotypes du CCR, et elles sont plus

fréquemment associées aux mutations activatrices du gène K-RAS.

Des altérations somatiques inactivatrices de PTEN (mutation, pertes alléliques ou

hyperméthylation du promoteur), conduisant à une perte d‘expression de la protéine,

ont également été observées dans 15 à 30% des CCR [131,143].

La prévalence de ces mutations est de l‘ordre de 18% en cas de phénotype MSI alors

qu‘elle n‘est que de 2% dans les tumeurs MSS [144,145].

Figure 22. La voie PI3K/AKT/mTOR Référence : JacquelineLehmann-Che.

Cancer genomics guide clinical practice in personalized medicine

Therapies, Volume 72, Issue 4, September 2017, Pages 439-451

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0040595716312847#!

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0040595717300070

65

2.5.2. Voie Wnt/APC/ β-caténine

La voie de signalisation Wnt est activée dans 80% des CCR (Figure 23). Son

activation résulte de la mutation du gène APC (inactivation bi allélique) dans le

phénotype CIN alors que dans le phénotype MSI, ce sont plutôt des mutations

activatrices du gène codant pour la β- caténine ou du gène TCF4 [146].

La protéine β-caténine est l‘élément essentiel dans la voie de signalisation Wnt, elle

s‘accumule dans le cytoplasme des cellules activées et forme un complexe protéique

avec le facteur de transcription TCF4. Ce complexe est transloqué dans le noyau ou il

permet la transcription des gènes (oncogène cMYC, cycline D1) favorisant la

prolifération cellulaire et la formation des cryptes aberrantes, premières lésions pré

néoplasiques visibles sur le plan histologique. Une autre conséquence de la formation

de ce complexe est la dérégulation de la liaison entre la β-caténine et l‘E-cadhérine

entrainant une perte d‘adhésion entre les cellules et donc favorise la capacité

migratoire des cellules tumorales [147].

Figure 23. La voie Wnt / APC/ β-caténine. Référence : Pauline Andreu, Christine Perret and Béatrice Romagnolo

En l’absence de Wnt (A), la β-caténine est incluse dans un complexe protéique comprenant l’axine, APC et la

kinase GSK3-β (glycogen synthase kinase 3β). Elle est phosphorylée par cette dernière, ce qui entraîne sa

dégradation par le protéasome. La β-caténine peut aussi être liée à la cadhérine et contrôler l’adhérence

intercellulaire. En présence du ligand Wnt (B) lié au complexe récepteur frizzled/LRP, la β-caténine se dissocie du

complexe APC/Axine/GSK, n’est pas phosphorylée, et migre dans le noyau où elle se lie aux facteurs de

transcription LEF/TCF, ce qui déclenche la transcription de gènes cibles

66

2.5.3. Voie du TGF β

La voie du TGFβ est une voie impliquée dans la croissance et la différenciation

cellulaire, la synthèse de la matrice extracellulaire, la réponse immunitaire et

l’angiogenèse.

Le TGFβ1 est un inhibiteur de la prolifération cellulaire épithéliale, une fois activé se

lie au TGFβRII, permettant la formation d’un complexe protéique avec le TGFβRI et la

phosphorylation de ce dernier récepteur. Cet hétérotétramère TGFβRII/TGFβRI activé

phosphoryle à son tour la protéine intracellulaire SMAD2 qui va former un

hétérodimère avec SMAD4 [148]. Ce complexe protéique est alors transloqué au

niveau du noyau où il contribue à la transcription de gènes impliqués dans le cycle

cellulaire.

L‘activation de cette voie est associée à l‘inhibition de cyclines et de kinases

dépendantes de cyclines ainsi qu‘à l‘augmentation de l‘expression d‘inhibiteurs de ces

cyclines [148,149]. Cette voie de signalisation est activée dans 20 à 30% des CCR de

phénotype CIN par mutations inactivatrices des gènes SMAD2 et SMAD4 [150,151].

Elle est également impliquée dans les CCR de phénotype MSI où le gène du

TGFβRII est inactivé de manière bi allélique dans 60 à 80 % des cas [152].

2.5.4. Voie P 53

Le gène suppresseur de la tumeur TP53 est situé sur le chromosome17p, il est

considéré comme le gardien du génome, elle bloque le cycle cellulaire en phase G1/S

en cas de lésions de l’ADN en induisant la transcription de gêne inhibiteur de cycle

cellulaire CIP/WAF1. Favorise l’apoptose après transcription du gène pro apoptotique

BAX (BCL-2 associated X protein).

Son inactivation le plus souvent par mutation ponctuelle ou par perte allélique (jusqu’à

80 % des CCR de phénotype CIN) favorise la survenue d’altérations génétiques [153].

Les altérations de TP53 sont impliquées dans la séquence adénome-cancer et

surviennent tardivement au cours de la carcinogenèse colorectale.

Le gène TP53 est muté dans environ la moitié des cancers colorectaux LOH+, ceci est

considéré comme facteur de mauvais pronostic [154]. Cette mutation est moins

fréquente dans les tumeurs MSI [155].

67

2.5.5. Voie VEGF

L'angiogenèse est un processus multi-étapes très précoce dans la pathogénie du

cancer et lors de la dissémination métastatique Au début des années 70, Folkman

émettait l‘hypothèse que la croissance tumorale est dépendante de l‘angiogenèse

[156].

Le switch angiogéniques résulte d‘un déséquilibre entre l‘action des substances pro-

angiogéniques vascular endothelium growth factor (VEGF), Platelet Derived Growth

Factor (PDGF), transforming growth factor (TGF) α, β, tumor necrosis factor (TNF) α,

angiogénine, interleukines (IL) 8, métallo-protéinases matricielles (MMP) et celle des

substances anti- angiogéniques (endostatine, angiostatine) (Figure 24).

L‘hypoxie stimule l‘expression des facteurs pro-angiogéniques et inhibe l‘expression

des facteurs anti-angiogéniques grâce à la stabilisation du facteur de transcription HIF-

1 (hypoxia-inducible transcription factor) [157].

Le VEGF est un des facteurs pro-angiogéniques les plus importants. Il s‘agit d‘une

glycoprotéine de 45 kDa codée par un gène localisé sur le chromosome 6 (6p21). Au

moins cinq membres de la famille des VEGF ont été identifiés (VEGF-A à VEGF-E),

où le VEGF-A apparaît comme ayant l‘impact principal dans l‘angiogenèse [158].

Après activation du HRE (HIF-responsive element), le VEGF est sécrété dans le milieu

extracellulaire. Il peut agir par voie paracrine ou autocrine : le VEGF va se lier à ses

récepteurs situés sur les cellules endothéliales ou stromales entraînant la prolifération

du stroma et l‘angiogenèse ; à ses récepteurs situés sur les cellules tumorales

entraînant la prolifération tumorale, la survie et la progression métastatique [159].

L‘expression du VEGF est associée aux mutations de RAS, aux mutations de la voie

de signalisation APC-Wnt et à la surexpression de la cyclo-oxygénase 2, fréquentes

au cours du CCR [160].

68

Figure 24. La voie VEGF.

Référence : d’après Christian Bressy D'après (Richard et al., 2007).

3. Histologie

La carcinogenèse colo rectale s’effectue généralement selon une progression bien

définie : cryptes aberrantes - adénomes en dysplasie de bas grade – adénomes en

dysplasie de haut grade – carcinome.

3.1. Macroscopie

Les carcinomes infiltrant se présentent sous forme de lésions exophytiques,

bourgeonnantes ou endophytiques, infiltrantes.

Le pathologiste doit détailler les éléments suivants :

3.1.1. Pièce chirurgicale

Type d’exérèse.

Dimensions.

Orientation.

Aspect macroscopique.

https://www.researchgate.net/profile/Christian_Bressy

69

3.1.2. Tumeur

Site anatomique.

Configuration (exophytique, pédiculée ou sessile, ulcérée, infiltrante).

Taille.

Obstruction / perforation.

Dilatation proximale.

Profondeur de l’invasion dans la paroi colo rectale

Aspect de la séreuse en regard de la tumeur.

Extension à d’autres organes ou structures adjacentes.

Prélèvements pour Cryo préservation.

3.1.3. Berges d’exérèse chirurgicales

Tumeur : point d’infiltration le plus profond, à l’interface avec la muqueuse

adjacente (3 à 5 blocs).

La berge d’exérèse circonférentielle est la berge de tissu mou la plus proche du

tissu carcinomateux.

3.1.4. Ganglions

Tous les ganglions lymphatiques ou nodules tumoraux à distance de la tumeur ; les

ganglions non envahis sont inclus en totalité.

L’examen histologique d’au moins 12 ganglions lymphatiques est nécessaire pour

l’évaluation complète du statut ganglionnaire. Si moins de 12 ganglions sont identifiés

macroscopiquement le patient est classé N0, des techniques complémentaires

permettant un meilleur repérage macroscopique peuvent être utilisées.

3.1.5. Pédicules vasculaires et autres lésions éventuelles

Par exemple les polypes et les ulcérations

3.2. Microscopie.

L’OMS à classer en 2010 les tumeurs épithéliales (WHO Classification of Tumors of

the Digestive System) en lésions précancéreuses (adénomes et dysplasie), lésions

festonnées, hamartomes et carcinomes [161]. Dans la nouvelle classification WHO

2019 deux voies moléculaires se distinguent en fonction des mutation KRAS et BRAF.

70

3.2.1. Tumeurs épithéliales

Les adénocarcinomes représentent plus de 90% des cancers colorectaux.

Figure 25. Aspect d’un Adénocarcinome colique (grossissement x10).

(Réf: Matthew Fleming. Colorectal carcinoma: Pathologic aspects J Gastrointest Oncol 2012)

3.2.1.1. Adénocarcinomes lieberkühniens (80% des cas)

Ils sont développés à partir de l‘épithélium glandulaire dont ils tendent à reproduire la

cytologie et l‘architecture [162]. Selon leur degré de muco-sécrétion et les caractères

d‘organisation des cellules tumorales, on distingue :

Figure 26. Aspect d’un adénocarcinome lieberkühniens (fort grossissement). (Réf : service anatomie pathologie CHU Mustapha 2016)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Fleming%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22943008

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3418538/

71

L’adénocarcinome bien différencié (10%)

Caractérisé par une structure glandulaire, avec une sécrétion conservée ou

diminuée, et un stroma-réaction fibro-vasculaire en quantité équilibrée avec la

prolifération épithéliale.

L’adénocarcinome moyennement différencié (60-70%)

Caractérisé par des tubes glandulaires simples ou complexes, irrégularités

modérées et une perte de la polarité nucléaire.

L’adénocarcinome peu ou indifférencié (20%)

Caractérisé par de très rares structures glandulaires très irrégulières. Au sein d'un

stroma fibro‐inflammatoire abondant baignent des cellules isolées, ou groupées en

amas ou des travées de cellules indifférenciées.

3.2.1.2. Adénocarcinome mucineux (colloïde muqueux)

Il représente environ 10 à 15% des adénocarcinomes. L'aspect macroscopique est

gélatineux colloïde.

Sur le plan histologique, les cellules tumorales forment soit des tubes glandulaires

distendus plus au moins fréquents parfois rompus dans les larges plages de mucus,

soit des amas, soit des travées. Il peut y avoir des cellules en bague à chaton mais

elles ne sont pas majoritaires. Le pronostic des adénocarcinomes mucineux est un

peu moins bon que celui de la forme habituelle [163].

3.2.1.3. Carcinome à cellules indépendantes

Ce type histologique est rare, représente environ 1% des CCR. Il est défini par la

présence d’un contingent de cellules isolées de plus de 50%. Ces cellules renferment

une vacuole de mucus intra-cytoplasmique refoulant le noyau en périphérie, et leur

donnant l’aspect d‘une bague à chaton (Figure 27).

Elles peuvent être associées à de larges flaques de mucus, ou infiltrer la paroi

colorectale épargnant relativement la muqueuse, donnant alors des aspects de linite

avec des biopsies souvent négatives.

72

Ce sous-type histologique est reconnu par l‘AJCC (American Joint Committee on

Cancer) comme un facteur indépendant de mauvais pronostic et doit donc par

définition être considéré comme de haut grade [164,165].

Figure 27. Aspect de cellules en bague à chaton

(Réf : Raul S. Gonzalez. PathologyOutlines.com. 2002-2019.)

3.2.1.4. Carcinome médullaire

Il s‘agit d‘un type histologique encore plus rare, dont l‘incidence rapportée est d‘environ

0,08%.Ce type histologique est dans la majorité des cas de phénotype MSI, et est

associé à un bon pronostic en dépit de son histologie peu différenciée ou indifférenciée

avec un risque plus faible de métastases ganglionnaires ou à distance [166,167].

3.2.1.5. Adénocarcinome festonné

Il s‘agit d‘une nouvelle entité de la classification OMS 2010 et représente environ 10%

de tous les CCR. Ce type histologique est caractérisé par son architecture dite «

festonnée » faite de cellules tumorales au cytoplasme éosinophile, au noyau

vésiculeux avec un nucléole proéminent, et parfois un contingent mucineux associé

[168].

3.2.1.6. Carcinome adénosquameux

Tumeur assez rare (0,06-0,09% des CCR) au sein de laquelle on observe d‘une part

un contingent glandulaire, et d‘autre part un contingent malpighien [169,170].

3.2.1.7. Adénocarcinome cribriforme ou de type comédocarcinome

Tumeur rare avec de larges massifs cribriformes centrés par de la comédo-nécrose,

ressemblant aux adénocarcinomes mammaires.

http://www.pathologyoutlines.com/authors#pageauthor_1_5

73

3.2.1.8. Adénocarcinome micro-papillaire

Il s‘agit également d‘une variante rare sous forme de petites grappes de cellules

tumorales avec un cytoplasme éosinophile abondant et des noyaux pléomorphes,

entourées par des espaces clairs artéfactuels. Ce type a également été décrit dans le

cancer du sein et de la vessie et serait également de mauvais pronostic [171,172].

3.2.1.9. Carcinome indifférencié

Tumeur rare sans marqueurs de différenciation morphologique (Figure 28). Ce type

comme le carcinome à cellules isolées, est par définition de haut grade et associé à

un mauvais pronostic [161].

Figure 28. Aspect d’un carcinome peu différencié

(Matthew Fleming. Colorectal carcinoma: Pathologic aspects J Gastrointest Oncol 2012)

3.2.1.10. Tumeurs endocrines

Selon la classification WHO 2019, et sur la base d'une réunion de consensus, ces

tumeurs sont divisées en tumeurs neuroendocrines (NET) et en carcinomes

neuroendocriniens (NEC) en fonction de leurs différences moléculaires. Les mutations

dans MEN1, DAXX et ATRX définissent l'entité des NET bien différenciés, tandis que

les mutations TP53 ou RB1 appartienent aux carcinomes neuroendocrines.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Fleming%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22943008


74

3.2.2. Les tumeurs non épithéliales

3.2.2.1. Lymphomes

Lymphome de type MALT.

Lymphome du manteau.

Lymphome de Burkitt.

3.2.2.2. Tumeurs mésenchymateuses

Lipome.

Neurofibrome et schwanome.

Tumeurs vasculaires.

Léiomyome

Tumeurs stromales (GIST).

3.3. Grade de différenciation

La nouvelle version 2010 de l’OMS repose sur deux grades regroupant d’une part les

grades bien et modérément différenciés en bas grade et d’autre part les grades peu et

indifférenciés en haut grade (Tableau 2). Cette évaluation tient cependant compte de

deux paramètres, le type histologique et le statut MSI [161].

Tableau 2. Grades de différenciation OMS 2010 dans le cancer colorectal

Formation glandulaire Catégorie de différenciation

grade

Description du grade

>95% Bien différencié

1 Bas grade

50-95%

Moyennement différencié

2

Bas grade

0-49% Peu différencié 3 Haut grade

3.4. Immuno-histo-chimie (IHC)

Les marqueurs immuno-histochimiques les plus utilisés dans l'adénocarcinome

colorectal sont les cytokératines CK20, CK7 et le CDX2. L'immunophénotype le plus

courant est le CK20+/CK7. Cependant, 20% des tumeurs peuvent être CK7+/CK20-

ou CK7-/CK20-. Il est suggéré que l'expression réduite ou absente de CK20 est

associée au phénotype MSI-H. Le CDX2, un marqueur de différenciation de

l‘épithélium intestinal, est positif dans plus de 90% des adénocarcinomes colorectaux

[204-207].

75

3.5. Détermination du statut RAS et BRAF

La recherche de mutations RAS et BRAF fait intervenir des techniques de biologie

moléculaire. L‘analyse est effectuée sur un fragment de tumeur, le plus souvent fixé et

inclus en paraffine et conservé dans un laboratoire d‘anatomie-pathologie. Elle se fait

par séquençage du gène cible qui permet de déterminer la présence ou l‘absence

d‘une mutation recherchée.

3.6. Extension et voies de dissémination

Le CCR peut se propager à travers plusieurs voies de dissémination.

3.6.1. Extension tumorale locale [177]

Extension en profondeur par envahissement des différentes couches de la

paroi colorectale.

Extension circonférentielle : en surface et par voie lymphatique, le cancer

s‘étend de façon radiaire pouvant réaliser une tumeur sténosante.

Extension longitudinale : l‘extension microscopique en dessus et en

dessous de la tumeur, se fait surtout dans la sous-muqueuse et elle est

rarement supérieure à 2cm.

3.6.2. Extension régionale

Elle se fait de proche en proche vers le péritoine. Pour les portions non péritonisées,

elle se fait d‘abord vers le tissu cellulaire puis vers les organes de voisinage.

L‘envahissement ou l‘adhérence macroscopique à un organe de voisinage correspond

dans 50 à 75% des cas à un envahissement tumoral histologique [178].

L‘extension peut se faire également de manière anarchique par des greffes à distance.

La diffusion péritonéale est rapide et atteint principalement le grand épiploon, le cul de

sac de douglas, le péritoine diaphragmatique et les ovaires.

3.6.3. Extension veineuse et nerveuse

Le risque d‘envahissement veineux existe dès le franchissement de la membrane

basale, compte tenu de la présence de vaisseaux dans le chorion.

76

Cependant, leur calibre apparait insuffisant pour générer une dissémination à distance.

La présence d‘emboles tumoraux dans la lumière des veines expose au risque

métastatique (Figure 29).

L‘extension nerveuse et péri-nerveuse favorise les récidives et les métastases

hématogènes (Figure 30).

Figure 29. Aspect d’emboles carcinomateux endo-vasculaires (Réf : Pr AIT KACI anatomie pathologie. CPMC 2017)

Figure 30. Aspect d’un engainement péri nerveux (Réf : service anatomie pathologie CHU Mustapha 2016)

3.6.4. Extension lymphatique

Elle se produit à partir du moment où la tumeur a atteint la sous muqueuse et se fait

de proche en proche au niveau des différents relais ganglionnaires qui suivent les

77

pédicules artériels. Cependant, dans moins de 3% des cas, des skips métastases

peuvent être observés (Figure 31). Le risque d‘extension ganglionnaire augmente

avec le degré d‘infiltration tumorale en profondeur et avec le grade tumoral [179].

Figure 31. Aspect d’une adénopathie métastatique d’un adénocarcinome colique (fort

grossissement). (Réf : Raul S. Gonzalez. PathologyOutlines.com. 2002-2019)

3.6.5. Extension à distance

Environ 40 à 60% des patients atteints de CCR développent des métastases avec

comme première cible le foie.

Les métastases hépatiques synchrones représentent 15 à 20% des cas, les autres

sont métachrones. Elles sont isolées dans environ 30% des cas [180].

Les métastases pulmonaires sont retrouvées dans 10 à 15% des cas, mais seulement

2 à 8% sont isolées [181].

La carcinose péritonéale est un site métastasique fréquent (15 à 30% selon les séries)

dans les CCRm. Lorsqu‘elle est synchrone (10 à 15% des cas), elle est le seul site

métastatique chez la moitié des patients [182].

L'incidence des métastases osseuses est de 5 à 11%, corrélée au nombre de

traitements antérieurs reçus. Elles sont plus fréquentes chez les patients ayant des

métastases pulmonaires. Les métastases cérébrales sont rares, survenant chez 1 à

3% des patients [183].

http://www.pathologyoutlines.com/authors#pageauthor_1_5

78

4. Classification histo-pronostique des adénocarcinomes

L’extension intra-pariétale de la tumeur et l’existence de métastases ganglionnaires

sont les facteurs pronostiques indépendants les plus importants [184]. Ceci avait

donné lieu à plusieurs classifications histo-pronostiques. Celle de Dukes pour les

cancers du rectum et transposée par Simpson pour le côlon, est la plus simple et la

plus ancienne (1932). La classification proposée par Astler‐Coller en 1954 à l'avantage

de séparer l'infiltration pariétale de l'envahissement ganglionnaire [185]. La

classification la plus récente est celle proposée par l'UICC (l'Union Internationale

Contre le Cancer) : C’est la classification TNM [186]. La classification TNM est la

classification qui précise au mieux l’envahissement pariétal et ganglionnaire. Elle est

indiscutablement la meilleure classification histo-pronostique. Elle fait l’objet d’un

consensus international (Annexe 1).

79

CHAPITRE III. Démarche diagnostique

1. Diagnostic clinique

1.1. Circonstance de découverte

Trois situations sont possibles :

Patients asymptomatiques (découvertes fortuites) lors d’un dépistage

Patients symptomatique

Situation d'urgence (obstruction intestinale aigüe, péritonite ou hémorragie

gastro-intestinale aigue).

A un stade précoce, les patients sont pauci symptomatiques voire asymptomatiques,

et c’est le dépistage qui permettra de les diagnostiquer.

A des stades plus avancés, 70 à 90% des patients présentent des symptômes. Ils sont

généralement dus à la croissance de la tumeur dans la lumière ou l’extension vers les

structures adjacentes [187,188].

1.2. Symptomatologie

Les symptômes typiques associés au CCR incluent : méléna, douleurs abdominales,

anémie et / ou modification des habitudes intestinales [189-194].

Plus rarement, une distension abdominale et / ou des nausées et des vomissements,

peuvent orienter vers une obstruction intestinale.

Dans une cohorte rétrospective incluant plus de 29 000 patients suivis dans un service

de chirurgie digestive, les patients diagnostiqués pour cancer colorectal ont présenté

les symptômes suivants : [195]

Trouble du transit, qui était le symptôme le plus fréquent (74%)

Saignement rectal associé à des troubles du transit (51%)

Masse rectale (24,5%) ou abdominale (12,5%)

Anémie ferriprive (9,6%)

Douleur abdominale en tant que symptôme unique (3,8%)

Plus récemment, des études ont décrit l'anémie occulte étant plus fréquente que les

troubles du transit [187].

Chez les patients symptomatiques, les manifestations cliniques diffèrent également en

fonction du siège de la tumeur primitive (colon gauche ou colon droit)

80

Colon gauche : surtout des troubles du transit (diarrhée), le méléna est plus

souvent causé par un cancer du recto sigmoïde.

Colon droit : l’anémie ferriprive est plus fréquente en cas de cancer du côlon droit

[196].

Les tumeurs du caecum et du côlon ascendant entraînent aussi une perte sanguine

quotidienne moyenne quatre fois plus élevée (environ 9 ml / jour) que les tumeurs

des autres sites coliques [197].

Des douleurs abdominales peuvent survenir avec des tumeurs quel que soit le site

; elles peuvent être causées par une obstruction partielle, une dissémination

péritonéale ou une perforation intestinale conduisant à une péritonite généralisée.

Le cancer rectal peut causer des ténesmes, des douleurs rectales et une diminution

du calibre des selles.

En cas de maladie avancée et /ou métastatique, les patients peuvent également

présenter des symptômes en rapport avec les sites de dissémination et en fonction du

type de vascularisation [198].

Douleur dans le quadrant supérieur droit,

Distension abdominale,

Satiété précoce,

Adénopathie supra claviculaire,

Nodules péri-abdominaux.

Pour les cancers coliques le drainage veineux se fait via le système porte, le premier

site de dissémination hématogène est généralement le foie, suivi des poumons, des

os et le cerveau. Cependant, les tumeurs rectales distales peuvent se métastaser

initialement dans les poumons car la veine rectale inférieure se draine dans la veine

cave inférieure plutôt que dans le système veineux porte.

1.2.1. Situations particulières

En cas d’invasion locale ou de perforation avec formation d'une fistule dans des

organes adjacents, tels que la vessie ou l'intestin grêle une pneumaturie peut être

constaté. Ceci est plus fréquent en cas de tumeur du caecum ou du sigmoïdes ; dans

ce cas, la maladie peut imiter une diverticulite.

81

Les symptômes en relation avec une perforation d’un cancer du côlon : fièvre d'origine

inconnue, abcès intra-abdominaux, abcès rétro péritonéaux, abcès de la paroi

abdominale ou intra-hépatique [199,200].

La bactériémie à Streptococcus-bovis et la septicémie à Clostridium-septicum sont

associées chez environ 10 à 25% des patients. Rarement, d'autres infections extra-

abdominales causées par des organismes anaérobies du côlon (Bacteroides fragilis)

peuvent être associées à un CCR [201,202].

Le CCR peut être le site d'origine d'environ 6% des adénocarcinomes de sites primitifs

inconnus [203].

La découverte fortuite d’une métastase hépatique après exploration radiologique d’une

symptomatologie biliaire peut être le mode de découverte du CCR.

1.3. Examen clinique

L’examen clinique est souvent négatif. Il met rarement en évidence une masse

tumorale abdominale dure, bosselée, irrégulière, mal limitée, plus ou moins fixée, en

général peu sensible. L’examen clinique doit rechercher un foie métastatique qui se

traduit à la palpation par un foie dur, bosselé, irrégulier, ou par une simple

hépatomégalie. L’examen clinique doit comporter les touchers pelviens.

La plupart du temps, les touchers pelviens sont négatifs. Cependant, le toucher rectal

peut percevoir le pôle inférieur d’une tumeur sigmoïdienne prolabée dans le Douglas,

ou des nodules de carcinose péritonéale.

L’examen général doit rechercher des signes d’extension, notamment la palpation des

aires ganglionnaires périphériques à la recherche en particulier d’une adénopathie sus

claviculaire gauche (ganglion de Troisier) [204].

Un toucher rectal : temps capital de l‘examen clinique dans le diagnostic du cancer

du rectum. Trop souvent négligé, il permet d‘explorer parfaitement le bas et le moyen

rectum. Une masse palpable est retrouvée dans 40 à 80% des cas de cancer rectal

[205].

Il apprécie l‘aspect de la tumeur, sa taille, son siège exact par rapport aux parois

rectales et par rapport à la marge anale et son caractère infiltrant, mobile ou fixé par

rapport aux parois pelviennes.

82

Il est complété chez la femme par un toucher vaginal, appréciant l‘envahissement de

la cloison recto vaginale. Le toucher rectal peut percevoir le pôle inférieur d‘une tumeur

sigmoïdienne prolabée dans le Douglas, ou des nodules de carcinose péritonéale.

1.4. Bilans endoscopiques

1.4.1. Coloscopie

La coloscopie est le test diagnostique le plus précis pour le CCR, car elle permet de

localiser, de biopsier et de réséquer les lésions suspectes (Figure 32).

Les CCR synchrones sont définis comme deux ou plusieurs tumeurs primitives

distinctes diagnostiquées dans les six mois suivant un CCR initial, sans extension

directe ou métastase [206-208].

La présence de cancers synchrones est suspecte de syndrome de Lynch ou de

polypose associée à MUTYH [209,210].

1.4.2. Recto-sigmoïdoscopie flexible

La sigmoïdoscopie flexible n’est généralement pas considérée comme une étude

diagnostique de référence d’un CCR, indiqué seulement en cas de masse rectale

palpable. Une coloscopie totale sera toujours nécessaire pour évaluer le reste du côlon

pour les polypes synchrones et les cancers. Néanmoins, le dépistage du CCR à l’aide

d’un sigmoïdoscope flexible est l’une des rares modalités ayant fait l’objet d’essais

contrôlés randomisés pour réduire la mortalité et l’incidence du CCR [211].

1.4.3. Coloscopie virtuelle

La coloscopie virtuelle est une alternative à une coloscopie standard en cas de contre-

indications majeurs. C’est un examen qui associe une imagerie avec une distension

du colon à l ’air ou au CO2. Elle permet d'avoir une vision endoluminale du colon grâce

à une reconstruction numérique sur la base d'une TDM abdominale.

1.4.4. PILLICAM 2

Une vidéo-capsule utilisée pour le dépistage du CCR a été approuvée par l'Agence

européenne des médicaments (EMA) et par la US Food and Drug Administration

(FDA). Aux États-Unis. Bien que son rôle dans le dépistage du CCR soit encore

incertain, il pourrait être envisagé chez un patient présentant une coloscopie

incomplète et ne présentant pas d'obstruction.

83

Figure 32. Aspects endoscopiques d’une tumeur colique.

2. Examens biologiques

Bien que le CCR soit souvent associé à une anémie ferriprive, son absence n’exclut

pas de manière fiable la maladie. Les autres tests de laboratoire de routine, y compris

les tests de la fonction hépatique, qui manquent de sensibilité pour la détection des

métastases hépatiques, n'ont aucun rôle diagnostique.

Ils consistent en une évaluation de la fonction rénale (clairance à la créatinine),

hépatique, une FNS (Numération Formule Sanguine) avec taux de plaquettes, un bilan

lipidique, une protidémie et un taux de LDH (Lactate déshydrogénase).

C‘est un excellent marqueur de surveillance des patients traités, augmentant les

chances de détection des récidives à un stade où elles sont opérables [212].

Les marqueurs tumoraux ou marqueurs biologiques sont des molécules le plus

souvent glycoprotéiques produites par les cellules tumorales, ils représentent des

témoins de la maladie cancéreuse. Les marqueurs usuels dans les cancers coliques

sont l'antigène carcino‐embryonnaire (ACE) et le carbohydrate antigène 19‐9 (CA 19‐

9) [213-216].

L’ACE est le paramètre biologique le plus sensible pour détecter des métastases

hépatiques. En test unique, sa sensibilité est estimée entre 56 % et 93 %, sa valeur

prédictive positive varie entre 30% et 60 %, et sa valeur prédictive négative varie entre

71 % et 100%.

84

Les marqueurs tumoraux (ACE, CA19‐9) n'ont pas de place dans le diagnostic du

cancer colique du fait d'une sensibilité médiocre (surtout pour les stades localisés I et

II TNM) et une spécificité, trop faibles. Cependant, ils ont un intérêt dans la surveillance

postopératoire [217-220].

3. Bilan d’extension

3.1. Bilan clinique

Le bilan clinique préopératoire est mieux réalisé par un examen physique (avec une

attention particulière pour l'ascite, l'hépatomégalie et l'adénopathie, ainsi que par la

fixation possible de cancers du rectum), par tomodensitométrie de l'abdomen et du

pelvis et par imagerie thoracique. Bien qu’elles soient fréquemment obtenues en

préopératoire, les enzymes hépatiques peuvent être normales dans le cadre de petites

métastases hépatiques et ne constituent pas un marqueur fiable de l’exclusion de

l’atteinte hépatique. L'anomalie la plus fréquente dans les tests hépatiques associée

aux métastases hépatiques est une élévation du taux sérique de phosphatase alcaline

[221].

3.2. Bilan radiologique

3.2.1. Echographie abdominale

L’échographie abdominale Trans pariétale est un examen simple, non invasif,

facilement accessible. Ces performances sont dépendantes de l’opérateur. Sa

sensibilité pour la détection des métastases atteint 94 % pour les lésions de plus de 2

cm de diamètre, et diminue ensuite avec la taille des lésions [222,223].

Cet examen peut déceler des métastases péritonéales, ovariennes, ganglionnaires

rétro péritonéales. L’échographie abdominale est surtout utile pour la détection des

métastases hépatiques, sa sensibilité dépend de la taille des lésions hépatiques et

varie de 60 à 80% mais peut atteindre 95% pour les lésions supérieures à 2cm. Elle

peut être diminuée par des difficultés d’ordre technique ou par certaines

caractéristiques des lésions tumorales hépatiques (caractère iso échogène, taille <

10mm, situation périphérique sous capsulaire ou dans le dôme). Sa spécificité avoisine

95%.

Le scanner thoraco-abdomino-pelvien est actuellement recommandé en alternative à

la radiographie du thorax et à l’échographie hépatique dans le dépistage des lésions

85

métastatiques au niveau hépatique et pulmonaire. Son avantage est de permettre une

étude de l’extension locale et locorégionale de la tumeur primitive.

3.2.2. La tomodensitométrie abdominale et thoracique

La tomodensitométrie abdominale est indiquée dans le cadre du bilan d’extension du

cancer colique. En effet, le scanner abdominal permet parfois de découvrir des lésions

métastatiques hépatiques méconnues par l’échographie. En outre, il donne un type

d’images différentes de celles de l’échographie, d’interprétation plus aisée pour le

chirurgien [224].

Si une chimiothérapie est envisagée, un scanner abdominal (ou une résonance

magnétique nucléaire) doit être pratiquée avant le traitement, car, souvent la

chimiothérapie modifie considérablement l’aspect non seulement des métastases

hépatiques mais aussi du parenchyme hépatique sain qui peut devenir hétérogène

pouvant traduire des plages de stéatose. Ces modifications peuvent effacer les images

nodulaires vues avant la chimiothérapie alors que les métastases n’ont pas réellement

disparues. Devant un tel aspect, l’échographie ininterprétable, dans ce cas le scanner

abdominal (ou l’imagerie par résonance magnétique) est indispensable, et les résultats

de cet examen pratiqué après la fin de la chimiothérapie ne seront interprétés qu’en

fonction des aspects scannographiques initiaux obtenus avant la chimiothérapie.

La sensibilité de la tomodensitométrie abdominale dans la détection des métastases

hépatiques est estimée à 73% [225].

La mise en évidence des métastases hépatiques est importante, car elle peut conduire

à modifier la stratégie thérapeutique en contre‐indiquant le traitement chirurgical ou à

l’inverse en faisant compléter l’exérèse de la tumeur colique par une hépatectomie

partielle [226,227].

La recherche de métastases hépatiques au scanner abdominal nécessite un examen

au préalable sans injection, car certaines lésions peuvent devenir iso denses et donc

non détectables après injection de produit de contraste.

L’envahissement ganglionnaire est jugé sur l’augmentation du volume des ganglions

des chaînes satellites qui n’en donne qu’un reflet infidèle quelle que soit la taille seuil

choisie entre 08 mm et 20 mm.

86

La tomodensitométrie thoracique est demandée dans le bilan d’extension du cancer

colique. Cet examen devient indispensable si la résection des lésions secondaires

pulmonaire est envisagée. En effet, le scanner thoracique est la méthode d’imagerie

la plus sensible pour rechercher des lésions secondaires pulmonaires. Sa sensibilité

est nettement supérieure à celle de la radiographie standard, ceci s’explique par une

plus grande résolution de la tomodensitométrie thoracique (visibilité des nodules

jusqu’à 3mm de diamètre). La tomodensitométrie thoracique est un examen

reproductible et comparatif intéressant dans le suivi sous traitement [228-230].

3.2.3. La tomographie par émission de positrons

Appelée PET scan par les anglo‐saxons. C’est une technique d’imagerie fonctionnelle

récente, dite également métabolique par opposition aux autres techniques d’imagerie

médicales conventionnelles, dites anatomiques (radiographie du thorax, scanner,

imagerie par résonance magnétique). C’est une modalité nouvelle de médecine

nucléaire apportant par rapport aux autres techniques d’imagerie médicale un gain

significatif en sensibilité et en spécificité pour la détection de sites tumoraux.

La tomographie par émission de positrons (TEP) avec ou sans tomodensitométrie

intégrée (TEP / TDM) ne semble pas ajouter d’informations significatives aux

tomodensitogrammes pour le bilan préopératoire de routine du CCR. Le rôle établi de

la TEP chez les patients atteints de CCR en complément à d'autres modalités

d'imagerie est toujours débattu [102-104].

En cas d’élévation du taux d’ACE chez des patients atteints de CCR après traitement

et/ou au cours d’une surveillance, sans détection de lésions suspectes aux techniques

d’imagerie conventionnelles, la TEP peut contribuer à localiser une métastase occulte,

ce qui permet de sélectionner les patients susceptibles de bénéficier d'une laparotomie

exploratoire [105-108].

La sensibilité de la TEP peut être modifiée par une chimiothérapie, pour la détection

des métastases hépatiques colorectales, un effet probablement lié à la diminution de

l’activité métabolique cellulaire de la tumeur. Cependant, l’avantage d’une TEP-scan

est généralement de détecter des métastases extra-hépatiques chez des patients

considérés comme candidats à une résection hépatique. Dans ce cas, il convient

d’obtenir une TEP avant le début de la chimiothérapie.

87

3.2.4. Imagerie par résonance magnétique (IRM)

L’imagerie par résonance magnétique (IRM) du foie permet d’identifier plus de lésions

hépatiques que celles visualisées par tomodensitométrie. Elle est particulièrement utile

chez les patients présentant de la stéatose hépatique. Une méta-analyse a conclu que

l'IRM était l'étude d'imagerie de première intention privilégiée pour évaluer les

métastases hépatiques du CCR chez les patients n'ayant jamais suivi de traitement

[231].

Cependant, les tomodensitomètres de nouvelle génération et l'utilisation de l'imagerie

en trois phases lors de l'administration d'un produit de contraste ont amélioré la

sensibilité de la tomodensitométrie pour la détection des métastases hépatiques. Dans

la pratique actuelle, l'IRM du foie est généralement réservée aux patients dont les

résultats du scanner sont suspects mais non concluants, en particulier si le patient est

potentiellement candidat à une chirurgie hépatique [232].

Les métastases cérébrales synchrones sont extrêmement rares. Leur recherche est

motivée par la présence de signes neurologiques centraux focalisés, elle repose sur

le scanner cérébral avec injection de produit de contraste et de plus en plus souvent

sur l’imagerie par résonance magnétique cérébrale.

3.2.5. Scintigraphie osseuse

Cet examen est demandé devant une suspicion de métastases osseuses. Les

métastases osseuses concernent environ 4% des patients atteints de cancer du côlon,

elles sont évoquées devant des douleurs osseuses, des fractures ou des tassements

vertébraux pathologiques.

3.3. Bilan endoscopique

3.3.1. Coloscopie totale

La coloscopie est l’examen de référence pour le diagnostic des CCR. Elle permet de

localiser et de biopsier les lésions suspectes, de détecter des tumeurs synchrones et

de reséquer les polypes. Les CCR synchrones, sont définis comme deux ou plusieurs

tumeurs primitives distinctes diagnostiquées dans les six mois suivant un CCR initial,

88

séparées par un tissu intestinal sain en dehors d’une extension locorégionale et/ou

métastase, elles surviennent chez 3 à 5% des patients [233-235].

L'incidence est légèrement inférieure (environ 2,5%) lorsque les patients atteints du

syndrome de Lynch sont exclus ; la présence de cancers synchrones est souvent

associée à un syndrome de Lynch ou de polypose associée à MUTYH [236,237].

À l'endoscope, la grande majorité des CCR sont des masses endoluminales qui

proviennent de la muqueuse et font saillie dans la lumière (Figure 33).

Les masses peuvent être exophytiques ou polypoïdes. Des saignements (saignements

abondants ou francs) peuvent être observés avec des lésions friables, nécrotiques ou

ulcérées (Figure 33,34).

Figure 33. Cancer du côlon vu au scanner et à la colonoscopie.

(A)Scanner (TDM) montrant un défaut de remplissage du côlon ascendant (flèche rouge), Avec une adénopathie suspecte

(flèche jaune) ; (B) cancer du côlon identifié dans le côlon ascendant lors d'une colonoscopie. Uptodate 2019 : Graphique

83618 version 1.0

Figure 34. Vues endoscopiques des différentes présentations d’un adénocarcinome.

Masse exophytique typique ;(B)masse polypoïde friable ; (C)adénocarcinome circonférentiel

uptodate 2019:Courtesy of James B McGee, MD. / Graphic 74346 Version 1.0

89

Figure 35. Vue endoscopique d’un adénocarcinome du colon de forme nécrotique.

(A) destruction tissulaire a entraîné une nécrose et un saignement ;(B) la tumeur évolue vers une extension en profondeur

et devenue nécrotique.

Certaines lésions coliques se présentent sous une forme non polyploïde relativement

plate, chez des patients symptomatiques ou non. Une étude à révéler que ce type de

lésions non polyploïde était aussi associé à des carcinomes. Elles sont plus difficiles

à détecter par coloscopie que les lésions polyploïdes [238].

Une lésion visible par endoscopie, peut faire l’objet soit d’une biopsie ou d’une exérèse

(polypectomie). Le tatouage est important pour la détection ultérieure d’une lésion

suspecte, dans ce cas un traitement complémentaire peut être nécessaire. Les

tatouages sont généralement placés à proximité de la lésion ou à quelques

centimètres de celle-ci, en veillant à ne pas inclure la lésion dans le tatouage, la

localisation étant documentée dans le rapport de coloscopie.

Parmi les patients asymptomatiques, les taux de faux négatifs après coloscopies pour

les CCR avec un opérateur expérimenté vont de 2 à 6%, les cancers non détectés se

situent le plus souvent dans le colon droit [239].

Si la coloscopie n’est pas totale à cause d’une obstruction tumorale, le reste du colon

devra être exploré juste après la résection de la tumeur.

Des options supplémentaires incluent la colonographie par scanner ou Pill Cam colon

2, une capsule d’endoscopie vidéo pour endoscopie sans fil approuvée pour le

dépistage du CCR, bien que son utilisation chez les patients présentant des

90

symptômes évocateurs de CCR (par exemple, anémie, saignements, perte de poids)

est controversée.

4. Diagnostique histologique

Le pathologiste peut intervenir :

Dans le cadre d’un bilan pré – opératoire : Il établit le diagnostic de métastase

grâce à l’analyse histologique ou cytologique des prélèvements obtenus par

ponction Trans-pariétale.

En per opératoire, il participe par l’examen extemporané.

Après exérèse, effectue un bilan morphologique précis de la pièce opératoire,

Apprécie la réponse thérapeutique après chimiothérapie néo – adjuvante.

Fait une étude Immuno-histochimique et l’étude des facteurs histo-

pronostiques.

Fait une étude moléculaire pour déterminer les facteurs prédictifs et

pronostiques (statut RAS et BRAF).

5. Diagnostic moléculaire

5.1. Recherche des mutations

Plusieurs études ont démontré que les mutations KRAS étaient un facteur prédictif de

non réponse aux anti EGFR (cetuximab et panitumumab). Dans ce cas, seuls les anti-

VEGF pouvaient être utilisés en association avec la chimiothérapie. Cette mutation

représentait environ 35% à 43% des CCRm [240-242].

Cependant, certains patients KRAS sauvage sont réfractaires au traitement anti-

EGFR. (243,244) du fait de mutations dans d'autres régions du gène de la famille RAS,

telles que le neuroblastome RAS (NRAS) [245].

En conséquence, les tests génétiques à la recherche des mutations full ras est

nécessaire pour guider les décisions thérapeutiques concernant le choix de la thérapie

ciblée [246].

Les recommandations actuelles préconisent l’utilisation d’un anti-EGFR uniquement

chez les patients avec des tumeurs de type KRAS et NRAS sauvage (codons 12 et

13). La recherche de la mutation BRAF a un intérêt surtout pronostique [247].

91

6. Classification TNM (TNM 2017 ,8ème édition AJCC)

Le staging en cancérologie repose principalement sur des classifications

internationales, afin d’uniformiser la pratique et adopter un langage scientifique

commun, entre les différents intervenants dans la prise en charge des patients atteints

de cancer. Le système international le plus utilisé pour les cancers colorectaux est la

classification TNM de l'Union internationale contre le cancer (UICC) et de l'American

Joint Commette on Cancer (AJCC).

Cette classification se base sur des critères cliniques, radiologiques et parfois

histologiques. Elle s'applique uniquement aux carcinomes.

T : La taille de la tumeur primitive

N : Le nombre de ganglions lymphatiques régionaux affectés par des cellules

cancéreuses

M : Métastases locorégionales ou à distance.

La révision la plus récente (huitième édition, 2017) de la classification TNM contient

peu de modifications par rapport à la septième édition de 2010 (Annexe 1). Le stade

M1c a été introduit pour refléter la carcinose péritonéale en tant que facteur

pronostique médiocre, et les micro-métastases ganglionnaires (lésions> 0,2 mm de

diamètre) sont maintenant considérées comme positives, compte tenu des résultats

d'une méta-analyse démontrant un pronostic médiocre chez ces patients [248,249].

Cette version prend en compte des facteurs indispensable à la prise de décision

thérapeutique, mais qui ne sont pas encore intégrés aux critères de stadification

officiels.

Taux d'antigène carcino-embryonnaire (ACE) sérique préopératoire.

Le score de régression tumorale, qui reflète la réponse pathologique à la

radiothérapie et à la chimiothérapie et l'état de la marge de résection

circonférentielle pour les cancers du rectum.

Invasion lympho-vasculaire et péri nerveuse.

L'instabilité des microsatellites, qui traduit par un déficit en enzymes de

réparation des mésappariements, constitue à la fois un bon facteur pronostique

et un facteur prédictif d'un manque de réponse au traitement par la

fluoropyrimidine. Il identifie également les patients susceptibles de répondre à

l’immunothérapie.

92

Statut de mutation de KRAS, NRAS et BRAF, car les mutations de ces gènes

sont associées à une absence de réponse aux agents ciblant le récepteur du

facteur de croissance épidermique (EGFR).

Les résultats radiographiques, endoscopiques (y compris la biopsie) et per opératoires

peuvent être utilisés pour attribuer un stade clinique, tandis que l’évaluation du stade

pathologique (appelés pT, pN, pM) nécessite un examen histologique de l’échantillon

de résection. La radiothérapie et la chimiothérapie préopératoires (comme cela est

souvent le cas pour le cancer du rectum localement avancé) peuvent modifier de

manière significative la stadification clinique ; en conséquence, la stadification

pathologique post-thérapeutique est désignée par un préfixe yp (c'est-à-dire, ypT,

ypN).

7. Bilan Pré-thérapeutique

En fonction de la situation et de la stratégie thérapeutique, un bilan préopératoire avec

avis d’anesthésie et bilan complet des comorbidités du patient sera établi. Dans le cas

d’un traitement médical premier le bilan comportera une mesure de la fraction

d’éjection ventriculaire gauche et un bilan biologiques standard complet.

93

Chapitre IV. Traitements

1. Chirurgie

1.1. But du traitement

La prise en charge chirurgicale initiale des patients présentant un cancer colorectal au

stade métastatique doit être discutée par une équipe pluridisciplinaire, l’intérêt de cette

approche est de sélectionné les patients en fonction des buts des traitements.

Globalement le choix de la séquence thérapeutique est guidé par :

La résécabilité des lésions métastatiques ;

La présence de symptômes ou de complications liés à la tumeur primitive.

Toute décision thérapeutique chirurgicale ou médicale doit être discutée en RCP dès

le début de la prise en charge. Une meilleure stratification des patients en fonction

des caractéristiques cliniques, anatomiques, biologiques et tumorales permettra de

personnaliser la stratégie thérapeutique.

1.2. Maladie métastatique résécable

Pour les patients présentant des métastases hépatiques ou pulmonaires

potentiellement résécable, une approche chirurgicale curative sur la tumeur primitive

et des sites métastatiques est justifiée. La séquence thérapeutique peut différer d’un

patient à un autre [250,251].

1.2.1. Chirurgie des métastases hépatiques

Le foie représente le site métastatique le plus fréquent des cancers colorectaux. Pour

les patients présentant des métastases hépatiques isolées, des approches

thérapeutiques locorégionales peuvent être envisagées comme alternative ou en

combinaison avec un traitement médicamenteux (chimiothérapie +/- thérapie ciblée).

Néanmoins, la chirurgie reste l’arme de choix car elle est associée à une meilleure

survie sans récidive [252-254].

Une biopsie hépatique est souvent indiquée pour confirmer le diagnostic, surtout en

cas de doute diagnostique ou si un traitement néo adjuvant est envisagé. Néanmoins

devant un tableau clinique et radiologique compatible avec le diagnostic de

métastases hépatiques, associé à l’élévation du taux de l’antigène carcino-

embryonnaire (ACE), la biopsie du foie n’est pas nécessaire [252-258].

94

Au cours d’une colectomie, la confirmation des métastases hépatiques devra être

réalisée par une biopsie à l'aiguille ; une biopsie au scalpel ou à la pince est à éviter à

cause du risque d'essaimage péritonéal. Chez les patients présentant plusieurs

lésions hépatiques suspectes, la biopsie d’une seule lésion est suffisante pour

confirmer le diagnostic [259].

1.2.1.1. Résultats de la chirurgie hépatique

La résection des métastases hépatiques est le traitement de choix pour obtenir la

meilleure survie aux patients présentant un CCR avec métastases isolé au foie [252-

254]. Les résultats des séries chirurgicales décrivent des taux de survies à cinq ans

après résection qui varient entre 24 à 58%, soit en moyenne de 40% avec des taux de

morbidité généralement inférieurs à 5% [256-268].

En comparant les résultats de la survie à cinq ans de la chirurgie des métastases

hépatiques, avec ceux des traitements médicamenteux (chimiothérapie intensive et/

ou thérapies ciblées), le bénéfice est en faveur du bras chirurgie (25% vs 10%) [269].

Dans une étude statistique, analysant 612 patients ayant subis une résection des

métastases hépatiques d’un CCR, la survie à 10 ans était de 17% [270].

1.2.1.2. Sélection des patients

Les critères permettant de sélectionner les patients candidats à un traitement

chirurgical des métastases hépatiques ont évolués et de nombreux chirurgiens

adoptent actuellement une attitude plus agressive.

La majorité des patients atteints d’une maladie métastatique ne sont pas candidats à

une chirurgie curatrice en raison de la taille tumorale, de l’emplacement, de la

multifocalité ou de la réserve hépatique insuffisante.

Dix à 20% des patients présentant des métastases hépatiques initialement non

résécables peuvent être convertis en métastases résécables grâce à un traitement

néo adjuvant approprié. Une sélection appropriée des patients est essentielle pour

garantir les meilleurs résultats oncologiques et à long terme. Plusieurs facteurs sont à

prendre en considération :

Facteurs liés aux patients

Facteurs liés à la tumeur

95

1.2.1.3. Facteurs liés aux patients

La chirurgie carcinologique hépatique expose les patients à un stress physiologique

non négligeable, le risque péri opératoire est plus important chez les patients

présentant des comorbidités médicales importantes (par exemple, insuffisance

hépatique significative, maladie cardio-pulmonaire étendue, âge avancé). L’évaluation

de l’opérabilité en préopératoire est essentielle.

Plusieurs scores de risque clinique sont actuellement utilisés pour stratifier les patients

en fonction de leur probabilité de récidive (Annexe2).

Les patients à haut risque devront bénéficier d’un traitement médicamenteux initial

avant d’envisager une chirurgie des métastases, afin d’évaluer l’activité biologique de

la tumeur, sa chimio sensibilité et son agressivité.

Dans une étude, chez les patients qui n'avaient pas reçu de chimiothérapie initiale

avant la résection, tous les scores, sauf le score de Konopke, étaient corrélés à la

survie sans récidive (SSR), mais seul le score de Nagashima était prédictif de la survie

globale (SG). Parmi les patients ayant reçu une chimiothérapie suivie d'une résection,

tous les scores, à l'exception du score de Konopke, étaient prédictifs de la SSR et de

la SG [271].

Malheureusement, aucun des systèmes de notation ne permet de prédire la survie

spécifique de la maladie, en particulier au-delà de cinq ans [272].

En pratique clinique, ces instruments sont le plus souvent utilisés pour discuter des

résultats et pour la prise de décision lors de la planification d'un traitement avec des

patients.

1.2.1.4. Facteurs liés à la tumeur

La biologie tumorale est l'un des facteurs les plus importants pour prédire la récidive

et la survie. Des outils pronostiques basés sur des caractéristiques cliniques et

pathologiques ont été développés pour déterminer le risque de récidive après la

résection, aider à déterminer si la chirurgie est un traitement approprié et à déterminer

si le patient pourrait tirer un bénéfice d'une chimiothérapie néo adjuvante [272-275].

L'origine embryonnaire du cancer primitif du côlon semble également affecter le

pronostic des patients qui développent des métastases hépatiques.

96

Dans une étude portant sur 727 patients ayant subi une chimiothérapie suivie d'une

résection, les métastases hépatiques d’un cancer du côlon droit étaient associés à une

faible réponse pathologique à la chimiothérapie et à une survie après résection

inférieure par rapport au colon gauche. Cet effet était indépendant du statut de

mutation RAS [276].

Les facteurs anatomiques doivent également être pris en compte [277,278]. Alors que

les recommandations précédentes concernant la résection des métastases hépatiques

du CCR fixaient des limites en fonction du nombre de lésions, de la taille de la tumeur

et des marges, un consensus multidisciplinaire moderne définit les métastases

hépatiques résécables comme de simples tumeurs pouvant être réséquées

complètement (R0) tout en laissant un volume de parenchyme fonctionnel avec sa

propre vascularisation et drainage biliaire (Annexe 2).

En d'autres termes, si une résection peut être réalisée pour obtenir une résection R0

et maintenir un volume de foie résiduel fonctionnel, d'autres facteurs pronostiques

négatifs ne doivent pas empêcher la chirurgie.

Le volume du foie restant doit être au minimum de 25 à 30% du foie fonctionnel, et de

40 % en cas d‘hépatopathie ou après chimiothérapie [279-282].

Il est admis que les patients atteints d’une maladie initialement non résécable mais

isolée au foie peuvent devenir résécables dans 10 à 20% des cas après un traitement

d’induction [283].

Recommandation

Les recommandations du NCCN suggèrent que les patients atteints de CCR avec

métastases initialement non résécable soient classés comme potentiellement

convertibles ou non convertibles. Les patients dont la maladie est jugée définitivement

non résécable doivent être traités exclusivement par chimiothérapie +/- thérapie ciblée,

tandis qu'une chimiothérapie d'induction suivie d'une réévaluation pour la résection est

appropriée pour ceux dont la maladie est potentiellement convertible [284].

La conférence de consensus de 2006, organisée par l'Association américaine des

pathologies hépato-pancréato-biliaires, la Société de chirurgie des voies digestives et

la Société de chirurgie oncologique [285], recommande :

97

Eviter une marge chirurgicale positive lors de la résection des métastases

hépatiques des CCR, une marge chirurgicale positive est associée à risque de

récidive locale plus élevée et à diminution de la survie globale.

Une résection hépatique large doit respecter une marge > 1 cm, une marge

anticipée inférieure à 1 cm ne doit pas être considéré comme un critère d'exclusion.

L'évaluation de la résécabilité des métastases colorectales hépatiques doit être

axée sur la possibilité d'obtenir une résection complète (marges négatives).

La faisabilité de la résection hépatique doit également être basée sur trois critères

liés au foie restant après la résection :

La capacité à préserver deux segments hépatiques contigus,

La préservation d'un flux vasculaire entrant et sortant adéquat, ainsi que

d'un drainage biliaire,

La capacité de conserver un volume restant du foie adéquat (> 20% sur

un foie sain ; et > 30% après une chimiothérapie).

La présence d'une maladie extra hépatique ne doit plus être considérée comme

une contre-indication absolue à la résection hépatique à condition que le patient

soit soigneusement sélectionné et qu'une résection complète (marge négative) de

la maladie intra hépatique et extra hépatique soit possible.

Les métastases ganglionnaires porto hépatiques associées aux métastases

hépatiques des CCR ne sont plus considérées comme une contre-indication

absolue à la chirurgie [286-290].

La résécabilité de la maladie doit être évaluée en réunion de concertation

pluridisciplinaire (RCP).

1.2.1.5. Types de résection hépatique

Il peut s’agir de résections anatomiques, réglées en fonction de la segmentation de

Couinaud ou de résections non anatomiques, enlevant la tumeur et une partie du

parenchyme hépatique non limitée par une scissure anatomique [291].

Les résections hépatiques peuvent être :

98

Des hépatectomies typiques : définies par l’exérèse d’une partie de

parenchyme hépatique limité par un plan de scissure anatomique :

hépatectomie droite ou gauche, sectoriectomies, et segmentectomies.

Des hépatectomies atypiques : consistent en l’exérèse d’une portion de

parenchyme hépatique ne correspondant pas à une partie anatomique du foie

et par conséquent dont le plan de section ne passe pas par une scissure

anatomique.

Des tumorectomies : enlèvent seulement la tumeur sans réséquer le

parenchyme hépatique.

Le terme d’hépatectomie réglée signifie hépatectomie avec contrôle vasculaire

premier, qui est opposé aux hépatectomies par voie parenchymateuse.

Elles sont dites mineures lorsque l‘exérèse ne dépasse pas deux segments ou

majeures si trois segments sont réséqués ou plus, incluant notamment les

hépatectomies droites ou gauches et les hépatectomies élargies (plus de quatre

segments).

1.2.1.6. Types d’exérèses

Les différentes méthodes d’hépatectomies peuvent être appliquées à la chirurgie des

métastases hépatiques.

Les métastasectomies ou « wedge resections » sont réservées aux petites

lésions de moins de 5 cm de diamètre, superficielles et facilement accessibles.

Les segmentectomies : Tous les segments peuvent être réséqués de façon

séparée ou associée selon les tracés unis ou plurisegmentaires.

En pratique, les segmentectomies réalisées sont :

La lobectomie gauche (segmentectomie II + III), la segmentectomie IV

antérieur, la bi segmentectomie IV antérieur + V, la segmentectomie VI, parfois

la bi segmentectomie V et VI ou la bi segmentectomie VI + VII).

Les autres exérèses ségmentaires telles que la segmentectomie I et la bi

segmentectomie VII et VIII sont d’indications plus rares.

Les résections hépatiques majeures sont celles qui emportent 3 segments et plus.

L’hépatectomie gauche résèque les segments II, III et IV ; elle peut être élargie

aux segments V, VIII et/ ou I.

99

L’hépatectomie droite résèque les segments V, VI, VII et VIII ; elle peut être

élargie aux segments IV et/ou I.

L’hépatectomie centrale résèque les segments IV, V et VIII.

1.2.1.7. Mortalité et morbidité postopératoire

La mortalité postopératoire est inférieure à 1% Pour les hépatectomies majeures, elle

reste inférieure à 5% dans les centres spécialisés ; Une meilleure sélection des patients

pourrait diminuer la morbidité pour atteindre 20% [291-295].

Les principales complications sont : les fistules biliaires, les abcès péri-hépatiques,

l‘insuffisance hépatique et plus rarement les complications pulmonaires

(épanchements pleuraux, pneumopathies).

1.2.2. Traitement local des métastases hépatiques

En cas d’impossibilité d’une résection curative des métastases hépatiques, en raison

de la taille de la tumeur, de l'emplacement, de la multifocalité ou d'une réserve

hépatique insuffisante, le traitement locorégional constitue une option thérapeutique

intéressante [296].

Si la maladie métastatique hépatique est limitée chez des patients non éligibles à un

traitement chirurgical, une ablation locale est préférable à un traitement systémique

par chimiothérapie (Grade 2C) [297]. L’ablation par radiofréquence (RFA) est

recommandée (Grade 1B).

Les meilleurs candidats à la radiofréquence c’est les patients présentant trois lésions

hépatiques ou moins, avec un diamètre inférieur à 3 cm pour chaque lésion, et à

distance des gros vaisseaux sanguins [298]. L'ablation par micro-ondes (MWA) est

une alternative raisonnable aux RFA [299,300].

1.2.2.1. Radiofréquence (RF)

La radiofréquence est une technique d’ablation reposant sur le principe de destruction

thermique des cellules tumorales, grâce à une température supérieure à 60°C

[301,302]. Seules les lésions hépatiques inférieure à 3 cm et à plus de 1cm des voies

biliaires, non sous capsulaires et à distance des gros vaisseaux sont éligible à cette

technique [303,304].

100

1.2.2.1.1. Principe

Les électrodes bipolaires permettent d’augmenter la taille des zones de destruction

mais sont difficiles à utiliser en pratique clinique [305]. Pour augmenter cette taille,

deux artifices techniques ont été retenus en pratique clinique :

Une aiguille contenant plusieurs électrodes (4 à 12), qui sont déployées après ponction

dans la tumeur cible. Le but est d’obtenir autant de lésions RF unitaires de petites

tailles que d’électrodes pour en former une plus grande par sommation. La taille et la

forme de la lésion finalement obtenue dépendent entre autres, du nombre d’électrodes

déployées et de leur disposition dans l’espace.

Le refroidissement de l’électrode par circulation de liquide froid dans la gaine de celle-

ci limite l’accumulation de chaleur à son voisinage, ce qui permet de délivrer une

énergie électrique plus importante sans atteindre des températures supérieures à

100°Cdans les tissus très proches de l’électrode qui sont soumis à une plus grande

énergie RF que les tissus plus distants.

La durée moyenne du traitement pour une position d’électrode est de 10 à 15 minutes.

La zone de la lésion induite par RF s’élargie progressivement pour atteindre son

maximum après 72 heures en raison de la réaction inflammatoire secondaire

1.2.2.1.2. Résultats

Cette technique a été évaluée dans un essai thérapeutique randomisé chez des

patients atteints d’un CCR avec métastases hépatiques non résécable ; les résultats

en survie sans récidive étaient en faveur du bras RFA associée à une chimiothérapie

systémique, 27% à 3 ans vs 10% dans le bras chimiothérapie exclusive [306].

101

Figure 36. Imagerie d’un site de récidive après radiofréquence.

Augmentation de la prise de contraste en périphérie de la cicatrice (flèche à gauche).

Lésion traitée par une approche percutanée (flèche à droite).

La RFA des métastases pulmonaires est une option thérapeutique pour les

métastases pulmonaires mesurant moins de 2 à 3 cm, la décision reste à discuter en

RCP.

1.2.2.1.3. Complications de la radiofréquence

La RFA est une technique relativement bien tolérée. Cependant, des complications

graves et potentiellement mortelles peuvent survenir. Dans une revue de la littérature

publiée par l’ASCO, le taux de mortalité rapporté était de 0 à 2% et le taux de

complications majeures était compris entre 6 et 9% dans la plupart des études [296].

Néanmoins, ce taux de complications est plus faible par rapport au taux de

complications après résection hépatique chirurgicale [307].

Un essai avait étudié chez 312 patients atteints de tumeurs hépatiques (principalement

des métastases d’origines colorectales) ayant subi 350 interventions (226 percutanées

et les autres peropératoires) [308].

Cinq décès ont été attribués au traitement (un pour l'insuffisance hépatique et une

perforation du côlon, trois pour une thrombose de la veine porte)

Les complications graves non mortelles ont été rapportées dans 10,6% des cas, dont :

102

Abcès du foie chez sept patients

Épanchement pleural et brûlures de la peau chez cinq patients

Hypoxémie au cours du traitement chez quatre patients

Pneumothorax chez trois patients

Hématome sous capsulaire chez deux patients

Insuffisance rénale aiguë, hémopéritoine et ensemencement du trajet de

l’aiguille chez un patient.

1.2.2.2. La cryothérapie

La cryothérapie est une technique ablative qui permet de congeler les lésions pour

laisser place à une nécrose de coagulation et une mort cellulaire tumorale.

Une température inférieure à – 38 °C est nécessaire pour détruire les tissus tumoraux.

Le refroidissement est assuré à travers des sondes de 2 à 3,5mm de diamètre par de

l’argon ou l’azote pour atteindre une température de - 180°C à proximité de la sonde,

et induire la formation d’un glaçon qui va progressivement croître en taille. Une

congélation rapide suivie d’un réchauffement lent est la combinaison la plus létale.

Il est recommandé de réaliser deux cycles successifs associant congélation et

réchauffement. Il faut environ 20 minutes pour obtenir la destruction maximale qui est

de 5 à 6 cm de diamètre avec une sonde [309].

Le taux de récidive locale varie entre 12 et 39% avec des taux de survie à 1 an, 3 ans

et 5 ans de 84%, 37% et 17% respectivement. Le taux de complications varie de 7 à

66% [310].

1.2.2.3. Microondes

Utilisées initialement comme bistouri hémostatique puis pour détruire les tumeurs,

elles détruisent les tissus par agitation ionique et production locale de chaleur, grâce

à l’insertion de fibres ou d’électrodes très fines.

La taille maximum de destruction en un seul impact est d’environ 1,2 cm après un

temps d’exposition de 30 à 60 secondes, ou de 2,6cm après 300 secondes

d’exposition [311,312].

103

L'hyperthermie par micro-ondes peut couper le foie et empêcher le saignement de ce

bord coupé en coagulant simultanément l'extrémité coupée

Bien que mieux étudiée pour le traitement des petits CHC, l'hyperthermie par micro-

ondes commence à être utilisée pour les tumeurs hépatiques métastatiques [299,300].

1.2.2.4. Le traitement intra artériel hépatique

1.2.2.4.1. Chimiothérapie intra artérielle hépatique (CIAH)

Le bénéfice de la chimiothérapie intra artérielle hépatique (CIAH) a été étudié dans

plusieurs essais, chez des patients atteints de CCR avec métastases hépatiques.

Le bénéfice reste modeste par rapport aux résultats des nouvelles thérapeutiques

systémiques comme les chimiothérapies de troisième génération (oxaliplatine et

irinotecan) et des thérapies moléculaires (bevacizumab et les anti-EGFR).

Elle reste une option thérapeutique pour les patients avec métastases hépatiques

isolées ne pouvant pas bénéficier d’une chirurgie ou ablation per cutanée ; son

indication doit être réservée aux centres d’experts après discussion en RCP.

80% de l’apport sanguin des macro-métastases hépatiques (> 0,5 cm) provient de la

circulation artérielle hépatique, tandis que les hépatocytes normaux sont alimentés

principalement par la circulation portale [313].

L’administration de la chimiothérapie dans l’artère hépatique permet une distribution

sélective du médicament dans la tumeur tout en préservant les hépatocytes normaux.

En fonction du profil de clairance et de toxicité du médicament, une augmentation

marquée de la concentration locale du médicament peut être obtenue par injection

dans l'artère hépatique [314].

Grace à cette méthode les médicaments sont rapidement métabolisés dans le foie par

un effet de premier passage et entraîne une exposition accrue au médicament et

minimise les effets secondaires systémiques.

1.2.2.4.2. Chimio-embolisation Trans- Artérielle (TACE)

La chimio-embolisation transartérielle (TACE), a été étudiée chez des patients

présentant des métastases hépatiques du CCR.

104

Une expérience limitée suggère que l’embolisation artérielle hépatique et TACE

peuvent stabiliser la maladie chez 40 à 60% des patients traités, cependant aucune

différence statistiquement significative de la survie n’a été démontré en comparaison

avec la chimiothérapie systémique (médiane de survie 7 mois vs 7.9 mois) [315,316].

La plupart des études rapportées ne possèdent pas de groupe témoin et les résultats

des deux essais contrôlés randomisés sont contradictoires [317].

1.2.2.4.3. La radioembolisation

La radioembolisation est une autre alternative thérapeutique basée sur la destruction

locale et sélective des tissus métastatiques, le traitement se fait par une injection intra-

artérielle hépatique de microsphères de verre ou de résine marquées à l’yttrium 90

(90Y). Ces microsphères produiront une irradiation locale avec une pénétration

moyenne dans les tissus de 2,5 mm avec un maximum de 1cm ; la dose délivrée à la

tumeur est au-delà de 120 Gy [318].

Cette technique de radiothérapie interne et sélective appelée SIRT (selective internal

radiotherapy) a été validée sur la base des résultats d’un essai randomisé contrôlé sur

74 patients avec métastases hépatiques isolées d’un CCR ; les résultats étaient en

faveur du bras SIRT vs 5 FU [319].

La radioembolisation est recommandée dans les guidelines de l’ESMO pour les

patients atteints de maladie hépatique limitée [320].

L’association du SIRT avec une chimiothérapie systémique n’est pas recommandée

(Grade 1A) [321,322].

Les résultats des essais randomisés de cette approche n’ont pas démontré

d’amélioration de la survie et une augmentation des effets indésirables dans le bras

combinaison [323].

1.2.3. Chirurgie des autres sites métastatiques

1.2.3.1. Chirurgie des métastases pulmonaires

La chirurgie des métastases pulmonaires des CCR reste une option à discuter en RCP,

elle permet d’améliorer la survie des patients après une sélection selon des critères

définis par des sociétés savantes (ESMO et NCCN).

105

La principale condition est l’exérèse complète de toutes les métastases, soit par

métastasectomie de type wedge ou lobectomie.

La thoracotomie est supérieure car elle permet d’explorer l’ensemble du parenchyme

pulmonaire. La chimiothérapie péri-opératoire est indiquée comme pour les

métastases hépatiques [324].

1.2.3.2. Chirurgie des métastases ovariennes isolées

Les métastases ovariennes isolées synchrones ou métachrone surviennent chez

environ 3 à 8% des femmes atteintes d'un cancer du Colon [325]. Elles sont de

mauvais pronostic en particulier si elles sont synchrones et bilatérales.

La résection complète de métastases ovariennes isolées peut améliorer la survie, une

ovariectomie bilatérale doit être réalisée en raison d'un bénéfice en termes de survie

[326].

1.2.3.3. Chirurgie de la carcinose péritonéale isolée

La carcinose est présente chez 35% des patients atteints d'un cancer du côlon

métastatique [327,328]. Le choix du traitement est discuté en réunion de concertation

multidisciplinaire.

Les options thérapeutiques incluent la chimiothérapie systémique et la chirurgie cyto-

réductrice première suivie d’une chimiothérapie intra péritonéale avec ou sans

hyperthermie qui permettrait d’obtenir une survie à 5 ans de 48,5 % et une survie

médiane de 60,1 mois. Cependant cette procédure n’est pas recommandée vu le faible

gain en survie et la morbidité importante en dehors des centres d’experts [329].

Une bonne sélection des patients permettrait de réduire le risque de mortalité et de

morbidité postopératoire respectivement de 0 à 9 % et de 12 à 68 %.

La principale limite pour obtenir une résection R0 par la cytoréduction suivie de CHIP

est la carcinose diffuse dans la cavité abdominale et pelvienne.

L’index péritonéal de Sugarbaker permet de décrire l’étendue dans les différents

niveaux de l’abdomen et du pelvis, Il est utilisé pour prédire la probabilité de réaliser

une exérèse complète qui est d’autant plus faible que le score est élevé [330].

106

Dans l’étude Prodige 7, Il n’y avait pas de différence significative de survie en faveur

de la cytoréduction suivie de CHIP [458].

1.3. Maladie métastatique non résécable

Dans le cas d'une maladie métastatique non résécable, les patients sont pris en charge

en fonction de la gravité des symptômes ou des complications par rapport au site

primitif et de l'état général du patient.

La planification de la chirurgie du site primitif reste à discuter dans le cadre d’une

réunion de concertation pluridisciplinaire. En présence de symptômes (occlusion,

perforation) un geste chirurgical est préconisé avant d’entamer un traitement par

chimiothérapie et/ou thérapie ciblée.

Aux États-Unis, plus de 2/3 des patients diagnostiqués avec un CCRm ont bénéficié

d’une résection première du primitif [331].

1.3.1. Chirurgie de la tumeur primitive

1.3.1.1. Site primitif asymptomatique

La résection de la tumeur primitive au stade de métastases non résécable reste

discutable, Compte tenu du risque relativement faible d'hémorragie (3%) ou

d'obstruction / perforation (7 à 14%) et des taux relativement élevés de morbidité péri

opératoire. Les résultats des études sont controversés et manquent de puissance

statistique (études rétrospectives) mais suggèrent un bénéfice en survie globale en

faveur de la résection de la tumeur primitive [332-335].

Les recommandations du National Comprehensive Cancer Network (NCCN)

suggèrent de ne réséquer le site primitif qu’en cas de risque imminent de complications

importantes [336].

Les résultats d‘une étude de registre et d‘une méta-analyse suggèrent un bénéfice en

termes de survie globale en cas de résection de la tumeur primitive [337,338].

1.3.1.2. Site primitif symptomatique

Chez les patients atteints d'une maladie métastatique non résécable avancée et

présentant des symptômes sur le site primitif (obstruction ou saignement), une

chirurgie conservatrice est une option.

107

Différentes méthodes de chirurgie palliative peuvent être proposées

Résection du cancer et anastomose

Colostomie terminale

Procédures de dérivation

En cas de contre-indication à une chirurgie, les procédures non chirurgicales comme

les stents sont préférées.

1.3.2. Conversion des métastases hépatiques

Environ 80% des patients atteints d'un CCRm ne sont pas candidats à la résection au

moment du diagnostic [339]. Les options de traitement initiales comprennent la

chimiothérapie et / ou les thérapies locorégionales telles que l'ablation.

Le terme "thérapie de conversion" a été proposé pour désigner l'utilisation de la

chimiothérapie d'induction associé le plus souvent à une thérapie ciblée, en fonction

du statut mutationnel RAS et BRAF [340]. Il a été rapporté qu'entre 12 et 33% des

patients atteints de métastases hépatiques « initialement non résécables »

présentaient une réponse objective suffisante au traitement de conversion pour

permettre une résection complète ultérieure (R0) [341-348].

Pour les patients présentant une maladie difficilement résécable ou un pourcentage

de foie restant après résection insuffisant, une approche combinée d'ablation/

résection peut être utilisée pour le traitement de la métastase hépatiques du CCR

Dans une étude multicentrique de 288 patients ayant subi une ablation associée à

une résection des métastases hépatiques, la survie globale à cinq ans était de 37%,

et la survie sans récidive locale à partir de lésions ayant subi une ablation était de

78%. La mortalité postopératoire était de 1% et le taux de complications global de

35% [349].

Une autre étude a comparé l'ablation et la résection combinées à une hépatectomie

en deux temps pour les métastases hépatiques bi lobaires, La stratégie combinée

d'ablation / résection a permis d'obtenir une meilleure survie globale médiane (46

mois contre 36 mois) [350].

108

1.3.3. Approche chirurgicale

La décision du traitement de la tumeur primitive colorectale et des métastases

hépatiques synchrones est souvent multidisciplinaire et multimodale, impliquant

chimiothérapie, thérapie ciblée, chirurgie et thérapie locorégionale. Le moment et la

séquence de la résection chirurgicale restent controversés, mais dépendent

principalement de la gravité des symptômes et de la morbidité

Les patients présentant des symptômes du CCR primitif, tels qu'un saignement, une

obstruction ou une perforation, doivent d'abord subir une résection de la tumeur

primitive colorectale. La chirurgie hépatique première peut retarder la résection du site

primitif et augmenter le risque de développer des complications. Des études ont

montré que les taux de saignements, d'obstruction et de perforation atteignaient 20%

[351,352].

Les patients asymptomatiques du site primitif peuvent subir une résection simultanée

ou en plusieurs étapes, en fonction de l'étendue de leur atteinte hépatique

En cas de métastases hépatiques limitées les patients peuvent subir une résection

simultanée du site primitif et des métastases.

En cas de métastases hépatiques bi lobaires, les patients peuvent bénéficier de

l’approche classique en deux temps (site primitif d’abord). La résection complète

des métastases nécessite souvent une résection anatomique combinée à plusieurs

hépatectomies partielles.

Avec l'approche classique, au moment de la résection de la tumeur primitive,

certaines métastases hépatiques sont réséquées par des hépatectomies partielles,

laissant des tumeurs sur une partie du foie et pouvant être traitée avec une future

résection anatomique. Le patient subit ensuite une embolisation de la veine porte

du côté des tumeurs restantes. Après une hypertrophie adéquate du futur foie

restant, une résection anatomique des métastases restantes peut être réalisée lors

d’un deuxième temps (figure 37).

109

Figure 37 a. Approche chirurgicale des métastases hépatiques d’un CCR.

(A) Exemple de métastases hépatiques bi lobaires étendues d’un CCR, avec deux lésions dans le lobe

gauche (orange) et cinq lésions dans le lobe droit (vert). Le plan opératoire consiste finalement à

pratiquer une hépatectomie droite, mais le foie restant semble inadéquat.

(B, C) Le futur reste de foie est nettoyé avec des hépatectomies partielles des deux lésions de gauche

(cercles en pointillés).

(D, E) La veine porte droite est embolisée pour augmenter le reste du foie gauche.

(F) Après une augmentation adéquate du reste du foie, une résection anatomique du lobe droit peut

être réalisée.

Uptodate 2019 : Graphique 116621 version 1.0

Figure 37 b. technique ALLPS

110

1.3.4. Stratégie Reverse

L'approche chirurgicale du foie en premier ou stratégie inverse ou reverse est une

option intéressante pour la gestion des métastases hépatiques des CCR.

Pour ne pas compromettre la résécabilité, la chirurgie hépatique doit précéder la

résection de la tumeur primitive colorectale [353]. Certains patients traités par

chimiothérapie néo adjuvante peuvent bénéficier d'une approche hépatique en deux

temps.

Dans un exemple, les patients atteints d'un cancer du rectum localement avancé

(tumeur T4 et /ou atteinte ganglionnaire étendue) peuvent bénéficier de l'intensification

du traitement préopératoire par chimiothérapie d'induction suivie d'une chimio

radiothérapie au lieu d'une chimiothérapie seule. Si ces patients présentent des

métastases hépatiques synchrones, potentiellement résécables, ils seraient candidats

à une approche de résection inverse (première sur le foie).

Après quatre mois de chimiothérapie d'induction, la résection hépatique a

généralement lieu en premier ; suivie deux à quatre mois après par la résection du

primitif et ensuite deux mois supplémentaires de chimiothérapie et de chimio

radiothérapie pour renforcer le contrôle local (minimiser le risque de marge positive).

Le fait de retarder la résection hépatique jusqu'à la réalisation d'une résection

simultanée (entre six et huit mois) peut aggraver les modifications hépatiques induites

par la chimiothérapie et augmenter le risque d'insuffisance hépatique postopératoire.

1.3.5. Technique ALPS

La principale cause de non résécabilité des métastases hépatiques est liée à un

volume insuffisant du futur foie restant, l’embolisation/ligature portale et les résections

hépatiques en 2 temps n’ont pas permis d’augmenter les taux de résection à cause

d’une hypertrophie compensatrice insuffisante et un risque de progression tumorale

avant la résection (2-3 mois). La technique d’hépatectomie en 2 temps rapprochés «

ALPPS » (Associating Liver Partition and Portal vein ligation for Staged hepatectomy)

comporte une parenchymotomie hépatique complète séparant le futur foie restant du

foie à réséquer, permettant d’augmenter le taux d’hypertrophie (figure 37b).

La sélection des patients a permis de réduire le taux de mortalité (< à 5 % chez les

patients de moins de 60 ans opérés de métastases colorectales).

111

2. Traitements médicamenteux

2.1. Introduction

Le 5 fluorouracile (FU) était pendant longtemps le seul agent actif dans le traitement

du CCR métastatique, la survie globale dans les essais de phase III était d'environ de

11 à 12 mois [354].

Le développement du traitement du cancer colorectal métastatique ces 15 dernières

années, a permis d’améliorer le taux de survie à 5 ans qui dépasse les 20% avec une

chimiothérapie exclusive, et une durée de survie moyenne de 3 ans.

Ces améliorations résultent principalement de l’utilisation des différentes

combinaisons de chimiothérapie cytotoxique comme l’oxaliplatine et l’Irinotécan, avec

ou sans agents biologiques comme les agents ciblant l'angiogenèse et le récepteur du

facteur de croissance épidermique (EGFR).

Les protocoles associant l’Irinotécan ou l’oxaliplatine, ont démontré une efficacité en

réponses objectives et en survie dans le traitement des cancers colorectaux

métastatiques [355,356].

Il existe actuellement neuf classes de médicaments à activité anti tumorale dans les

CCRm :

Les fluoropyrimidines (y compris le fluorouracile [FU], généralement administré par

voie intraveineuse avec de la leucovorine [LV] et des médicaments par voie orale

comme la capécitabine, S-1 et Tégafur uracile (UFT).

Irinotécan.

oxaliplatine.

Le cetuximab et le panitumumab, deux anticorps monoclonaux ou monoclonal anti

body (MAb) dirigés contre le récepteur du facteur de croissance épidermique

(EGFR).

Le bevacizumab, un MAb ciblant le facteur de croissance de l'endothélium

vasculaire (VEGF), et le ramucirumab, un MAb recombinant qui se lie au récepteur

2 du VEGF (VEGFR-2), bloquant l'activation du récepteur.

L’Aflibercept, une protéine de fusion recombinante composée de parties de liaison

du VEGF provenant du récepteur VEGF humain 1 (VEGFR-1) et de VEGFR-2

fusionnées à la partie Fc de l'immunoglobuline humaine G1 (IgG1), fonctionne

112

comme un récepteur leurre empêchant la pénétration intravasculaire. et le VEGF-

A, le VEGF-B et le facteur de croissance du placenta (PlGF) extravasculaires de la

liaison à leurs récepteurs.

Le Régorafénib, un inhibiteur des tyrosines kinases angiogéniques, actifs par voie

orale.

La Trifluridine-Tipiracil (TAS-102), un agent cytotoxique oral constitué de la

trifluridine, un analogue nucléotidique (un anti métabolite cytotoxique qui inhibe la

thymidylate synthase et, après modification dans les cellules tumorales, est

incorporée à l'ADN, provoquant des ruptures de brin) et Tipiracil, un inhibiteur

puissant de la thymidine phosphorylase, qui inhibe le métabolisme de la trifluridine

et possède également des propriétés anti-angiogéniques.

Une immunothérapie avec un inhibiteur de point de contrôle immunitaire qui cible

le récepteur de mort programmé 1 (PD-1 : Nivolumab, Pembrolizumab) peut être

bénéfique en cas d'instabilité microsatellite élevée (MSI-H) ou de déficience de

réparation de mismatch (dMMR) après une chimiothérapie conventionnelle.

2.2. La chimiothérapie

2.2.1. Le 5 Fluorouracile (5 FU)

Est un anti métabolite analogue des pyrimidines. Synthétisé en 1957. Il résulte de la

substitution d’un hydrogène en position 5 par un fluor ; il interfère avec la synthèse des

acides nucléiques et ralentit la croissance tumorale. Représente actuellement le

médicament de référence de sa classe [357].

Figure 37c. Structure chimique du 5 FU.

113

2.2.1.1. Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du 5-FU n‘est pas linéaire.

variabilité interindividuelle s’élevant jusqu’à un facteur 6

Il existe un effet- dose dépendant du 5- FU.

Toxicité cumulative, justifiant des précautions en cas d’intensification.

2.2.1.2. Mécanisme d’action

Le 5FU doit subir un métabolisme d’activation pour être toxique vis à vis des

cellules tumorales. Après son administration, il est intégré à deux voies

métaboliques : la première est la voie anabolique qui le transforme en nucléotides

dans les cellules en prolifération active; la seconde est la voie catabolique,

représentée par l’inactivation et l’élimination. Elle inactive plus de 80% de la dose

administrée.

La forme active ou le 5-fluorodésoxy-uridine 5'-monophosphate (FdUMP) entre en

compétition avec le dUMP, substrat naturel de la thymidylate synthétase (TS) et

l‘inhibition de la TS déclenche la synthèse de la thymidine triphosphate (dTTP),

nucléotide constituant de I’ADN [358,359].

Le 5-FU est associé à l'acide folinique (AF) pour potentialiser l’effet thérapeutique

en renforçant l'inhibition de la TS. Le schéma d’administration en continu semble

la meilleure modalité [360].

Le catabolisme du 5 FU est assuré au niveau hépatique, principalement par la di-

hydro-pyrimidine déshydrogénase (DPD) [361].

Un déficit génétique en DPD (transmission autosomique dominante) entraine un

défaut de catabolisme du 5FU et une accumulation de ses métabolites actifs avec

un sur risque d’effets indésirables majeurs [362].

Le dépistage de ce déficit n’est pas recommandé en pratique courante [363].

Des concentrations élevées de DPD dégradent plus vite le 5FU entrainant des

résistantes ; par contre la résistance acquise est souvent causée par une

amplification du gène codant pour la thymidylate synthétase (TS).

L’élimination du 5-FU est principalement hépatique, par voie métabolique,

secondairement urinaire sous forme inchangée ne dépassant pas les 15% de la

dose administrée [364].

114

2.2.1.3. Événements indésirables

Les effets indésirables sont liés à :

La dose administrée

Le schéma d‘administration (bolus versus en continu).

Les événements indésirables hématologique (leucopénies) et digestive (mucite et

diarrhée) sont constatés avec le 5FU bolus même à des doses réduites.

L'administration continue donne surtout des toxicités cutanées dont le syndrome main-

pied ; les doses acceptables sont beaucoup plus importantes que pour le bolus.

La cardio-toxicité est rare (1,2–4.3%), elle apparaît surtout à des fortes doses et

impose l‘arrêt du traitement [365].

L’incidence des événements indésirables majeurs ne dépasse pas les 5% [366].

2.2.2. Capécitabine

La capécitabine ou carbamate de la fluoropyrimidine est une pro drogue du 5-FU, la

capécitabine est activée par des réactions enzymatiques essentiellement la thymidine-

phosphorylase (ThyPase) au niveau tissulaire.

Figure 38. Structure chimique de la Capécitabine.


La cinétique est linéaire, non cumulative avec une large variation inter individuelle

Métabolisme hépatique par une carboxyl-estérase

Métabolisme hépatique et tissulaire par la cytidine désaminase

115

Métabolisme cellulaire (tissu tumoral) par la thymidine phosphorylase

Absorption direct par la muqueuse intestinale

L‘élimination de la capécitabine est essentiellement rénale.


Agit comme le 5-FU et bloque dans la voie anabolique la méthylation de l'acide

désoxyuridylique en acide thymidylique, ce qui perturbe la synthèse de l'acide

désoxyribonucléique.

L'incorporation du 5-FU entraîne également une inhibition de la synthèse de

l'ARN et des protéines ; les effets de la carence en ADN et en ARN sont plus

intenses au niveau des cellules qui prolifèrent plus rapidement et qui métabolisent

plus vite le 5-FU.

La résistance à la Capécitabine est causée par une activité insuffisante de la

thymidine phosphorylase, et/ou une activité élevée de la di-hydro-pyrimdine

déshydrogénase au niveau des cellules tumorales [367-369].

2.2.2.3. Evénements indésirables

Les événements indésirables hématologiques sont précoce mais peu sévères

dominés par l’anémie.

Sur le plan cutané c’est surtout le syndrome main pied (érythro-dysesthésie palmo-

plantaire)

Sur le plan digestif, c’est la diarrhée, les nausées, et les douleurs abdominales qui

sont les plus fréquentes.

Les événements cardiaques sont plus rares (moins de 0,1%) : cardiomyopathie,

insuffisance cardiaque, extrasystoles ventriculaires et mort subite [370-372].

Une réduction de dose de 25% est recommandée en cas d‘insuffisance rénale

modérée.

L‘insuffisance rénale sévère et l‘insuffisance hépatique sévère sont des contre-

indications [373].

116

2.2.3. Tégafur-Uracile (UFT)

L‘UFT (1-2-tetrahydrofuranyl) -5-fluorouracil) est une fluoropyrimidine par voie orale

synthétisé en 1967, composée d‘un précurseur du 5-FU, le Tégafur, et de l‘Uracile,

substrat naturel de la DPD [374,375].

Figure 39. Structure chimique de l’UFT.


Biodisponibilité par voie orale excellente.

Longue demi-vie, proche de 10 heures,

Conversion lente en 5-FU, via deux étapes enzymatiques à prédominance

hépatique

Action du cytochrome P450 CYP2A6

Absorption digestive rapide et complète

Elimination principalement respiratoire (80%), et 20% par voie rénale


L‘Uracile permet une inhibition compétitive de la dégradation du 5-FU par la DPD,

favorisant ainsi la voie anabolique du 5-FU, ce qui augmente la quantité de 5-FU

intracellulaire disponible.


Les principaux événements indésirables du Tégafur sont digestifs (diarrhée, stomatite,

vomissements et troubles dyspeptiques), cutanées (alopécie, éruption cutanée,

érythrodermie, décoloration de la peau, prurit, photosensibilité, anomalies des ongles,

syndrome main pied) et hématologique (thrombopénie, neutropénie, anémie). Il est

contre-indiqué en cas d‘insuffisance hépatique sévère.

117

2.2.4. Raltitrexed

Le Raltitrexed est un anti métabolite, analogue de l‘acide folique et inhibiteur sélectif

de la thymidylate synthétase [376,377].

Figure 40. Structure chimique du Raltitrexed.


Inhibition directe et spécifique de la TS.

Transporté au sein des cellules par le biais d'un transporteur de l'acide

folique sous forme réduite

polyglutamatation intense par l'enzyme folyl-poly glutamate-synthétase (FPGS)

les produits actifs sont les poly glutamates (puissants inhibiteurs de la TS)


La polyglutamatation du Raltitrexed augmente l'activité inhibitrice exercée sur la TS et

prolonge la durée de l'inhibition de la TS dans les cellules, potentialisant ainsi l’activité

cytotoxique du médicament, et risque d’augmenter l’incidence et la sévérité des

toxicités.


Faible toxicité cardiaque

Alternative thérapeutique en cas de contre-indication ou intolérance au 5FU

Pas de contre-indication en cas de déficit en di-hydro-pyrimidine déshydrogénase.

2.2.4.4. Indication

Flacons pour usage parentéral dosé à 2 mg.

La dose recommandée est de 3 mg/m² toutes les 3 semaines.

L’indication du Raltitrexed en situation métastatique est limitée aux patients

présentant un risque accru de toxicité ou une contre-indication au 5-FU.

https://www.vidal.fr/substances/68/acide_folique/

https://www.vidal.fr/substances/68/acide_folique/

118

2.2.5. Trifluridine / Tipiracil (TAS 102)

Le TAS-102 est un anti-métabolite combinant la Trifluridine qui est un analogue

nucléotidique de la thymidine et chlorhydrate de Tipiracil, un inhibiteur de la thymidine

phosphorylase. (378)

Figure 41. Structure chimique du TAS 102.

2.2.5.1. Pharmacocinétique et mécanisme d’action

La Trifluridine est phosphorylée par la thymidine kinase

Métabolisme intra cellulaire en un substrat de l'acide désoxyribonucléique (ADN)

Incorporation direct dans l’ADN


La fréquence des événements indésirables majeurs imposant l’arrêt du traitement est

de 3,6%. Les principaux événements sont : l’anémie (12,2%), neutropénie (20,1%),

diarrhée (2,3%). L'incidence de neutropénie fébrile était de 3,8% avec le TAS-102.

2.2.6. Irinotécan

L‘Irinotécan ou CPT11 est un dérivé hémi-synthétique de la camptothécine. Une pro

drogue inactive extraite d'un arbuste asiatique, le Camptotheca acuminata.

Figure 42. Structure chimique de l’Irinotécan.

119


C‘est un inhibiteur du topo isomérase I, stabilisant les complexes clivables ADN- topo

isomérase I et provoquant ainsi des coupures monobrin de l‘ADN. Ces cassures

perturbent les phénomènes de réplication de l‘ADN au niveau de la fourche de

réplication qui sont à l‘origine de la mort cellulaire [379,380].

La cinétique est tri phasique, linéaire.

L’Irinotécan est activé sous forme lactone par une carboxylestérase hépatique.

La forme active (Le SN-38) inhibe spécifiquement l'action de la topo-isomérase I.

l‘Irinotécan possède une activité anti- acétyhlcholinesthérasique.

Sa demi-vie plasmatique est de 14h.

Le cytochrome P450 intervient dans le métabolisme de l’Irinotécan.

Le SN-38 est glucurono-conjugué principalement par l‘isoforme 1A1 de l‘uridine

diphosphate glucuronosyl-transférase de type 1 (UGT1) en un composé inactif, le

SN-38G, plus facilement éliminé dans la bile et les urines

Plus de 50% de la dose d‘Irinotécan administrée par voie intraveineuse est

excrétée sous forme inchangée, dont 33% dans la bile et 22% dans les urines

Son administration est contre-indiquée en cas de bilirubine supérieure à 1,5 fois la

normale.

2.2.6.2. Effets indésirables

La toxicité de l‘Irinotécan est dose-dépendante [381].

2.2.6.2.1. Le syndrome cholinergique aigu et transitoire

La diarrhée précoce est le maitre symptôme, accompagné de flush, troubles visuels,

myosis, larmoiement, hyper salivation, nausées et vomissements, crampes

abdominales, hypersudation ou malaise.

Il survient quelques heures qui suivent la perfusion, une injection en sous-cutanée de

0,25 mg d'atropine pourrait prévenir et/ou atténuer ces symptômes [382].

2.2.6.2.2. La diarrhée retardée

Diarrhée souvent sécrétoire, plus fréquente (80%) surtout en cas d’association

avec d’autres molécules de chimiothérapie, dose dépendante mais non cumulative

120

elle est sévère dans 40% des cas. Elle apparait dès le 5èmejour, et dure en moyenne

une semaine.

Plusieurs facteurs peuvent aggravés la diarrhée : l’âge, statut de performance>2,

hyperleucocytose, antécédents de radiothérapie sur le rectum, colectomie totale,

ou de maladie inflammatoire intestinale.

Elle nécessite parfois une réhydratation et hospitalisation dans 10 % des cas, un

traitement curateur à base de Loperamide est indiqué.

2.2.6.2.3. Nausées, vomissements

L'Irinotécan est classé moyennement émétisant (13 % de grade 3-4). Une

prémédication par des antiémétiques associés à des corticoïdes est justifiée.

2.2.6.2.4. Leuco-neutropénie

L‘Irinotécan est responsable de neutropénie de grade 3/4 dans 34% des cas.

Elle est dose dépendante et non cumulative.

Un taux élevé de bilirubine pré thérapeutique (> 0,7 ou 1 mg/dl selon les études),

traduisant un défaut de glucurono-conjugaison, serait un facteur prédictif de

neutropénie sévère [383,384].

2.2.6.2.5. Bilan hépatique

L‘Irinotécan est responsable d’une augmentation des enzymes hépatiques dans

10% des cas. (385-387)

Spécifiquement des lésions de stéatose et de stéato-hépatite (CASH

chemotherapy associated steatohepatitis) sont associées à l’administration

prolongée de protocole contenant de l’Irinotécan.

Ces lésions peuvent influencer les suites post opératoire, et augmenter la

mortalité (14,7% vs 1,6%, p=0,001).

2.2.6.2.6. Autres Toxicités : anémie, thrombopénie, alopécie,

asthénie.

121

2.2.7. Oxaliplatine

L’oxaliplatine est un dérivé de platine de troisième génération

(transdiaminocyclohexane) agissant par formation d’adduits de platine bi fonctionnels

sur l’ADN. Les phénomènes de résistance ne sont pas croisés entre oxaliplatine et

Cisplatine ou Carboplatine.

Figure 43. Structure chimique de l’oxaliplatine.

2.2.7.1. Mécanisme d’action et pharmacocinétique

L‘Oxaliplatine est un agent alkylant, son mécanisme d'action est similaire à celui

du Cisplatine, il interagit principalement au niveau de l‘ADN, induisant des lésions

primaires (adduits mono ou bifonctionnels)

La liaison s‘établit à la position N7 de deux guanines adjacentes (G-G), d‘une

adénine et d‘une guanine adjacente (A-G) ou de guanines séparées par un

nucléotide (G-N-G), empêchant ainsi la réplication et la transcription de l‘ADN.

La pharmacocinétique de l’oxaliplatine et proche de celle du Cisplatine, mais diffère

par une forte concentration dans les érythrocytes cumulatifs.

Liaison aux protéines plasmatiques 80 à 85%, fixation érythrocytaire 37%.

Elimination urinaire (50% en 48 h) [388].

2.2.7.2. Effets indésirables

La principale toxicité dose-limitante de l‘Oxaliplatine est neurologique.

2.2.7.2.1. La neuropathie aigue

Elle est transitoire, généralement sensitive, et fréquente (jusqu’à 98% des patients)

[389-393]. Elle est marquée par des paresthésies ou dysesthésies déclenchées ou

122

aggravées par l‘exposition au froid, habituellement distales mais parfois de la

région péribuccale et laryngo-pharyngée pouvant s‘accompagner de contractures.

L‘évolution est très lente et cumulative, (en moyenne après 6 mois de traitement

ou après une dose cumulée de 780-850 mg/m2).

L’impact sur de la qualité de vie des patients nécessite une adaptation des doses

surtout en présence de facteurs de risques.

Les signes neurologiques peuvent persister longtemps après arrêt du traitement.

Les mesures préventives ne sont pas efficaces pour diminuer l’incidence de la

neuropathie (perfusions de gluconate de calcium ou de sulfate de magnésium).

2.2.7.2.2. Le syndrome d‘obstruction sinusoïdal (SOS)

Le SOS a une traduction macroscopique caractéristique dite de foie bleuté ou Blue

liver. Macroscopiquement, il se traduit par une congestion et une dilatation des

sinusoïdes hépatiques, une interruption de la membrane sinusoïdale et un dépôt de

collagène dans les espaces péri-sinusoïdaux. C’est le nombre de cycles d‘Oxaliplatine

(≥ 6 cycles) plutôt que la dose cumulée, qui semble être corrélé à la survenue de SOS.

(394-396)

2.2.7.2.3. Autres Toxicité

Thrombopénie, neutropénie, nausées, vomissements, mucite, diarrhées.

2.3. Thérapies ciblées

Plusieurs cibles thérapeutiques ont été identifiées, grâce au développement de la

recherche sur les mécanismes de la cancérogénèse. Chaque voie de signalisation a

fait l’objet d’essais thérapeutiques dans le but est de proposer une stratégie

personnalisée en fonction de l’anomalie ou de la spécificité sur le plan moléculaire.

Deux grandes voies ont été étudiées dans le CCR. Elles représentent actuellement les

meilleures cibles thérapeutiques

La voie de l‘angiogénèse : les anti-angiogéniques

La voie de l’EGFR : les inhibiteurs de l‘Epidermal Growth Factor Receptor

(EGFR).

Le mécanisme d’action de ces thérapies ciblées est d’interférer et intercepter le

message mutagène depuis la membrane cytoplasmique jusqu’au noyau. Il en résulte

123

le blocage de La transduction de signaux impliqués dans la prolifération, la

différenciation, la néo angiogenèse et le potentiel métastatique des cellules tumorales

(Figure 45).

Figure 44. Mécanisme d’action des anti-angiogéniques Généralement, Ces signaux naissent de l’interaction spécifique entre un ligand (hormones, cytokines ou

facteurs de croissances) et un récepteur tyrosine-kinase cellulaire [397,398].

Il existe deux classes de thérapies ciblées : les anticorps monoclonaux et les

inhibiteurs pharmacologiques du site tyrosine-kinase intracellulaire

2.3.1. Anticorps monoclonal anti-VEGF : Bevacizumab

Le bevacizumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant (93% humain et

7% murin) de type immunoglobuline G1, produit par la technologie de l‘ADN

recombinant dans les cellules ovariennes de hamster chinois ; il est dirigé contre le

VEGF.

Le bevacizumab agit sur une étape essentielle de la croissance tumorale (néo-

angiogénèse). Il bloque la formation et la croissance des nouveaux vaisseaux, la

densité vasculaire tumorale est réduite.

124

Le bénéfice en survie du bevacizumab en première ligne a été prouvé chez les patients

atteints de CCRm, avec une augmentation de la survie de 30% [399].

Figure 45. Structure moléculaire du Bevacizumab.


Le métabolisme et l‘élimination du bevacizumab sont similaires à ceux de l‘IgG

endogène, principalement via un catabolisme protéolytique dans l‘ensemble du corps.

La demi-vie d’élimination de référence est de 18 jours pour les femmes et de 20 jours

pour les hommes. Le bevacizumab se lie avec une spécificité et une affinité élevée au

VEGF-A. Il bloque ainsi la liaison du VEGF à ses récepteurs VEGFR-1 (FLT-1) et

VEGFR-2 (KDR) situés sur la surface des cellules endothéliales. Par son action, Il

inhibe la croissance des nouveaux vaisseaux et réduit la densité vasculaire tumorale.

Il entraine également une normalisation de la vascularisation anarchique, permettant

ainsi d‘accroître la diffusion de la chimiothérapie au sein de la tumeur.

2.3.1.2. Présentation et mode d’administration

Flacons pour perfusion de 4 ml (100 mg) et 16 ml (400 mg).

La dilution se fait exclusivement dans une solution de chlorure de sodium à 0,9%

pour perfusion intraveineuse. La durée de perfusion initiale est de 90 minutes puis

60 minutes pour la perfusion suivante, et de 30 minutes en l’absence d’effets

indésirables lors de la perfusion.

Dans le CCRm, il est administré à la dose de 5 mg/kg de poids corporel toutes les

2 semaines ou 7,5 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines en association à

un protocole de chimiothérapie conventionnelle.

Une maintenance du bevacizumab est recommandée en cas de stabilité, jusqu'à

progression de la maladie métastatique et en absence d’effets indésirables graves.

125

2.3.1.3. Les événements indésirables [400]

2.3.1.3.1. L’hypertension artérielle (HTA)

L‘HTA est un événement indésirable fréquent (15–30%), le bevacizumab doit être

arrêté définitivement en cas d’hypertension artérielle non contrôlé efficacement par un

traitement antihypertenseur, en cas de crise hypertensive ou d’encéphalopathie

hypertensive. Un traitement antihypertenseur en monothérapie est recommandé en

cas d’HTA persistante sous bevacizumab sans nécessité d‘interrompre le traitement.

2.3.1.3.2. La protéinurie

La protéinurie est fréquente (20 à 65% tous grades), les grades 3 sont plus rares (0 à

3%) avec un effet dose- dépendant. La surveillance est régulière par bandelette

urinaire, avant et après chaque cure. Une protéinurie des 24 heures est réalisée si

positivité par bandelettes. En cas de protéinurie de grade 4 (syndrome néphrotique) le

bevacizumab devra être arrêté définitivement.

2.3.1.3.3. Les accidents thromboemboliques artériels

Rares mais potentiellement graves. L’association du bevacizumab avec un protocole

de chimiothérapie multiplie le risque par deux. Les évènements thromboemboliques

artériels, incluent les accidents vasculaires cérébraux (AVC), les accidents

ischémiques transitoires (AIT) et les infarctus du myocarde (IM). Les antécédents

thromboemboliques chez les patients surtout si âgés de plus de 65 ans, ont un risque

majoré d’évènement thromboembolique artériel pendant le traitement. La survenue

d’un accident thromboembolique impose l’arrêt définitif du traitement.

2.3.1.3.4. Les accidents thromboemboliques veineux

Les patients recevant le bevacizumab sont exposés au risque d’un évènement

thromboembolique veineux, le bevacizumab doit être arrêté chez les patients

présentant une embolie pulmonaire mettant en jeu le pronostic vital (Grade 4). Les

patients avec un Grade ≤ 3 doivent être étroitement surveillés.

126

2.3.1.3.5. Les complications hémorragiques

L’hémorragie est un événement indésirable rare et de grade minime (1 et 2%)

L’épistaxis est plus fréquente (jusqu‘à 50%), mais sans gravité.

Il est recommandé d‘arrêter le bevacizumab 4 à 6 semaines avant toute chirurgie. La

survenue d’une hémorragie de grade 3 ou 4 ou d’une hémorragie cérébrale au cours

du traitement impose l’arrêt définitif du traitement par bevacizumab.

2.3.1.3.6. Les perforations digestives

Evénement rare (1%), imposant l’arrêt définitif du bevacizumab. Le risque est

augmenté en cas de maladie inflammatoire chronique du colon, d‘ulcère gastrique, de

chirurgie récente ou de carcinose péritonéale

2.3.1.3.7. Fistules et les troubles de la cicatrisation

Les fistules de grade 4 et les fistules trachéo-oesophagienne imposent l’arrêt définitif

du bevacizumab. En cas de retard de cicatrisation ou de lâchage de sutures, le

traitement doit être interrompu.

2.3.1.3.8. Les réactions d'hypersensibilité

Observées surtout lors des premières perfusions de bevacizumab. Peuvent être

associées à des symptômes allergiques le plus souvent minimes à modérés à type de

flush, prurit, hypertension artérielle, bronchospasme, douleur thoracique et sueurs. En

cas de réaction, la perfusion doit être arrêtée et un traitement approprié doit être

instauré. Une prémédication systématique n’est pas justifiée.

2.3.1.3.9. Autres événements

Plus rares : la leuco-encéphalopathie postérieure réversible, la perforation de la

cloison nasale et l‘infarctus splénique.

127

2.3.2. Aflibercept

L'Aflibercept (VEGF Trap) est une protéine de fusion recombinante composée de

parties de liaison au VEGF provenant de domaines clés des récepteurs 1 et 2 du VEGF

humain fusionnés à la partie Fc de l'immunoglobuline humaine G1 [401].

Figure 46. Structure moléculaire de l’Aflibercept

Il fonctionne comme un récepteur leurre qui empêche les VEGF-A, VEGF-B et PlGF

(facteur de croissance du placenta) intra vasculaires et extravasculaires de se lier à

leurs récepteurs. Dans les systèmes acellulaires, cette molécule se lie avec une plus

grande affinité pour le VEGF-A que le bevacizumab.

Aflibercept est recommandé en association avec FOLFIRI pour le traitement des

patients atteints de CCRm résistant ou ayant progressé après un traitement contenant

de l'oxaliplatine.

Dans l’essai VELOUR, 1226 patients atteints de CCRm ayant progressé au cours des

six mois suivant l’administration d’une chimiothérapie contenant de l’oxaliplatine, avec

ou sans bevacizumab, ont été randomisés pour recevoir FOLFIRI plus aflibercept (4

mg / kg IV) versus FOLFIRI plus placebo, toutes les deux semaines jusqu'à

progression. L'aflibercept a été administré plus d'une heure avant FOLFIRI. La survie

globale médiane était significativement plus longue chez les patients traités avec

l'aflibercept (13,5 mois versus 12,1 mois), tout comme la survie sans progression

médiane (6,9 mois contre 4,7 mois). Les avantages du traitement étaient similaires

quelle que soit l'exposition antérieure au bevacizumab [402,403].

Des effets indésirables de grade 3 à 4 ont été rapportés chez 84% des patients traités

par aflibercept contre 63% de ceux recevant FOLFIRI seul.

128

Parmi les toxicités de grade 3 ou 4 les plus fréquentes, on retrouve l’hypertension

artérielle (19,3% vs 1,5%), la protéinurie (7,9% vs 1,2%), les hémorragies (2,9% vs

1,7%), les événements thromboemboliques artériels (1,8% vs 0,5%) et les

événements thromboemboliques (7,9% vs 6,3%). Bien que le profil des effets

indésirables de l’aflibercept associé à FOLFIRI soit cohérent avec celui d’autres agents

ciblant le VEGF (saignements, hypertension, protéinurie, infections de la plaie,

événements thromboemboliques artériels), les taux de diarrhée de grade 3 ou 4

(19,3% contre 7,8%), de mucite (13,7%) neutropénie fébrile (5,7% contre 2,8%),

infection (12,3% contre 6,9%) et fatigue / asthénie (16,9% contre 10,6%) associées à

l’aflibercept dans cet essai étaient plus élevées que celles habituellement observées

avec le bevacizumab, de même que les taux d’arrêt du traitement par toxicité (27%

contre 12% avec FOLFIRI seul).

L’utilisation de l'aflibercept en première ligne métastatique associé à un protocole

contenant l'oxaliplatine n'augmente pas l'efficacité et est associé à une majoration des

effets indésirables. Cela a été démontré dans l’étude AFFIRM dans laquelle 236

patients atteints de CCRm ont été randomisés pour recevoir FOLFOX6 avec ou sans

aflibercept en première ligne.

L'ajout d'aflibercept à FOLFOX a été associé à des taux plus élevés de diarrhée grade

3 ou 4, de neutropénie, d'hypertension et de thrombose veineuse profonde et n'a pas

prolongé la survie sans progression médiane (8,5 mois contre 8,8 mois) [404].

Comme pour le bevacizumab, en raison du risque de retard de la cicatrisation, de la

perforation intestinale et de la formation de fistule, un délai d'au moins 28 jours doit

être respecté entre une chirurgie majeure et l'administration d'aflibercept, sauf en cas

d'urgence. Cette recommandation ne s'applique pas aux procédures mineures telles

que l'implantation d'un dispositif d'accès veineux.

129

2.3.3. Ramucirumab

Le ramucirumab est un anticorps monoclonal recombinant de la classe des IgG1 qui

se lie au récepteur VEGFR-2.

Figure 47. Structure chimique du Ramucirumab.

L'efficacité du ramucirumab en deuxième ligne des CCRm a été démontrée dans

l'essai RAISE de phase III, dans lequel 1072 patients présentant une progression

après un traitement de première intention par FOLFOX plus bevacizumab ont été

randomisés pour recevoir FOLFIRI avec ou sans ramucirumab 8 mg/ kg IV toutes les

deux semaines) jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou décès.

[405].

La survie médiane était modérément mais significativement supérieure avec le

ramucirumab (13,3 mois contre 11,7 mois), de même que la survie médiane sans

progression (5,7 mois contre 4,5 mois). Les taux de réponse objective étaient

comparables dans les deux bras. Les effets indésirables de grade 3 ou 4 qui étaient

plus importants avec le ramucirumab comprenaient la neutropénie (38% vs 23%),

l'hypertension (11% vs3%) et la fatigue (12% vs à 8%).

Sur la base de ces résultats, le ramucirumab a été approuvé en avril 2015 en

association avec l'irinotécan plus FOLFIRI pour le traitement des CCRm chez les

patients dont la maladie a progressé sous bevacizumab plus FOLFOX en première

intention [406].

130

2.3.4. Anticorps monoclonaux anti EGFR (cetuximab et panitumumab)

Cetuximab et Panitumumab sont les deux anticorps monoclonaux les plus actifs dans

le CCRm, ils ciblent l’EGFR.

Figure 48. Différence de structure moléculaire entre Cetuximab et Panitumumab.

2.3.5. Panitumumab.

Le panitumumab est un anticorps entièrement humain, de type IgG2, spécifique du

domaine extracellulaire de l'EGFR.

2.3.5.1. Présentation pharmacologique

Il se présente sous forme de solution pour perfusion (5 ml et 20 ml) à la

concentration de 20mg/ml à diluer dans une solution de chlorure de sodium à 0.9%.

2.3.5.2. Posologie

La dose recommandée est de 6 mg/kg, administrée une fois toutes les deux semaines.

Il est administré par voie intraveineuse sur une durée de 60 minutes.

Compte tenu du fait que cet anticorps est humain, aucune prémédication par

antagoniste H ou par corticoïde n‘est nécessaire [407].

2.3.5.3. Les principaux effets secondaires

Les effets indésirables les plus fréquents sont d‘ordre cutané (90% des cas),

notamment le rash acnéiforme, le prurit et la sécheresse cutanée. La paronychie,

131

l‘hypomagnésémie, la fatigue et les troubles gastro-intestinaux sont également

fréquents [407].

D‘autres toxicités sont plus graves mais peu fréquentes (<1%) telles que des troubles

pulmonaires (pneumonie interstitielle, embolie pulmonaire) pouvant entrainer l‘arrêt du

traitement. Les réactions d’hypersensibilité lors de la perfusion sont plus rares qu‘avec

le cetuximab.

2.3.5.4. Les principales études cliniques du panitumumab

Le panitumumab a été testé initialement en monothérapie, dans un essai

multicentrique chez 463 patients atteints de CCRm, en récidive après une

chimiothérapie à base de 5FU, oxaliplatine et irinotécan, les patients ont été

randomisés pour recevoir des soins de support avec ou sans panitumumab [408]. Le

taux de réponse objective avec le panitumumab était de 10% et dans 27% des cas les

patients avaient une maladie stable ; les patients recevant du panitumumab avaient

une survie sans progression significativement supérieur par rapport au bras soins de

support seul, 49% versus 30%.

Dans une autre étude, l'efficacité du panitumumab était limitée aux patients dont les

tumeurs étaient de type KRAS exon 2 sauvage, (réponse partielle et maladie stable

chez 17 et 34%, respectivement, contre 0 et 12% chez les patients avec une tumeur

KRAS muté). La survie globale n‘était pas différente, en raison d‘un cross-over dans

le bras placebo [409].

Selon l’essai de phase III ASPECCT, l’efficacité semble être similaire à celle obtenue

avec le cetuximab en monothérapie, et les deux médicaments pourraient être

interchangeables [410].

2.3.5.5. Panitumumab et irinotécan

L’utilisation du panitumumab a été approuvée par la Food and Drug Administration

(FDA), en association avec un protocole à base d’oxaliplatine (FOLFOX), mais de plus

en plus des études s’intéressent à l’efficacité et la sécurité en première ligne des

schémas associant le panitumumab avec des protocoles à base d’irinotécan [411].

132

2.3.5.6. Panitumumab et oxaliplatine

Les données de différentes études, démontrent l'efficacité du panitumumab en

association avec l’oxaliplatine en première, deuxième et troisième ligne chez les

patients atteints de CCRm RAS sauvage.

Par exemple, l’essai de phase III PRIME [412], l‘association FOLFOX-4 plus

panitumumab, chez des patients dont la tumeur était K-RAS sauvage, entrainait une

augmentation significative de la survie sans progression par rapport au FOLFOX-4

seul et une augmentation non significative de la survie globale (23,9 contre 19,7 mois,

HR 0,88, IC à 95% 0,73-1,06).

Grace à la sélection des patients dits « RAS super wild- type », le bénéfice sur la survie

globale, a atteint une signification statistique dans une analyse exploratoire actualisée

de l‘étude PRIME [413], avec un suivi médian de 80 semaines (HR 0,83, IC 95% 0,70-

0,98). La survie n’a pas été améliorée dans le sous-groupe de patients dont la tumeur

était KRAS muté.

Dans une analyse ultérieure des données de cet essai, 108 patients (17%) sans

mutations KRAS dans l'exon 2 présentaient d'autres mutations RAS dans les exons 3

et 4 de KRAS et dans les exons 2, 3 et 4 de NRAS [413]. Ces mutations

supplémentaires ont prédit une résistance au panitumumab et sont associées à une

survie sans progression et survie globale inférieure.

2.3.5.7. Panitumumab en deuxième ligne

En deuxième ligne, une étude de phase III a comparé chez des patients K-RAS

sauvage l‘association FOLFIRI plus panitumumab au FOLFIRI seul (Tableau 3).

Les résultats montrent que l‘ajout du panitumumab a été associé à une amélioration

significative de la survie sans progression mais sans bénéfice sur la survie globale

(414).

133

Tableau 3. Résultats des principales études testant les anti-EGFR en 2e ligne

N 1e ligne

schéma RO (%) SSP SG

EPIC Sobrero (2008)

1298*

5 FU + oxaliplatine +/-Bevacizumab

Irinotécan + Cetuximab vs irino seul

16.4

4.2

4

2.6

10.7

10**

Peeters [414] (2010)

597

5 FU +/- oxaliplatine +/-Bevacizumab

FOLFIRI + Panitumumab vs FOLFIRI seul

35

10

5.9

3.9

14.5

12.5 **

PICCOLO Seymour [415] (2013)

460

5 FU +/- oxaliplatine +/-Bevacizumab

Irinotécan + Panitumumab vs irinotécan seul

34

12

10.9

10.4 **

*patients non sélectionnés sur KRAS. ** non significatif.

L‘étude de phase III PICCOLO a également confirmé le bénéfice de cet anti-EGFR en

deuxième ligne en termes de taux de RO et de SSP, mais pas en SG chez les patients

avec CCRm KRAS sauvage [415].

Récemment, Sorich et al ont réalisé une revue systématique à partir de 9 études

randomisées contrôlées de patients traités par anti-EGFR en première, deuxième ou

troisième ligne, administré seul ou associé à la chimiothérapie, comparativement à une

chimiothérapie seule ou aux soins de confort [416].

L‘adjonction des anti-EGFR à la chimiothérapie dans les différentes lignes permet de

réduire le risque de progression de 38% (IC : 95%, 0.50-0.76) et le risque de décès de

13% (IC : 95%, 0.77-0.99) chez les patients RAS sauvage.

Enfin, une étude randomisée récente comparant les deux anti-EGFR a montré une

efficacité et une toxicité équivalente [417].

134

2.3.6. Cetuximab

C‘est un anticorps monoclonal chimérique de type IgG1 qui se lie à l‘EGFR des cellules

normales et tumorales avec une grande affinité, inhibant de manière compétitive la

liaison du ligand et induisant la dimérisation et l'internalisation des récepteurs [418].

En se fixant sur l‘EGFR, sa région Fc recrute des cellules immunes effectrices

cytotoxiques contre les cellules tumorales exprimant l’EGFR et déclenche l‘ADCC

(antibody- dependant cell-mediated cytotoxicity).

2.3.6.1. Présentation pharmacologique

Il se présente sous forme de flacons de 100 et 500 mg.

2.3.6.2. Posologie

La dose habituellement recommandée en monothérapie ou en association à une

chimiothérapie est de 400 mg/m² en 2 heures pour la première injection, puis une dose

d‘entretien de 250 mg/m² par semaine. Le schéma approuvé est hebdomadaire, bien

que certaines données au moins confirment l'innocuité et l'efficacité d'une posologie

toutes les deux semaines. Aucun ajustement de posologie n‘est nécessaire en cas

d‘insuffisance rénale ou hépatique.

2.3.6.3. Les principaux effets secondaires

Les effets indésirables du cetuximab sont essentiellement représentés par la toxicité

cutanée du fait de l‘expression du récepteur EGF au niveau de la peau.

Le rash acnéiforme survient dans 60 à 80 % des cas, avec une incidence maximale à

la sixième semaine et peut être prévenu par administration concomitante de

tétracyclines. Sa gravité a été corrélée dans de nombreuses études à la réponse

thérapeutique [473]. Les autres manifestations cutanées décrites sont les lésions de

xérosis et de desquamation, les atteintes unguéales (péri onyxis). Les autres toxicités

sont plus rares : la diarrhée, les troubles hydro-électrolytiques par fuite rénale

(Hypomagnésémie et hypophosphatémie) et des réactions d‘hypersensibilité

(bronchospasme, urticaire, hypotension voire un choc anaphylactique) survenant lors

de l‘administration du produit. Une prémédication intraveineuse par antihistaminique

H1 et corticoïdes est recommandée [419].

135

2.3.6.4. Les principales études cliniques du Cetuximab

Dans l’essai BOND, le cetuximab a été testé en association avec l'irinotécan chez 329

patients ayant progresser sous irinotecan en première ligne et exprimant l’EGFR, le

taux de réponse objective était en faveur de l’association (22.9% vs 10.8%, p= 0.007)

[528]. Le cetuximab a été testé en monothérapie et comparé aux soins de support,

dans le cadre d'un essai randomisé mené chez 572 patients en rechute métastatique

ou ayant présenté une intolérance à tous les traitements recommandés [420]. La

survie globale médiane était significativement meilleure avec le cetuximab (6,1 mois

contre 4,6 mois), de même que les mesures de la qualité de vie.

2.3.6.5. Cetuximab en première ligne

Deux grands essais, CRYSTAL [421] et OPUS [422], publiés en 2009 ont évalué le

cetuximab en première ligne métastatique (Tableau 4).

L‘étude de phase III randomisée CRYSTAL a comparé, chez 1198 patients atteints de

CCRm non résécable surexprimant l‘EGFR, une association cetuximab plus FOLFIRI

versus FOLFIRI seul. Les résultats ont montré que la survie sans progression médiane

était légèrement mais significativement meilleure avec le cetuximab (8,9 versus 8

mois), de même que le taux de réponse globale (47 contre 39%).

Les patients ayant reçus le cetuximab plus FOLFIRI, présentaient des taux beaucoup

plus élevés de chirurgie des métastases (7% contre 3,7%) et un taux plus élevé de

résection complète (R0) à visée curative (4,8% contre 1,7%).

Aucun bénéfice en survie globale n‘a été observé initialement. En considérant tous

les patients. Cependant, dans le sous-groupe des patients KRAS sauvage, les taux de

réponse étaient significativement plus élevés (57 versus 40%), de même que la survie

globale (médiane 23,5 vs 20 mois, p = 0,0093) [423].

Dans l‘étude multicentrique randomisée de phase II (OPUS), l‘ajout du cetuximab à

une chimiothérapie par FOLFOX-4 a permis une augmentation significative de la

survie sans progression (8,3 mois versus 7,2 mois, p = 0,0064) et non significative de

la survie globale chez les patients K-RAS sauvage par rapport à la chimiothérapie

seule (médiane de 22,8 mois contre 18,5 mois, p = 0,39). Les taux de réponse pour

les patients K-RAS sauvage étaient de 61% versus 37% (p = 0,011), et de 33% versus

49% (p = 0,16) pour les patients K-RAS muté [424].

136

L’ajout du cetuximab à un schéma à base d'oxaliplatine dans l'essai OPUS a

également permis comme dans l’étude CRYSTAL, d'augmenter le taux de résection

chirurgicale R0.

A l‘inverse, les études COIN [425] et NORDIC [426], comparant une chimiothérapie

par Oxaliplatine (FOLFOX/XELOX, FLOX) plus cetuximab versus placebo, n‘ont pas

mis en évidence de différence significative en termes de SSP, de taux de réponse et

de survie globale chez les patients RAS sauvage. (Tableau 4)

Tableau 4. Principales études en première ligne CCRm avec des anti-EGFR

Etudes N

Schéma RO (%) SSP ( mois) SG (mois)

CRYSTAL Van Cutsem (2009)

599

FOLFIRI + Cetuximab

FOLFIRI

57.3

39.7

9.9

8.4

23.5

20

OPUS Bokemeyer (2011)

179

FOLFOX + Cetuximab

FOLFOX

57

34

8.3

7.2

22.8

18.5*

COIN Maugahn (2011)

1630

FOLFOX ou XELOX +

Cetux

FOLFOX

64

57

8.6

8.6*

17

17.9*

NORDIC VII Tveit (2012)

194

FLOX+ cetuximab

FLOX

46

47

7.9

8.7*

20.1

22*

PRIME Douillard (2010)

656

FOLFOX+panitumumab

FOLFOX

55

48*

9.6

8

23.9

19.7

TAILOR Qin (2018)

393 Full RAS wt

FOLFOX+ Cetuximab

FOLFOX

61

39

9.2

7.4

20.7

17.8

*non significatif

Dans l'essai TAILOR, dans lequel 393 patients atteints de CCRm RAS sauvage ont

été randomisés pour recevoir en première ligne FOLFOX 4 plus cetuximab versus

FOLFIRI seul, l'ajout de cetuximab a significativement amélioré tous les paramètres

étudiés (SSP, SG et le taux de réponse) [427].

137

L'essai CALGB 80203 testant le cetuximab en première ligne associé à FOLFIRI ou à

FOLFOX a été clôturé prématurément lorsque les données sur les bénéfices du

bevacizumab sont devenues disponibles [428].

Dans un rapport préliminaire, les taux de réponse étaient similaires avec FOLFOX et

FOLFIRI (40% contre 36%) et, dans chaque cas, ils étaient nettement améliorés avec

l’ajout du cetuximab (60% contre 44%). Les données n'étaient pas disponibles

concernant l'impact de l'ajout du cetuximab à un schéma thérapeutique sur la survie

sans progression ou sur la survie globale. Les résultats de cet essai n'ont pas encore

été publiés.

De même, dans un rapport sur CALGB 80405, FOLFOX plus cetuximab en première

ligne n'était pas inférieur à FOLFOX plus bevacizumab, et en réalité supérieur à

FOLFOX plus bevacizumab chez les patients atteints de tumeur primitive à gauche et

de type RAS sauvage.

L’utilisation d’un protocole associant cetuximab ou panitumumab avec une

chimiothérapie à base d'oxaliplatine chez les patients présentant des métastases

hépatiques d’un CCR potentiellement résécables continue à faire l'objet de débats,

avec des résultats contradictoires provenant des essais publiés

L'étude de phase II randomisée CELIM portant sur le cetuximab associé à FOLFIRI

ou à FOLFOX chez des patients présentant des métastases hépatiques du CCR

initialement non résécables a montré que le choix de la chimiothérapie n'avait pas

d'importance [429].

Par ailleurs, l'étude randomisée du nouvel essai EPOC de FOLFOX avec ou sans

cetuximab chez des patients présentant des métastases hépatiques isolées

résécables d’un CCR a suggéré un résultat inférieur [430].

Une explication possible pourrait être l'influence de la localisation de la tumeur

primitive sur le bénéfice d'un anti-EGFR chez les patients atteints de tumeurs de type

RAS / BRAF sauvage, comme suggéré par CALGB 80405 et d'autres études [431].

Toutefois, il convient de noter que dans l’essai TAILOR, le bénéfice du cetuximab n’a

pas varié en fonction du site de la tumeur primitive [427].

138

Le cetuximab a été associé au FOLFIRINOX en première ligne dans une étude de

phase II. La survie globale et la survie sans progression étaient respectivement 24,7

mois (IC 95%, 22,6 mois-non atteinte) et 9.5 mois (IC 95%, 7,6–10,4 mois). Les

toxicités les plus fréquentes étaient la diarrhée (52%), la neutropénie (38%), et

l‘asthénie (32%) [536].

2.3.7. Sélection des patients éligibles aux anti- EGFR

Il est maintenant bien établi que l’analyse de biomarqueurs est essentielle à la

sélection des patients éligibles au traitement par un inhibiteur de l’EGFR. Le cetuximab

et le Panitumumab ne sont efficaces que chez le sous-groupe de patients dont les

tumeurs présentent des oncogènes de type sauvage (NRAS, KRAS), environ 40% de

tous les CCRm. Un avis clinique provisoire publié par la Société américaine

d’oncologie clinique (ASCO) recommande à tous les patients pris en considération

pour un traitement anti-EGFR de tester leurs tumeurs afin de rechercher des mutations

dans les exons 2, 3 et 4 de KRAS et de NRAS. Les agents doivent être limités aux

personnes atteintes de tumeurs RAS de type sauvage [432].

La sélection des patients susceptibles de bénéficier des anti-EGFR est primordiale vu

le coût et le profil de toxicité. Elle est basée sur la recherche des mutations des gènes

impliqués dans la voie de signalisation de l'EGFR.

L’expression de l'EGFR sur la base de la coloration immunohistochimie (IHC) n'est

plus justifiée en raison des résultats discordants, de même, les mutations somatiques

dans le domaine tyrosine kinase de l'EGFR ne sont pas associées à la sensibilité au

Cetuximab [433-435].

2.3.7.1. Les mutations KRAS

Il est admis que les mutations activatrices du gène KRAS, qui entraînent une activation

constitutive de la voie RAS-RAF-ERK, entraînent une résistance au traitement anti-

EGFR [436].

Les mutations du gène KRAS sont détectées dans environ 40% des CCR m, avec une

bonne concordance entre les résultats des prélèvements entre métastases

synchrones et sites primitifs [437].

139

Le taux de discordance entre les résultats obtenus sur les tumeurs primitives et après

récidive peut être plus élevé (20%) [mais la confirmation de ces résultats est

recommandée avant de procédé à une nouvelle biopsie des métastases pour l'analyse

de la mutation RAS [438].

Le panitumumab et le cetuximab ont été initialement approuvés uniquement pour les

patients sans mutations détectables de KRAS [439]. Dans le CCR m, les mutations de

KRAS sont localisées dans l'exon 2 (codons 12, 13). Cependant, certaines mutations

en particulier la mutation G13D, ne confèrent pas obligatoirement une résistance aux

anti-EGFR, les données et les conclusions de deux méta-analyses sur ce sujet, sont

contradictoires [440].

2.3.7.2. Mutation full RAS

Le faible taux de réponse aux anti-EGFR (<40%), pour les patients avec un CCRm et

KRAS sauvage dans l'exon 2 pourrait s’expliquer par la présence d’autres mutations

moins fréquentes, dans d’autres gènes (NRAS) et en dehors de l’exon 2.

Les patients ne présentant aucune mutation des gènes KRAS NRAS (full RAS

sauvage) ont une meilleure sensibilité à un anti-EGFR.

Par exemple, dans l’étude PRIME, le panitumumab en combinaison avec un doublet

de chimiothérapie a été évalué chez les patients porteurs d’un cancer colorectal

métastatique, 1183 patients ont été randomisés en deux bras FOLFOX avec ou sans

Panitumumab, 108 patients (17%) présentaient d'autres mutations dans les exons 3

et 4 de KRAS et dans les exons 2, 3 et 4 de NRAS [441].

Ces mutations supplémentaires étaient prédictives de non réponse au Panitumumab

et une survie sans progression inférieure chez les patients ayant reçus le

Panitumumab plus FOLFOX par rapport à FOLFOX seul.

En 2015, l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) avait recommandé pour

tous les patients candidats à un traitement par anti-EGFR, la recherche des mutations

à la fois dans l’exon 2 de KRAS et de NRAS (codons 12 et 13). , exon 3 (codons 59 et

61) et exon 4 (codons 117 et 146) [149].

140

Le National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recommande également un test

complet des mutations des exons 2, 3 et 4 du KRAS et du NRAS pour les patients

candidats à un anti-EGFR [442].

Le niveau de preuve indique que le traitement par anticorps monoclonal anti-EGFR

doit être limité aux patients dont les tumeurs sont dépourvues de mutations après un

test full RAS.

En juillet 2017, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé le

PRAXIS Extended RAS Panel, un test de séquençage de nouvelle génération destiné

à détecter la présence de 56 mutations spécifiques dans les exons KRAS 2, 3 et 4 et

NRAS 2, 3, et 4 dans le tissu tumoral de patients atteints de CCR m [443].

La recherche des mutations RAS et BRAF se fait à partir du tissu tumoral, mais aussi

à partir du sang contenant l'ADN tumoral circulant (ADN ct).

La concordance globale entre le statut mutationnel RAS de la tumeur et celui du

plasma est de 82 à 93%.

Une méta-analyse de 21 études évaluant l’efficacité de l’ADN ct dans la détection des

mutations RAS a conclu que les taux de sensibilité et de spécificité étaient

respectivement de 67 %(IC à 95% 55-78) et de 96 % (IC à 95% 95-98) [444].

2.3.7.3. Autres bio marqueurs

La résistance aux anti-EGFR chez des patients atteints de CCR m RAS

sauvage, pourrait s’expliquer par des mutations dans d’autres gènes tels que :

BRAF, PIK3CA, TP53, u PTEN, (IGF1).

Une faible fraction de cellules marquant l'EGFR par IHC.

Expression de certains micro-ARN.

Surexpression des ligands EGFR épiréguline et amphiréguline.

Hétérogénéité de la fraction de cellules néoplasiques qui hébergent des

mutations RAS spécifiques au sein d'une seule tumeur peut également influer

sur la réponse aux agents ciblés sur l'EGFR.

Tous ces bios marqueurs supplémentaires et le concept d'évaluation quantitative des

mutations responsables de résistance nécessitent une validation supplémentaire

avant d'être intégrés à la pratique clinique [445].

141

Probablement, une analyse complète des biomarqueurs sera nécessaire pour

identifier le sous-groupe de patients atteints de CCRm qui bénéficieront réellement

d'un traitement par un agent anti-EGFR.

2.3.7.4. Le statut de mutation BRAF

Le gène BRAF est un composant de la voie de signalisation RAS-RAF-MAPK. Les

mutations activatrices de BRAF(V600e), représentent 5 à 10% des CCRm. Elles sont

associées à un mauvais pronostic. [446]

De plus, les mutations de BRAF V600e semblent également avoir une valeur prédictive

de non réponse aux anti-EGFR chez les patients avec une tumeur RAS sauvage. Au

moins deux méta-analyses ont abordé l'efficacité des traitements à base d'anticorps

anti-EGFR chez des patients atteints de tumeurs RAS sauvage /BRAF V600e mutés

Une analyse de 10 essais randomisés avait comparé des protocoles associant des

chimiothérapies plus anti-EGFR vs chimiothérapies seuls chez des patients atteints de

tumeurs RAS de type sauvage / BRAF V600e muté ; six études ont été conduites en

première ligne.

L’ajout d'un anticorps monoclonal anti-EGFR n'a pas amélioré significativement la

survie sans progression (SSR ; ratio de risque [HR] 0,88, IC 95% 0,67- 1,14), la survie

globale (HR 0,91, 965% IC 0,62-1,34) ou le taux de réponse objectif (risque relatif [RR]

1,31, IC 95% 0,83-2,08). La deuxième analyse comprenait huit essais randomisés,

dont quatre menés en première ligne, trois en deuxième ligne et une chez des patients

en progression.

Parmi les patients atteints de CCRm RAS sauvage / BRAF V600E muté, il n'y avait

aucun bénéfice significatif en termes de survie globale pour l'ajout d'un anticorps

monoclonal anti-EGFR (HR 0,97, IC 95% 0,67-1,41). En revanche, la survie globale

était significativement plus élevée chez les patients atteints de tumeurs de type RAS

et BRAF sauvage (HR 0,81 ; IC à 95% 0,7-0,95) [447].

The American Joint Committee on Cancer (AJCC) dans sa version révisée en 2017, a

estimé qu'il existait des preuves de niveau I en faveur du manque d'effet thérapeutique

des anticorps anti-EGFR chez les patients atteints de tumeurs BRAF V600e mutée

[448].

142

Les recommandations du NCCN 2019 et de l'ESMO (European Society for Medical

Oncology) suggèrent de ne pas utiliser le cetuximab ni le panitumumab pour les

patients atteints d'un CCRm BRAF V600e muté [442,449].

La résistance aux anti-EGFR pourrait être contournée chez les patients RAS

sauvage et BRAF muté par l’ajout d’un inhibiteur de BRAF.

Les recommandations de la NCCN dans ses mises à jour en 2019 soutiennent

l'utilisation d'un agent anti-EGFR en combinaison avec l'une des trois options

suivantes pour ces patients [450].

Vemurafenib plus Irinotécan

Une association de Dabrafenib (inhibiteur de BRAF) et de Trametinib (inhibiteur

de MEK)

Une combinaison d'Encorafénib (inhibiteur de BRAF) et de Binimétinib (inhibiteur

de MEK)

Les mutations de BRAF qui se produisent en dehors du codon 600, sont moins

connues et elles représentent environ un cinquième de toutes les mutations de BRAF

dans CCRm. Les patients porteurs de ces mutations ont une meilleure survie globale

que ceux avec une mutation V600e ou une tumeur BRAF sauvage (61 versus 11 mois).

Cependant, peu de données traitent de la valeur prédictive des mutations BRAF non-

V600e et la réponse à l’anti EGFR [451].

2.3.8. Indications et résultats des essais thérapeutiques

2.3.8.1. Approche thérapeutique

Les résultats des essais cliniques ont permis de proposer des stratégies

thérapeutiques basées sur des facteurs prédictifs, l’intérêt des séquences

thérapeutiques reste à confirmer, malgré quelques résultats prometteurs ; le rationnel

est d’exposer la tumeur à toutes les molécules actives.

Le choix du protocole thérapeutique est basé sur des facteurs prédictifs clinique,

radiologique et surtout moléculaire ; l’expression de bio marqueurs oriente vers le

choix du schéma thérapeutique en première ligne et la possibilité d’intensifier le

traitement.

La mutation des gènes RAS est un facteur prédictif de non réponse à l’anti EGFR.

143

De plus, une mutation du gène BRAF V600e est probablement impliquée dans un

mécanisme de résistance à l’anti EGFR.

De nouvelles données suggèrent également que la localisation de la tumeur primitive

est un autre facteur qui influence l’efficacité des agents anti-EGFR.

L'avantage de l'immunothérapie avec des inhibiteurs de PD-1 semble être limité au

sous-groupe de tumeurs avec MSI-H.

2.3.8.2. Le choix de la stratégie thérapeutique

Le choix du traitement initial est basé sur plusieurs paramètres

L’état général du patient ou statut de performance (PS),

Statut des mutations RAS et BRAF,

Le site de la tumeur primitive (gauche vs droite),

Objectif principal du traitement (curatif ou stabilité).

La durée optimale de la chimiothérapie initiale pour une maladie métastatique non

résécable et stable (absence de progression de la maladie) n’est pas encore bien

définie. Généralement des schémas intermittents sont proposés aux patients

asymptomatiques en cas de stabilité de la maladie, bonne tolérance aux traitements,

et en fonction du siège et du volume de la tumeur primitive.

La décision du protocole thérapeutique est guidée par l’objectif attendu

Option non curative : les objectifs du traitement sont de prolonger la survie globale et

de maintenir une qualité de vie acceptable.

Option curative : patients avec maladie métastatique limité ; dans ce cas un traitement

à visée curatrice est envisageable, essentiellement par une approche multidisciplinaire

incluant une chirurgie carcinologique et un traitement médicamenteux personnalisé.

Plus rarement, certains patients pourront devenir éligibles à une résection chirurgicale

carcinologique, en cas de réponse suffisante à un traitement médicamenteux sur des

métastases hépatiques initialement non résécables ; cette approche a été appelée

"thérapie de conversion" afin de la distinguer du traitement péri opératoire, administré

aux patients présentant une maladie métastatique hépatique d’emblée résécable.

144

Le taux de réponse objectif représente le critère principal pour le choix du protocole

thérapeutique.

2.3.8.3. Le modèle « continuum de soins »

Un traitement d’entretien après une première ligne est une notion admise, appliquée

surtout en cas d’utilisation d’un protocole contenant l’oxaliplatine en première intention.

En cas de progression de la maladie ou intolérance au traitement, le passage à un

protocole thérapeutique de deuxième ligne est justifié.

Actuellement, la notion de ligne thérapeutique est remplacée par un nouveau concept

le continuum de soins. Cette approche consiste à utiliser des stratégies

individualisées alternant des phases de maintenance et des phases d’intensifications

thérapeutiques.

Les patients ayant obtenus des réponses satisfaisantes au traitement initial et après

une phase de maintenance, pourront bénéficier soit du traitement administré en

première intention et/ou en association avec d’autres médicaments actifs [452].

L’approche globale en cas de progression dans la cadre du continuum de soins est

la suivante :

Pour les patients non éligibles à un traitement médical (statut de performance

médiocre ou comorbidité invalidante), les soins de support exclusifs sont la

meilleure option.

Pour les patients avec un bon statut de performance, traités initialement avec un

doublet de chimiothérapie contenant l'oxaliplatine (FOLFOX ou CAPOX),

l'irinotécan sera administré en deuxième intention (FOLFIRI ou CAPIRI) ou

irinotécan en monothérapie. Inversement si l’irinotécan est utilisé en première ligne,

l’oxaliplatine sera administré en deuxième intention.

Après une première ligne à base d’un doublet de chimiothérapie plus bevacizumab,

la poursuite du bevacizumab en deuxième ligne et changement de chimiothérapie

chez les patients ayant toléré le traitement, est un standard thérapeutique ; en

particulier si un anti-EGFR n'est pas indiqué (une mutation RAS ou BRAF V600e

ou une tumeur primitive à droite, quel que soit le statut RAS / BRAF).

145

L’aflibercept et le ramucirumab sont une autre option thérapeutique en deuxième

ligne après progression à une première ligne à base de FOLFOX plus

bevacizumab, avec des événements indésirables plus importants.

Si les anti-EGFR ont été administrés en première ligne en association avec le

FOLFOX ou FOLFIRI, un schéma à base de bevacizumab plus chimiothérapie est

préconisé, il n’existe pas de preuves suffisantes pour maintenir un anti-EGFR après

une première progression

En cas de tumeur RAS et BRAF sauvage, l’utilisation des anti-EGFR (cetuximab

ou panitumumab) en deuxième ligne est admis, surtout si intolérance à un

traitement à base de bevacizumab en première ligne.

L’association d’un anti-EGFR avec un anti-VEGF n’est pas autorisée.

Pour les patients non éligibles à un traitement intensif, une monothérapie par

chimiothérapie (irinotécan si le schéma initial était à base d'oxaliplatine), ou par

thérapie ciblée exclusive (cetuximab ou de panitumumab) pour les tumeurs RAS et

BRAF de type sauvage est une approche thérapeutique raisonnable.

Une autre option de traitement au stade de progression (de deuxième intention ou

au-delà) pour les patients présentant une tumeur avec MSI-H ou un dMMR est

l’immunothérapie avec un inhibiteur de check-point.

Pour les patients préalablement traités par une chimiothérapie à base de

fluoropyrimidines, d'oxaliplatine et d'irinotécan, en association avec un agent anti-

VEGF et (si RAS et BRAF de type sauvage) un agent anti-EGFR, le Régorafénib

en monothérapie ou trifluridine-tipiracil est une option en troisième ligne ou au-delà,

si l’état général des patients reste acceptable.

Après l'échec de toutes les lignes thérapeutiques recommandées, et si le statut de

performance est correct et qu'une approche thérapeutique reste justifiée, l'inclusion

dans un essai clinique est une option.

Si un traitement n'est pas disponible ou s'il est refusé, la réutilisation d’un protocole

thérapeutique initialement utilisé dans la séquence de traitement (par exemple,

FOLFOX) est une option raisonnable, en particulier si le traitement a été suspendu

en raison d'un événement indésirable plutôt que d'une progression de la maladie.

Au cours du continuum des soins et après plusieurs lignes thérapeutiques, les

tumeurs peuvent conserver ou retrouver une sensibilité aux médicaments

précédemment utilisés [453].

146

2.3.8.4. Bio marqueurs prédictifs

Parmi les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique (CCR m), le statut de

mutation des gènes RAS permet de sélectionner les patients susceptibles de

bénéficier d’une stratégie thérapeutique ciblant le récepteur du facteur de croissance

épidermique (EGFR). Les anticorps monoclonaux anti-EGFR (cetuximab,

panitumumab) ne doivent être prescrits que chez les patients dont la tumeur est de

type RAS sauvage. En cas de mutation BRAF, la probabilité de réponse aux anti-

EGFR est faible sans l'addition d'un inhibiteur de BRAF.

Il n’existe pas de marqueurs biologiques ou moléculaires prédictifs de réponse au

bevacizumab, au ramucirumab ou aux cytotoxiques conventionnels [454].

147

2.4. Stratégie thérapeutique en première ligne

2.4.1. Patients candidats à une thérapie systémique intensive

2.4.1.1. Doublets de chimiothérapie versus monothérapie

NCCN et ESMO recommande pour Les patients éligibles à un traitement intensif, un

doublet de chimiothérapie, soit par FOLFOX (oxaliplatine associé à la leucovorine (LV)

et 5 fluorouracile en perfusion continue et en bolus), ou CAPOX (oxaliplatine associée

à la capécitabine), ou FOLFIRI (irinotécan plus LV5FU2 en perfusion continue et en

bolus) [442,449].

L’utilisation d’un schéma séquentiel des drogues les plus actives dans le CCRm, a été

corrélée à une amélioration de la survie médiane et de la survie globale dans tous les

grands essais de phase III publiés au cours de la dernière décennie.

La supériorité des doublets versus monothérapie a été étudiée dans deux essais

européens (FOCUS et CAIRO) [455,456].

Dans l'essai FOCUS (fluorouracile, oxaliplatine, CPT-11) du Medical Research Council

du Royaume-Uni, les patients ont été randomisés en trois groupes :

Le groupe contrôle (stratégie A) a reçu un traitement séquentiel avec un seul agent

(5FU / LV suivi par l’irinotécan après progression).

La stratégie expérimentale B : 5 FU / LV en première ligne suivie d'une

chimiothérapie d'association (FU plus soit Irinotécan ou oxaliplatine) après

progression.

La stratégie expérimentale C : FOLFOX ou FOLFIRI.

Les résultats étaient statistiquement significatifs dans le bras doublet (FOLFIRI) versus

monothérapie, (16,7 mois contre 13,9 mois).

Dans l'étude néerlandaise CAIRO (Capécitabine, IRinotécan, Oxaliplatine), 820

patients atteints de CCRm naïf de traitement ont été randomisés en deux bras :

Bras 1 : Capécitabine suivie d’une monothérapie par Irinotécan, puis par XELOX

(stratégie séquentielle)

Bras 2 : Capécitabine plus Irinotécan (CAPIRI) suivie de CAPOX (stratégie de

combinaison)

148

La survie globale médiane était similaire pour la stratégie séquentielle par rapport à la

stratégie de combinaison, bien que la survie sans progression (SSP) fût supérieure

avec le traitement d'association.

Dans les essais FOCUS et CAIRO, la probabilité de recevoir toutes les drogues actives

était plus faible dans la stratégie séquentielle avec une monothérapie que lorsque les

patients étaient traités en utilisant une séquence de combinaisons thérapeutiques. En

fait, parmi les patients qui ont commencé avec la monothérapie, seulement 19%

(FOCUS) et 36% (CAIRO) ont finalement reçu les trois médicaments.

2.4.1.2. Triplet de chimiothérapie versus doublet

Le triplet de chimiothérapie par FOLFOXIRI (Irinotécan et oxaliplatine avec 5FU / LV),

avec ou sans agent biologique, est recommandé en première ligne et réservé chez

certains patients ayant un bon indice de performance, pouvant tolérer un traitement

intensif et présentant des critères d’agressivité tumorale, (les cancers du côlon droit,

BRAF V600e muté, un grand volume tumoral).

Ce protocole représente un choix thérapeutique adéquat si l’objectif est la conversion

pour des patients initialement non résécables. Pour les autres patients atteints de

CCRm, le doublet par FOLFOX, CAPOX ou FOLFIRI reste la recommandation de

choix selon le NCCN et l’ESMO.

Le protocole FOLFOXIRI a été comparé à un doublet dans au moins quatre essais ;

La supériorité de FOLFOXIRI a été retrouvée dans trois des quatre études.

Dans un essai italien qui a randomisé 244 patients atteints de CCRm initialement non

résécables, les résultats étaient significativement supérieurs en termes de taux de

réponse (critère principal, 66% par rapport à 41%), de conversion pour une chirurgie

des métastases hépatiques, de survie sans progression médiane et de survie globale

médiane (23 mois contre 17 mois) [457].

Dans l’essai TRIBE, comparant FOLFOXIRI plus Bevacizumab versus le standard

FOLFIRI plus Bevacizumab, les taux de réponses objectives et de survie globale

médiane (29,8 vs 25,8 mois) étaient significativement supérieurs dans le bras triplet,

mais aucune amélioration du taux de résection secondaire des métastases

hépatiques.

149

L’essai TRIBE2, a confirmé le bénéfice de l’utilisation en première ligne du schéma

FOLFOXIRI plus Bevacizumab sur les taux de réponses objectives, la survie sans

progression et la survie globale [537].

Dans les essais TRIBE 1 et 2, les événements indésirables étaient plus importants

avec une augmentation significative des diarrhées, neutropénies de grade 3 ou 4.

Par contre, aucune amélioration n’a été constatée dans un essai du groupe Hellenic

Oncology portant sur 283 patients traités avec un schéma thérapeutique FOLFOXIRI

modifié (doses réduites d’oxaliplatine, d'irinotécan et de FU) par rapport à FOLFIRI.

[459]. Dans l’étude VOLFI, 96 patients CCRm RAS sauvage avaient été randomisés

en deux bras recevant FOLFOXIRI modifié plus panitumumab versus FOLFOXIRI

seul. Les résultats préliminaires présenté à l’ASCO 2019, avaient suggéré que l'ajout

du panitumumab au FOLFOXIRI avait amélioré considérablement le taux de réponse

objective (87% à 61%) et le taux de résection secondaire des métastases (conversion

de 33%) [460].

Tableau 5. Schémas d’intensifications dans le CCRm en première ligne.

Etude N Schéma RO (%) SSP ( mois) SG (mois)

TRIBE 2

Cremolini (2017)

508

FOLFOXIRI m +

bevacizumab

FOLFIRI+ bevacizumab

12.1

9.7

29.8

25.8

VOLFI

Geissler (2019)

96

FOLFOXIRI m +

panitumumab

FOLFOXIRI

87.3

60.6

9.7

9.7*

35.7

29.8*

2.4.1.3. FOLFOX versus FOLFIRI

FOLFOX et FOLFIRI sont deux protocoles validés en première ligne avec une

efficacité semblable, l’utilisation du bolus n’est plus indispensable selon les

recommandations du NCCN et de l’ESMO.

Le bénéfice de FOLFOX a été initialement établi dans le cadre de l'essai N9741

(NCCTG) / US Intergroup, qui visait à comparer l'IFL (bolus hebdomadaire FU / LV

150

avec Irinotécan pendant quatre semaines sur six) au traitement par FOLFOX4, et une

combinaison d'Irinotécan et d'oxaliplatine sans FU (IROX). Tous les paramètres

d'efficacité ainsi que le profil de toxicité ont favorisé FOLFOX4 par rapport à IFL.

Actuellement, le protocole FOLFOX, en particulier FOLFOX6 modifié, est

devenu un standard en première ligne des CCRm aux États-Unis [461].

Un essai de phase III portant sur 220 patients a comparé FOLFOX6 à FOLFIRI ; les

deux groupes ont été autorisés à un cross-over lors de la progression Il n'y avait

aucune différence en terme d’efficacité (taux de réponse, survie sans progression et

survie globale, environ 21 mois dans les deux groupes).

Une étude de phase III sur 336 patients randomisés pour recevoir FOLFOX4 versus

FOLFIRI a confirmé ces résultats.

Un autre essai de phase III a conclu que le bevacizumab en première ligne associé à

FOLFIRI n'était pas inférieur au bevacizumab associé à FOLFOX.

2.4.1.4. Effets indésirables liée au traitement

En pratique, le choix entre FOLFOX ou FOLFIRI en première ligne des CCRm est

souvent basé sur les effets indésirables attendus. Les principaux effets indésirables

rapportés avec le protocole FOLFIRI sont la diarrhée, l'alopécie et une incidence

modérée de neutropénie de grade 3 ou 4.

En général, la toxicité n'est pas cumulative et l'irinotécan peut être poursuivi jusqu'à la

progression de la maladie.

L'irinotécan est métabolisé par le foie et une réduction des doses est nécessaire en

cas d'hyper bilirubinémie

L'oxaliplatine est moins susceptible de causer la diarrhée et l'alopécie que l'Irinotécan.

L’association avec le bolus 5FU, augmente le risque de neutropénie. Une myélo-

suppression sévère peut être évitée avec les schémas modifiés (sans bolus de 5FU)

ou avec l’utilisation du CAPOX [462].

L'oxaliplatine n’est pas délétère chez les patients présentant une dysfonction

hépatique ou rénale.

151

La neuropathie sensitive représente un effet indésirable limitant la dose de

l'oxaliplatine, d'apparition tardive, fréquente au-dessus d’une dose cumulée de 680 mg

/ m2 [463].

Chez les patients qui ont reçu de l’oxaliplatine en adjuvant, le protocole FOLFIRI

pourrait être préféré.

2.4.1.5. Capécitabine versus 5FU

Les doublets contenant de la capécitabine (XELOX, CAPOX) constituent une

alternative raisonnable au FOLFOX dans le CCRm.

Toutefois, les associations de capécitabine et d'Irinotécan (XELIRI, CAPIRI) ne

peuvent pas être systématiquement recommandées (NCCN et ESMO) en tant que

substitut valable de FOLFIRI, du moins chez les patients américains, en raison de

problèmes de toxicité.

Deux études de phase III comparant la capécitabine (1250 mg / m2 deux fois par jour,

de j1 à j 14 tous les 21 jours) par rapport au bolus 5FU / LV de la Mayo Clinic, ont

montré des taux de réponse plus élevés, mais aucune différence en durée de survie

jusqu'à progression et survie globale [464].

Dans les deux études, il y avait moins de neutropénie, de stomatite, de nausées et

d'alopécie, mais un taux plus élevé de syndrome main-pied et d'hyper bilirubinémie

avec la Capécitabine.

2.4.1.6. CAPOX ou XELOX versus FOLFOX

Au moins cinq essais de phase III randomisés ont comparé directement XELOX à

FOLFOX en première ou en deuxième ligne dans le CCRm [465].

Aucun n'a montré que XELOX était statistiquement inférieur aux schémas de

traitement de type FOLFOX en termes de taux de réponse, de survie sans progression

ou de survie globale. Le protocole XELOX peut être considéré comme une alternative

au FOLFOX dans le traitement des CCRm. Toutefois des précautions sont nécessaire

avant l’utilisation de ce schéma :

152

La dose appropriée de Capécitabine : par exemple, la réduction de la dose de

Capécitabine dans l’essai TREE-2 à 850 mg / m2 deux fois par jour a été associée à

un profil de sécurité nettement amélioré [466].

La posologie de la capécitabine à 850 mg / m2 deux fois par jour plus l'oxaliplatine à

130 mg / m2 le jour 1 de chaque cycle représente un schéma thérapeutique intéressant

(standard pour les patients américains).

Des différences régionales dans la tolérance à la capécitabine et aux autres

fluoropyrimidines peuvent être observées. Ces différences pourraient en partie être

basées sur la variabilité pharmaco génomique spécifique à la population (par exemple,

les patients asiatiques semblent mieux tolérer les fluoropyrimidines que les non-

Asiatiques. Le style de vie ou de régime alimentaire (par exemple, apport en folate)

pourraient également y contribuer [467].

2.4.1.7. CAPIRI/XELIRI versus FOLFIRI

La diarrhée est un effet indésirable commun entre la Capécitabine et l’Irinotécan, ce

qui réduit l'avantage thérapeutique d'une association entre les deux médicaments.

Des taux plus élevés de diarrhée de grade 3 et 4 avec XELIRI par rapport à FOLFIRI

ont été observés dans plusieurs essais [468].

Une méta-analyse de six essais comparant directement XELIRI à FOLFIRI (y compris

les trois qui montraient des taux plus élevés de toxicité gastro-intestinale avec XELIRI

a conclu que les deux schémas thérapeutiques étaient associés à une efficacité et une

tolérance similaires [469].

Cependant, aucune étude n’a exploré la possibilité de réductions des doses des deux

médicaments et l’impact sur l’efficacité et la tolérance.

2.4.2. Patients non éligibles à un traitement intensif

Chez les patients âgés et/ou non éligibles à un traitement intensif, l’utilisation d’une

mono chimiothérapie ou d’un protocole modifié avec diminution des doses est

recommandée. Dans l'essai multicentrique AVEX, l’association du bevacizumab à la

capécitabine avait améliorer significativement la médiane de survie sans progression

(9,1 contre 5,1 mois) chez 280 patients atteints de CCRm âgés de 70 ans ou plus.

153

Cependant, les effets indésirables majeurs étaient significativement plus fréquents

dans le bras bevacizumab (25 vs 15%) [293].

L'étude PANDA explorera l’efficacité et le profil de tolérance de l’association LV5FU2

plus panitumumab versus le standard (FOLFOX plus panitumumab) chez les patients

âgés atteints de CCRm cancer RAS et BRAF sauvage [390].

L’ESMO et NCCN, recommandent d’utiliser une monothérapie à base de

fluoropyrimidines, pour les patients non éligibles à un traitement intensif. Le schéma

modifié en perfusion continue sans le bolus est recommandé.

Lorsque la monothérapie est indiquée, la capécitabine peut être une alternative au 5

FU. Le S-1 ou UFT sont également des options pour le traitement de première ligne.

2.5. Les limites de la chimiothérapie

2.5.1. Protocole à base d'oxaliplatine

Le protocole FOLFOX plus bevacizumab est très utilisé en première ligne des CCRm

aux USA, La toxicité liée à l’oxaliplatine, en particulier la neuropathie, limite la dose et

la durée du traitement.

Le recours à des pauses thérapeutiques sans oxaliplatine a été testé dans plusieurs

essais randomisés pour atténuer le risque des neuropathies.

Dans le schéma FOLFOX avec ou sans bevacizumab, un arrêt provisoire de

l’oxaliplatine est possible, Cette approche est conforme aux recommandations de

l'ESMO. En cas de réponse thérapeutique, et en absence de neuropathie, la poursuite

du traitement par oxaliplatine est également une option. Une autre option est une

pause complète de la chimiothérapie.

2.5.2. Protocole à base d'Irinotécan

L'avantage du traitement intermittent avec des schémas à base d'Irinotécan n'est pas

clair compte tenu de l'absence relative de toxicité cumulative.

En outre, les données disponibles suggèrent des résultats étaient similaires en survie

sans progression et en survie globale, que le traitement soit administré de manière

continue jusqu'à la progression ou la toxicité, ou à des intervalles de deux mois sur

deux.

154

2.6. Le choix de la thérapie ciblée en première ligne

2.6.1. Le choix du bevacizumab

L’adjonction du bevacizumab à un protocole de chimiothérapie type FOLFOX ou

FOLFIRI chez les patients atteints de CCR m, a été largement pratiquée en première

ligne surtout aux USA depuis 2004. L’utilisation du bevacizumab est dépendante aussi

des politiques de remboursement [470].

Malgré l’absence de facteurs prédictifs d’efficacité du bevacizumab, l’indication d’un

protocole contenant cet agent a été approuvé pour les patients CCRm RAS muté, (les

anti-EGFR non indiqués dans cette situation).

L’association du bevacizumab avec une chimiothérapie contenant l’oxaliplatine

semble améliorer la survie sans progression vs chimiothérapie seule [471].

Dans l'essai pivot de Hurwitz (IFL +/- bevacizumab), l'ajout de bevacizumab à

améliorer significativement la survie sans progression, la survie globale et le taux de

réponse objectives (44.8% vs 34.8%, p= 0.004) [538].

Cependant, en situation de métastases potentiellement résécable, l’avantage du

bevacizumab en première intention reste une question débattue.

Pour les patients atteints de CCRm RAS et BRAF de type sauvage, les nouvelles

données suggèrent que les schémas thérapeutiques de première intention contenant

un anti-EGFR sont plus efficaces en réponse objective chez les patients atteints de

CCRm avec un site tumoral primitif dans le côlon gauche.

2.6.2. Le choix du cetuximab ou panitumumab

Les patients qui présentent des Tumeurs CCRm RAS / BRAF de type sauvage et d'une

tumeur primitive gauche les recommandations suggèrent l’adjonction d’un anti-EGFR

(cetuximab ou panitumumab) à un protocole de chimiothérapie en première ligne.

En cas de tumeur primitive située à droite, l’utilisation d’un anti-EGFR n’est pas

conseillée [472].

Les associations de cetuximab ou de panitumumab avec un doublet de chimiothérapie

à base d'Irinotécan ou d'oxaliplatine (FOLFIRI, FOLFOX) sont efficaces en première

155

intention pour les patients CCRm RAS et BRAF sauvage, en particulier si la tumeur

primitive est à gauche.

Certains patients pouvant tolérer un traitement plus intensif, une association de trois

drogues (FOLFOXIRI) associée à un agent anti-EGFR est une option valable.

L’association des anti-EGFR avec l’oxaliplatine chez les patients CCRm

potentiellement résécable RAS sauvage est toujours débattue, d’autant qu’aucun

bénéfice n’a été observé en associant un anti-EGFR et le schéma XELOX.

L’association des anti-EGFR avec le bevacizumab n’est pas recommandée par NCCN

et ESMO.

Aucune différence d’efficacité entre le cetuximab et le panitumumab. Les deux

médicaments pourraient être interchangeables. Cependant, comparé au cetuximab, le

panitumumab est un anticorps monoclonal entièrement humanisé et l'incidence des

réactions d’hypersensibilité après perfusion est plus faible.

2.6.3. Anti-EGFR versus bevacizumab

Le choix entre la thérapie ciblée à associer en première ligne avec une chimiothérapie

dépendrait du site de la tumeur primitive qui pourrait être un facteur prédictif.

Chez les patients présentant un CCRm RAS et BRAF sauvage, avec un site primitif à

gauche, l’association d’une chimiothérapie et un anti-EGFR est recommandée [472].

Si le protocole intensifié tel que le FOLFOXIRI est choisi pour le traitement de première

ligne métastatique, le bevacizumab est la thérapie ciblée la plus appropriée, même

pour les tumeurs primitives du côté gauche, en raison de l'absence de données

robustes sur l’association FOLFOXIRI plus anti-EGFR.

Pour les patients présentant une tumeur primitive à droite, le bevacizumab est indiqué

en association avec une chimiothérapie. En cas de contre-indication majeure au

bevacizumab, une chimiothérapie exclusive est une option thérapeutique valide.

2.6.4. Résultats des essais

Dans l'essai FIRE-3, 735 patients atteints de cancer colorectal au stade métastatique

non prétraités ont été randomisés entre FOLFIRI plus bevacizumab vs FOLFIRI plus

cetuximab. Chez les 400 patients KRAS et NRAS sauvage, les taux de réponse

156

objective (objectif principal de l'étude), étaient significativement plus élevés dans le

bras contenant le cetuximab (72% contre 56%). La survie globale médiane était

significativement plus longue avec le cetuximab (33 mois contre 25 mois), mais la

survie sans progression médiane était presque identique (10,3 mois contre 10,2 mois)

[473].

Dans une analyse de sous-groupe, le bénéfice du cetuximab comparé au

bevacizumab a été limité aux patients présentant une tumeur primitive du côté gauche

(survie globale médiane de 38 mois sur 28 mois), tandis que pour les tumeurs du côté

droit, le bevacizumab était meilleur (survie globale médiane de 23 versus à 18,3 mois)

[474].

Une autre étude conduite par le CALGB / SWOG 80405, qui évaluait le cetuximab

versus le bevacizumab en association avec FOLFIRI ou FOLFOX chez des patients

atteints de tumeurs KRAS exon 2 sauvage. La médiane de survie globale était similaire

(respectivement 30 mois contre 29 mois pour le Cetuximab et le bevacizumab), de

même que la survie sans progression [475].

Sur une analyse rétrospective, les patients avec des tumeurs RAS sauvage, la

médiane de survie était supérieure dans le bras cetuximab pour les patients avec

tumeur primitive du côté gauche (médiane 39 mois), alors que le bevacizumab était

supérieur au cetuximab pour les patients avec tumeurs primitives à droite (médiane 29

mois contre 13 mois) [476].

Ces résultats ont été confirmés en 2017, dans une méta-analyse de ces deux essais

et dans un troisième essai randomisé de phase II testant FOLFOX plus panitumumab

ou bevacizumab.

Les anti-EGFR étaient plus efficace lorsque la tumeur primitive était à gauche (hazard

ratio [HR] 0,71, IC 95% 0,58-0,85).

Le bevacizumab était plus efficace chez les patients présentant des tumeurs du côté

droit (HR 1,3, IC à 95% de 0,979 à 1,74) [477,478].

157

Tableau 6. Essais en première ligne comparant les anti-EGFR aux anti-

angiogéniques

Etudes N Schéma RO (%) SSP ( mois) SG (mois)

FIRE 3 Heinemann [473] (2014)

342

FOLFIRI + Cetuximab

FOLFIRI +

Bevacizumab

65.5

59.6*

10.3

10.2*

33.1

25.6

CALGB/SWOG Lenz [475] (2014)

1137

FOLFOX/FOLFIRI

+ Cetuximab

FOLFOX/FOLFIRI + Bevacizumab

68.6

53.8

11.4

11.3*

32

31.2*

PEAK Schwartzberg [478] (2014)

285

FOLFOX6 m + Panitumumab

FOLFOX6m + Bevacizumab

57.8

53.5*

10.9

10.1*

34.2

24.3

*résultats non significatifs

2.7. Stratégie de Maintenance

La toxicité cumulative et limitante des chimiothérapies, impose parfois et en cas de

réponse objective ou stabilité tumorale, le recours à une stratégie de maintenance,

avec un bénéfice pour les patients en qualité de vie.

Les médicaments choisis pour la maintenance dépendent du protocole utilisé en

première ligne. Les agents étudiés dans la littérature sont le 5-FU en monothérapie,

le cetuximab en monothérapie, le bevacizumab en monothérapie ou en combinaison

avec le 5 FU, et la panitumumab en association avec le 5 FU.

2.7.1. Maintenance par chimiothérapie

Le concept du traitement d’entretien a été étudié dans d’essai OPTIMOX1, après une

phase d’induction par FOLFOX, une monothérapie était instaurée, la réintroduction du

traitement initial était autorisée. Cette stratégie a prouvé son efficacité et sa tolérance,

l‘ajout du bevacizumab à la stratégie OPTIMOX a été évalué dans l‘étude CONcePT

avec des résultats en faveur du traitement d‘entretien.

158

2.7.2. Maintenance par une thérapie ciblée

2.7.2.1. Essai CAIRO3

L’essai néerlandais CAIRO3, avait testé la capécitabine et le bevacizumab en

maintenance, 558 patients présentant une maladie stable ou en réponse thérapeutique

étaient randomisés pour recevoir capécitabine 625 mg / m2 deux fois par jour tous les

jours plus bevacizumab (7,5 mg / kg toutes les trois semaines) versus une observation.

Le critère d'évaluation principal était la deuxième survie sans progression (PFS2),

calculée à partir du moment de la randomisation. Le traitement d'entretien était associé

à une PFS2 significativement plus longue (11,7 mois contre 8,5 mois, HR 0,67, p

<0,0001) et une tendance à l'amélioration de la survie globale était également

observée (médiane 21,6 mois, 18,1 mois, HR 0,89, p = 0,22) [479].

2.7.2.2. Stratégie STOP and GO

Une approche différente a été testée dans ces essais ; après six cycles de

bevacizumab et de XELOX, 123 patients ont été randomisés entre poursuite ou

interruption de l’oxaliplatine en gardant une maintenance avec bevacizumab plus de

capécitabine jusqu'à progression [480].

La SSP médiane était significativement meilleure dans le groupe sous bevacizumab

plus capécitabine en maintenance (11 versus 8,3 mois), avec moins de diarrhée de

grade 3 ou 4 (3,3 versus 11,3%), de syndrome mains-pieds (1,6 versus 3,2%) et de

neuropathie. (1,6 contre 8,1%

Recommandation

Chez les patients atteints de CCRm et stable ou en réponse partielle après un

protocole initial à base de bevacizumab plus une chimiothérapie contenant de

l'oxaliplatine, le traitement d’entretien ou maintenance par bevacizumab seul n’est pas

recommandé. NCCN et de l'ESMO [481].

2.7.3. Maintenance par un inhibiteur de l'EGFR

Les patients traités initialement par un anti-EGFR associé à une chimiothérapie,

peuvent bénéficier d’une stratégie de maintenance après une réponse ou stabilité de

la maladie métastatique (Tableau 7).

159

Le cetuximab sera administré en monothérapie, alors que le Panitumumab devra être

associé à une fluoropyrimidines (5FU).

Dans l'essai de phase II (MACRO-2), 193 patients ont été randomisés pour recevoir

soit FOLFOX plus cetuximab ou cetuximab seul après quatre cure de FOLFOX plus

cetuximab, le cetuximab en monothérapie était administré chaque semaine à la

dose de 250 mg / m2. La maintenance par cetuximab seul n’était pas inférieure à

la combinaison par FOLFOX plus cetuximab, avec une survie sans progression à

9 mois qui était de (60% contre 72%, [HR] 0,60, IC 95% 0,31-1,15) [482].

Par ailleurs, les résultats obtenus avec le panitumumab seul étaient inférieurs au

traitement d'entretien avec FU / LV plus panitumumab après quatre mois de

traitement d'induction avec FOLFOX plus panitumumab dans le cadre de l'essai

VALENTINO de phase II de non infériorité. La SSP à dix mois était inférieure avec

le panitumumab seul (49% par rapport à 60%) [483].

Tableau 7. Essais sur la stratégie de maintenance par un inhibiteur de l'EGFR

Etudes N Schéma RO (%) SSP ( mois)

SG (mois)

MACRO2

Aranda (2018)

193

FOLFOX m +

Cetuximab

Cetuximab

48

39

10

9

27

23

VALENTINO

Pietrantonio

(2018)

229

FOLFOX m + Panitumumab

Panitumumab

67

66

13

10.2

NR

NR

Pietrantonio (2019)

229

LV5FU + Panitumumab

Panitumumab

59.9

49

12

9.9

NR

NR

Recommandation

En maintenance, chez les patients traités en première ligne par cetuximab, celui-ci

peut être maintenu en monothérapie, mais pour les patients initialement traités avec

un schéma thérapeutique contenant du panitumumab, le panitumumab plus LV5FU2

est préféré au panitumumab seul.

160

2.8. Approche thérapeutique après progression

2.8.1. Thérapies ciblées

Pour les patients initialement traités par bevacizumab plus un doublé de

chimiothérapie, la poursuite du bevacizumab associé à un protocole de chimiothérapie

de deuxième ligne à base de fluoropyrimidines peut être considérée comme une

approche standard, en particulier si un agent anti-EGFR est contre indiqué (en cas de

RAS ou BRAF muté). L’autre option pour les patients traités initialement avec FOLFOX

plus bevacizumab c’est FOLFIRI avec aflibercept par voie intraveineuse ou

Ramucirumab (Tableau 8).

Si le bevacizumab, l'Aflibercept ou le Ramucirumab sont utilisés en deuxième ligne

chez les patients atteints de tumeurs CCRm RAS et BRAF sauvage, l’adjonction d’un

anticorps monoclonal ciblant l'EGFR n’est pas indiquée (grade 2B).

Pour les patients atteints de CCRm RAS et BRAF sauvage, initialement traitées par

cetuximab ou panitumumab en association avec FOLFOX ou FOLFIRI, l’utilisation du

bevacizumab plus un doublet de chimiothérapie (XELOX, si initialement traité par

FOLFIRI) est une alternative thérapeutique qui a prouvé sa supériorité dans quelques

essais.

Tableau 8. Résultats des principales études de phase III des anti-

angiogéniques (hors Bevacizumab) après progression dans le CCRm.

Essais N Population Cible

schéma RO

(%)

SSP (médiane)

SG (médiane)

VELOUR

Van custem

(2012)

1226

2e ligne après oxaliplatine plus bevacizumab

FOLFIRI+

AFLIBERCEPT

FOLFIRI

19.8

11.1

6.9

4.6

13.5

12.06

CORRECT

Grothey

(2013)

760 2e ou 3e ligne après oxaliplatine plus bevacizumab

REGORAFENIB

PLACEBO

1

1.7

1.9

5

6.4

RAISE

Tabernero (2015)

2e ligne après oxaliplatine plus bevacizumab

FOLFIRI+

RAMUCIRUMAB

FOLFIRI

5.7

4.5

13.3

11.7

161

Pour les patients non éligibles pour un traitement intensif, un traitement séquentiel en

monothérapie constitue une approche raisonnable. (Irinotécan en monothérapie si le

schéma initial était à base d'oxaliplatine), cetuximab ou panitumumab en monothérapie

(pour les tumeurs RAS et BRAF sauvage)

Les soins de support exclusifs sont également une option pour les patients non

éligibles à un traitement spécifique.

2.8.2. Les patients non traités par un anti-EGFR en première ligne

La plupart des patients initialement traités par FOLFOX ou par XELOX, recevrons en

deuxième ligne FOLFIRI, et inversement les patients initialement traités par FOLFIRI,

recevrons FOLFOX ou XELOX en deuxième ligne [484].

En cas de traitement en première ligne d’un CCRm RAS sauvage, par un protocole à

base d’oxaliplatine et bevacizumab, l’utilisation d’un anti EGFR en deuxième ligne est

valide.

Une autre alternative, consiste à poursuivre le traitement par bevacizumab avec un

changement du protocole de chimiothérapie, des études ont confirmés la supériorité

de cette approche.

2.8.3. Résultats des essais

Deux essais randomisés ont testé l'activité du cetuximab ou du panitumumab en

association avec le protocole FOLFIRI en deuxième ligne après l'échec du traitement

initial par FOLFOX avec ou sans bevacizumab.

● Dans le grand essai EPIC (Erbitux Plus Irinotécan dans le cancer colorectal), dans

lequel 1 300 patients atteints de CCRm exprimant l'EGFR mais sans sélection du RAS

et ayant progressé après une première ligne à base de FOLFOX, ont été randomisés

pour recevoir l’Irinotécan seul, avec ou sans cetuximab.

L’ajout du cetuximab a quadruplé le taux de réponse (16% versus 4%), a prolongé

significativement la survie sans progression (SSP ; 4 mois contre 2,6 mois) et, malgré

la fréquence plus élevée d'effets indésirables, était associée à une meilleure qualité

de vie [485].

162

● Dans un autre essai randomisé, le panitumumab associé au FOLFIRI versus

FOLFIRI seul après progression à la première ligne, a montré que, dans le groupe de

tumeur KRAS sauvage (n = 597), L’ajout de panitumumab a été associé à une

amélioration significative du taux de réponse (35% contre 10%) et de la survie sans

progression médiane (5,9 mois contre 3,9 mois) [486].

L’utilisation du panitumumab en association avec une chimiothérapie à base

d'Irinotécan chez des patients atteints de CCRm RAS et BRAF sauvage est associée

à une efficacité prouvée et validée par NCCN et ESMO.

Le choix de l’utilisation du bevacizumab ou d’un anti-EGFR en deuxième ligne chez

des patients CCRm RAS sauvage, traités initialement par un schéma contenant le

bevacizumab a été étudié dans l’essai PRODIGE 18 [487].

Dans un rapport présenté lors de l'ASCO en 2016, la poursuite du traitement par le

bevacizumab était associée à une médiane de survie sans progression et une survie

globale supérieur mais non statistiquement significative par rapport au cetuximab plus

une chimiothérapie (Tableau 9).

Tableau 9. Résultats des études en deuxième ligne après progression sous

Bevacizumab plus chimiothérapie.

Etudes N Population Schéma SSP (médiane)

SG (médiane)

EPIC

Sobrero (2017)

1298

Progression

après BEV+FOLFOX

Cetuximab + Irinotécan

Irinotécan

4

2.6

11.3

10*

PRODIGE 18

Bennouna (2017)

133

Progression

après BEV+FOLFOX

FOLFOXm/FOLFIRI

+Cetuximab

FOLFOXm/FOLFIRI +Bevacizumab

7.1

5.6

15.8

10.4

*non significatif

Cependant, les preuves sont insuffisantes pour tirer des conclusions de ces données,

et le bevacizumab ou un agent anti-EGFR sont acceptable.

Concernant le siège de la tumeur primitive, l’extrapolation des données de la première

ligne n’a pas été étudiée en deuxième ligne. Néanmoins, la poursuite du bevacizumab

163

semble plus logique par rapport à un anticorps anti-EGFR pour les tumeurs du côté

droit.

2.8.4. Patients initialement traités par un anti-EGFR

Le maintien d'un agent anti-EGFR après progression n’est pas recommandé, il existe

très peu de données sur l’efficacité d'une deuxième ligne par un agent anti-EGFR. Un

seul essai de phase II a randomisé 153 patients atteints de CCRm RAS sauvage

initialement traités par FOLFIRI plus cetuximab pour recevoir FOLFOX avec ou sans

Cetuximab. Il y avait une amélioration statistiquement significative de la SSP lorsque

l'analyse était limitée aux patients RAS de type sauvage (médiane de 6,9 mois contre

5,3 mois), mais la différence de survie globale n'était pas statistiquement significative

(médiane de 23,7 mois contre 19,8 mois).

Les résultats des études concernant l’utilisation du panitumumab après progression à

un protocole contenant du Cetuximab reste controversées. Un mode d'action similaire

pourrait expliquer l'existence d'une résistance croisée.

Dans le premier essai, 26 patients atteints de CCRm KRAS sauvage ont reçu

panitumumab après progression sous cetuximab plus Irinotécan. Une réponse partielle

a été obtenue chez trois (12%) et sept autres patients (27%) avaient une maladie

stable (Tableau 10).

Par contre, dans un deuxième essai sur 20 patients atteints de CCRm KRAS sauvage

et traités par le cetuximab, aucun patient n'a répondu, bien que 45% aient une maladie

stable).

Les patients atteints de CCR m RAS et BRAF sauvage, initialement traitées par

cetuximab ou panitumumab plus FOLFOX ou FOLFIRI, recevrons bevacizumab en

deuxième ligne en association avec un doublet de chimiothérapie, en absence de

contre-indications. Le traitement par chimiothérapie cytotoxique seule est une autre

option.

164

Tableau 10. Résultats des études en deuxième ligne après progression sous

anti- EGFR plus chimiothérapie.

Etudes N Population Schéma RO SSP (médiane)

SG (médiane)

CAPRI-GOIM II

Ciardiello (2016)

153

Progression

après FOLFIRI+ Cetuximab

FOLFOX+ cetuximab

FOLFOX

NR

6.9

5.3

23.7

19.8*

Wadlow (2012)

20

Progression

après FOLFIRI+ cetuximab

Panitumumab

46

(MS)

1.7

5.2

*non significatif / MS : maladie stable

2.8.5. BRAF muté

Pour les patients atteints de CCRm RAS sauvage et BRAF V600E muté, qui ont

progressés après une première ligne, l’association du cetuximab plus encorafénib

(anti-BRAF) et binimétinib (anti-MEK) est une nouvelle recommandation et constitue

le nouveau standard en deuxième ligne dans la prise en charge des CCRm BRAF

mutés V600E [448,489]. Le cetuximab, le vemurafenib et l’irinotécan sont une autre

option.

2.9. Immunothérapie

Les patients présentant des tumeurs CCRm avec une instabilité microsatellites ou

déficit de réparation de l’ADN (MSI-H ou dMMR) peuvent bénéficier d’une

immunothérapie par un inhibiteur de chek-point immunitaire ciblant le récepteur de la

mort programmé-1 (PD- 1) ou son ligand PD-L1 (Pembrolizumab ou le Nivolumab), ou

l'association de Nivolumab et d'ipilimumab, un anticorps monoclonal dirigé contre

l'antigène 4 cytotoxique des lymphocytes T (CTLA-4) [490].

Dans les essais cliniques, les taux de réponse objectifs avec ces deux inhibiteurs de

PD-1 sont de 30 à 50% et certaines réponses sont durables. Les deux médicaments

ont été approuvés par la FDA pour cette indication aux États-Unis et le choix d'un agent

sur l'autre est empirique. Les patients dont la maladie progresse sous l’un de ces

médicaments ne doivent pas recevoir l’autre.

165

L’association du nivolumab à l'ipilimumab : Bien qu'il n'y ait pas d'essais randomisés

comparant directement la bithérapie à la monothérapie avec soit le nivolumab, soit le

pembrolizumab seul, les comparaisons indirectes de l'essai Check Mate 142

suggèrent que l'immunothérapie combinée améliore l'efficacité par rapport à la

monothérapie anti-PD-1 et présente un rapport bénéfice / risque favorable. La

combinaison a été approuvée par la FDA aux États-Unis pour les patients atteints de

CCRm MSI-H ou dMMR qui ont progressés malgré d'autres traitements.

2.10. Réarrangement NTRK

Le larotrectinib est une autre option de traitement après progression chez les patients

présentant un CCRm avec réarrangement du gène NTRK (neurotrophic tropomyosin

receptor kinase) [491].

En novembre 2018, la FDA a approuvé l'utilisation du larotrectinib chez les adultes et

les enfants atteints de tumeurs solides métastatiques présentant une fusion du gène

NTRK sans mutation de résistance acquise connue, ou pour lesquels une résection

chirurgicale est contre indiquée.

L’entrectinib médicament similaire, a été évalué dans le cadre de trois essais cliniques

portant sur 54 adultes atteints de tumeurs positives à la fusion NTRK de tous les sites

et de tous les types histologiques. Dans un rapport préliminaire présenté au congrès

de l'ESMO en 2018, le taux de réponse global était de 57%, avec 7,4% des patients

ayant une réponse complète. Parmi les 31 patients ayant répondu, 61% ont eu des

réponses qui ont persisté pendant neuf mois ou plus. Les CCRm faisaient partis des

cancers sensibles à ce traitement.

Entrectinib a été approuvé au Japon pour le traitement de 10 types de tumeurs avec

une fusion du gène NTRK, y compris le CCRm, et il a été approuvé par la FDA en août

2019 pour les cancers à fusion NTRK pour lesquels il n'existe aucun autre traitement

efficace [492].

2.11. Troisième ligne

En troisième ligne de traitement, les patients atteints de CCRm ayant déjà reçu une

chimiothérapie à base de fluoropyrimidines, d'oxaliplatine et d'irinotécan, associé à un

agent anti-VEGF et (si RAS et BRAF sauvage) un agent anti-EGFR, le régorafénib ou

trifluridine-tipiracil sont recommandés (Grade 2B).

166

Si le régorafénib est choisi, l’instauration du traitement devra être progressive avec 80

mg par jour au lieu de 160 mg (la dose approuvée), en augmentant la dose chaque

semaine en l’absence de toxicité et en prenant 160 mg par jour pendant 21 jours par

cycle de 28 jours [493].

2.12. Nouvelles cibles thérapeutiques

Après l'échec de tous les agents et combinaisons conventionnels, si le statut de

performance est adéquat et qu'une approche thérapeutique dirigée contre la tumeur

est toujours justifiée, l'inclusion dans un essai de phase I ou II semble la meilleure

option.

Le recours aux plateformes de génotypage, permettra de découvrir d’éventuelles

mutations potentiellement cible à de nouveaux traitements, de même la surexpression

de certains gènes comme l’HER2 récemment identifié comme facteur prédictif de

réponse aux anti- HER2, ouvrant le champ à une nouvelle approche thérapeutique

sans recours aux chimiothérapies classiques [494].

2.13. Autres options

La réutilisation d’un schéma thérapeutique initialement utilisé dans la séquence

thérapeutique (par exemple, FOLFOX) est une option raisonnable, en particulier si le

protocole thérapeutique initial a été suspendu pour effets indésirables et non à cause

d’une progression de la maladie.

Au cours de la phase souvent longue du traitement séquentiel, les tumeurs peuvent

conserver ou regagner une sensibilité aux médicaments précédemment utilisés, y

compris aux agents anti-EGFR.

3. Evaluation radiologique des Thérapies anti-angiogéniques dans le CCRm

L’évaluation de la réponse objective aux agents thérapeutiques en cancérologie est

basée sur les différentes méthodes d’imagerie ; la diminution de la taille des lésions

cibles est un critère très étudié pour apprécier le pourcentage de réponse.

Une bonne analyse est généralement basée sur des critères reconnues et appliqués

par les différents intervenants de la prise en charge mais surtout par l’imageur qualifié

en cancérologie.

167

Les critères les plus utilisés sont les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in

Solid Tumors), (Annexe 3). Élaborés et approuvés par l’organisation mondiale de la

santé (OMS). En 2000, le groupe de travail RECIST simplifient les critères originaux

de l‘OMS en utilisant une mesure unidimensionnelle des lésions et en limitant le

nombre de cibles.

En 2009, une révision de ces critères a permis de les adapter pour l‘évaluation de la

réponse objective aux différents protocoles thérapeutiques appliqués dans les tumeurs

solides [495].

Cependant, avec l’utilisation des nouveaux agents biologiques comme les anti-

angiogéniques, d’autres méthodes d’évaluation ont été proposées en tenant compte

des propriétés pharmacologiques et les effets thérapeutiques de ces traitements.

Les critères de l‘European Association for Study of Liver (EASL) appliqués

essentiellement pour l‘évaluation du carcinome hépatocellulaire, les critères de Choi

pour l‘évaluation des tumeurs stromales gastro-intestinales traités par Imatinib, et plus

récemment, les critères de Chun pour l‘évaluation des métastases colorectales après

traitement par bevacizumab.

3.1. Critères RECIST 1.1

La mesure du plus grand diamètre de dix lésions cibles sélectionnés sur l‘examen de

référence ou Baseline (au maximum cinq par organe) est la méthode adoptée pour

l’évaluation d’un traitement en oncologie.

Les lésions dites non cibles sont des lésions tumorales non mesurables, soit à cause

de leur petite taille, soit de leur caractère difficilement mesurable (carcinose

péritonéale, miliaire métastatique, épanchement pleural).

La réponse radiologique est classée selon quatre situations. (Annexe 3)

Réponse complète

Réponse partielle

Stabilité tumorale

Maladie progressive.

168

Les principales modifications apportées à ces Critères dans la version RECIST 1.1,

portait sur le nombre de lésions mesurables qui est réduit à cinq au total avec deux au

maximum par organe [496].

L‘évaluation des adénopathies : la somme des petits diamètres est prise en

considération pour l’évaluation des adénopathies d’allure métastatiques. Les ganglions

de plus de 15 mm de petit axe sont considérés comme des lésions cibles et cette

mesure est incluse dans la somme des diamètres évaluant la réponse tumorale. Les

autres ganglions (≥ 10 et < 15mm) sont considérés comme des lésions « non cibles »,

les ganglions < 10mm sont considérés comme non pathologiques.

La progression de la maladie correspond à l‘augmentation de la somme des lésions

cibles de plus de 20 % ou une augmentation absolue d‘au moins 5 mm ; L’apparition

de nouvelles lésions d’allure péjorative et non décrite à l’examen de Baseline

correspond aussi à une progression.

3.2. Critères de Chun

De nouveaux critères d‘évaluation basés sur les modifications morphologiques des

métastases du CCR observées au scanner ont été développés par Chun et al. [497]

Des caractéristiques radiologiques peuvent mettre en évidence des modifications

morphologiques des lésions cibles, reflétant une activité du traitement alors qu’aucune

modification de taille n’a été observée. Ces modifications prennent en compte la

densité des lésions, la prise de contraste annulaire péri-lésionnelle, ainsi que

l‘épaisseur et l‘aspect plus ou moins défini de l‘interface entre le foie sain et la lésion.

Cette dernière entité pourrait être un nouveau facteur pronostique de la réponse

tumorale et de survie des patients ayant bénéficier d’une résection chirurgicale des

métastases d‘origine colorectale.

Trois groupes de métastases sont identifiés pour permettre d’évaluer la réponse

tumorale d‘après Chun, une réponse est considérée comme optimale lorsque la

métastase passe du groupe 3 ou du groupe 2 au groupe1 (Annexe 4).

La réponse est considérée comme incomplète si la métastase passe du groupe 3 au

groupe 2.

169

Les patients atteints de CCR m et traités par une combinaison contenant du

Bevacizumab sont concernés par cette méthode d’évaluation.

3.3. Autres méthodes d’évaluation

De nouvelles techniques d‘imagerie fonctionnelle ont été développées comme

l‘échographie et l‘IRM de contraste, le scanner de perfusion ou l‘imagerie métabolique

TEP-TDM. Ces techniques se basent sur le métabolisme, les marqueurs cellulaires, la

cinétique de croissance et l‘angiogénèse tumorale.

Une évaluation précoce de la maladie après traitement spécifique pourrait prédire le

pronostic et même prédire les réponses. Le but étant d’optimiser les traitements et

concevoir une stratégie thérapeutique multi-ligne en préservant ainsi les patients

contre les effets indésirables.

170

CHAPITRE V. SOINS DE SUPPORT

1. Introduction

Les soins de support sont l’ensemble des soins et soutiens nécessaires aux patients

tout au long de la maladie cancéreuse conjointement aux traitements spécifiques.

Les patients non éligibles à un traitement intensif peuvent bénéficier des soins de

support seuls.

L’approche globale du patient atteint de cancer nécessite une bonne connaissance de

la maladie et du malade.

La coordination entre les différents intervenants est primordiale pour permettre un plan

personnalisé de soins. A La prise en charge des symptômes physiques s’ajoutent la

détresse psychosociale.

L’instauration précoce des soins de support est justifiée, cette approche préventive est

d’autant plus importante à cause des effets indésirables potentielles des différents

médicaments utilisés, pouvant altérer la qualité de vie des patients quand il s’agit d’un

grade OMS élevé (Annexe 5)

Traitement préventif des nausées et vomissements chimio induites

Prise en charge de la douleur au début.

Traitement préventif des neutropénies

2. Anorexie-dénutrition

La prise en charge de la dénutrition est primordiale avant et après traitement

spécifique, à un stade dépassé, elle peut être la cause d’une augmentation de la

morbidité.

L’amaigrissement qu’elle entraîne est associé à une altération de la qualité de vie.

Ainsi, 65 % des patients avec un cancer colorectal sont objectivement dénutris et

nécessitent une prise en charge spécifique [498].

3. Nausées et vomissements chimio-induits

La fréquence et l’intensité des nausées et vomissements peux varier selon les

médicaments utilisés et l’association de plusieurs molécules.

171

Selon le mode d’apparition les nausées et vomissements chimio induits (NVCI) sont

classés en :

Nausée et vomissement anticipés ;

Nausée et vomissement aigues ;

Nausée et vomissement retardés.

A chaque niveau correspond un protocole antiémétique répondant aux

recommandations internationales [499].

Pour les NVCI anticipés, approche psychologique associé à des benzodiazépines,

la veille et le jour de la chimiothérapie ;

Pour les NVCI retardés des chimiothérapies hautement émétisantes, l’association

dexaméthasone et aprépitant les deux jours suivant la fin de la chimiothérapie ;

Pour les chimiothérapies moyennement émétisantes, les sétrons peuvent être utilisés.

Les mesures hygiéno-diététiques privilégiant les repas fractionnés, sans odeurs fortes,

peu gras, peu épicés et peu sucrés sont importantes.

4. Syndrome occlusif

Après élimination d’un iléus paralytique et traitement de son étiologie, un traitement

symptomatique à base de corticostéroïdes associés à des anti-sécrétoires anti

cholinergiques s’impose, un geste chirurgical en urgence est une option en cas de

signe de souffrance.

La stomie de décharge doit être réservée aux formes graves avec vomissements

rebelles. Le morphiniques ne sont pas contre indiqués en cas d’occlusions.

5. Les diarrhées

Le traitement est étiologique, à base d’anti-diarrhéiques et régime sans résidus, avec

ou sans réhydratation parentérale. Les anti-sécrétoires anti cholinergiques, ou les

dérivés de la somatostatine, sont utilisés dans les formes rebelles [500].

6. L’ascite maligne

Les ponctions évacuatrices sont préférées au drainage péritonéal à cause du risque

septique surtout en cas mauvais état général. Les diurétiques peuvent être utilisés à

distance surtout si le patient présente une hypertension portale associée.

172

Leur efficacité et tolérance sont évaluées par la mesure quotidienne du poids et du

périmètre abdominal avec surveillance de la soif et de la déshydratation, de

l’ionogramme sanguin et de la fonction rénale [501].

7. La douleur

La douleur digestive est difficile à évaluer, associant parfois douleur nociceptive, et

douleur neuropathique, souvent projeté, ce qui entrave la démarche étiologique.

Les caractéristiques de cette douleur devront être recherchés systématiquement (la

topographie l’irradiation, l’intensité par une échelle de la douleur, les horaires, les

facteurs calmant et déclenchant, la durée et l’efficacité des antalgiques).

Le retentissement de la douleur sur la qualité de vie doit être évalué.

8. La fatigue

Symptôme très fréquent, subjectif et désagréable. La fatigue est le plus souvent

plurifactorielle lié à : une anémie, troubles métaboliques, déshydratation et/ou

dénutrition.

Les traitements spécifiques tels que les chimiothérapies et thérapies ciblées sont une

cause supplémentaire de la fatigue. Accentuée par l’état précaire du patient sur le plan

physique et psychique, la présence d’une douleur non soulagée, et l’immobilité

prolongée.

Les traitements symptomatiques, reposent essentiellement sur l’approche

psychologique du patient, l’activité physique pourrait jouer un rôle bénéfique, sur le

plan thérapeutique. Les stéroïdes en courte durée de 10 jours maximum apporte un

confort supplémentaire.

9. Les facteurs de croissance

L’anémie et la neutropénie compte parmi les effets indésirables les plus fréquents et

communs à toutes les chimiothérapies, elles sont des facteurs limitant et empêchant

la poursuite des protocoles thérapeutiques réduisant leur efficacité.

Le recours aux agents stimulant l’érythropoïèse (ASE) et/ ou aux facteurs de

croissance des lignées granulocytaires (GCSF) est parfois nécessaire dans la gestion

des tumeurs CCR m. Leurs principales contre-indications sont l’HTA non contrôlée et

173

les intolérances au produit. L’utilisation des ASE doit permettre d’atteindre un taux

d’hémoglobine cible entre 11 à 12 g/dl. L’utilisation des ASE dépend de la tolérance

clinique du patient à l’anémie (asthénie) mais aussi de la balance bénéfices/risques,

en particulier thromboembolique. En cas d’anémie ferriprive, le recours au fer

intraveineux est recommandé en association aux ASE, il améliore l’efficacité du

traitement lors de son initiation et améliore la qualité de vie en dehors d’un traitement

spécifique, il diminue aussi le recours aux transfusions en conformité avec les

recommandations internationales [502].

Les facteurs de croissance des lignées granulocytaires disponibles sont le filgastrim,

le lenogastrim et le pegfilgastrim. Ils sont indiqués pour diminuer la durée de la

neutropénie et l’incidence de la neutropénie fébrile (NF) induite par les chimiothérapies

cytotoxiques.

Le risque de NF varie en fonction de la chimiothérapie utilisée et de facteurs

individuels : âge > 65 ans, antécédent de NF, maladie de stade métastatique, absence

d’antibioprophylaxie ou d’usage de GCSF.

L’usage des GCSF en prophylaxie primaire est formellement indiqué lorsque le

risque de NF est supérieur à 20 % [503].

L’usage des GSCF se discute en prophylaxie primaire en cas de risque de NF

compris entre 10 et 20 % ;

En prophylaxie secondaire, les GCSF sont recommandés en cas d’antécédent de NF

ou de report de cure suite à une neutropénie de grade 3 ou 4.

Cependant, en oncologie digestive, même en utilisant les schémas intensifiés comme

FOLFOXIRI, il est préférable de diminuer les doses de chimiothérapie au lieu de

recourir aux GCSF.

Lorsqu’ils sont utilisés, les GCSF doivent être débuté au plus tôt 24 heures après la fin

de la chimiothérapie. Le pegfilgrastim s’administre en une injection sous-cutanée

unique le lendemain de la chimiothérapie. Le filgrastim et le lénograstim doivent être

renouvelés quotidiennement en injection sous-cutanée pendant 5 à 7 jours. Il n’y a pas

d’adaptation de doses en cas d’insuffisance rénale ou hépatique. Les principaux effets

secondaires sont des douleurs osseuses voire un syndrome pseudo-grippal.

174

CHAPITRE VI. FACTEURS PRONOSTIQUES

1. Introduction

Les facteurs pronostiques permettent de prédire le risque de décès par cancer en

dehors de toutes interventions thérapeutiques.

Les facteurs pronostiques sont primordiaux pour définir et adopter une stratégie

thérapeutique personnalisée des patients CCRm.

2. Variables sociodémographiques

2.1. Age

Les âges extrêmes semblent être un facteur de risque de progression de la maladie

chez les patients atteints de CCRm [504].

2.2. Sexe.

Le sexe et l’âge sont des facteurs pronostiques selon une enquête menée sur plus

50000 patients atteints de CCRm, la survie des femmes âgées entre 18 à 65 ans était

plus élevé que celle des hommes du même âge (17 mois versus 14 mois ; P <0,0001).

En revanche, les femmes plus âgées (75 ans et plus) avaient une SG inférieure aux

les hommes du même groupe d‘âge (P<0,0001) [505].

2.3. Niveau socio-économique

La différence de pronostic entre les différents groupes socio-économiques peut être

expliquée par l‘inégalité d'accès aux soins [506].

3. Facteurs pronostiques cliniques

3.1. Indice de performance(IP)

L’indice de performance ou performans status (PS) est un facteur pronostique

indépendant. Dans une méta-analyse randomisant 6 286 patients atteints de CCRm,

la survie globale était significativement plus courte chez les patients avec un PS=2

versus les patients PS= 0-1 (8,5 mois versus 17,3 mois ; HR 2.18; P <0,0001) [507].

3.2. Etat nutritionnel

La dénutrition était un facteur pronostique majeur dans une étude prospective avec

une survie globale réduite et une toxicité majorée chez les patients atteints de CCRm

[508].

175

4. Facteurs pronostiques biologiques

4.1. Globules blancs(GB)

Une hyperleucocytose est associée à une mortalité élevée en première ligne de

traitement du CCRm [509,510]. L‘élévation du ratio neutrophiles-lymphocytes (> 5)

augmente indépendamment le risque de décès chez les patients éligibles pour une

chirurgie des métastases ou traités par chimiothérapie seule [511].

4.2. Phosphatases alcalines (PAL), Lacticodéshydrogénase (LDH)

Un taux élevé de lactate déshydrogénase (LDH) et/ou de phosphatases alcalines

(PAL) était corrélé à un mauvais pronostic dans plusieurs études [512].

4.3. Marqueurs tumoraux

L‘antigène carcino-embryonnaire (ACE) est le paramètre biologique le plus sensible

pour la détection précoce des métastases hépatiques. Le taux d’ACE en post

opératoire était corrélé à la survie dans plusieurs études [513].

En cas de maladie non mesurable, la diminution du taux d‘ACE peut être utilisé en

complément de l‘imagerie et de l‘examen clinique pour l’évaluation post thérapeutique.

Un taux élevé de CA 19-9 serait aussi un facteur de mauvais pronostic [514].

5. Facteurs liés à la tumeur

5.1. Stade et siège de la tumeur primitive

La taille tumorale (T) et l’envahissement ganglionnaire (N) sont des facteurs de mauvais

pronostique indépendamment du statut métastatique (M) [515].

Les cancers du côlon gauche sont de meilleur pronostique que les cancers du côlon

droit. Une méta-analyse a confirmé de façon significative la différence en fonction du

siège de la tumeur primitive, (HR=0,82 [IC95% : 0,79-0,84] p < 0.001) ; Cette différence

est plus marquée pour les cancers de stade IV (HR=0,73 ; IC95% : 0,69-0,78)

(p<0.001) [516].

5.2. Le type histologique

Les adénocarcinomes mucineux et à cellules en bague à chaton ont un mauvais

pronostic avec des réponses réduites à la chimiothérapie et aux thérapies ciblées

[517,518].

176

5.3. Délai de rechute

Le délai de récidive à distance (>1 an) a été corrélé à un meilleur pronostic [519].

5.4. Nombre de sites métastatiques

Le nombre de site métastatique était corrélé au pronostique, les patients avec un

seul site métastatique avaient une meilleure survie [520].

La présence de métastases hépatiques associées à d’autres localisations aggravait

le pronostic de la maladie.

Le nombre total de métastases plus que leur localisation intra ou extra-hépatique a

été identifié comme un facteur de mauvais pronostic [521].

5.5. Niveau d’envahissement hépatique

La taille des métastases hépatiques de plus de 10 cm est apparue comme facteur de

mauvais pronostique. De même que le pourcentage de foie envahi, avec une survie à

5 ans de 15% au-delà de 50% de foie envahi [522].

5.6. Carcinose péritonéale

La présence d’une carcinose péritonéale assombrie le pronostic avec des survies qui

ne dépassent pas une année avec traitement spécifique et moins de 6 mois sans

traitement [523].

5.7. Marges de résection

Des marges de résections envahies au niveau d’une métastase hépatique ou

pulmonaire sont associées à un mauvais pronostic [524].

5.8. Réponse tumorale à la chimiothérapie

Une réponse objective rapide et profonde est corrélée avec un meilleur contrôle de la

maladie en cas d’association d’une chimiothérapie avec des thérapies ciblées comme

les anti-EGFR.

Un taux de réponse supérieurs à 20%, prédisait significativement une meilleure survie

sans progression. (11,8 vs7,3 mois < 0,000 1) et la médiane de survie globale était

de28,3moisvs19,6 mois, p= 0,003) [525].

177

6. Facteurs génétiques et moléculaires

6.1. BRAFV600E

Un très mauvais pronostic est associé à la mutation du BRAF V600e dans les CCRm.,

indépendamment des traitements reçus [526].

6.2. Statut MSI.

Le statut MSI confère au CCR un meilleur pronostic dans les stades localisés avec

une meilleure survie ; Ce gain en survie n‘est pas retrouvé pour les cancers

métastatiques [527].

7. Modèle pronostique simplifié du GERCOR

Le score du Groupe coopérateur multidisciplinaire en oncologie (GERCOR) est utilisé

pour des patients recevant un doublet de chimiothérapie de type FOLFOX (acide

folinique, 5-FU, Oxaliplatine) ou FOLFIRI (acide folinique, 5-FU, Irinotécan). Ce score

est plus simple à utiliser, [528] composé de 2 variables, le PS et le taux de LDH

(Annexe 6).

178

DEUXIEME PARTIE : PRESENTATION DE L’ETUDE

CHAPITRE I. METHODOLOGIE

1. Problématique

1.1. Le rationnel de l’étude

La différence en survie sans progression n’a pas été démontrée à ce jours chez une

population de patients atteints de cancer colorectaux métastatiques initialement non

résécable, et sélectionnés en fonction du statut mutationnel Full RAS sauvage.

Les résultats des différentes études étaient contradictoires, (GALGB, FIRE 3, PEAK)

les résultats en survie sans progression et en survie globale ont été amélioré après

analyse des sous-groupe de patients. Un suivi à long terme des patients ne présentant

aucune mutation dans KRAS, NRAS et BRAF a permis d’obtenir des durées de survie

supérieurs (PEAK). Le choix de la première ligne des CCRm était un objectif recherché

dans plusieurs essais, néanmoins la supériorité d’un protocole contenant un anti-

EGFR versus un anti- VEGF reste débattue, des méta-analyses regroupant plusieurs

études randomisées avaient proposé d’adopter une stratégie en fonction du but

thérapeutique.

En présence d’une maladie métastatique non résécable, les anti-EGFR étaient

proposés si l’objectif du traitement était une réduction tumorale rapide afin d’obtenir

une résécabilité des métastases. Au contraire, quand le but était de prolonger la survie

et préserver la qualité de vie, les anti-VEGF avaient leur place, avec des stratégies

d’’escalades thérapeutiques multi-lignes et des pauses thérapeutiques (schéma

OPTMOX).

L’intérêt des anti-EGFR a été observé dans la situation des métastases

potentiellement résécables grâce à son efficacité de réduction tumorale précoce (Early

tumor shrinkage). Néanmoins un autre facteur semblait influencer les durées de

survies. Le siège de la tumeur primitive était une variable étudiée dans les essais, les

résultats ont permis d’adapter les référentiels en proposant les anti EGFR uniquement

pour les patients avec cancer du colon à gauche, pour les cancers du colon droit, les

anti-EGFR semblait être moins efficaces ; l’étude de la biologie de ses tumeurs pourrait

améliorer la prise de décision et proposer une thérapie en fonction des caractéristiques

moléculaires indépendamment du siège de la tumeur primitive.

179

L’intérêt de cette étude randomisée, comparative et multicentrique était de démontrer

une éventuelle supériorité des anti EGFR (panitumumab) associé à une

chimiothérapie versus anti VEGF (bevacizumab) dans une population préalablement

sélectionnée sur le plan moléculaire (Full RAS sauvage), et d’identifier secondairement

sur des études de sous-groupes les patients répondeurs aux traitement selon les

différentes caractéristiques cliniques morphologiques et biologiques. Par exemple :

siège de la tumeur primitive gauche vs droite, chirurgie du site primitif versus non,

métastases synchrones ou métachrones ; mais aussi vérifier la corrélation entre les

toxicités spécifiques des thérapies ciblées et la réponse tumorale. Le taux de

conversion sera exploré dans cette étude, pour vérifier l’efficacité de l’anti-EGFR

comparé au bevacizumab.

2. Objectifs de l’étude

2.1. Objectif principal

Analyse comparative de deux protocoles thérapeutiques administrés en première

ligne, après randomisation des patients atteints d’un adénocarcinome colorectal avec

métastases initialement non résécables et statut KRAS et NRAS sauvage

La survie sans progression des patients traités (SSP) a été calculée dans chaque

bras de l’étude.

2.2. Objectifs secondaires

Décrire les caractéristiques épidémiologiques des patients

Analyser la survie globale

Calculer les taux de Réponses objectives selon les critères RECIST 1.1 (Annexe

3).

Evaluer les effets indésirables des deux protocoles selon les critères de l’OMS-

CTCAE. Version 4 (Annexe 7).

180

3. Protocole de l’étude.

3.1. Patients et méthodes

3.1.1. Patients

Tous les patients atteints d’un adénocarcinome métastatique (stade IV) du colon ou

du rectum avec des métastases non résécables initialement, KRAS et NRAS sauvage

et respectant les critères d’inclusion et de non inclusion.

Les nouveaux patients présentant un cancer colorectal métastatique ont été reçus en

consultation, pour un examen clinique complet, un bilan pré-thérapeutique biologique

et radiologique. Un formulaire de consentement éclairé, (Annexe 9) est signé par le

patient après avoir reçu toutes les informations concernant sa participation à l’étude,

ainsi que l’accord pour la présentation du dossier lors d’une réunion de concertation

pluridisciplinaire (RCP).

3.1.2. Recherche des mutations RAS et BRAF

La recherche des mutations RAS et BRAF a été effectué pour tous les patients de

l’étude, à travers la plateforme de biologie moléculaire BIOMARKER, utilisant le

technologie NGS (new generation sequencing), plus précise et plus rapide que la

technique de séquençage d’ADN Sanger, les résultats nous ont été communiqués par

mail après un délai de 10 jours.

3.1.3. Critères d’inclusion

1. Information-consentement daté et signé par le patient.

2. Age supérieur ou égal à 18 ans.

3. Patient porteur d’un adénocarcinome prouvé histologiquement du colon ou du

rectum de Stade IV (métastases non résécables initialement)

4. Disponibilité d’un échantillon tumoral suffisant sur bloc de paraffine pour

l'analyse des biomarqueurs (prélèvement biopsique ou pièce opératoire)

5. Un statut KRAS et NRAS sauvage sur le prélèvement tumoral (primitif ou

métastase) = aucune mutation dans l'exon 2 [codon 12/13], exon 3 [codon

59/61] et l'exon 4 [codon 117/146].

181

6. Pas de chimiothérapie antérieure pour un cancer colorectal métastatique. En

présence d’un traitement adjuvant, un intervalle après la fin de la

chimiothérapie adjuvante et de la rechute doit être> 6 mois.

7. Performance statut ≤ 2.

8. Bilan biologique ne contre indiquant pas un traitement spécifique

(hémogramme ; fonctions hépatique et rénale) : PNN ≥1.5x109 U/L ;

plaquettes≥100x109 U/L ; hémoglobine≥8g/dl, fonction rénale : taux de

créatinine sérique <150 u/mm3, fonction hépatique correct : bilirubine sérique

≤1.5 x limite supérieure de la normale (LSN), la phosphatase alcaline <5 LSN,

Protéinurie <2 g / 24 heures,

9. Maladie métastatique non résécable bien documentée, c’est-à-dire inéligible

pour une résection chirurgicale carcinologique complète à l’inclusion.

10. Au moins une lésion mesurable ou évaluable par un scanner ou IRM selon les

critères RECIST v1.1.

3.1.4. Critères de non inclusion

1. Tout autre type histologique que l’adénocarcinome ;

2. Grossesse et allaitement ;

3. Chimiothérapie ou radiothérapie antérieure (sauf traitement adjuvant délai

Supérieur à six mois) ;

4. Affections graves (Angor, infarctus du myocarde, accident vasculaire

cérébrale) ;

5. Hypertension non contrôlée (définie par pression systolique > 150 mm Hg et/ou

diastolique > 100 mm Hg), ou antécédents de crises d’hypertension ou

encéphalopathie à hypertension ;

6. Antécédents d’événements artériels thrombotiques et/ou emboliques (ex. :

infarctus du myocarde, congestion cérébrale) dans les 6 mois avant

randomisation ;

182

7. Antécédent de fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, abcès intra-

abdominal ou saignements gastro-intestinaux actifs dans les 6 mois avant le

début de traitement de l’étude ;

8. Plaie non cicatrisée grave, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée ;

9. Antécédents ou évidence de saignements héréditaires ou coagulopathie

significative à risque de saignements ;

10. Performance statut > 2 ;

11. Cancer associé ;

12. Neuropathie permanente préexistante (NCI grade ≥ 2) ;

13. Patients avec une allergie/hypersensibilité connue aux composants des

produits de l’étude ;

14. Toutes conditions géographique, psychologique ou socio-économique ne

permettant pas une bonne compréhension ou prise du traitement.

3.1.5. Type de l’étude

Pour répondre aux objectifs fixés, une étude prospective comparative, randomisée et

multicentrique a été menée de janvier 2016 à janvier 2019.

Une analyse descriptive comparative des variables statistiques a été réalisée pour

déterminer les caractéristiques des patients de l’étude.

Une étude analytique a été ensuite réalisée pour déterminer la supériorité supposée

en première ligne d’un protocole thérapeutique incluant une chimiothérapie plus anti-

EGFR versus la même chimiothérapie plus anti VEGF ; chez les patients atteints

d’un cancer colorectal métastatique non résécable (décision RCP), KRAS et NRAS

sauvage. Pour chaque patient, les données sont recueillies dans un questionnaire

(Annexe 8).

3.1.6. Bilan pré-thérapeutique

Le bilan pré thérapeutique comportait :

Examen clinique complet à l’inclusion des patients.

Bilan biologique : FNS, TP, TCA, créatinémie, protidémie, bilirubinémie,

phosphatases alcalines, transaminases, bilan rénale.

183

Magnésémie, phosphorémie, kaliémie, calcémie.

Bilan réalisé deux semaines avant l´inclusion pour évaluation tumorale par :

Scanner thoraco abdomino-pelvien et/ou IRM hépatique ;

IRM cérébral ou scintigraphie osseuse en cas de symptômes ;

Marqueurs tumoraux : ACE, CA 19.9 ;

Electrocardiogramme (ECG) et echographie-dopller cardiaque avec

consultation de cardiologie.

3.2. Modalités thérapeutiques

Les patients de l’étude ont été présenté en RCP pour discuter des modalités

thérapeutiques, en respectant les instructions par rapport au dossier minimum

contenant les bilans diagnostiques et les données nécessaires (clinique, radiologique,

biologique et moléculaire). L’objectif de cette procédure était de proposer la meilleure

stratégie thérapeutique pour les patients et améliorer ainsi les résultats en terme de

survie et de qualité de vie.


Chez les patients avec métastases synchrones, la planification de la résection du site

tumoral primitif a été discutée en RCP, l’intérêt de cette chirurgie était d’éviter les

complications liées à la tumeur primitive en place, susceptible de retarder ou

d’interrompre le protocole thérapeutique en cours.

Chez les patients de l’étude, les tumeurs primitives dites symptomatiques à risque de

complications locales (occlusion intestinale, perforation et hémorragie), avaient été

opérées ; cette intervention avait pour objectif d’éviter une chirurgie en urgence

pourvoyeuse de complications avec un risque plus important de morbidité et de

mortalité.

Le type de l‘intervention dépend du siège tumoral et de l‘extension locorégionale. En

cas de tumeur inextirpable, une chirurgie de dérivation digestive a été réalisée.

Chez les patients opérés, la première dose de bevacizumab est administrée après un

délai de 4 – 6 semaines minimum après le geste opératoire.

184

3.2.2. Chirurgie des métastases hépatiques

La résection carcinologique des métastases hépatiques a été discutée en réunion de

concertation pluridisciplinaire pour les patients qui avaient présenté une réponse

objective précoce et significative. La décision de résection des métastases était basée

sur l'état général du patient, l'extension de la maladie et la fonction hépatique.

3.2.3. Choix du protocole

Les patients ont été randomisés pour recevoir en première ligne soit Panitumumab

plus une FOLFOX6m, soit Bevacizumab plus FOLFOX6m.

Une prémédication sera administrée avant le début du protocole thérapeutique.

3.2.4. Le protocole de première ligne

FOLFOX6 modifié (schéma recommandé).

Oxaliplatine 85 mg/m² dans 250 ml de sérum glucosé à 5 % en intraveineux à faire

passer en 120 minutes, (en Y avec l’acide folinique) J1.

Acide folinique : 400 mg/m² en 2 h dans 250 ml de G5 %, puis

5-Fluorouracile bolus 400 mg/m² en 10 min, puis

5-Fluorouracile 2400 mg/m² en perfusion continue de 46 h

Toutes les 2 semaines

Bras 1

Panitumumab 6 mg/kg en perfusion sur 1 h dans 100 ml de Na Cl 0,9 % (à la première

cure, si bien toléré, administration possible sur 30 minutes lors des cures suivantes)

Bras 2

Bevacizumab 5 mg/kg administré en 90 min avant ou après la chimiothérapie pour

le cycle 1 puis si la tolérance est bonne, en 60 min pour le cycle 2 et en 30 min pour

le cycle 3 et les suivants ; Toutes les 2 semaines

Prémédication :

Méthylprednisolone 120 mg en perfusion dans 100 cc de SSI ou SGI

Ranitidine 50 mg/2ml Deux ampoules en intra tubulaire ;

Ondansétron 8 mg en intra tubulaire

Magnésium Une ampoule

http://www.oncologik.fr/index.php/Pharma:Acide_D-L_Folinique/Folinate_de_Calcium

http://www.oncologik.fr/index.php/Pharma:5-Fluorouracile


http://www.oncologik.fr/index.php/Pharma:Bevacizumab

185

3.2.5. Protocole de chimiothérapie de deuxième ligne

FOLFIRI (schéma recommandé) associé avec soit un anti EGFR ou un anti VEGF, selon

la première ligne.

Irinotécan : 180 mg/m² à J1 en 90 min,

Acide folinique : 400 mg/m², J1 en 2 h (pendant la perfusion d'irinotécan)

5-Fluorouracile : en bolus de 400 mg/m² à J1 juste après l'acide folinique,

5-Fluorouracile : en continu à 2 400 mg/m² au total sur 46 heures, soit 1,2

g/m² à J1 et J2. (72)

3.2.6. Prévention

Tous les patients inclus dans le bras anti-EGFR de l’étude ont reçus un traitement

préventif par Doxicycline 100 mg par jour en continue, associé à des conseils et

mesures préventives telle que :

Les émollients (crème hydratante) à base de vaseline, glycérol ou paraffine ;

La photo protection (vestimentaire, crème solaire à fort indice de protection) ;

La toilette matinale quotidienne avec un savon sur-gras et séchage doux par

tamponnement sans frotter ;

Eviter de : couper les ongles trop courts, rasage délicat, manucure et/ou

pédicure traumatisante, savon ordinaire, lavage agressif, parfums et lotions

alcoolisés, toute irritation par des facteurs physiques ou traumatismes locaux

(Chaussures serrées et/ou à talons).

Une supplémentation en magnésium a été administrée en cas de déficit, après

vérification du taux initial.

Aucune corticothérapie n’a été prescrite chez les patients de l’étude

Des conseils hygiéno-diététiques ont été prodigués aux patients pour la gestion

des évènements indésirables, et un numéro de téléphone plus FAX a été mis

à la disposition des patients pour d’éventuelles interrogations.

http://www.oncologik.fr/index.php/Pharma:Irinot%C3%A9can

http://www.oncologik.fr/index.php/Pharma:Acide_D-L_Folinique/Folinate_de_Calcium


186

3.2.7. Précautions dans le bras bevacizumab

En cas de chirurgie récente, un délai de 4 à 6 semaines était requis avant la première

perfusion de bevacizumab.

La prise de la tension artérielle avant, pendant et après perfusion du protocole

thérapeutique a été effectuée.

La recherche de protéinurie (par bandelette) avant perfusion du protocole

thérapeutique a été réalisée, en cas de positivité sur bandelettes, une protéinurie des

24h a été demandée.

3.2.8. Durée du traitement

Le traitement dans les deux bras sera administré jusqu´à 12 cures en cas de réponse

objective durant les différentes évaluations.

En cas de réponse objective significative évaluée par un taux de réduction tumorale

précoce supérieur à 20% après huit semaines de l’inclusion sur des métastases

hépatiques initialement non résécables, et sans métastases dans d’autres organes,

une chirurgie hépatique de conversion a été discutée en RCP.

En cas de maladie progressive selon les critères RECIST 1.1, les patients ont reçus

un traitement de 2ème ligne.

Une stratégie de maintenance a été proposée en cas de stabilité de la maladie et

absence d’option chirurgicale sur les métastases. Elle a été poursuivie jusqu’à toxicité

inacceptable ou progression ou refus du patient.

En cas de maladie stable et à la demande des patients, une pause thérapeutique a

été instaurée.

3.2.9. Evaluation

Un examen clinique a été fait lors de chaque visite, pour apprécier l’état général,

évaluer une réponse clinique et dépister les effets indésirables des deux protocoles

thérapeutiques. L’évaluation des effets indésirables a été faite après chaque cure en

se basant sur les grades OMS-CTCAE. Version 4.

187

La première évaluation radiologique avait été réalisée après deux mois du début du

protocole, elle comprenait : un scanner thoraco-abdomino-pelvien (et IRM si fait

initialement).

Les évaluations radiologiques dans cette étude ont été discutées en réunion de

concertation pluridisciplinaire pour confirmer les réponses thérapeutiques à l’un des

deux protocoles utilisés et vérifier une éventuelle résécabilité (conversion).

L’évaluation radiologique était basée sur les critères RECIST V1.1 ; la mesure du taux

de réduction tumorale précoce ≥ 20% (Early tumor shrinkage) a été effectué pour les

lésions cibles, pour déterminer une éventuelle réponse significative éligible à une

conversion chirurgicale. Le reste du bilan radiologique a été demandé en fonction de

la symptomatologie d‘appel (IRM cérébrale, scintigraphie osseuse).

Le dosage des marqueurs tumoraux (ACE, CA19.9) a été réalisé chez tous les patients

avant la première cure, et contrôlé après deux mois.

Dans le bras anti-EGFR ; En cas de réponse partielle ou maladie stable, avec une

bonne tolérance du protocole, une maintenance par 5 FU plus anti-EGFR (schéma

recommandé) a été instauré à partir du 12e cycle du protocole ou avant en cas

d’intolérance à la chimiothérapie, et une surveillance clinique, biologique et

radiologique a été effectué chaque trois mois.

En présence d’une progression de la maladie sous anti-EGFR ; un protocole de

deuxième ligne associant une chimiothérapie plus un anti-VEGF a été proposé.

Dans le bras anti-VEGF, en cas de réponse thérapeutique, une stratégie de

maintenance par 5FU plus anti-VEGF (schéma recommandé) ou Capécitabine plus

anti-VEGF (schéma optionnel) a été proposée aux patients avec évaluation clinique,

biologique et radiologique chaque 3 mois.

En cas de progression sous anti-VEGF, une deuxième ligne à base d’anti-EGFR a été

proposée.

188

3.2.10. Durée de l’étude

L’étude a été menée sur une période de trois ans, les deux premières années ont été

réservées au recrutement et au suivi des patients, et la troisième année à l’analyse

des données recueillies et à la rédaction du texte final.

3.2.11. Déroulement de l’étude

Cette étude a été réalisée en collaboration avec les différents services d’oncologie

médicale et les différents spécialistes concernés par la prise en charge des CCRm.

Service d’oncologie médicale universitaire de ROUIBA ;

Clinique d’oncologie médicale AMINE ZIROUT (ex Beau Fraisier) ;

Service d’oncologie médicale du Centre Pierre et Marie Curie (CPMC) ;

Service d’oncologie médicale de TIZI OUZOU ;

Service de chirurgie oncologique du CPMC ;

Services de chirurgie générale de la wilaya d’Alger ;

Services de gastro-entérologie de la wilaya d’Alger ;

Services d’imageries médicales de la wilaya d’Alger ;

Services d’anatomie pathologie de la wilaya d’Alger.

189

3.3. Modalités techniques

3.3.1. Technique d’échantillonnage

Le calcul du nombre de sujets nécessaires pour une situation bilatérale, avec une

hypothèse de supériorité, a été effectué par le logiciel Med Calc version 14.8.1

(module Sampling : survival analysis) ; avec un risque d’erreur alpha de 5 % (intervalle

de confiance à 95 %) et une puissance de 80 %, avec une répartition égale dans les

deux groupes. Pour une survie sans progression estimé à 2 ans : 22 % pour l’anti

EGFR et 7 % pour l’anti VEGF, et pour un bénéfice espéré de 15 %. Après calcul, 67

patients dans chaque bras étaient nécessaires, avec 10% de perdus de vue, avec un

total de 134 patients. L’étude a concerné 190 patients randomisés en deux groupes.

3.3.2. Randomisation

La randomisation a été faite suite à un tirage au sort équilibré par des blocs de 04

patients pour permettre une répartition égale du nombre de patient entre les deux bras,

la table de randomisation était détenue par une tierce personne.

3.3.3. Analyse des données

La saisie des données a été effectuées sur un micro-ordinateur équipé d’un logiciel de

traitement statistique EPI-INFO 6.04 et EPI DATA dans sa version française. L’analyse

des données a été réalisée sur le logiciel SPSS version 23. Un contrôle de validité a

été fait au moment de la saisie, et avant l’analyse à la recherche de cohérence entre

les variables.

3.3.4. Analyse descriptive

Les variables quantitatives ont été décrites principalement par la moyenne, la

médiane, et les valeurs minimales et maximales. Les variables qualitatives ont été

décrites en nombres et en pourcentage.

3.3.5. Analyse analytique

Les tests de Mann Whitney ou de Wilcoxon (test de Kruskal Wallis pour deux groupes)

ont été réalisés pour les variables quantitatives. Les tests de khi-2 ou de Fisher et le

test de Student ont été réalisés pour les variables qualitatives.

Un p < 0.05 en situation bilatérale a été considéré comme significatif.

190

3.3.6. Analyse de la survie

Le calcul de la médiane de survie sans progression et de la survie globale ont été

réalisé selon la méthode de Kaplan Meier. La comparaison des courbes de survie est

faite par le test de Log-Rank.

Le hazard ratio a été calculé en utilisant la régression logistique de Cox.

La survie sans progression a été définie comme étant l'intervalle de temps, exprimé

en mois, entre la date de début du traitement et la date de la première progression

documentée ou le décès, quelle que soit sa cause.

La survie globale est définie comme étant l'intervalle de temps, exprimé en mois, entre

la date de début du traitement et la date de décès, quelle que soit sa cause.

L‘évaluation de la qualité de vie a été restreinte au bénéfice clinique qui était basé sur

l‘amélioration du statut de performance au cours du traitement.

191

3.3.7. Organigramme de l’étude

Patients CCRm (explorés en ITT)

N = 404

KRAS et NRAS sauvage

N = 190

BRAF V600e (critère exploratoire)

Panitumumab + FOLFOX6m

Attribués pour étude n= 100

Bevacizumab + FOLFOX6m

Attribués pour étude n = 90

Patients non éligibles

Péri-opératoire n = 09

KRAS ou NRAS muté n=182

Critères de non inclusion n= 23

Patients à la date de l’analyse

Vivants n = 57

Décédés n = 42

Perdus de vue n = 01

Progression n = 12

Arrêt par toxicité n = 09


Vivants n = 48

Décédés n = 40


Progression n = 13

Arrêt par toxicité n = 09

Patients à analyser en ITT n= 100


192

CHAPITRE II : RESULTATS DE L’ETUDE

1. Caractéristiques des patients

1.1. Caractéristiques des patients dans chaque protocole de l’étude

Tableau 11. Caractéristiques des patients de l’étude

FOLFOX6m+

Panitumumab

FOLFOX6m+

Bevacizumab

N

P

Nombre de

patients

N (%)

100

90

190

NA

Âge (ans) Moyen

Extrêmes

> 70 ans

56.1

(25-83)

17

58.9

(20-84)

19 (21)

57.5

(20-84)

36

0.62

Sexe

Hommes

Femmes

63

37

55 (61)

35 (38)

118

72

0.79

Statut de

performance

(OMS)

0

1

2

42

48

10

52 (58)

31(34)

7 (8)

94

79

17

0.16

Antécédents Tabac

HTA

Diabète

Allergie

Cancer colique

familial

24

26

25

3

17

21 (23)

24 (26)

15 (16)

3 (3)

6 (6)

45

50

40

6

23

0.91

0.92

0.16

0.90

0.03

Indice de

masse

corporelle(IMC)

Poids insuffisant

Normal

Surpoids

Obésité

28

58

12

2

24 (27)

58 (64)

7 (7)

1 (1)

52

116

19

3

0.70

Circonstances

de découverte

Troubles du transit

Douleurs

abdominales

Hémorragie

OIA

66

75

41

17

62 (69)

66 (73)

21 (23)

16 (17)

128

141

62

33

0.67

0.79

0.001

0.89

193

Anémie

AEG

27

14

27 (30)

8 (9)

54

22

0.65

0.27

Tumeur

primitive

Côlon gauche

Colon droit

Bas Rectum

Multifocal

73

18

15

10

64 (71)

20 (22)

10 (11)

5 (5.5)

137

38

25

15

0.77

0.47

0.43

0.26

Classification

cTNM

T1

T2

T3

T4

N0

N1

N2

M1a

M1b

M1c

0

5

65

30

9

75

16

83

7

10

0

6 (7)

52 (58)

32 (35)

8 (9)

74 (82)

8 (9)

70 (78)

5 (5)

15 (17)

0

11

117

62

17

149

24

153

12

25

0.58

0.33

0.38

Classification

p TNM

T1

T2

T3

T4

N0

N1a

N1b

N1c

N2a

N2b

M1a

M1b

M1c

0

2

30

25

10

23

11

1

2

10

32

8

17

1 (1)

3 (3)

23 (25.5)

10 (11)

5 (5.5)

11 (12)

4 (4)

2 (2)

6 (6.6)

9 (10)

23 (25)

3 (3)

11 (12)

1

5

53

35

15

34

15

3

8

19

55

11

28

0.21

0.18

0.67

194

Différenciation

Histologique

Bien différencié

Moy différencié

peu différencié

66

27

7

58 (64)

25 (27.7)

7 (7.7)

124

52

14

0.97

Histologie post

opératoire

Emboles

vasculaires

Engainement péri

nerveux

12

11

11 (12)

9 (10)

23

20

0.38

0.56

Statut BRAF

Muté

Sauvage

6

94

2 (2)

88 (97.7)

8

182

0.18

P53 Muté

Sauvage

inconnu

29

70

1

30 (33)

59 (65.5)

1 (1)

59

129

2

0.81

ACE initial Elevé

Normal

56

44

53 (58)

37 (41)

109

81

0.69

CA 19.9 Elevé

Normal

48

52

44 (48.8)

46 (51)

92

98

0.90

Métastases Synchrones

Métachrone

74

26

83 (92)

7 (8)

157

33

0.0009

Sites

métastatiques

Foie

Poumons

Ganglions

Péritoine

OS

Ovaires

71

32

36

39

3

7

64 (71)

28 (31)

41 (45.5)

32 (35.5)

7 (7.7)

5 (5.5)

135

60

77

71

10

12

0.99

0.99

0.14

0.18

0.62

0.16

Traitement

Antérieur

Chirurgie primitif

Stomie

Chimiothérapie

Adjuvante

Radiothérapie

57

59

24

19

37 (41)

44 (48.8)

8 (8)

6 (6)

94

103

32

25

0.03

0.27

0.005

0.01

Lignes

thérapeutiques

1

2

3

70

18

12

58 (64)

23 (25)

9 (10)

128

41

21

0.44

Maintenance Oui

Non

Non applicable

46

48

6

45 (50)

43 (47)

2 (3)

91

91

8

0.41

195

1.2. Répartition des patients selon l’âge dans la population globale

Tableau 12. Répartition des patients selon l’âge

Age Nombre Pourcentage

20-29 4 2,1

30-39 18 9,5

40-49 31 16,3

50-59 47 24,7

60-69 54 28,4

70+ 36 18,9

Total 190 100

Dans notre série de patients, l’âge moyen était de 57,5 ans, avec des extrêmes de

20 et 84 ans. La tranche d’âge moyenne était de 50-59 ans.

Figure 49. Répartition des patients selon l’âge dans la population globale (n=190)

0

10

20

30

40

50

60

20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70+

Tranches d'age

196

1.3. Répartition selon le sexe dans la population globale

Tableau 13. Répartition des patients selon le sexe

Sexe Nombre Pourcentage

Masculin 118 62,1

Féminin 72 37,9

Total 190 100

Dans notre série de patients, le cancer colorectal métastatique était plus fréquent chez

les hommes avec un sexe ratio de 1.64. Sur un total de 190 patients, 118 hommes et

72 femmes ont été observés, représentant 62% et 38 % respectivement.

Figure 50. Répartition selon le sexe dans la population globale (n=190)

62%

38%

Sexe

Masculin

Féminin

197

1.4. Répartition selon l’âge et le sexe

Tableau 14. Répartition des patients selon l’âge et le sexe

Age

Sexe

Total Masculin Féminin

Effectif % Effectif %

20-29 2 1.7 2 2.8 4

30-39 11 9.3 7 9.7 18

40-49 16 13.5 15 20.8 31

50-59 32 27.2 15 20.8 47

60-69 31 26.3 23 32 54

70+ 26 22 10 13.9 36

Total 118 100 72 100 190

Dans notre population, environ 53 % des patients étaient âgés entre 50 et 69 ans, avec

un pic de fréquence entre 50 et 59 ans pour les hommes et entre 60 et 69 ans pour

les femmes.

Figure 51. Répartition selon l’âge et le sexe

0

5

10

15

20

25

30

35

20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70+

Masculin

Féminin

198

1.5. Antécédents personnels

Tableau 15. Répartition des patients selon les antécédents personnels

Antécédents

personnels

Protocole après randomisation

Total

p FOLFOX+

PANITUMUMAB

FOLFOX +

BEVACIZUMAB


HTA

26

26,0

24

26,7

50

0,92

Cardiopathie

6

6,0

11

12,2

17

0,13

Diabète

25

25,0

15

16,7

40

0,16

Allergie

3

3,0

3

3,3

6

0,90

Tabac

24

24,0

21

23,3

45

0,91

Dans notre série, les antécédents de diabète étaient plus fréquents dans le bras

Panitumumab, mais la différence n’était pas statistiquement significative. La répartition

des patients dans les deux bras de l’étude selon les antécédents personnels était

homogène (tableau11).

Figure 52. Répartition des patients en fonction des antécédents personnels

0

5

10

15

20

25

30

HTA Cardiopathies Diabète Allergie Tabac

Antécédents personnels

Panitumumab

Bevacizumab

199

1.6. Antécédents familiaux de CCR

Tableau 16. Répartition des patients selon les antécédents familiaux de CCR

Notion de néoplasie

colique familiale


Total FOLFOX+

PANITUMUMAB

FOLFOX +

BEVACIZUMAB

Effectif Pourcentage Effectif Pourcentage

Oui 17 17,0 6 6,7 23

Non 83 83,0 84 93,3 167

Total 100 100 90 100 190

P=0,03

Dans notre série, 23.7% de la population étudiée présentaient des antécédents de

CCR dans la famille, avec une prédominance dans le bras Panitumumab (17% versus

6.7%). La différence était statistiquement significative (p=0.03).

Figure 53. Répartition des patients selon les antécédents familiaux de CCR

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Panitumumab Bevacizumab

Néoplasie familliale

Oui

200

1.7. Indice de masse corporelle (IMC)

Tableau 17. Répartition des patients selon l’index de masse corporelle

IMC Nombre Pourcentage

Poids insuffisant 52 27,4

Normal 116 61,1

Surpoids 19 10,0

Obésité 3 1,6

Total 190 100

P= 0.7

Dans notre série, 61% des patients avaient un poids normal, 27% un poids insuffisant,

10% en surpoids et 2% des patients étaient obèses. Pas de différence dans la

répartition entre les deux bras de l’étude (Tableau 11).

Figure 54. Répartition des patients selon le statut pondéral dans la population globale

27%

61%

10%

2%

IMC

Poids insuffisant

Normal

Surpoids

Obésité

201

1.8. Circonstances de découverte

Tableau 18. Répartition des patients selon les circonstances de découverte

Mode de début Nombre Pourcentage

Douleur 141 74,2

Trouble de transit 128 67,4

Hémorragie 62 32,6

Anémie 54 28,4

Occlusion 33 17,4

AEG 22 11,6

Dans notre série, le cancer colorectal métastatique a été révélé par des douleurs

abdominales dans 74 % des cas, des troubles du transit dans 67 %, une hémorragie

digestive dans 32 %, une anémie dans 28 %, une occlusion intestinale dans 17 % et

une altération de l’état général dans 11% des cas.

En comparant les deux bras de l’étude, le syndrome hémorragique était plus fréquent

dans le bras FOLFOX plus Panitumumab, avec une différence statistiquement

significative (p = 0.001).

Figure 55. Répartition des patients selon les circonstances de découverte

74,2

67,4

32,628,4

17,411,6

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Douleur Trouble detransit

Hémorragie Anémie Occlusion AEG

Circonstances de découverte

202

1.9. Répartition des patients selon le statut de performance OMS

Tableau 19. Répartition des patients selon le statut de performance OMS

Score OMS

Nombre Pourcentage

0 94 49.5

1 79 41.6

2 17 8.9

3 0 0,0

4 0 0,0

Total 190 100

P=0.16

Dans notre série, 49.5 % des patients avaient un PS = 0, 41.6 % un PS = 1 et 8.9 %

un PS = 2, selon la classification OMS de l´état général évalué à l´inclusion.

La différence dans la répartition des patients dans les deux bras de l’étude était

statistiquement non significative (Tableau 11).

Figure 56. Répartition des patients selon le statut de performance OMS

49%

42%

9%

Status de performance OMS

OMS 0

OMS 1

OMS 2

203

1.10. Caractéristiques biologiques

1.10.1. Répartition des patients selon l’anémie à l’inclusion

Tableau 20. Répartition des patients selon l’anémie à l’inclusion.

Anémie Nombre Pourcentage

OUI 74 38,9

Non 116 61,1

Total 190 100

Dans notre série, 39 % des patients présentaient une anémie au moment de l’inclusion.



Figure 57. Répartition des patients en fonction de l’anémie initiale

39%

61%

Anémie

OUI

Non

204

1.10.2. Répartition des patients selon le taux d’ACE initial

Tableau 21. Répartition des patients selon le taux d’ACE initial

ACE Nombre Pourcentage

Elevés 109 57,4

Normaux 81 42,6

Total 190 100

P=0.69

Dans notre série, les patients avaient un taux d’ACE initial supérieur à la normale dans

57 % des cas.


statistiquement non significative. (Tableau 11).

Figure 58. Répartition des patients selon le taux d’ACE initial

57%

43%

ACE

Elevés

Normaux

205

1.10.3. Répartition des patients selon le taux du CA 19.9 initial

Tableau 22. Répartition des patients selon le taux du CA 19.9 initial.

CA19.9 Nombre Pourcentage

Elevés 92 48,4

Normaux 98 51,6

Total 190 100

P= 0.90

Dans notre série, les patients avaient un taux du CA 19.9 élevé dans 48 % des cas.



Figure 59. Répartition des patients selon le taux du CA19.9 initial

48%

52%

CA 19.9

Elevés

Normaux

206

1.11. Topographie de la tumeur primitive

Tableau 23. Répartition des patients selon la topographie de la tumeur

primitive

siège de la tumeur primitive Nombre Pourcentage

Colon gauche 137 72.1

Colon droit 38 20,0

Bas rectum 15 7.9

Dans notre série, 72 % des patients présentaient des tumeurs primitives dans le colon

gauche, 20 % dans le colon droit et 8 % dans le bas rectum. 15 patients avaient une

tumeur primitif multifocale.



Figure 60. Répartition des patients selon la topographie de la tumeur primitive

72%

20%

8%

Topographie de la tumeur primitive

Q12a Colon gauche

A12b colon droit

Q12c bas rectum

207

1.12. Topographie de la tumeur primitive en fonction du sexe

Tableau 24. Répartition des patients selon le site de la tumeur primitive et le

sexe

siège de la

tumeur primitive

Sexe

Total

p Homme Femme


Colon gauche 87 70.7 50 65 0.52

Colon droit 19 15.5 19 24.6 0.08

Bas rectum 17 13.8 8 10.4 0.51

Dans notre série, le cancer du côlon droit était plus fréquent chez les femmes, mais

sans différence statistiquement significative (p= 0.08) (Tableau 11).

Figure 61. Répartition des patients selon de le site de la tumeur primitive et le sexe

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Colon gauche Colon droit Bas Rectum

Topographie de la tumeur primitive selon le sexe

Homme

Femme

208

1.13. Classification c TNM 2017 AJCC

Figure 62. Répartition des patients selon le stade T, de la classification TNM 2017

AJCC.

Dans notre série, 62 % des patients était au stade T3 et 33 % au stade T4. Aucune

différence statistiquement significative entre les deux bras de l’étude n’a été observée.

Figure 63. Répartition des patients selon le stade N, de la classification TNM 2017

AJCC.

T1 T2 T3 T4

Pourcentage 0 5,8 61,6 32,6

0

10

20

30

40

50

60

70

Stade T

N0 N1 N2

Pourcentage 8,9 78,4 12,6

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Stade N

209

Dans notre série, 78 % des patients avaient un statut N1, 13% N2 et 9% N0. Dans

notre série, 80.5 % des patients présentaient des métastases dans un seul organe

(M1a), 13.2 % dans le péritoine (M1c) et 6.3 % des métastases dans plus d’un organe

(M1b).

Aucune différence statistiquement significative entre les deux bras de l’étude n’a été

observée (Tableau 11).

Figure 64. Répartition des patients selon le stade M de la classification TNM 2017

AJCC

M1a M1b M1c


80,5

6,313,2

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

M

Pourcentage

210

1.14. Topographie des localisations secondaires

Tableau 25. Répartition des patients selon la topographie des localisations

secondaires.

mode de début Nombre Pourcentage

Foie 135 71,1

Ganglions 77 40,5

Carcinose 71 37,4

Poumon 60 31,6

Ovaire 12 6,3

Os 10 5,3

Dans notre série, la localisation secondaire la plus fréquente est le foie dans 71 % des

cas, suivi par les métastases ganglionnaires dans 40.5%, la carcinose péritonéale

dans 37 %, les localisations pulmonaires dans 32 %. Plus rares les localisations

ovariennes et osseuses.

Aucune différence statistiquement significative dans la répartition des patients entre

les deux bras de l’étude n’a été observée (Tableau 11).

Figure 65. Répartition des patients selon la topographie des localisations secondaires.

71,1

40,537,4

31,6

6,3 5,3

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Q17 Foie Q20 ganglions Q21 Carcinose Q18 Poumon Q21a ovaire Q19 Os

Siège des métastases

211

1.15. Mode d’apparition des métastases

Tableau 26. Répartition des patients selon le mode d’apparition des métastases

Apparition des métastases Nombre Pourcentage

Synchrone 157 82,6

Métachrone 33 17,4

Total 190 100

P= 0.0009

Dans notre série, les patients avaient des métastases synchrones dans 82.6 % des

cas, et des métastases métachrones dans 17.4 % des cas.

Les métastases métachrones étaient plus fréquente dans le bras panitumumab, cette

différence de répartition était statistiquement significative (Tableau 11).

Figure 66. Répartition des patients selon le mode d’apparition des métastases

83%

17%

Métastase

Synchrone

Métachrone

212

1.16. Caractéristiques histologiques et moléculaires

1.16.1. Types histologiques

Tableau 27. Répartition des patients selon le type histologique

Histologie de la tumeur Nombre Pourcentage

Adénocarcinome bien différencié 124 65,3

Adénocarcinome moyennement différencié 52 27,4

Adénocarcinome peu différencié 14 7,4

Total 190 100

Dans notre série, le type histologique le plus fréquent était l’adénocarcinome bien

différencié observé dans 65 % des cas. Aucune différence statistiquement significative

dans la répartition des patients n’a été observée (Tableau 11).

Figure 67. Répartition des patients selon le type histologique

65%

27%

8%

Histologie

Adénocarcinome biendifférencié

Adénocarcinomemoyennement différencié

Adénocarcinome peudifférencié

213

1.16.2. Classification p TNM 2017 AJCC

Figure 68. Répartition des patients selon le p T score

Dans notre série, 94 patients (49.5%) avaient été opérés sur le site primitif par des

résections coliques avec curage ganglionnaire.

Parmi les patients opérés, 56 % étaient au stade T3, 37% au stade T4, et seulement

5% au stade T2.

Un curage ganglionnaire a été réalisé chez les 94 patients, les ganglions étaient

infiltrés histologiquement dans 84 % des cas (79 patients).

Figure 69. Répartition des patients selon le p N score

T1 T2 T3 T4

Pourcentage 1,1 5,3 56,4 37,2

0

10

20

30

40

50

60

p T score

N0 N1a N1b N1c N2a N2b

Pourcentage 16 36,2 16 3,2 8,5 20,2

0

5

10

15

20

25

30

35

40

p N score

214

Figure 70. Répartition des patients selon le p M score

Dans notre série, chez les 94 patients opérés, les métastases étaient classées M1a

dans 58.5 % des cas, M1b dans 11.7 % des cas, et M1c dans 29.8 % des cas.



M1a M1b M1c


0

10

20

30

40

50

60

70

p M score

215

1.16.3. Mutation BRAF

Tableau 28. Répartition des patients selon le statut mutationnel BRAF

BRAF Nombre Pourcentage

Muté 8 4,2

Sauvage 182 95,8

Total 190 100

Dans notre série, 08 patients avaient une mutation BRAF V600e, soit 4% des cas. 06

patients dans le bras panitumumab versus 02 patients dans le bras bevacizumab, cette

différence n’était pas statistiquement significative (Tableau 11).

Les mutations BRAF était plus fréquente dans le colon droit par rapport au colon

gauche (10.5 % versus 2.9 %).

Figure 71. Répartition des patients selon la mutation BRAF

2,90%

10,50%

0,00%

2,00%

4,00%

6,00%

8,00%

10,00%

12,00%

Colongauche Colon droit

BRAF muté

Braf muté

216

1.16.4. Mutation p 53

Tableau 29. Répartition des patients selon la mutation p 53

P53 Nombre Pourcentage

Muté 59 31,1

Sauvage 129 67,9

Non applicable 2 1,1

Total 190 100

Dans notre série, la mutation p 53 a été observée dans 31 % des cas.

La mutation p 53 était plus fréquente dans le colon gauche par rapport au colon droit

(60.5 % versus 39.5 %).la différence dans la répartition des patients dans les deux

bras de l’étude était statistiquement non significative (Tableau 11).

Figure 72. Répartition des patients selon la mutation p 53

31%

68%

1%

P53

Muté

Sauvage

Non applicable

217

1.17. Traitements antérieurs


Tableau 30. Répartition des patients selon la chirurgie de la tumeur primitive.

Chirurgie du site primitif Nombre Pourcentage

Oui 94 49,5

Non 96 50,5

Total 190 100

P=0.03

Dans notre série, 94 patients (49.5 %) avaient été opérés sur le site primitif par des

résections coliques avec curage ganglionnaire. La répartition des patients était

différente avec 60% dans le bras panitumumab. La différence dans la répartition des

patients dans les deux bras de l’étude était statistiquement significative (p= 0.03)

(Tableau 11).

Figure 73. Répartition des patients selon la chirurgie de la tumeur primitive

49%

51%

Chirurgie du site primitif

Oui

Non

218

1.17.2. Dérivation chirurgicale

Tableau 31. Répartition des patients selon la mise en place d’une stomie de

décharge

Stomie Nombre Pourcentage

Oui 103 54,2

Non 87 45,8

Total 190 100

P= 0.27

Dans notre série, les 94 patients opérés du site primitif avaient bénéficié d’une mise

en place d’une stomie de protection, et seulement 09 patients avaient bénéficié d’une

dérivation sans résection de la tumeur primitive.



Figure 74. Répartition des patients selon la dérivation chirurgicale dans la population

globale

54%

46%

Stomie

Oui

Non

219

1.17.3. Chimiothérapie adjuvante

Tableau 32. Répartition des patients selon la chimiothérapie adjuvante

Chimiothérapie adjuvante Nombre Pourcentage

Oui 32 16.8

Non 158 83.2

Total 190 100

P=0.005

Dans notre série, 32 patients (17 %) avaient bénéficié d’une chimiothérapie adjuvante

au moins 6 mois avant l’inclusion dans l’étude, la répartition était non homogène entre

les deux bras de l’étude. La différence était statistiquement significative (p= 0.005).

Parmi les patients ayant reçus une chimiothérapie adjuvante, 75 % était randomisés

dans le bras Panitumumab.

Figure 75. Répartition des patients selon la chimiothérapie adjuvante dans la

population globale

17%

83%

Chimiothérapie adjuvante

oui

non

220

1.17.4. Radiothérapie adjuvante sur le rectum

Tableau 33. Répartition des patients selon la radiothérapie première.

Radiothérapie Nombre Pourcentage

Oui 25 13.2

Non 165 86.8

Total 190 100

Dans notre série, tous les patients qui avaient un cancer du bas rectum avaient reçus

une radiothérapie première, soit 13 % des cas. La répartition des patients dans les

deux bras de l’étude était non homogène. La différence était statistiquement

significative (p= 0.01).

Parmi les patients ayant reçu une radiothérapie première, 76 % était randomisés dans

le bras panitumumab.

Figure 76. Répartition des patients en fonction de la radiothérapie première

13%

87%

Radiothérapie

Oui

Non

221

1.18. Lignes thérapeutiques

Tableau 34. Répartition des patients selon le nombre de ligne thérapeutique

reçue.

nombre de ligne Nombre Pourcentage

1 128 67,4

2 41 21,6

3 21 11,1

Total 190 100

P=0.44

Dans notre série, les patients avaient reçu une ligne dans 67 % des cas, deux lignes

dans 22% des cas et trois lignes dans 11 % des cas. La différence dans la répartition

des patients dans les deux bras de l’étude était statistiquement non significative.

Figure 77. Répartition des patients selon le nombre de ligne thérapeutique

67%

22%

11%

Lignes thérapeutiques

L1

L2

L3

222

1.19. Stratégie de maintenance

Tableau 35. Répartition des patients selon la stratégie de maintenance.

Maintenance Nombre Pourcentage

Oui 91 47,9

Non 91 47,9

Non applicable 8 4,2

Total 190 100

Dans notre série, 48 % des patients avaient bénéficié d’une stratégie de maintenance.


statistiquement non significative.

Figure 78. Répartition des patients selon la stratégie de maintenance

48%

48%

4%

Maintenance

Oui

Non

Non applicable

223

2. Répartition des effets indésirables selon le protocole thérapeutique

Tableau 36. Répartition des patients selon les effets indésirables.

Protocole FOLFOX6m +

Panitumumab

N=100

FOLFOX6m +

Bevacizumab

N=90

P

Effets

indésirables

Grade 1-2

(%)

Grade 3-4

(%)

Grade 1-2

( %)

Grade 3-4

(%)

G (1-2)

G (3-4)

HTA 2 (2) 0 23 (25.6) 5 (5.6) <10-6

0.02

Dyspnée 5 (5) 1 (1) 4 (4.4) 1 (1.1) 0.57

0.72

Obstruction

colique

4 (4) 4 (4) 1 (1.1) 5 (5.6) 0.22

0.43

Mucite 14 (14) 2 (2) 6 (6.7) 2 (2.2) 0.10

0.65

Neutropénie

fébrile

9 (9) 2 (2) 9 (10) 0 0.81

0.28

Anémie 27 (27) 4 (4) 33 (36.7) 1 (1.1) 0.15

0.22

Thrombopénie 9 (9) 1 (1) 10 (11.1) 1 (1.1) 0.63

0.72

Neuropathie

périphérique

9 (9) 0 10 (11.1) 5 (5.6) 0.62

0.02

Vomissement 40 (40) 5 (5) 42 (46.7) 2 (2.2) 0.35

0.27

Diarrhée 31 (31) 5 (5) 34 (37.8) 5 (5.6) 0.33

0.56

Constipation 21 (21) 3 (3) 25 (27.8) 5 (5.6) 0.28

0.30

Douleurs

abdominales

50 (50) 2 (2) 52 (57.8) 2 (2.2) 0.28

0.64

Erythème 67 (67) 4 (4) 3 (3.3) 2 (2.2) <10-6

Rash cutané 79 (79) 11 (11) 1 (1.1) 1 (1.1) <10-6

0.005

224

Syndrome main

pied

33 (33) 3 (3) 12 (13.3) 4 (4.4) 0.001

0.44

Xérosis 37 (37) 1 (1) 5 (5.6) 0 <10-6

0.53

Paronychie 15 (15)

0 1 (1.1) 0 0.0005

Conjonctivite 13 (13)

0 1 (1.1) 0 0.001

Hémorragies 8 (8)

0 15 (16.6) 1 (1.1) 0.67

Trichomégalie 2 (2)

0 0 0 0.17

Larmoiement 2 (2)

0 1 (1.1) 0 0.54

ALAT 15 (15) 0 14 (15.6) 1 (1.1) 0.92

0.50

BILI T 2 (2)

0 3 (3.3) 1 (1.1) 0.45

GGT 16 (16) 1 (1) 16 (17.8) 1 (1.1) 0.74

0.72

PAL 20 (20) 0 22 (24.4) 1 (1.1) 0.46

0.47

Perte de poids 25 (25) 1 (1) 21 (23.3) 0 0.79

0.52

Fatigue 72 (72) 4 (4) 51 (56.7) 1 (1.1) 0.027

0.22

Protéinurie 3 (3) 0 14 (15.6) 1 (1.1) 0.002

0.47

Urée 1 (1) 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0.94

0.47

Créatinine 2 (2) 0 2 (2.2) 1 (1.1) 0.65

0.47

Hypomagnésémie 60 (60) 0 1 (1.1) 0 <10-6

225

2.1. Principaux effets indésirables selon le protocole thérapeutique

2.1.1. Hypertension artérielle (HTA) grade 1 et 2

Tableau 37. Répartition des patients selon l’hypertension artérielle post

traitement

HTA


P FOLFOX+

PANITUMUMAB

FOLFOX +

BEVACIZUMAB


Grade 1-2 2 2,0 23 25,6 P= 0.000001

Grade 3-4 0 0 5 5.6 P= 0.0169

Dans notre série, l’HTA était un évènement indésirable plus fréquent chez les patients

dans le bras bevacizumab (25.6 % de grade 1-2 et 5.6 % de grade 3-4). La différence

était statistiquement significative.

Figure 79. Répartition de l’HTA selon le protocole thérapeutique

2

25,6

0

5,6

0

5

10

15

20

25

30

Panitumumab Bevacizuamb

HTA

Grade 1-2

Grade3-4

226

2.1.2. Constipation ou obstruction colique

Tableau 38. Répartition des patients dans les deux bras selon la constipation

Constipation


P FOLFOX+

PANITUMUMAB

FOLFOX +

BEVACIZUMAB


Grade 1-2 4 4,0 1 1,1 0.21

Grade 3-4 4 4 5 5.6 0.61

Dans notre série, l’obstruction colique de grade 3-4 était plus fréquente dans le bras

bevacizumab.

La différence dans la répartition des patients était statistiquement non significative.

Figure 80. Répartition des patients dans les deux bras selon la constipation

4

1,1

4

5,6

0

1

2

3

4

5

6

PANITUMUMAB Bevacizumab

Obstruction colique

grade 1-2

grade 3-4

227

2.1.3. Syndrome Hémorragique par grade selon le protocole

Tableau 39. Répartition des patients selon le syndrome hémorragique.

Dans notre série, le syndrome hémorragique était plus fréquent dans le bras

bevacizumab.

Un (01) patient avait présenté un syndrome hémorragique de grade 3-4 dans le bras

bevacizumab.

16.7 % des patients avaient présenté un syndrome hémorragique grade 1-2 dans le

bras bevacizumab versus 8 % dans le bras panitumumab. La différence de la

répartition des grades 1-2 n’était pas statistiquement significative.

Figure 81. Répartition de l’hémorragie selon le protocole thérapeutique.

8

16,7

01,1

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18


Hémorragie

Grade 1-2

Grade 3-4

Hémorragie


P FOLFOX+

PANITUMUMAB

FOLFOX +

BEVACIZUMAB


Grade 1-2 8 8,0 15 16,7 0.67

Grade 3-4 0 0 1 1.1 P<10-6

228

2.1.4. Protéinurie

Tableau 40. Répartition des patients selon la protéinurie.

Protéinurie


P FOLFOX+

PANITUMUMAB

FOLFOX +

BEVACIZUMAB


Grade 1-2 3 3 14 15.6 P<10-6

Grade 3-4 0 0 1 1 P<10-6

Dans notre série, la protéinurie était plus fréquente dans le bras bevacizumab avec 15

% de grade 1-2 et 1% de grade 3-4. La différence de la répartition des patients dans

les deux bras de l’étude était statistiquement significative.

Figure 82. Répartition des patients selon la protéinurie

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18


protéinurie

Grade 1-2 Grade3-4

229

2.1.5. Erythème par grades et selon le protocole

Tableau 41. Répartition des patients selon l’Erythème.

Erythème


P FOLFOX+

PANITUMUMAB

FOLFOX +

BEVACIZUMAB


Grade 1-2 67 67,0 3 3,3 P<10-6

Grade 3-4 4 4.0 2 2,2 0.48

Dans notre série, l’érythème était plus fréquent dans le bras panitumumab, avec une

différence significative pour les grades 1-2 entre les deux bras (67% versus 3%).

Figure 83. Répartition des patients selon l’érythème

67

3,34 2,2

0

10

20

30

40

50

60

70

80

panitumumab Bevacizumab

Erythème

Grade 1-2

grade 3-4

230

2.1.6. Rash acnéiforme par grade et selon le protocole

Tableau 42. Répartition des patients selon le rash acnéiforme

Rush acnéiforme


p FOLFOX+

PANITUMUMAB

FOLFOX +

BEVACIZUMAB


Grade 1-2 79 79,0 1 1,1 P<10-6

Grade 3-4 11 11 1 1 P<10-6

Dans notre série, le rash acnéiforme était plus fréquent dans le bras panitumumab

(79% vs 1% dans les grades 1-2 et 11% vs 1% dans les grades 3-4). La différence

était statistiquement significative.

Figure 84. Répartition des patients selon le rash acnéiforme

79

1,1

11

10

10

20

30

40

50

60

70

80

90


Rash acnéiforme

Grade 1-2

Grade 3-4

231

2.1.7. Xérosis par grade et selon le protocole

Tableau 43. Répartition des patients selon le xérosis

Xérosis


P FOLFOX+

PANITUMUMAB

FOLFOX +

BEVACIZUMAB


Grade 1-2 37 37,0 5 5,6 P<10-6

Grade 3-4 1 1.0 0 0 P<10-6

Dans notre série, le xérosis était plus fréquent dans le bras panitumumab (37 % vs 5.6

% dans les grades 1-2 et 1% vs 0% dans les grades 3-4). La différence était

statistiquement significative

Figure 85. Répartition des patients selon le xérosis

37

5,6

1 00

5

10

15

20

25

30

35

40


Xérosis

grade 1-2

grade 3-4

232

2.1.8. Paronychie par grade et selon le protocole

Tableau 44. Répartition des patients selon la paronychie.

Dans notre série, la paronychie de grade 1-2 était plus fréquente dans le bras

panitumumab (15% vs 1%). La différence dans la répartition des patients, était

statistiquement significative.

Figure 86. Répartition des patients selon la paronychie.

15

1,10 0

0

2

4

6

8

10

12

14

16


Paronychie

Grade 1-2

Grade 3-4

Paronychie


P FOLFOX+

PANITUMUMAB

FOLFOX +

BEVACIZUMAB

Effectif Pourcentag

e

Effectif Pourcentage

Grade 1-2 15 15,0 1 1,1 0.00058

Grade 3-4 0 0 0 0

233

2.1.9. Conjonctivite par grade et selon le protocole

Tableau 45. Répartition des patients selon la conjonctivite.

Conjonctivite


P FOLFOX+

PANITUMUMAB

FOLFOX +

BEVACIZUMAB

Effectif Pourcentag

e

Effectif Pourcentage

Grade 1-2 13 13,0 1 1,1 0.0017

Grade 3-4 0 0 0 0

Dans notre série, la conjonctivite de grade 1-2 était plus fréquente dans le bras

panitumumab (13% vs 1%).

La différence dans la répartition des patients était statistiquement significative.

Figure 87. Répartition des patients selon la conjonctivite.

13

1,10 0

0

2

4

6

8

10

12

14


Conjonctivite

Grade 1-2

Grade 3-4

234

2.1.10. Trichomégalie par grade et par protocole

Tableau 46. Répartition des patients selon la Trichomégalie

Dans notre série, la trichomégalie de grade 1-2 était plus fréquente dans le bras


La différence dans la répartition des patients n’était pas statistiquement significative.

Figure 88. Répartition des patients selon la trichomégalie

2

00

0,5

1

1,5

2

2,5


Trichomégalie

Grade 1-2

Trichomégalie


P FOLFOX+

PANITUMUMAB

FOLFOX +

BEVACIZUMAB


Grade 1-2 2 2,0 0 0,0 0.177

Grade 3-4 0 0 0 0

235

2.1.11. Diminution du taux de magnésium

Tableau 47. Répartition des patients selon l’hypomagnésémie

Dans notre série, l’hypomagnésémie de grade 1-2 était plus fréquente dans le bras



Figure 89. Répartition des patients selon l’hypomagnésémie

60

10

10

20

30

40

50

60

70


Hypomagnésémie

Grade 1-2

Grade 3-4

Diminution du MG+


P FOLFOX+

PANITUMUMAB

FOLFOX +

BEVACIZUMAB


Grade 1-2 60 60 1 1.1 <10-6

Grade 3-4 0 0 0 0 NA

236

2.1.12. Fatigue par grade et par protocole

Tableau 48. Répartition des patients selon la fatigue

Dans notre série, la fatigue de grade 1-2 était plus fréquente dans le bras



Figure 90. Répartition des patients selon la fatigue

72

56,7

4 1,10

10

20

30

40

50

60

70

80


Fatigue

Grade 1-2

Grade 3-4

Fatigue Protocole après randomisation

P FOLFOX+

PANITUMUMAB

FOLFOX +

BEVACIZUMAB


Grade 1-2 72 72 51 56.7 0.001

Grade 3-4 4 4 1 1.1 0.44

237

2.1.13. Syndrome main pied

Tableau 49. Répartition des patients selon le syndrome main-pied

Dans notre série, le syndrome main pied de grade 1-2 était plus fréquent dans le

bras panitumumab (33 % vs 13 %).


Figure 91. Répartition des patients selon le syndrome main-pied

33

3

13,3

4,4

0

5

10

15

20

25

30

35

Grade 1-2 Grade 3-4

Syndrome main pied

Panitumumab

Bevacizumab

Syndrome main

pied

Protocole thérapeutique

P FOLFOX+

PANITUMUMAB

FOLFOX +

BEVACIZUMAB


Grade 1-2 33 33 12 13.3 0.01

Grade 3-4 3 3 4 4.4 0.59

238

2.1.14. Neuropathie sensitive

Tableau 50. Répartition des patients selon la neuropathie sensitive

Dans notre série, la neuropathie était plus fréquente dans le bras bevacizumab avec

une différence statistiquement significative.

Figure 92. Répartition des patients selon la neuropathie sensitive.

3

15,5

01,1

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18


Neuropathie sensitive

Grade 1-2

Grade 3-4

Neuropathie

sensitive


P FOLFOX+

PANITUMUMAB

FOLFOX +

BEVACIZUMAB


Grade 1-2 3 3 14 15.5 0.02

Grade 3-4 0 0 1 1.1 0.29

239

2.2. Prise en charge des effets indésirables

Tableau 51. Répartition des patients selon l’évolution des effets indésirables

Evolution EI Nombre Pourcentage

Résolution 106 55,8

Diminution 62 32,6

Aggravation 22 11,6

Total 190 100

Dans notre série, les effets indésirables ont évolué dans 88.4 % des cas vers la

diminution du grade de toxicité ou la résolution complète après traitement

symptomatique. Dans 11.6 % des cas, une aggravation des effets indésirables a été

constatée.

Figure 93. Répartition des patients selon l’évolution des effets indésirables

56%33%

11%

Evolution des effets indésirables

Résolution

Diminution

Aggravation

240

2.3. Evolution des effets indésirables par protocole thérapeutique

Tableau 52. Répartition des patients selon l’évolution des effets indésirables

dans chaque bras de l’étude.

Protocole après Randomisation

Total FOLFOX+

PANITUMUMAB

FOLFOX +

BEVACIZUMAB


Résolution 57 57,0 49 54,4 106

Diminution 34 34,0 28 31,1 62

Aggravation 9 9,0 13 14,4 22

Total 100 100 90 100 190

Dans notre série, l’aggravation des effets indésirables était plus fréquente dans le

bras bevacizumab (14 % versus 9 %). La différence n’était pas statistiquement

significative (Tableau 36).

Figure 94. Répartition des patients selon l’évolution des effets indésirables dans

chaque bras de l’étude.

57

34

9

54,4

31,1

14,4

0

10

20

30

40

50

60

Résolution Diminution Aggravation

Evolution des effets indésirables

Panitumumab

Bevacizumab

241

2.4. Modification du protocole thérapeutique

Tableau 53. Répartition des patients selon les modifications du protocole

Prise en charge Nombre Pourcentage

Suspension du protocole 10 5,3

Arrêt du protocole 20 10,5

Diminution des doses 23 12,1

Poursuite du protocole 137 72,1

Total 190 100

Dans notre série, 72 % des patients avaient poursuivi le protocole de l’étude.

Dans 12% des cas, les doses du protocole avaient été réduites.

Dans 10.5 % des cas, le protocole thérapeutique avait été arrêté définitivement.

Dans 5 % des cas, le protocole thérapeutique avait été suspendu temporairement.

Figure 95. Répartition des patients selon les modifications du protocole thérapeutique

5%

11%

12%

72%

Modification du protocole thérapeutique

Suspension du protocole

Arrêt du protocole

Diminution des doses

Poursuite du protocole

242

2.5. Modification du protocole thérapeutique dans chaque bras de l’étude

Tableau 54. Répartition des patients selon les modifications thérapeutiques

dans chaque bras de l’étude.

Prise en charge Protocole après randomisation

Total FOLFOX+

PANITUMUMAB

FOLFOX +

BEVACIZUMAB


Suspension du

protocole

8 8,0 2 2,2 10

Arrêt 7 7,0 13 14,4 20

diminution dose 13 13,0 10 11,1 23

Poursuite du

protocole

72 72,0 65 72,2 137

Total 100 100 90 100 190

Dans notre série, le protocole thérapeutique avait été arrêté définitivement dans 14.4

% dans le bras bevacizumab versus 7 % dans le bras panitumumab.

Figure 96. Répartition des patients selon les modifications thérapeutiques dans

chaque bras de l’étude

8 713

72

2,2

14,411,1

72,2

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Suspension duprotocole

Arrêt diminution dose continue protocole

Panitumumab

Bevacizumab

243

2.6. Organigramme de l’étude

Patients CCRm (explorés en ITT)

N = 404

KRAS et NRAS sauvage

N = 190

BRAF V600e (critère exploratoire)

Panitumumab + FOLFOX6m

Attribués pour étude n= 100

Bevacizumab + FOLFOX6m

Attribués pour étude n = 90

Patients non éligibles

Péri-opératoire n = 09

KRAS ou NRAS muté n=182

Critères de non inclusion n= 23


Vivants n = 57

Décédés n = 42


Progression n = 12

Arrêt pour toxicité n = 09


Vivants n = 48

Décédés n = 40


Progression n = 13

Arrêt pour toxicité n = 09



244

3. Evaluation de la réponse thérapeutique

3.1. Première évaluation à deux mois

Tableau 55. Répartition des patients selon la réponse thérapeutique à deux

mois.

Première Evaluation Protocole thérapeutique

Total Panitumumab Bevacizumab


RC 2 2 1 1.1 3

RP 40 40 21 23.3 61

MS 32 32 43 47.8 75

MP 26 26 25 27.8 51

Total 100 100 90 100 190

P= 0.0607

Dans notre série, deux réponses complètes (RC) ont été observées dans le bras

panitumumab contre une réponse complète dans le bras bevacizumab, le taux de

réponse partielle était supérieur dans le bras panitumumab (40%) versus 23 % dans

le bras bevacizumab. La maladie était stable dans 48 % des cas dans le bras

bevacizumab versus 32 % dans le bras panitumumab. Le taux de progression de la

maladie était similaire dans les deux bras de l’étude.

Figure 97. Répartition des patients selon la réponse thérapeutique à deux mois.

2

40

32

26

1,1

23,3

47,8

27,8

0

10

20

30

40

50

60

RC RP MS MP

Réponse thérapeutique

Panitumumab

Bevacizumab

245

3.2. Deuxième évaluation à quatre mois

Tableau 56. Répartition des patients selon l’évaluation à quatre mois.

Deuxième

Evaluation




RC 2 2 1 1.1 3

RP 12 12 12 13.3 24

MS 34 34 35 38.9 69

MP 7 7 11 12.2 18

Total 55 55 59 65.5 114

P= 0.509

Dans notre série, lors de la deuxième évaluation, les taux de réponses étaient en

faveur du bras panitumumab mais sans aucune différence statistiquement

significative.

Figure 98. Répartition des patients selon l’évaluation à quatre mois.

2

12

34

7

1,1

13,3

38,9

12,2

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

RC RP MS MP


Panitumumab

Bevacizumab

246

3.3. Troisième évaluation à six mois

Tableau 57. Répartition des patients selon l’évaluation à six mois.

Troisième

Evaluation




RC 1 1 1 1.1 2

RP 3 3 5 5.6 8

MS 21 21 18 20 39

MP 14 14 7 7.8 21

Total 39 39 31 34.5 70

P= 0.6

Dans notre série, l’évaluation à six mois avait objectivé des taux de réponses

similaires, la progression était plus fréquente dans le bras panitumumab, la différence

entre les deux bras de l’étude n’était pas statistiquement significative.

Figure 99. Répartition des patients selon l’évaluation à six mois.

13

21

14

1,1

5,6

20

7,8

0

5

10

15

20

25

RC RP MS MP


Panitumumab

Bevacizumab

247

3.4. Taux de réponse objective précoce

Tableau 58. Répartition des patients selon le taux de réponse précoce et le taux

de bénéfice clinique à six mois.

Evaluation Globale Bras

panitumumab

Bras

bevacizumab

p

RO (RC+RP)

TBC (taux de bénéfice

clinique) = RC+RP+MS

64 (33.7)

49 (25.8)

42 (42)

25 (25)

22 (25.2)

24 (26.6)

0.01

0.53

Dans notre série, le taux de réponse objective était de 42% dans le bras panitumumab

et 25.2% dans le bras bevacizumab. La différence était statistiquement significative.

Le taux de bénéfice clinique était similaire dans les deux groupes.

Figure 100. Répartition des patients selon le taux de réponse objective précoce et le

taux de bénéfice clinique à six mois

42

2525,226,6

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

RO (RC+RP) TBC (RC+RP+MS)

Evaluation post thérapeutique

Panitumumab

Bevacizumab

248

3.5. Taux de réduction tumorale précoce à l’imagerie et conversion

chirurgicale

Tableau 59. Répartition des patients selon le taux de réduction tumorale

précoce et la conversion chirurgicale.

Evaluation

Protocole après Randomisation

Total


N= 71 % N=64 %

Réduction tumorale

précoce (foie)

21

29.6

7

10.9

28

Conversion chirurgicale

(Décision de la RCP)

15

21

4

6.2

19

P= 0.01

Dans notre série, le taux de réduction tumorale précoce > 20% ou (Early tumor

shrinkage) avait été étudié chez tous les patients avec métastases hépatiques. Cette

réduction a été observé chez 29 % dans le bras panitumumab versus 11 % dans le

bras bevacizumab. La différence était statistiquement significative (p=0.01). Le taux

de conversion vers une chirurgie carcinologique des métastases était évalué à 21 %

dans le bras panitumumab versus 6 % dans le bras bevacizumab. L’évaluation de la

conversion a été effectuée en réunion de concertation pluridisciplinaire.

Figure 101. Répartition des patients selon le taux de réduction tumorale précoce.

0 5 10 15 20 25 30 35

Réduction tumorale précoce

conversion chirurgicale

Réduction tumorale précoce et conversion chirurgicale

Bevacizumab Panitumumab

249

3.6. Evaluation de la réponse objective selon les caractéristiques des

patients

3.6.1. Réponses objectives selon l’âge

Tableau 60. Répartition des patients selon la réponse objective par tranches

d’Age

Age

N (%)

RC RP MS MP

20-29 0 3 (4.9) 1 (1.3) 0

30-39 0 5 (8.2) 7 (9.3) 6 (11.7)

40-49 1 (33.3) 5 (8.2) 15 (20) 10 (19.6)

50-59 0 18 (29.5) 18 (24) 11 (21.5)

60-69 1 (33.3) 24 (39.3) 16 (21.3) 13 (25.4)

+ 70 1 (33.3) 6 (9.8) 18 (24) 11 (21.5)

Total 3 61 75 51

P= 0.08

Dans notre série, la différence observée concernant les réponses objectives selon les

tranches d’âge n’était pas statistiquement significative.

Les réponses objectives étaient moins observées avant 40 ans.

Figure 102. Répartition des patients selon la réponse objective par tranches d’Age

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70 ET PLUS

Réponses thérapeutiques selon les tranches d'Ages

RC RP MS MP

250

3.6.2. Réponse objective précoce selon le sexe et par protocole

Tableau 61. Répartition des patients selon les taux de réponse par sexe.

Evaluation

précoce des

réponses

objectives

Protocole


Homme

(%)

Femme

(%)

Homme

(%)

Femme

(%)

RC 1 (1.6) 1 (2.8) 1 (1.8) 0 3

RP 24 (30.1) 16 (43.2) 15 (27.3) 6 (17.2) 61

MS 20 (31.7) 12 (32.4) 28 (50.9) 15 (42.8) 75

MP 18 (28.6) 8 (21.6) 11 (20) 14 (40) 51

Total 63 (100) 37 (100) 55 (100) 35 (100) 190

Bras Panitumumab (P= 0.42) ; Bras Bevacizumab (p= 0.03).

Dans notre série, l’évaluation des réponses objectives précoces à deux mois a

objectivé que : Dans le bras panitumumab, les taux de réponses étaient meilleurs chez

le sexe féminin, cette différence n’était pas statistiquement significative (Figure 55).

Dans le bras bevacizumab, les taux de réponses étaient meilleurs chez le sexe

masculin, cette différence était statistiquement significative (Figure 56).

251


panitumumab.


bevacizumab.

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

RC RP MS MP

les taux de réponse dans le bras Panitumumab selon le sexe

Homme Femme

0

10

20

30

40

50

60

RC RP MS MP

Les taux de réponse dans le bras Bevacizumab selon le sexe

Homme Femme

252

3.6.3. Réponse objective précoce selon la chirurgie du site primitif

Tableau 62. Répartition des patients selon la réponse objective et la chirurgie

du primitif

Première Evaluation

Chirurgie du site primitif

Total oui Non


RO ( RC+RP) 37 39.3 27 28.1 64

MS 35 37,6 40 41,7 75

MP 22 23,4 29 30,2 51

Total 94 100 96 100 190

P= 0.40

Dans notre série, la réponse objective précoce était de 39 % dans le bras des patients

opérés du site primitif versus 28 % dans le bras des patients non opérés.

Le taux de maladie progressive était de 23% chez les patients opérés du site primitif

versus 30 % chez les patients non opérés. La différence est statistiquement non

significative.

Figure 105. Répartition des patients selon la réponse objective précoce en fonction de

la chirurgie du site primitif et par protocole thérapeutique

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

RO MS MP

Réponse objective et chirurgie du site primitif

Oui Non

253

3.6.4. Réponse objective précoce selon le taux d’ACE initial

Tableau 63. Répartition des patients selon la réponse objective précoce

corrélée aux variations du taux d’ACE initial.

Evaluation ACE Elevé ACE Normale Total


RO (RC+RP) 13 20 14 29 27

MS 39 60 30 61 69

MP 13 20 5 10 18

Total 65 100 49 100 114

P=0.1

Dans notre série, l’évaluation des réponses objectives précoces a objectivé que :

En cas de réponse objective précoce (RO), les taux initiaux d’ACE étaient élevés

dans 20% des cas et normaux dans 29 % des cas.

En cas de maladie stable (MS), les taux initiaux d’ACE étaient élevés dans 60 % des

cas et normaux dans 61% des cas.

En cas de maladie progressive, les taux initiaux d’ACE étaient élevés dans 20 % des

cas et normaux dans 10 % des cas.


variations du taux d’ACE initial

0

10

20

30

40

50

60

70

RO MS MP

Taux de réponse selon le taux d'ACE initial

ACE élevé ACE normale

254

3.6.5. Réponse objective précoce selon le taux d’ACE post traitement


corrélée aux variations du taux d’ACE post traitement

Evaluation ACE

Total Diminué inchangé Augmenté

Effectif % Effectif % Effectif %

RO 24 37.5 36 56.25 4 6.25 64

MS 14 18.7 46 61.3 15 20 75

MP 3 5.9 29 56.9 19 37.2 51

P= 0.00006

Dans notre série, chez les patients qui avaient présenté des réponses objectives

précoces, les taux d’ACE post traitement était diminués dans 38 % des cas, inchangés

dans 56 % des cas et augmentés dans 6 % des cas.

La différence est statistiquement significative (p= 0.00006).


variations du taux d’ACE post traitement

38%

56%

6%

Réponse objective précoce et taux d'ACE post traitement

Diminué inchangé Augmenté

255

3.6.6. Réponse objective précoce selon la mutation BRAF


corrélée à la mutation BRAF

Première

Evaluation

Mutation BRAF

Total muté sauvage


RC 0 0,0 3 1,6 3

RP 2 25,0 59 32,4 61

MS 0 0,0 75 41,2 75

MP 6 75,0 45 24,7 51

Total 8 100 182 100 190

P= 0.013

Chez les patients BRAF mutés, 2 patients sur 8 (25%) avaient une réponse objective,

et 6 patients sur 8 (75%) étaient en maladie progressive. Chez les patients BRAF

sauvage le taux de réponse objective était de 34 %, le taux de maladie stable était de

41 %, et chez 24.7 des patients % la maladie était en progression.

La différence est statistiquement significative (p=0.01).

Figure 108. Répartition des patients selon la réponse objective précoce corrélée à la

mutation BRAF

0

25

0

75

1,6

32,4

41,2

24,7

0

10

20

30

40

50

60

70

80

RC RP MS MP

Réponse objective et mutation BRAF

Muté

Sauvage

256

3.6.7. Taux de réponse objective à quatre mois selon la mutation BRAF

Tableau 66. Répartition des patients selon la réponse objective à quatre mois

corrélée à la mutation de BRAF

Deuxième évaluation

à 4 mois

Mutation BRAF

Total oui Non


RC 0 0.0 3 2.6 3

RP 0 0,0 24 21.1 24

MS 0 0,0 69 60.5 69

MP 0 0,0 18 15,8 18

Total 0 100 114 100 114

P<10-6 DS

Dans notre série, 100 % des patients avaient un statut BRAF sauvage lors de la

deuxième évaluation à 4 mois.

Figure 109. Répartition des patients selon la réponse objective à quatre mois corrélée

à la mutation de BRAF

0 0 0 02,6

21,1

60,5

15,8

0

10

20

30

40

50

60

70

RC RP MS MP

Réponse objective et BRAF (deuxième évaluation)

Muté

Sauvage

257

3.7. Réponse objective précoce selon les effets indésirables spécifiques

3.7.1. Selon le rash cutané dans le bras FOLFOX 6m + panitumumab


corrélée au rash cutané dans le bras panitumumab.

Réponse objective

précoce

Rash grade1-2

Total Oui Non


RO (RC+RP) 40 95 2 5 42

MS 24 75 8 25 32

P=0.002

Dans notre série, parmi les patients qui avaient une réponse objective précoce, un

rash cutané grade 1-2 a été observé dans 95 % des cas.

Les patients qui était en maladie stable, un rash cutané grade 1-2 a été observé dans

75 % des cas.

La différence était statistiquement significative (p=0.002)

Figure 110. Répartition des patients selon la réponse objective précoce corrélée au

rash cutané dans le bras panitumumab.

40

24

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

RO MS

Réponse objective selon le rash cutané

OUI

NON

258

4. Analyse des durées de survies dans la population générale de l’étude

4.1. Analyse de la survie sans progression

Figure 111. Courbe de SSP dans la population générale de l’étude.

La survie sans progression est définie par l’intervalle de temps, exprimé en mois, entre

la date de début du traitement et la date de la première progression documentée ou le

décès quelle que soit sa cause. L’analyse des données de survie sans progression est

exprimée en intention de traiter.

Après un suivi médian de 36 mois, la médiane de survie sans progression était de 10

mois (IC 95% : 8-11.9) dans la population globale de l’étude.

L’analyse de la survie sans progression selon la méthode Kaplan-Meier est

représentée dans la figure 111.

259

4.2. Analyse de la survie globale

Figure 112. Courbe de survie globale (SG) dans la population générale de l’étude

La survie globale est définie par la durée de survie exprimée en mois des patients

entre la date du début du traitement et la date de décès ou la date de dernière nouvelle

chez les patients perdus de vue. Pour les patients en cours de suivi la date de l’analyse

en intention de traiter était prise en considération.

Après un suivi médian de 36 mois, la médiane de survie sans progression était de 17

mois (IC 95% :14.5-19.4) dans la population générale de l’étude.

L’analyse de la survie sans progression selon la méthode Kaplan-Meier est

représentée dans la figure 112.

260

4.3. Analyse de la survie sans progression selon le sexe

Figure 113. Courbes de survie sans progression selon le sexe

La médiane de survie sans progression était de 12 mois (IC 95% : 9.2-14.7) chez les

hommes et de 9 mois (IC 95% : 6.7-11.2) chez les femmes.

La comparaison des courbes de survie a retrouvé une différence significative après

application du test de Log-Rank (p<0.001).

Les courbes de survie sans progression selon Kaplan-Meier en fonction du sexe sont

représentées sur la figure 113.

261

4.4. Analyse de la survie globale selon le sexe

Figure 114. Courbes de SG selon le sexe

La médiane de survie globale était de 25 mois (IC 95% : 15.1-34.8) chez les hommes

et de 14 mois (IC 95% : 9.3-18.6) chez les femmes.


application du test de Log-Rank (p= 0,045).

Les courbes de survie globale selon Kaplan-Meier en fonction du sexe sont


262

4.5. Analyse de la survie sans progression selon les tranches d’Age

Figure 115. Courbes de survie selon les tranches d’Age

La médiane de survie sans progression variait entre 9 et 12 mois entre les différentes

tranches d’Age (IC 95% : 6.6-16.7).

La comparaison des courbes de survie n’a pas retrouvé une différence significative

après application du test de Log-Rank (p= 0,34).

Les courbes de survie globale selon Kaplan-Meier en fonction des tranches d’Age sont


263

4.6. Analyse de la survie globale selon les tranches d’Age

Figure 116. Courbes de survie globale selon les tranches d’Age

La médiane de survie globale variait entre 13 et 31 mois entre les différentes tranches

d’Age (IC 95% : 9.2-23.3).


après application du test de Log-Rank (p= 0,07).

Chez les patients âgés plus de 70 ans, la durée de survie globale était inférieure avec

une médiane de 13 mois (IC 95% : 9.2-16.7).

Les courbes de survie globale selon Kaplan-Meier en fonction des tranches d’Age sont


264

4.7. Analyse de la survie sans progression selon le statut de performance

(OMS)

Figure 117. Courbes de survie sans progression selon le statut de performance OMS

L‘indice de performance de l’OMS avait une valeur pronostique dans notre étude. La

médiane de survie sans progression était de 13 mois (IC à 95% : 7.4-18.5) chez les

patients présentant un OMS 0 à l‘inclusion, de 9 mois (IC à 95% : 6-11.9) en cas d’OMS

1, et 2 mois (IC à 95% : 1.1-2.8) pour les OMS 2.


application du test de Log-Rank (p < 10-6).

Les courbes de survie sans progression selon Kaplan-Meier en fonction du statut de

performance OMS sont représentées sur la figure 117.

265

4.8. Analyse de la survie globale selon le statut de performance (OMS)

Figure 118. Courbes de survie globale selon le statut de performance OMS

La médiane de survie globale était de 18 mois (IC à 95% : 12.1-23.8) chez les patients

présentant un OMS 0 à l‘inclusion, de 18 mois (IC à 95% : 11.4-24.5) en cas de OMS

1, et 3 mois (IC à 95% : 1.8-4.1) pour les OMS 2.


application du test de Log-Rank (p < 10-6).

Les courbes de survie globale selon Kaplan-Meier en fonction du statut de

performance OMS sont représentées sur la figure 118.

266

4.9. Analyse de la survie sans progression selon l’index de masse corporel

(IMC)

Figure 119. Courbes de survie sans progression selon l’IMC

La médiane de survie sans progression était de 12 mois (IC à 95% :9.3-14.6) chez les

patients avec un IMC normale. Chez les patients qui avaient un poids insuffisant la

médiane de survie était de 9 mois (IC à 95% :5.9-12).


après application du test de Log-Rank (p = 0.3).

Les courbes de survie sans progression selon Kaplan-Meier en fonction de l’IMC

sont représentées sur la figure 119.

267

4.10. Analyse de la survie globale selon l’index de masse corporel (IMC)

Figure 120. Courbes de survie globale selon l’IMC

La médiane de survie globale était de 17 mois (IC à 95% :14.5-19.4) dans la population

globale. Chez les patients qui avaient un poids insuffisant la médiane de survie était

de 12 mois (IC à 95% :7.4-16.5).

La médiane de survie globale chez les patients obèses est de 12 mois.


application du test de Log-Rank (p = 0.03).

Les courbes de survie globale selon Kaplan-Meier en fonction de l’IMC sont


268

4.11. Analyse de la survie sans progression selon le siège de la tumeur

primitive

Figure 121. Courbes de survie sans progression selon le siège de la tumeur primitive

La médiane de survie sans progression chez les patients avec un cancer colique à

droite était de 7 mois (IC 95% : 2.7-11.2) et de 11 mois (IC 95% : 8.8-13.1) en cas de

cancer du Colon gauche.

La comparaison des médianes de survie sans progression a retrouvé une différence

significative entre les deux groupes de patients après application du test de Log-Rank

(p=0,04).

Les courbes de survie sans progression selon le siège de la tumeur primitive en sont

représentées dans la figure 121.

269

4.12. Analyse de la survie globale selon le siège de la tumeur primitive

Figure 122. Courbes de survie globale selon le siège de la tumeur primitive.

La médiane de survie globale chez les patients avec un cancer colique à droite était

de 14 mois (IC 95% : 10-17.9) et de 18 mois (IC 95% : 11.1-24.8) en cas de cancer du

Colon gauche.

La comparaison des médianes de survie globale a retrouvé une différence proche de

la significativité entre les deux groupes de patients après application du test de Log-

Rank (p=0,051).

Les courbes de survie globale selon le siège de la tumeur primitive en sont


270

4.13. Analyse de la survie sans progression selon le site métastatique

(classification TNM 2017 AJCC)

Figure 123. Courbes de survie sans progression selon le site métastatique

La médiane de survie sans progression chez les patients avec des métastases dans

un seul organe était de 11 mois (IC 95% : 8.8-13.1), et de 10 mois dans le groupe de

patients avec des métastases péritonéales avec ou sans atteinte des autres organes

(IC 95% : 5.3-14.6).

La comparaison des médianes de survie sans progression n’a pas retrouvé une

différence significative entre les trois groupes de patients après application du test de

Log-Rank (p=0,64).

Les courbes de survie sans progression selon le site métastatique sont représentées

dans la figure 123.

271

4.14. Analyse de la survie globale selon le site métastatique

(classification TNM 2017AJCC)

Figure 124. Courbes de survie globale selon le site métastatique

La médiane de survie globale chez les patients avec des métastases dans un seul

organe était de 29 mois (IC 95% : 18.4-39.5), de 23 mois (IC 95% : 15.3-30.6) dans le

groupe de patients avec des métastases dans plusieurs organes, et de 16 mois (IC 95

% : 6-25.9) dans le groupe de métastases péritonéales avec ou sans atteinte des

autres organes.

La comparaison des médianes de survie globale a retrouvé une différence significative

entre les trois groupes de patients après application du test de Log-Rank (p=0,006).

Les courbes de survie sans globale selon le site métastatique sont représentées dans

la figure 124.

272

4.15. Analyse de la survie sans progression selon le mode d’apparition

des métastases

Figure 125. Courbes de survie sans progression selon le mode d’apparition des

métastases

La médiane de survie sans progression était de 11 mois (IC 95 : 8.9-13) en cas de

métastases synchrones, et de 8 mois (IC 95 : 3.3-12.6) en cas de métastases

métachrones.


différence significative entre les deux groupes de patients après application du test de

Log-Rank (p=0,14).

Les courbes de survie sans progression selon le mode d’apparition des métastases

sont représentées dans la figure 125.

273

4.16. Analyse de la survie globale selon le mode d’apparition des

métastases

Figure 126. Courbes de survie globale selon le mode d’apparition des métastases

La médiane de survie globale était de 17 mois (IC 95 : 14.5-19.4) chez les deux

groupes de patients avec métastases synchrones et métachrones.

La comparaison des médianes de survie globale n’a pas retrouvé une différence


(p=0,40).

Les courbes de survie globale selon le mode d’apparition des métastases sont


274

4.17. Survie sans progression selon la différenciation histologique

Figure 127. Courbes de survie sans progression selon la différenciation histologique

La médiane de survie sans progression était de 10 mois (IC 95 : 8-11.9) chez les

patients avec un adénocarcinome bien différencié, de 11 mois (IC 95 : 6-15.6) en cas

d’adénocarcinome moyennement différencié et 13 mois (IC 95% : 0-26) en cas

d’adénocarcinome peu différencié.


différence significative entre les trois groupes de patients après application du test de

Log-Rank (p=0,9).

Les courbes de survie sans progression selon le mode différenciation histologique sont


275

4.18. Analyse de la survie globale selon la différenciation histologique

Figure 128. Courbes de survie globale selon la différenciation histologique

La médiane de survie globale selon la différenciation histologique était de 17 mois (IC

95 : 14.5-19.4) chez les patients dans tous les groupes.


significative entre les trois groupes de patients après application du test de Log-Rank

(p=0,54).

Les courbes de survie sans progression selon le mode différenciation histologique sont


276

4.19. Analyse de la survie sans progression selon la mutation BRAF

Figure 129. courbes de survie sans progression selon la mutation BRAF

La médiane de survie sans progression chez les patients avec une tumeur BRAF muté

était de 7 mois (IC 95 : 0-15) et de 10 mois (IC 95 : 9.7-18.2) en cas de BRAF non

muté.


non significative entre les deux groupes de patients après application du test de Log-

Rank (p=0,16).

Les courbes de survie sans progression selon la mutation BRAF sont représentées

dans la figure 129.

277

4.20. Analyse de la survie globale selon la mutation BRAF

Figure 130. Courbes de survie selon la mutation BRAF

La médiane de survie globale chez les patients avec une tumeur BRAF muté était de

14 mois versus 18 mois (IC 95 : 16.3-19.6) en cas de BRAF non muté.

La comparaison des médianes de survie globale a retrouvé une différence non


(p=0,052).

Les courbes de survie globale selon la mutation BRAF sont représentées dans la figure

130.

278

4.21. Analyse de la survie sans progression selon le taux d’ACE initial

Figure 131. Courbes de survie sans progression selon le taux d’ACE initial

La médiane de survie sans progression chez les patients avec des taux élevés d’ACE

était de 9 mois (IC 95% : 7.3-10.6) et de 12 mois (9.7-14.2) en cas de taux normal à

l’inclusion.



(p=0,03).

Les courbes de survie sans progression selon le taux d’ACE initial sont représentées

dans la figure 131.

279

4.22. Analyse de la survie globale selon le taux d’ACE initial

Figure 132. Courbes de survie globale selon le taux d’ACE initial

La médiane de survie globale chez les patients avec des taux élevés d’ACE était de

16 mois (IC 95% : 12.8-19.1) et de 29 mois (20.9-37) en cas de taux normal à

l’inclusion.


entre les deux groupes de patients après application du test de Log-Rank (p=0,04).

Les courbes de survie globale selon le taux d’ACE initial sont représentées dans la

figure 132.

280

4.23. Analyse de la survie sans progression selon le taux du CA19.9

initial

Figure 133. Courbes de survie sans progression selon le taux de CA19.9 initial

La médiane de survie sans progression chez les patients avec des taux élevés de

CA19.9 était de 9 mois (IC 95% : 6.5-11.4) et de 12 mois (8.9-15) en cas de taux

normal à l’inclusion.



(p=0,03).

Les courbes de survie sans progression selon le taux de CA19.9 initial sont


281

4.24. Analyse de la survie globale selon le taux du CA19.9 initial

Figure 134. Courbes de survie globale selon le taux de CA19.9 initial

La médiane de survie globale chez les patients avec des taux élevés de CA19.9 était

de 14 mois (IC 95% : 10.6-17.3) et de 29 mois (17.8-40.1) en cas de taux normal à

l’inclusion.

La comparaison des médianes de survie globale a retrouvé une différence non


(p=0,06).

Les courbes de survie globale selon le taux d’ACE initial sont représentées dans la

figure 134.

282

4.25. Analyse de la survie sans progression selon la chirurgie du site

primitif

Figure 135. Courbes de survie sans progression selon la chirurgie du site primitif

La résection de la tumeur primitive chez les patients atteints d'un cancer colorectal

métastatique semble associée à une amélioration de la survie.

La médiane de survie sans progression des patients dont le cancer primitif a été

réséqué était évaluée à 12 mois (IC 95% : 10.1-13.8) versus 9 mois (IC à 95% : 6.8-

11) chez les patients non réséqués de leur tumeur primitive.


non significative après application du test du Log-Rank (p=0,47).

Les courbes de survie sans progression selon la résection de la tumeur primitive sont


283

4.26. Analyse de la survie globale selon la chirurgie du site primitif

Figure 136. Courbes de survie globale selon la chirurgie de la tumeur primitive

La médiane de survie globale des patients dont le cancer primitif a été réséqué était

évaluer à 18 mois (IC 95% : 11.8-24.1) versus 13 mois (IC à 95% : 8.4-17.5) chez les

patients non réséqués de leur tumeur primitive.


après application du test du Log-Rank (p=0,03).

Les courbes de survie globale selon la résection de la tumeur primitive sont


284

4.27. Analyse de la survie sans progression selon la réduction tumorale

précoce

Figure 137. Courbes de survie sans progression selon la réduction tumorale précoce

La médiane de survie sans progression n’était pas atteinte à cause du faible effectif,

la moyenne de survie sans progression chez les patients qui avaient obtenus une

réduction tumorale précoce était de 23 mois (IC 95% : 19.8-27.6) versus 12 mois (IC

95% : 10.1-13.8) chez les patients sans réduction tumorale précoce. Le gain en survie

est de 48% en faveur du groupe avec réduction tumorale précoce.

La comparaison des moyennes de survie sans progression a retrouvé une différence

significative après application du test du Log-Rank (p=0,001).

Les courbes de survie sans progression selon la réduction tumorale précoce sont


285

4.28. Analyse de la survie globale selon la réduction tumorale précoce

Figure 138. Courbes de survie globale selon la réduction tumorale précoce

Dans cette étude à date de point, les derniers patients inclus était suivis de façon

brève, ce qui réduit la précision de l’estimation de la médiane de survie globale

(patients vivants censurés). La moyenne de survie globale chez les patients qui avaient

obtenus une réduction tumorale précoce était de 25.4 mois (IC 95% : 21.1-29.6) versus

18 mois (IC 95% : 15.7-20.2) chez les patients sans réduction tumorale précoce. Le

gain en survie est de 41 % en faveur du groupe avec réduction tumorale précoce.

La comparaison des moyennes de survie globale a retrouvé une différence

significative après application du test du Log-Rank (p=0,009).

Les courbes de survie globale selon la réduction tumorale précoce sont représentées

dans la figure 138.

286

4.29. Analyse de la survie sans progression selon la réponse

thérapeutique

Figure 139. Courbes de survie sans progression selon la réponse thérapeutique

La médiane de survie sans progression en cas de réponse objective était de 23 mois

(IC 95 : 11.9-34), de 12 mois en cas de maladie stable (IC 95 : 9.6-14.3) et de 3 mois

(IC 95 : 2.5-3.4) en cas de maladie progressive.


significative après application du test du Log-Rank (p < 0.001).

Les courbes de survie sans progression selon la réponse thérapeutique sont


287

4.30. Analyse de la survie globale selon l’évaluation de la réponse

thérapeutique

Figure 140. Courbes de survie globale selon la réponse thérapeutique

La moyenne de survie globale en cas de réponse objective était de 25 mois (IC 95 :

21.5-28.4), de 22 mois en cas de maladie stable (IC 95 : 18.8-25.2) et de 7 mois (IC

95 : 5.9-9.6) en cas de maladie progressive.



Les courbes de survie globale selon la réponse thérapeutique sont représentées dans

la figure 140.

288

4.31. Analyse de la survie sans progression selon la stratégie de

maintenance

Figure 141. Courbes de survie sans progression selon la maintenance

La médiane de survie sans progression chez les patients qui avaient bénéficié d’une

stratégie de maintenance était de 20 mois (IC 95% : 13-26.9) versus 5 mois (IC 95 :

3.9-6) chez les patients qui n’avaient pas reçus de maintenance.



Les courbes de survie sans progression selon la stratégie de maintenance sont


289

4.32. Analyse de la survie globale selon la stratégie de maintenance

Figure 142. Courbes de survie selon la stratégie de maintenance

La médiane de survie globale chez les patients qui avaient bénéficié d’une stratégie

de maintenance était de 31 mois (IC 95% : 19.5-42.4) versus 11 mois (IC 95 : 7.5-

14.4) chez les patients qui n’avaient pas reçus de maintenance.


après application du test du Log-Rank (p < 0.001).

Les courbes de survie globale selon la stratégie de maintenance sont représentées

dans la figure 142.

290

4.33. Survie sans progression selon la chirurgie hépatique

Figure 143. Courbes de survie sans progression selon la chirurgie hépatique

Dans notre série, 11 patients avaient bénéficié d’une chirurgie des métastases

hépatique, la moyenne de survie sans progression chez les patients opérés était de

27 mois (IC 95 : 3.8-28.1) et de 13 mois (IC 95 : 0.9-11.1) chez les patients non opérés,

avec un gain de 14 mois (52%).


proche de la significativité après application du test du Log-Rank (p = 0.005).

Les courbes de survie sans progression selon la chirurgie hépatique sont représentées

dans la figure 143.

291

4.34. Survie globale selon la chirurgie hépatique

Figure 144. Courbes de survie globale selon la chirurgie hépatique

La moyenne de survie globale chez les patients opérés était de 27 mois (IC 95 : 19.5-

35.2) et de 18 mois (IC 95 : 16.6-20.9) chez les patients non opérés, avec un gain de

9 mois (50%).


significative après application du test du Log-Rank (p = 0.005).

Les courbes de survie globale selon la chirurgie hépatique sont représentées dans la

figure 144.

292

4.35. Analyse de la survie sans progression selon l’anémie initiale (à

l’inclusion)

Figure 145. Courbes de survie sans progression selon l’anémie initiale

La médiane de survie sans progression chez les patients qui avaient une anémie à

l’inclusion était de 12 mois (IC 95% : 9.4-14.5) et de 9 mois (IC 95% : 7.2-10.7) chez

les patients avec un taux d’hémoglobine normal.


non significative après application du test du Log-Rank (p = 0.13).

Les courbes de survie sans progression selon l’anémie initiale sont représentées dans

la figure 145.

293

4.36. Analyse de la survie globale selon l’anémie initiale

Figure 146. Courbes de survie globale selon l’anémie initiale

La médiane de survie globale chez les patients qui avaient une anémie à l’inclusion

était de 23 mois (IC 95% : 12.2-33.7) et de 14 mois (IC 95% : 9.7-18.2) chez les

patients avec un taux d’hémoglobine normal.


après application du test du Log-Rank (p = 0.03).

Les courbes de survie globale selon l’anémie initiale sont représentées dans la figure

146.

294

4.37. Analyse de la survie sans progression selon l’anémie pendant le

traitement

Figure 147. Courbes de survie sans progression selon l’anémie pendant le traitement

La médiane de survie sans progression chez les patients qui avaient une anémie

pendant le traitement était de 9 mois (IC 95% : 7.4-10.5) et de 12 mois (IC 95% : 9.7-

14.2) chez les patients avec un taux d’hémoglobine normal.


non significative après application du test du Log-Rank (p = 0.15).

Les courbes de survie sans progression selon l’anémie pendant le traitement sont


295

4.38. Survie globale selon la présence d’une anémie pendant le

traitement

Figure 148. Courbes de survie globale selon l’anémie pendant le traitement

La médiane de survie globale chez les patients qui avaient une anémie pendant le

traitement était de 23 mois (IC 95% : 14.9-31) et de 12 mois (IC 95% : 9.6-14.4) chez

les patients avec un taux d’hémoglobine normal.



Les courbes de survie globale selon l’anémie pendant le traitement sont représentées

dans la figure 148.

296

4.39. Analyse de la survie sans progression selon la mesure de la

phosphatase alcaline (PAL)

Figure 149. Courbes de survie sans progression selon la mesure de PAL

La médiane de survie sans progression, chez les patients qui avaient une phosphatase

alcaline augmenté pendant le traitement était de 6 mois (IC 95% : 2.5-9.4) et de 12

mois (IC 95% : 9.3-14.6) chez les patients avec une PAL normal.



Les courbes de survie sans progression, selon la PAL pendant le traitement sont


297

4.40. Analyse de la survie globale selon la mesure de la PAL

Figure 150. Courbes de survie sans progression selon la mesure de PAL

La médiane de survie globale, chez les patients qui avaient une phosphatase alcaline

augmenté pendant le traitement était de 12 mois (IC 95% : 8.1-15.8) et de 23 mois (IC

95% : 15.2-30.7) chez les patients avec une PAL normal.



Les courbes de survie globale, selon la PAL pendant le traitement sont représentées

dans la figure 150.

298

4.41. Analyse de la survie sans progression selon le taux d’ACE post

traitement (Réponse biologique)

Figure 151. Courbes de survie sans progression selon le taux d’ACE post traitement

La médiane de survie sans progression chez les patients avec augmentation des taux

d’ACE après traitement était de 5 mois (IC 95% : 3.6-6.3) et de 12 mois (IC95 : 10-

13.8) en cas de taux inchangé d’ACE après le traitement et de 18 mois en cas de

baisse ou normalisation des taux d’ACE après le traitement.



(p<0,001).

Les courbes de survie sans progression selon le taux d’ACE post traitement sont


299

4.42. Analyse de la survie globale du taux d’ACE post traitement

Figure 152. Courbes de survie globale selon le taux d’ACE post traitement

La médiane de survie sans globale chez les patients avec augmentation des taux

d’ACE après traitement était de 11 mois (IC 95% : 7.1-14.8) et de 29 mois (IC95 : 11.6-

46.3) en cas de stabilité des taux d’ACE après le traitement, et de 33 mois (IC 95% :

20.1-45.8) en cas de diminution des taux d’ACE après traitement.


entre les deux groupes de patients après application du test de Log-Rank (p<0,001).

Les courbes de survie globale selon le taux d’ACE post traitement sont représentées

dans la figure 152.

300

4.43. Analyse de la survie sans progression selon le taux du CA19.9

post traitement

Figure 153. Courbes de survie sans progression selon le taux du CA19.9 post

traitement

La médiane de survie sans progression chez les patients avec diminution des taux du

CA 19.9 n’a pas été atteinte, en cas de des taux inchangé la médiane était estimé à

12 mois après traitement (IC 95% : 10-13.8) et de 5 mois (IC95 : 3-6.9) en cas

d’augmentation des taux du CA 19.9 après le traitement.



(p<0,001).

Les courbes de survie sans progression selon le taux du CA19.9 post traitement sont


301

4.44. Analyse de la survie globale selon le taux du CA19.9 post

traitement

Figure 154. Courbes de survie sans progression selon le taux du CA19.9 post

traitement

La médiane de survie globale chez les patients avec augmentation des taux du CA19.9

après traitement était de 11 mois (IC 95% : 7.8-14.1) et de 18 mois (IC95 : 11.3-24.6)

en cas de taux inchangé du CA 19.9 après le traitement, et de 33 mois (IC 95 : 6.6-

59.3) en cas de diminution des taux.


entre les deux groupes de patients après application du test de Log-Rank (p<0,001).

Les courbes de survie globale selon le taux du CA19.9 post traitement sont


302

4.45. Analyse de la survie sans progression selon les modifications du

protocole thérapeutique après effets indésirables majeurs


thérapeutique après effets indésirables majeurs

La médiane de survie sans progression en cas d’arrêt du protocole à cause d’un effet

indésirable majeur était de 5 mois (IC 95% : 2.8-7.1), de 13 mois (IC 95% : 9.1-16.8)

en cas de diminution des doses et de 11 mois (IC 95% : 9.3-24.6) en cas de poursuite

du protocole.



Les courbes de survie sans progression selon les modifications du protocole sont


303

4.46. Analyse de la survie globale selon les modifications du protocole

thérapeutique

Figure 156. Courbes de survie globale selon les modifications du protocole

thérapeutique après effets indésirables majeurs

La médiane de survie globale en cas d’arrêt du protocole à cause d’un effet indésirable

majeur était de 5 mois (IC 95% : 2.8-7.1), de 13 mois (IC 95% : 7-18.9) en cas de

diminution des doses et de 17 mois (IC 95% : 11.1-22.8) en cas de poursuite du

protocole.



Les courbes de survie globale selon les modifications du protocole sont représentées

dans la figure 156.

304

5. Analyse comparative des courbes de survie dans les deux bras de l’étude

5.1. Survie sans progression selon le protocole thérapeutique

Figure 157. Courbes de survie sans progression selon le protocole thérapeutique

La médiane de survie sans progression dans le protocole Panitumumab était de 10

mois (IC 95% : 7.5-12.4) et également de 10 mois (IC 95% : 7-12.9) dans le bras

Bevacizumab.


différence significative après application du test du Log-Rank (p = 0.9).

Les courbes de survie sans progression selon le protocole thérapeutique sont


305

5.2. Analyse de la survie globale selon le protocole thérapeutique

Figure 158. Courbes de survie globale selon le protocole thérapeutique

La médiane de survie globale dans le protocole Panitumumab était de 18 mois (IC

95% : 15.2-20.7) et de 18 mois (IC 95% : 9-26.9) dans le bras Bevacizumab.



Les courbes de survie globale selon le protocole thérapeutique sont représentées dans

la figure 158.

306

6. Analyse des durées de survie dans le bras panitumumab

6.1. Survie sans progression selon le siège de la tumeur primitive

Figure 159. Courbes de survie sans progression selon le siège de la tumeur primitive

dans le bras panitumumab

La médiane de survie sans progression dans le bras Panitumumab était de 7 mois (IC

95 : 3.5-10.4) chez les patients avec une tumeur colique à droite versus 11 mois (IC

95 : 8.3-13.6) chez les patients avec cancer du Colon gauche.



Les courbes de survie sans progression selon le siège de la tumeur primitive dans le

bras panitumumab sont représentées dans la figure 159.

307

6.2. Analyse de la survie globale selon le siège de la tumeur primitive dans

le bras Panitumumab

Figure 160. Courbes de survie globale selon le siège de la tumeur primitive dans le

bras panitumumab

La médiane de survie globale dans le bras Panitumumab était de 14 mois (IC 95 : 4.6-

23.3) chez les patients avec une tumeur colique à droite versus 18mois (IC 95 : 9.5-

26.4) chez les patients avec cancer du Colon gauche.



Les courbes de survie globale selon le siège de la tumeur primitive dans le bras

panitumumab sont représentées dans la figure 160.

308

6.3. Analyse de la survie sans progression selon le statut mutationnel BRAF


Figure 161. Courbes de survie sans progression selon le statut mutationnel BRAF


La médiane de survie sans progression dans le bras Panitumumab était de 2 mois

(IC 95 : 0-6.8) pour les patients BRAF mutés versus 11 mois (IC 95 : 8.4-13.5) en cas

de BRAF sauvage.



Les courbes de survie sans progression selon le siège de la tumeur primitive dans le


309

6.4. Analyse de la survie globale selon le statut mutationnel BRAF dans le

bras panitumumab


panitumumab

La médiane de survie globale dans le bras Panitumumab était de 7 mois (IC 95 : 0-

16.8) chez les patients BRAF mutés versus 18 mois (IC 95% : 15.9-20) chez les

patients BRAF sauvage.





310

6.5. Analyse de la survie sans progression selon la chirurgie du site primitif

dans le bras Panitumumab

Figure 163. Courbes de survie sans progression selon la chirurgie du primitif dans le

bras panitumumab

Dans le bras Panitumumab, la médiane de survie sans progression était de 12 mois

(IC 95 : 9.8-14.1) chez les patients opérés du site primitif, versus 9 mois (IC 95 : 7.2-

10.7) chez les patients non opérés.



Les courbes de survie sans progression selon le siège de la tumeur primitive sont


311

6.6. Analyse de la survie globale selon la chirurgie du site primitif dans le

bras panitumumab

Figure 164. Courbes de survie globale selon la chirurgie du site primitif dans le bras

panitumumab

Dans le bras Panitumumab, la médiane de survie globale était de 18 mois (IC 95 :

11.4-24.5) chez les patients opérés du site primitif, versus 14 mois (IC 95 : 8.3-19.6)

chez les patients non opérés.





312

6.7. Analyse de la survie sans progression selon la réponse objective

précoce dans le bras panitumumab

Figure 164 a. Courbes de survie globale selon la réponse objective précoce dans le

bras panitumumab

Dans le bras Panitumumab, la médiane de survie sans progression était de 23 mois

(IC 95 : 17.4-26.6) chez les patients ayant obtenu une réponse objective précoce,

versus 12 mois (IC 95 : 9.1-14.8) chez les patients qui étaient en maladie stable,

versus 3 mois (IC : 2.4-3.6) chez les patients en maladie progressive.


significative après application du test du Log-Rank (p<0.001).


représentées dans la figure 164a.

313

6.8. Analyse de la survie globale selon la réponse objective précoce dans le

bras panitumumab

Figure 164 b. Courbes de survie globale selon la réponse objective précoce dans le

bras panitumumab

Dans le bras panitumumab, la médiane de survie globale était de 34 mois (IC 95 : 13.8-

54) chez les patients ayant obtenu une réponse objective précoce, versus 18 mois (IC

95 : 9.3-26.6) chez les patients qui étaient en maladie stable, versus 3 mois (IC : 0-

9.6) chez les patients en maladie progressive.



Les courbes de survie globale selon le siège de la tumeur primitive sont représentées

dans la figure 164b.

314

6.9. Analyse de la survie sans progression selon la stratégie de

maintenance dans le bras Panitumumab

Figure 165. Courbes de survie sans progression selon la maintenance dans le bras

panitumumab

Dans le bras panitumumab, la médiane de survie était de 23 mois (IC 95 : 19.9-29.1)

chez les patients ayant bénéficié d’une maintenance, versus 6 mois (IC 95 : 4.3-7.6)

chez les patients qui n’ont pas reçus de maintenance.



Les courbes de survie sans progression selon la stratégie de maintenance dans le


315

6.10. Analyse de la survie globale selon la stratégie de maintenance


Figure 166. Courbes de survie globale selon la maintenance

Dans le bras panitumumab, la médiane de survie globale n’a pas été atteinte (moins

de 50% des patients avaient présenté un évènement), la moyenne de survie était de

25 mois (IC 95 : 21.2-29.5) chez les patients ayant bénéficié d’une maintenance,

versus 13 mois (IC 95 : 10.5-16.9) chez les patients qui n’ont pas reçus de

maintenance.

La comparaison des moyennes de survie globale selon la maintenance dans le bras

panitumumab a retrouvé une différence significative après application du test du Log-

Rank (p < 0.001).


dans la figure 166.

316

6.11. Analyse de la survie sans progression selon le rash cutané dans le

bras panitumumab

Figure 167. Courbes de survie sans progression selon le rash cutané dans le bras

panitumumab

Dans le bras panitumumab, la médiane de survie sans progression était de 12 mois

(IC 95% : 9.4-14.5) chez les patients qui avaient développé un rash cutané grade 1-2

versus 4 mois (IC 95% : 0.2-7.7) chez les patients qui n’avaient pas développé un rash

cutané.



Les courbes de survie sans progression selon l’effet indésirable (rash cutané) dans le


317

6.12. Analyse de la survie globale selon le rash cutané dans le bras

panitumumab

Figure 168. Courbes de survie globale selon le rash cutané dans le bras panitumumab

Dans le bras panitumumab, la médiane de survie globale était de 18 mois (IC 95% :

11.4-24.5) chez les patients qui avaient développé un rash cutané grade 1-2 versus 6

mois (IC 95% : 1.9-10) chez les patients qui n’avaient pas développé un rash cutané.


après application du test du Log-Rank (p < 0.001).

Les courbes de survie globale selon l’effet indésirable (rash cutané) dans le bras


318

6.13. Analyse de la survie sans progression selon les modifications du

protocole post effet indésirable dans le bras panitumumab


post effet indésirable dans le bras panitumumab

Dans le bras panitumumab, la médiane de survie sans progression était de 3 mois

(IC95% : 0.4-5.5) chez les patients qui avaient arrêté le protocole à cause d’un effet

indésirable majeur, de 13 mois (IC 95% : 3.1-22.8) en cas de diminution des doses et

11 mois (IC95 :7.7-14.2) en cas de poursuite du protocole.


significative après application du test du Log-Rank (p =0.02).

Les courbes de survie sans progression selon la modification du protocole dans le bras


319

6.14. Analyse de la survie globale selon les modifications du protocole

thérapeutique post effet indésirable dans le bras panitumumab

Figure 170. Courbes de survie globale selon les modifications du protocole post effet

indésirable dans le bras panitumumab

Dans le bras panitumumab, la médiane de survie globale était de 3 mois (IC95% : 0.4-

5.5) chez les patients qui avaient arrêté le protocole à cause d’un effet indésirable

majeur, de 13 mois (IC 95% : 6.4-19.5) en cas de diminution des doses et 17 mois

(IC95 :14.5-19.4) en cas de poursuite du protocole.


après application du test du Log-Rank (p <0.001).

Les courbes de survie globale selon la modification du protocole post effet indésirable

dans le bras panitumumab sont représentées dans la figure 170.

320

6.15. Analyse de la survie sans progression selon l’hypomagnésémie

post traitement dans le bras panitumumab

Figure 171. Courbes de survie sans progression selon l’hypomagnésémie dans le bras

panitumumab

L’hypomagnésémie était dépistée chez tous les patients dans le bras panitumumab

avant l’inclusion et contrôlé après deux mois du protocole d’étude.

Dans notre série, la médiane de survie sans progression chez les patients qui avaient

présenté une hypomagnésémie durant le traitement était de 11 mois (IC 95 :6.1-15.8)

versus 9 mois (IC 95 : 2.8-15.1) dans le groupe sans hypomagnésémie.



Les courbes de survie sans progression selon l’hypomagnésémie post traitement dans

le bras panitumumab sont représentées dans la figure 171.

321

6.16. Analyse de la survie globale selon l’hypomagnésémie post

traitement dans le bras panitumumab

Figure 172. Courbes de survie globale selon l’hypomagnésémie

Dans notre série, la médiane de survie globale chez les patients qui avaient présenté

une hypomagnésémie durant le traitement était de 18 mois (IC 95 :8.6-27.3) versus 16

mois (IC 95 : 13.6-18.3) dans le groupe sans hypomagnésémie.



Les courbes de survie globale selon la modification du protocole sont représentées

dans la figure 172.

322

7. Analyses des durées de survies dans le bras bevacizumab

7.1. Survie sans progression selon le siège de la tumeur primitive dans le

bras bevacizumab

Figure 173. Courbes de survie sans progression selon le siège du primitif dans le bras

bevacizumab

Dans le bras bevacizumab, la médiane de survie sans progression était de 10 mois

(IC 95 : 3.9-16) chez les patients avec tumeur du colon droit et également de 10 mois

(IC 95% : 6.6-13.3) chez les patients avec cancer du Colon gauche.



Les courbes de survie sans progression selon le siège du primitif dans le bras

bevacizumab sont représentées dans la figure 173.

323

7.2. Analyse de la survie globale selon le siège de la tumeur primitive dans

le bras bevacizumab

Figure 174. Courbes de survie globale selon le siège de la tumeur primitive dans le

bras bevacizumab

Dans le bras bevacizumab, la médiane de survie globale était de 13mois (IC 95 : 5.5-

20.4) chez les patients avec tumeur du colon droit versus 25 mois (IC 95% : 11.7-38.2)

chez les patients avec cancer du Colon gauche.



Les courbes de survie globale selon le siège du primitif dans le bras bevacizumab sont


324

7.3. Analyse de la survie sans progression selon le statut mutationnel BRAF

dans le bras bevacizumab

Figure 175. Courbes de survie sans progression selon le statut mutationnel BRAF


chez les patients BRAF mutés, versus 10 mois (IC 95 : 7-12.9) chez les patients

BRAF sauvage.



Les courbes de survie sans progression selon le statut de mutation BRAF dans le bras


325

7.4. Analyse de la survie globale selon le statut mutationnel BRAF dans le

bras bevacizumab


bevacizumab

Dans le bras bevacizumab, la médiane de survie globale était de 14 mois chez les

patients BRAF mutés, versus 18 mois (IC 95 : 8.5-27.4) chez les patients BRAF

sauvage.



Les courbes de survie globale selon le statut de mutation BRAF dans le bras


326

7.5. Analyse de la survie sans progression selon la réponse objective

précoce dans le bras bevacizumab

Figure 176 a. Courbes de survie sans progression selon la réponse objective précoce



(IC 95 : 13-17.7) chez les patients ayant obtenu une réponse objective précoce, versus

13 mois (IC 95 : 8.8-17) chez les patients qui étaient en maladie stable, versus 3 mois

(IC : 2.4-3.5) chez les patients en maladie progressive.




représentées dans la figure 176a.

327

7.6. Analyse de la survie globale selon la réponse objective précoce dans le

bras bevacizumab

Figure 176 b. Courbes de survie globale selon la réponse objective précoce dans le

bras bevacizumab


(IC 95 : 19.2-28.7) chez les patients ayant obtenu une réponse objective précoce,

versus 31 mois (IC 95 : 11-50.8) chez les patients qui étaient en maladie stable, versus

3 mois (IC : 3.3-6.6) chez les patients en maladie progressive.




représentées dans la figure 176b.

328

7.7. Analyse de la survie globale selon le taux de réduction tumorale

précoce dans le bras bevacizumab

Figure 177. Courbes de survie globale selon la réduction tumorale précoce

Dans le bras bevacizumab, la médiane de survie sans globale n’a pas été atteinte, la

moyenne de survie globale était de 27 mois (IC 95 : 21.3-33.7) en cas de réduction

tumorale précoce versus 18 mois (IC 95 : 15-21.4) en cas de non réduction tumorale

précoce.

La comparaison des moyennes de survie globale n’a pas retrouvé une différence


Les courbes de survie globale selon la réduction tumorale précoce dans le bras


329

7.8. Analyse de la survie sans progression selon la chirurgie du site tumoral

primitif dans le bras bevacizumab

Figure 178. Courbes de survie sans progression selon chirurgie du primitif dans le

bras bevacizumab


(IC 95 : 10.3-15.6) chez les patients réséqués du site primitif, versus 7 mois (3.1-10.8)

chez les patients non réséqués du site tumoral primitif.



Les courbes de survie sans progression selon la chirurgie du site primitif dans le bras


330

7.9. Analyse de la survie globale selon la chirurgie du site tumoral primitif


Figure 179. Courbes de survie globale selon la chirurgie du primitif dans le bras

bevacizumab

Dans le bras bevacizumab, la médiane de survie globale était de 18 mois (IC 95 : 8.6-

27.3) chez les patients réséqués du site primitif, versus 12 mois (7.6-16.3) chez les

patients non réséqués du site tumoral primitif.

La comparaison des médianes de survie globale a retrouvé une différence proche de

la significativité après application du test du Log-Rank (p = 0.056).

Les courbes de survie globale selon la chirurgie du site primitif dans le bras


331

7.10. Analyse de la survie sans progression selon la maintenance dans

le bras bevacizumab

Figure 180. Courbes de survie sans progression selon la maintenance

Dans le bras bevacizumab, la médiane de survie globale était de 20 mois (IC 95 : 13.4-

26.5) chez les patients ayant bénéficié d’une maintenance, versus 4 mois (IC 95 : 2.8-

5.1) chez les patients qui n’ont pas reçus de maintenance.




dans la figure 180.

332

CHAPITRE III : DISCUSSION DES RESULTATS

1. Analyse des données

Tableau 68. Caractéristiques démographiques et de la maladie

Etudes PEAK

(RAS wt/BRAF wt)

CALGB

Notre étude

Protocole

(%)

Panitumumab+

FOLFOX6m

Bevacizumab+

FOLFOX6m

Cetuximab

+

chimio

Bevacizumab+

chimio

Panitumumab+

FOLFOX6m

Bevacizumab+

FOLFOX6m

Sexe

masculin

65 70 60.4 62 63 61

Age

médian

62 60 59 59 56.1 58.9

ECOG PS (OMS)

0-1

2

100

0

99

0

100

0.4

99.7

0.3

90

10

99

8

Tumeur primitive

C gauche C. droit Inconnu Rectum

68 17 16 31

67 16 16 32

61.4 23.9 9.2 NR

59.7 25.4 9.3 NR

71 22 0 11

73 18 0 15

Métastases

Foie 75 70 73

74

71 71

Foie seul 26 27 32 29.5 32 33

Foie+

autres

25

32

NR NR 34 43

Autre que

foie

25

29 59 58.7 28 30

Chirurgie

du primitif

NR NR 24.5 26.8 57 41

Résultats

SSP

13.1 10.1

P=0.007

10.5 10.6

p=0.45

10 10

P=0.9

SG

41.3 28.9

P=0.08

30 29

p=0.08

18 18

P=0.7

RO 65 62

P=0.90

59.6 55.2

P=0.13

42 25.2

P=0.01

suivi

médian

(mois)

73

71

47

47

36

36

333

1.1. Caractéristiques des patients

Durant notre étude, 190 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique ont été

suivis et traités dans plusieurs centres d’oncologie médicale (72 % des patients étaient

traités à ROUIBA,28% au CPMC, TIZI OUZOU et la clinique Amine ZIROUT).

Le tableau résume les caractéristiques générales des patients inclus dans notre étude

comparativement à deux études ayant le même design, une de phase II (PEAK) et

l’autre de phase III (CALGB/SWOG 80405).

Nous avons observé une variabilité dans le contenu des tableaux des caractéristiques

des patients dans les différents essais publiés. La comparaison se limitera aux donnés

communes. (Tableau 68).

1.1.1. Répartition en fonction du sexe

Le sexe masculin était prédominant dans notre série 62%, avec un sexe ratio de 1.64

Cette prédominance est concordante avec les études suscitées.

1.1.2. Répartition en fonction de l’âge

Dans notre série, L‘âge moyen des patients était de 57,5 ± 13.1 ans, avec des

extrêmes de 20 et 84 ans. Ce chiffre se rapproche de celui de l’essai américain GALGB

mais reste inférieur par rapport aux données de la littérature occidentale qui rapportent

un âge compris entre 65 et 75 ans [475].

L‘âge moyen dans les pays du Maghreb se rapproche de nos résultats. Il était estimé

à 57,5 ans dans une étude cas-témoin Tunisienne, 55,4 ans dans une étude

rétrospective menée au Maroc portant sur 2584 patients [533].

Le même résultat a été obtenu dans deux séries algérienne avec un âge moyen de

57.4 ans [532,533].

Les dernières statistiques de l’INSP indiquent un âge médian de 64 ans, avec une

augmentation rapide après 49 ans, et une stabilisation à 74 ans [1]. Dans notre série,

la proportion des sujets jeunes ayant moins de 40 ans était de 11.6 % elle était plus

importante dans la série de Sedkaoui avec 26,9%, et moins importante dans la série

de Bahoura avec 9.6% [533,535].

Les patients de plus de 70 ans représentaient 18.9 % dans notre série.

334

1.1.3. Antécédents des patients

Dans notre série, les antécédents familiaux de cancer colorectaux ont été retrouvés

dans 12 % des cas, Ce taux se rapproche des données de la littérature qui était estimé

à 15-20%.

Trois cas (1.5%) étaient associés à une polypose adénomateuse familiale dans notre

série, ce taux est faible comparé à la littérature, les formes héréditaires représentent

environ 5% des CCR [14].

1.1.4. Statut de performance de l’OMS

Dans notre série, les patients avaient à l’inclusion un statut de performance (PS) entre

0 et 1 dans 91% des cas, le PS 2 représentait 9% des cas, contrairement aux

principales études (tableau), le PS 2 ne représentait qu’une petite proportion.

Tableau 69. Le statut de performance ECOG-OMS dans les études

Statut ECOG

OMS (%)

PEAK

PRIME

FIRE3

CALGB Notre série

0-1 99-100 94 89-99 99.7-100 91

2 1 6 1-2 0.3 9

1.1.5. Localisation de la tumeur primitive

Dans notre série, les cancers coliques étaient plus fréquents, avec 92 % des cas, Les

registres occidentaux rapportent une incidence plus élevée des cancers coliques par

rapport aux cancers rectaux [154].

Les cancers coliques gauches ou proximaux sont plus fréquents dans notre série, avec

72% des cas, ces chiffres sont concordant avec les données de la littérature.

Dans notre série, les cancers du bas rectum étaient en majorité dans le bras

panitumumab (60%).

335

1.1.6. Sites métastatiques

Dans notre série, les métastases étaient synchrones dans 83% des cas, et

métachrones de 17% des cas. Des chiffres similaires ont été rapporté récemment dans

deux séries algériennes qui avaient rapporté 71% de métastases synchrone et une

autre série qui avait rapporté 63% de métastases synchrones [532,533].

Ces données concordent avec les résultats de l’étude CALGB (78.5 % de métastases

synchrones).

La répartition entre les deux bras dans notre série n’était pas homogène, les

métastases métachrone étaient plus fréquente dans le bras panitumumab (26 vs 8%),

avec un p= 0.0009 significatif.

Le foie est le premier site métastatique des CCR. Environ 40 à 50% des patients vont

développer des métastases hépatiques.

Dans notre série, les métastases hépatiques étaient objectivées chez 135/190 (71%)

patients. Ces métastases hépatiques représentaient l’unique localisation chez 62 (33%)

patients ; elles étaient associées à un autres site chez 73 (38%) des patients, les autres

sites métastatiques en dehors du foie étaient objectivés chez 55 (29%) des patients. Les

métastases ganglionnaires et péritonéales étaient fréquentes dans notre série,

objectivées chez 77 % des patients. Ces résultats se rapproche des études CALGB et

PEAK.

Tableau 70. Fréquences des sites métastatiques dans les études

Sites

métastatiques

Sedkaoui

[535]

Bahoura

[533]

Ammari

[534]

GALGB

[475]

PEAK

[529]

Notre

série

Foie seul NR 13.5 NR 31 28 32

Foie 38 67 36 74 44 71

Ganglions 20 65 8 23

23

26

26

40

péritoine 18 17 33 37

Poumon 16 44 28 32 NR 31

Os 4 9 NR 3 NR 5

336

1.2. Traitements antérieurs

Dans notre série, 49 % des patients avaient bénéficié d’une chirurgie de la tumeur

primitive, 16% avaient reçus une chimiothérapie adjuvante, et 13% avaient reçus une

radiothérapie sur le moyen ou bas rectum.

La résection de la tumeur primitive a été réalisée avec une proportion plus importante

dans les grandes séries, par rapport à notre série et aux études locales.

L’intérêt de la chirurgie du site primitif reste encore une question débattue, car les

principales études réalisées étaient non randomisées, Une étude randomisée

GRECCAR 8 va évaluer l’impact sur la survie de la résection du cancer rectal en

situation de métastases non résécables [530].

Une étude PRODIGE 30 – CLIMAT, de phase III randomisée évaluant l’intérêt de la

colectomie première chez les patients porteurs d’un cancer colique avec métastases

hépatiques synchrones non résécables d’emblée est en cours [531].

Tableau 71. Les traitements antérieurs selon les études randomisées

Traitement

antérieur (%)

Sedkaoui

[535]

Bahoura

[533]

Ammari

[534]

FIRE 3

[473]

CALGB

[475]

Notre

série

Chirurgie

primitif

35(67) 28(54) NR 501(85) 845(74) 94(49)

Chimiothérapie

adjuvante

5 (10) 17(32) 15(25) 122(20) 160(14) 32(16)

Radiothérapie 2 (3.8) 7(13) 12(20) 79(13) 102(9) 25(13)

Dans notre série, la répartition des patients après randomisation selon les traitements

antérieurs était différente, la chimiothérapie adjuvante avait été observée chez 24%

des patients dans le bras panitumumab versus 8 % dans le bras bevacizumab ; la

radiothérapie avait été aussi constaté chez 19 % des patients dans le bras

panitumumab versus 6 % dans le bras bevacizumab.

La chirurgie du site primitif avait été observée chez 57 % des patients dans le bras

panitumumab versus 41 % dans le bras bevacizumab.

337

1.3. Patients à la date d’analyse

Dans notre série, les patients qui sont toujours vivants à la date d’analyse, leurs suivis

est dit censurés. Les censures s’étalent tout au long de la période d’observation. Elles

correspondent à l’étalement des patients (non pas aux perdus de vue). Les derniers

patients inclus ont été suivis de façon brève.

Dans les principales études internationales, un temps de suivi (follow-up) plus

important avait permis de réduire la proportion de censure, et d’obtenir des résultats

avec une plus grande précision.

Dans notre étude, le temps médian de suivi était de 36 mois à partir du premier patient

inclus, l’étalement du recrutement avait diminué le temps de suivi pour les derniers

patients inclus dans l’étude. Cela explique le nombre élevé de censures dans notre

étude qui était supérieur aux données de la littérature.

Le temps médian de suivi avait atteint 47 mois (après l’inclusion du dernier patient)

dans un essai randomisé [478], Le nombre de perdus de vue dans notre série n’est

pas significatif, cela concorde avec les données de la littérature [473,475].

L’arrêt du protocole thérapeutique à cause des effets indésirables a été observé dans

notre étude dans les deux bras avec une proportion égale (10% dans chaque

protocole), concordant avec les données de la littérature. (Tableau 72)

338

Tableau 72. Évènement survenant au temps de point (data Cut-off).

Evènement Protocole PEAK

N = 285

CALGB

N = 1137

FIRE3

N =592

Notre série

N = 190

Pas

d’évènement

à la date de

point (%)

Anti

VEGF

0

11(0.9)

13 (2.2)

50 (55.6)

Anti-

EGFR

2 (7)

18 (1.6)

10 (1.7)

58 (58)

Décédé Anti

VEGF

5 (1.7)

16 (1.05)

185 (31.2)

40 (44)

Anti-

EGFR

3 (1.05)

12 (1.05)

158 (26.6)

42 (42)

Perdus de

vue

Ou autres

Anti

VEGF

1 (0.35)

72 (6.3)

20 (3.4)

2 (2)

Anti-

EGFR

4 (1.4)

59 (5.2)

28 (4.7)

1(1)

Progression Anti

VEGF

34 (11.9)

166 (14.6)

97 (16.4)

35 (38.9)

Anti-

EGFR

36 (12.6)

197 (17.3)

129 (21.8)

41 (41)

Effets

indésirables

Anti

VEGF

19(6.6)

141(12.4)

NR

9 (10)

Anti-

EGFR

19(6.6)

121(10.6)

13 (2)

9 (10)

1.4. La stratégie de maintenance

La toxicité cumulative et limitantes des chimiothérapies, imposent parfois et en cas de

réponse objective ou stabilité tumorale, le recours à une stratégie de maintenance,

avec un bénéfice pour les patients en qualité de vie.

Les médicaments choisis pour la maintenance dépendent du protocole utilisé en

première ligne. Les agents étudiés dans la littérature sont le 5-FU en monothérapie,

le cetuximab en monothérapie, le bevacizumab en monothérapie ou en combinaison

avec le 5 FU, et la panitumumab en association avec le 5 FU.

339

Par ailleurs, les résultats obtenus avec le panitumumab seul étaient inférieurs au

traitement d'entretien avec LV5FU2 plus panitumumab après quatre mois de

traitement d'induction avec FOLFOX plus panitumumab dans le cadre de l'essai

VALENTINO de phase II de non infériorité. La SSP à dix mois était inférieure avec le

panitumumab seul (49% par rapport à 60%). [483]

Dans notre série, les patients avaient bénéficié d’une stratégie de maintenance en

fonction du protocole reçu en première ligne. Les médianes de survie n’ont pas été

atteintes. Un suivi plus long est nécessaire pour estimer avec précision les durées de

survie. Les moyennes de survies étaient en faveur du bras maintenance dans les deux

protocoles, avec un gain de 48 à 50% avec un p <0.001 significatif dans les deux bras.

Dans le bras panitumumab, une maintenance a été faite avec une association de

LV5FU2 plus panitumumab.

Dans le bras bevacizumab, le protocole de maintenance était LV5FU2 plus

bevacizumab ou capécitabine plus bevacizumab. [481]

Tableau 73. Essais sur la maintenance par un inhibiteur de l'EGFR

Etudes N Schéma SSP ( mois) SG (mois)

MACRO2 [482]

Aranda (2018)

193

Cetuximab

9

23

VALENTINO

[483] Pietrantonio

(2018)

229

LV5FU2+

Panitumumab

13

NR

Pietrantonio (2019)

229 LV5FU + Panitumumab

12

NR

Notre étude

46

45

LV5FU2+ Panitumumab

LV5FU2 ou

Capecitabine+ Bevacizumab

NR

NR

NR

NR

340

1.5. Les durées de survie

Dans notre série, la médiane de survie sans progression en intention de traiter était de

10 mois (IC 95% : 7.5-12.4) dans le bras panitumumab et 10 mois (IC 95% : 7.03-

12.9). Ce résultat se situe dans la fourchette des données de la littérature, et se

rapproche de la dernière mise à jour 2017 de l’étude PEAK, puisque la survie sans

progression était de 13 mois dans le bras panitumumab et 10 mois dans le bras

bevacizumab. [529]

La comparaison des durées de survie sans progression entre les deux bras dans

PEAK 2017 étaient statistiquement significative (p=0.007), contrairement à notre

étude.

Une durée de suivi plus importante (47 mois dans PEAK) et la sélection des patients

dits « super wild type » KRAS, NRAS et BRAF sauvage pourraient expliquer cette

différence en survie sans progression [529]. Le tableau 74 illustre les données de

survies des principales études randomisées comparant un anti EGFR avec un anti

VEGF en première ligne des CCRm.

Dans l’étude FIRE3, l’objectif principal qui était le taux de réponse objective n’a pas

été atteint, les durées de survie sans progression étaient identiques dans les deux bras

de l’étude. Néanmoins la sélection d’un sous-groupe de patients avec un statut KRAS

et NRAS sauvage, avait permis d’obtenir des durées de survie globale supérieur dans

le bras anti-EGFR (33 vs 25 mois) avec un temps de suivi médian de 39 mois.

Dans l’étude du CALGB, les durées médianes de survies sans progression étaient

similaires avec celle de FIRE3, une sélection des patients KRAS et NRAS sauvage,

avait permis d’améliorer les résultats en survie globale sans atteindre une significativité

statistique.

1.6. Les taux de réponse objective

Dans la littérature médicale, aucune étude randomisée n’avait rapporté une

amélioration de la réponse objective en comparant un anti-VEGF avec un anti-EGFR ;

Dans l’analyse finale de l’essai PEAK, d’autres critères d’évaluation avaient été pris

en compte dans l’évaluation des deux bras de l’étude. En effet la réponse tumorale

précoce à huit semaine et la profondeur de la réponse étaient des variables étudiées

341

dans cet essai afin de prouver la supériorité d’une association d’in anti-EGFR chez

une population de patients sélectionnés en fonction du statut RAS et BRAF.

Les résultats étaient toujours en faveur du bras anti-EGFR (panitumumab dans cette

étude). La stratification des patients selon le taux de réduction tumorale précoce avec

deux seuils (>20% et >30 %), n’avaient pas permis d’atteindre une significativité

statistique.

Dans notre série, les réponses objectives précoces à huit semaines entre les deux

bras avaient été analysées, les résultats étaient en faveur du bras panitumumab avec

une amélioration de 17%. Chez les patients qui avaient obtenu une réponse objective

précoce, le taux de conversion vers une chirurgie des métastases était de 16 % dans

le bras panitumumab versus 4 % dans le bras bevacizumab. La chirurgie des

métastases hépatiques avait été réalisé chez 11 patients.

Tableau 74. Durée de survie dans les principales études comparatives.

Etudes N Schéma RO (%) SSP ( mois)

SG (mois)

FIRE 3 [473] Heinemann (2014)

342

FOLFIRI + Cetuximab FOLFIRI +

Bevacizumab

65.5

59.6*

10

10.3*

33.1

25.6

CALGB/SWOG 80405 [475] Venook (2017)

1137

FOLFOX/FOLFIRI + Cetuximab

FOLFOX/FOLFIRI

+ Bevacizumab

59.6

55.2*

10.5

10.6*

30

29*

PEAK [478] Schwartzberg (2014)

285



57.8

53.5*

10.9

10.1*

34.2

24.3*

PEAK [529] Rivera (2017)

285



65

62*

13

10

41.3

28.9*

Notre étude (2019)

190

FOLFOX6 m + Panitumumab FOLFOX6m + Bevacizumab

42

25.2

10

10*

18

18*

*non significatif

342

1.7. Les facteurs pronostiques

Dans notre série, nous avons étudié certains facteurs qui avaient influencé les taux de

réponses objectives et les durées de survie sans progression et de survie globale.

L'analyse de la survie sans progression en fonction du sexe a retrouvé une différence

significative, les hommes avaient une meilleure survie sans progression et survie

globale comparés aux femmes. Dans le bras bevacizumab, les hommes avaient une

meilleure survie que les femmes. Dans le bras panitumumab aucune différence n’a été

observé, le critère sexe n’a pas été exploré suffisamment dans les études, mais les

rares publications contredisent nos résultats [533].

Dans notre série, aucune différence significative en survie selon les tranches d’âges

n’a été observé, malgré que chez les patients de plus de 70 ans, la survie globale était

inférieure (13 mois versus 31 mois).

Le statut de performance OMS avait influencé les durées de survie sans progression

et survie globale, surtout pour les patients avec PS=2 (2 mois versus 13 mois pour les

PS=0).

Le statut pondéral basé sur l’IMC, avaient influencé la survie globale chez les patients

avec une insuffisance pondérale (12 versus 17 mois), la différence était

statistiquement significative (p=0.03).

La localisation de la tumeur primitive, était un facteur pronostique dans notre étude,

avec une survie sans progression moindre dans les cancers du colon droit (7 mois

contre 11 mois pour la SSP). La différence n’était pas significative en terme de survie

globale (p =0.05).

Dans notre étude, le taux d’hémoglobine initial inférieur à la normale (fixé à 11 g/dl)

était corrélé à une diminution de la survie globale (23 vs 14 mois, p=0.03) ; concordant

avec les données de la littérature [509].

Un taux élevé de phosphatase alcaline (PAL) était aussi corrélé à un mauvais pronostic

dans notre étude. La survie sans progression (SSP à 6 vs 12 mois, p=0.001) et la

survie globale (SG à 12 vs 23 mois, p=0.001) étaient significativement différente [509].

Dans notre série, Les médianes de SSP n‘étaient pas statistiquement différentes pour

les patients présentant des métastases synchrones ou métachrones. Par contre les

343

sites métastatiques étaient corrélés à la survie globale. Les patients avec des

métastases péritonéales avaient une survie globale réduite par rapport aux autres sites

(16 mois versus 29 mois pour le site hépatique, p=0.006). Aucun impact sur la survie

sans progression n’a été démontré.

1.8. Les facteurs prédictifs

Dans notre série, le rash acnéiforme de grade 1-2, a été corrélé dans le bras

panitumumab à une meilleure survie sans progression (12 mois vs 4 mois, p=0.008)

La survie globale a été amélioré dans le groupe de patient qui avaient présenté un

rash acnéiforme grade 1-2. Ces résultats concordent avec celles des études

randomisées. Une étude Algérienne n’avait pas objectivé de lien significatif entre le

rash et la survie [534].

La réponse biologique dans notre étude a été explorée par la diminution des taux des

marqueurs tumoraux. La diminution et/ou normalisation des taux d’ACE après

traitement était corrélée à une meilleure survie sans progression (SSP :18 mois vs 5

mois en cas d’augmentation du taux et 12 mois en cas de stabilité du taux, p=0.001),

la survie globale était meilleure en cas de diminution des taux d’ACE (33 mois vs 11

mois, p=0.001).

La diminution des taux de CA 19.9 était corrélée significativement avec une meilleure

survie globale (SG : 33 vs 11 mois, p=0.001).

La diminution des taux d’hémoglobine pendant le traitement avait prédit une

détérioration de la survie globale (SG : 12 vs 23 mois, p=0.01)

Dans notre étude, Le statut BRAF muté était corrélé à une moindre survie sans

progression dans le protocole panitumumab. La significativité a été atteinte en survie

globale (SG : 18 mois vs 7 mois en cas de BRAF sauvage, p= 0.03).

La localisation du primitif colique à droite était prédictive de non réponse au protocole

panitumumab, la survie globale était moindre dans la localisation colique droite (SG :

14 mois vs 18 mois). Ces résultats n’étaient pas significatifs dans le bras bevacizumab.

344

1.9. Les effets indésirables

Dans notre série, la proportion des effets indésirables de grade 3-4 étaient similaires

entre les deux bras panitumumab et bevacizumab (54 vs 55%), l’arrêt du protocole

était observé chez 9 patients dans chaque bras (9 vs10%), ces chiffres sont inférieurs

à ceux rapportés dans l’étude PEAK (20 vs 25%). (Tableaux 75,76)

Dans le bras panitumumab, trois décès due aux effets indésirables majeurs ont été

rapportés (diarrhée, troubles ioniques, occlusion intestinale). Dans le bras

bevacizumab, quatre décès par effets indésirables grade 4 (occlusion intestinale n=1,

perforation intestinale n=1, diarrhée n=2). Ces chiffres se rapproche avec les résultats

de l’étude PEAK [529].

Tableau 75. Evènements indésirables imposant l’arrêt du protocole.

Effets indésirables

Grade 3-4

Panitumumab +

FOLFOX6m

Bevacizumab +

FOLFOX6m

N (%) 54 (54) 50 (55)

Arrêt du protocole 9 (9) 9 (10)

Occlusion

intestinale

3 4

Diarrhée 1 2

Aplasie fébrile 1 0

Rash cutané 2 0

Fatigue 2

Choc

anaphylactique

0 1

Perturbation du

bilan hépatique

0 1

Insuffisance rénale 0 1

345

Tableau 76. Analyse comparative des effets indésirables (sans grade 3-4).

Protocole Notre étude PEAK (2017)

Effets indésirables Panitumumab

N=100

Bevacizumab

N=90

Panitumumab

N= 139

Bevacizumab

N=139

HTA 2 (2) 23 (25.6) 6(4.3) 35(25)

Dyspnée 5 (5) 4 (4.4) 1(0.7) 0

Obstruction colique 4 (4) 1 (1.1) 2(1.4) 3(1.4)

Mucite 14 (14) 6 (6.7) 49(35) 21(15)

Neutropénie

fébrile

9 (9) 9 (10) 3(2.16) 3(2.16)

Anémie 27 (27) 4 (4) 24(17.6) 20(14.4)

Thrombopénie 9 (9) 1 (1) 34(24) 17(12)

Neuropathie

périphérique

9 (9) 0 44(31.6) 45(32)

Vomissement 40 (40) 5 (5) 43(30) 38(27)

Diarrhée 31 (31) 5 (5) 84(60) 84(60)

Constipation 21 (21) 3 (3) 44(31) 44(31)

Douleurs abdominales 50 (50) 2 (2) 11(7) 12(8.6)

Erythème 67 (67) 4 (4) 11(8) 2(1.4)

Rash cutané 79 (79) 11 (11) 86(61) 9(6)

Syndrome main pied 33 (33) 3 (3) 22(15) 14(10)

Xérosis 37 (37) 1 (1) 29(20) 1(0.72)

Paronychie 15 (15)

0 25(18) 1(0.7)

Hémorragies 8 (8)

0 29(20) 32(23)

Larmoiement 2 (2)

0 7(5) 6(4)

Perte de poids 25 (25) 1 (1) 31(22) 16(11)

Fatigue 72 (72) 4 (4) 50(35) 65(46)

Protéinurie 3 (3) 0 15(10.7) 11(8)

Urée 1 (1) 0 1(0.7) 1(0.7)

Créatinine 2 (2) 0 1(0.7) 1(0.7)

Diminution du MG+ 60 (60) 0 57(41) 9(6.7)

346

Dans notre étude, les effets indésirables de grade 1-2 était répartis d’une façon

hétérogène en fonction du bras de l’étude.

Dans le bras panitumumab, la comparaison avec l’étude PEAK a objectivé une

fréquence plus élevé de :

Neutropénie fébrile

Anémie

Douleurs abdominales

Syndrome main pied

Fatigue

La fatigue était un effet indésirable très fréquent, probablement d’origine

multifactorielle, la prise en charge précoce de l’anémie et de l’hypomagnésémie avait

réduit considérablement cet effet indésirable dans notre étude.

Dans le bras bevacizumab, la fréquence des effets indésirables spécifiques était

concordante avec les résultats de l’étude PEAK. Néanmoins dans notre série la

neutropénie fébrile et la diarrhée était plus fréquente.

La détection précoce de ces effets indésirables, était une priorité dans notre étude afin

de proposer des solutions rapide et efficace et permettre ainsi la poursuite d’une

thérapie efficace et de réduire l’incidence des grades élevé de toxicité.

L’impact de ces effets indésirables sur la qualité de vie des patients est un élément à

prendre en considération dans la prise en charge globale du patient. L’instauration

précoce des soins de support constitue une priorité dans tout projet thérapeutique,

permettant la continuité des soins spécifique et assurant une meilleure qualité de vie.

347

2. Conclusion

Notre étude a été réalisée entre janvier 2016 et janvier 2019. 190 patients atteints d’un

cancer colorectal au stade de métastases non résécables RAS sauvage, ont été

randomisés pour recevoir un protocole thérapeutique. (100 patients dans le bras

FOLFOX6m plus panitumumab et 90 patients dans le bras FOLFOX6m plus

bevacizumab). 42 (42%) patients dans le groupe panitumumab ont atteint une réponse

objective précoce comparé avec 22 (25.2%) patients dans le bras FOLFOX6m plus

bevacizumab ; (HR 0.58, IC 95% : 0.34-0.98 ; p=0.01). La médiane de survie sans

progression était de 10 mois (IC 95% : 7.5-12.4) dans le bras panitumumab et 10 mois

(IC 95% : 7.03-12.9) dans le bras bevacizumab (hazard ratio [HR] 1.01, IC 95% : 0.69-

1.46 ; p=0.94) ; la médiane de survie globale était de 18 mois (IC 95% : 15.2-20.7)

dans le bras panitumumab comparé à 18 mois (IC 95% : 9.02-26.9) dans le bras

bevacizumab (HR 1.09, IC 95% :0.70-1.68 ; p=0.71). La conversion vers une chirurgie

des métastases hépatiques chez les 135 (71%) des patients qui présentaient des

métastases hépatiques était observée chez 15 (21%) des patients dans le bras

panitumumab comparé avec 4 (6.2%) dans le bras bevacizumab (HR 0.35, IC 95% :

0.14-0.85 ; p=0.02). Le profil de toxicité était compatible avec les données des études

sur les deux protocoles. Les effets indésirables de grade 3-4 les plus fréquents dans

les deux bras était le rash cutané (11 [11%] des 100 patients dans le bras

panitumumab vs [1%] des 90 patients du bras bevacizumab), occlusion intestinale (4

[4%] vs 5 [5.6%], hypertension artérielle (0% vs 5 [5.6%]), diarrhée (5 [5%] vs 5 [5.6%]),

fatigue (4 [4%] vs 1[1%]), neuropathie périphérique (0 vs 5 [5.6%]).

En conclusion, la réponse objective précoce est un critère d’évaluation acceptable des

cancers colorectaux métastatiques non résécable, ces réponses apparaissent

précocement dans le bras panitumumab dans notre étude.

L’impact de la réponse objective précoce dans le bras panitumumab sur la survie sans

progression et la survie globale a été observé dans le groupe de patients ayant

bénéficié d’une chirurgie des métastases hépatiques. Chez les 11 patients qui avaient

bénéficié d’une résection des métastases hépatiques, les médianes de survie n’ont

pas été atteinte (absence d’évènement pour plus de 50% des patients opérés à la date

de point), un suivi à long terme des patients semble nécessaire pour obtenir une

précision des estimations.

348

L’intérêt de la résection première du site tumoral primitif avant l’instauration d’un

traitement médicamenteux chez les patients avec cancer colorectal asymptomatique

avec métastases synchrones non résécables reste controversé. Des études

randomisées sont en cours (Prodige 30) pour comparer les deux attitudes (chirurgie

première du primitif versus non) et analyser l’impact de cette procédure sur la survie

globale. Dans notre étude, l’impact de la chirurgie du site primitif sur la survie globale

a été observé dans le bras bevacizumab (18 mois vs 12 mois).

Le profil de tolérance dans notre étude était acceptable comparé aux séries nationales

et internationales (PEAK et CALGB), les mesures préventives et la gestion précoce

des effets indésirables avait permis de limiter les interruptions thérapeutiques et ainsi

garantir une efficacité à long terme.

La stratégie de maintenance (objectif exploratoire), avait été instaurée après les

résultats positifs des études cliniques en terme d’efficacité et de tolérance. Dans notre

série, les durées de survie sans progression et survie globale étaient en faveur du bras

maintenance.

Dans notre étude, l‘impact pronostique de certains facteurs sur la survie des patients

atteints d‘un CCR métastatique a été observée pour le statut de performance de

l’OMS, le siège des métastases, le siège de la tumeur primitive, la mutation de BRAF,

les taux initiaux de l’hémoglobine et phosphatase alcaline.

Les facteurs prédictifs observés dans notre étude étaient la toxicité cutané (rash

acnéiforme) dans le bras panitumumab, la réponse biologique précoce basé sur la

diminution des marqueurs tumoraux (ACE et CA 19.9) dans les deux bras de l’étude ;

aucun facteur prédictif de réponse dans le bras bevacizumab n’a été objectivé.

La collaboration des différents spécialistes dans l’élaboration d’un plan de traitement

personnalisé est nécessaire afin d’améliorer la qualité de la prise en charge des

patients atteints de cancers colorectaux métastatiques non résécables. Les résultats

obtenus dans cette étude randomisée doivent être interprétés avec précaution, un

échantillon plus représentatif et un temps de suivi supplémentaire pourrait améliorer

la précision des résultats.

349

3. Recommandations

La prise en charge des patients atteints de cancers colorectaux métastatiques est

complexe. Elle nécessite une collaboration et une organisation de tous les

intervenants, depuis le diagnostic jusqu’au traitement spécifique et non spécifique. Le

développement des outils diagnostiques en terme d’imagerie a permis la détection

précoce et précise des localisations secondaires dans le cadre du bilan d’extension

d’un cancer colorectal. Les progrès réalisés dans la cadre de la recherche

fondamentale a permis d’approfondir les connaissances sur les voies de signalisations

et a individualisé des biomarqueurs pronostiques et prédictives de réponse à certaines

biothérapies.

La place du traitement chirurgical et les méthodes ablatives des métastases

hépatiques est importante, elle a permis d’améliorer les durées de survie avec une

morbidité et mortalité relativement normales.

1. La stratégie thérapeutique globale devra être discutée dès le début de la prise en

charge, dans le cadre des réunions de concertations pluridisciplinaires. Cette

attitude devra avoir pour objectif l’amélioration de l’état de santé des patients sur

le plan carcinologique et psychologique, qui sans doute améliorera la qualité de

vie. Elle doit tenir compte des recommandations internationales et adaptée selon

les moyens humains et matériels disponibles.

2. Certains paramètres devraient être pris en considération dans l’élaboration d’un

plan de traitement :

L’état général du patient et l’absence de comorbidités,

Les facteurs pronostiques cliniques, biologiques et anatomiques ;

Les caractéristiques moléculaires (statut RAS et BRAF),

Les effets indésirables des médicaments.

Les préférences des patients

3. En présence de maladie métastatique non résécable, le choix du traitement doit

s’orienter vers un protocole adapté pour assurer un continuum de soins, et afin de

contrôler la maladie en maintenant une qualité de vie acceptable.

4. En présence d’une maladie non résécable mais limité au foie, une conversion

pourrait être obtenue avec un des protocoles thérapeutiques responsable d’une

réponse objective rapide et profonde. L’utilisation des anti- EGFR dans cette

350

situation semble offrir un avantage supplémentaire en première ligne ; de plus le

principe d’une intensification associant un triplet de chimiothérapie et des anti-

EGFR pourrait constituer une option pour des patients sélectionnés surtout en cas

de mutation du gène BRAF.

5. D’autre voies de signalisation semblent être impliquées dans les mécanismes de

résistances aux anti-EGFR. La voie de l’HER2 semble être une voie de recherche

prometteuse pour l’identification d’une cible à d’autres biothérapies, la confirmation

des indices d’implication de HER2 devrait inciter l’exploration de cette voie.

6. L’application précoce et optimisée des soins de support, tel que le traitement de

l’anémie, la prévention du rash acnéiforme et le traitement de la douleur, devra être

une priorité chez les patients métastatiques, le but étant de prévenir les

complications de la maladie et diminuer le grade de toxicité engendrée par les

traitements ; permettant ainsi la continuité des soins spécifiques et éviter des

interruptions voir des arrêts du protocole.

7. La prévention et le traitement de l’anémie (facteur pronostic et prédictif dans notre

étude) devra être adopté au début de la prise en charge, car elle semble jouer un

rôle dans l’efficacité thérapeutique et le maintien d’un bon état général. La

recherche de l’hypomagnésémie chez les patients recevant un anti-EGFR était non

optimale dans certains cas, ce paramètre était un facteur pronostique dans notre

série, probablement lié à un état de fatigue aggravé par l’hypomagnésémie.

8. L’évaluation de la réponse radiologique devra respecter les critères adaptés en

cancérologie (RECIST), afin d’homogénéiser les interprétations. D’autres critères

basés sur la mesure de la densité (CHUN) pourrait améliorer l’évaluation

radiologique des patients sous bevacizumab. L’IRM de diffusion constitue

actuellement un examen incontournable dans le diagnostic et l’évaluation des

métastases hépatiques.

9. L’évaluation biologique de la réponse tumorale par la mesure des marqueurs

tumoraux semble être un facteur important, à corréler à l’examen clinique et à

l’imagerie.

10. L’intérêt de la chirurgie du site tumoral primitif reste à discuter au cas par cas,

malgré l’impact positif dans notre étude dans le bras bevacizumab ; la résection de

la tumeur primitive devra être discuté en RCP afin de sélectionner les patients

éligibles, afin de réduire les complications liées à la maladie, sans retarder la mise

en route d’une thérapie médicamenteuse.

351

La notion de continuum des soins semble adaptée en situation de métastases non

résécables, l’impact sur la survie dépend non seulement de la première ligne ou du

choix de la thérapie ciblée, mais aussi par la séquence thérapeutique de la première

et deuxième ligne et la synergie entre les deux. En pratique la deuxième ligne devra

obligatoirement tenir compte de la première ligne.

352

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https://www.uptodate.com/contents/systemic-chemotherapy-for-nonoperable-metastatic-colorectal-cancer-treatment-recommendations/abstract/154

376

LISTE DES ANNEXES

Annexe 1. Classification clinique TNM 2017 ,8ème édition AJCC.

Annexe 2. Score de risque clinique des patients avec CCRm au foie

Annexe 3. Critères RECIST 1.1

Annexe 4. Critères de réponse selon Chun et al

Annexe 5. Indice de performance ou Performance status (PS)

Annexe 6. Modèle pronostique simplifié du GERCOR

Annexe 7. Grade de toxicité selon CTCAE, version.4.

Annexe 8. Fiche de renseignement

Annexe 9. Fiche de consentement éclairé

377

Annexe 1. Classification clinique TNM 2017 ,8ème édition AJCC.

A. T- Tumeur primitive

TX Renseignements insuffisants pour classer la tumeur primitive

T0 Pas de signe de tumeur primitive

Tis Carcinome in situ : intra-épithélial ou envahissant la lamina propria

(chorion de la muqueuse)

T1 Tumeur envahissant la sous-muqueuse

T2 Tumeur envahissant la musculeuse

T3 Tumeur envahissant la sous-séreuse ou les tissus péri-coliques ou

péri-rectaux non péritonisés

T4 Tumeur envahissant directement d'autres organes ou d'autres

structures et/ou perforant le péritoine viscéral

T4a : tumeur perforant le péritoine viscéral

T4b : tumeur envahissant directement d'autres organes ou d'autres

structures **

B. Site des adénopathies régionales

Cæcum Iléocoliques, coliques droits

Côlon ascendant Iléocoliques, coliques droits, coliques moyens

Angle droit Coliques droits, coliques moyens

Côlon transverse Coliques droits, coliques moyens, coliques gauches,

mésentériques inférieurs

Angle gauche Coliques moyens, coliques gauches, mésentériques inférieurs

Côlon descendant Coliques gauches, mésentériques inférieurs

Sigmoïde Sigmoïdiens, coliques gauches, rectales supérieures

(hémorroïdales), mésentériques inférieures,

rectosigmoïdiennes.

Les métastases dans des ganglions autres que ceux cités ci-dessus sont classées comme

des métastases à distance.

378

C. N- Adénopathies régionales

NX Renseignements insuffisants pour classer les ganglions

lymphatiques régionaux

N0 Pas de métastase ganglionnaire régionale

N1 Métastases dans 1 à 3 ganglions lymphatiques régionaux

N1a : Métastases dans 1 seul ganglion régional

N1b : Métastases dans 2-3 ganglions lymphatiques régionaux

N1c : Nodules tumoraux (c'est-à-dire satellites) dans la sous-séreuse

ou dans les tissus mous non péritonéalisés péri-coliques ou péri-

rectaux sans atteinte ganglionnaire lymphatique

N2 Métastases dans 4 ou plus ganglions lymphatiques régionaux

N2a : Métastases dans 4 à 6 ganglions lymphatiques régionaux

N2b : Métastases dans 7 ou plus ganglions lymphatiques régionaux.

D. M-Métastases à distance

M0 Pas de métastase à distance

M1 Présence de métastase(s) à distance

M1a : Métastases dans un seul organe (foie, poumon, ovaire, ganglion(s)

lymphatique(s) non régional(aux))

M1b : Métastases dans plus d'un organe.

M1c : Métastases dans le péritoine avec ou sans atteinte d'un autre

organe

379

E. Groupement par stade

STADE TNM

Stade 0 Tis N0 M0

Stade I T1, T2 N0 M0

Stade II T3, T4 N0 M0

Stade IIA T3 N0 M0

Stade IIB T4a N0 M0

Stade IIC T4b N0 M0

Stade III Quel que soit T N1, N2 M0

Stade IIIA T1, T2 N1 M0

T1 N2a

Stade IIIB T3, T4a N1 M0

T2, T3 N2a M0

T1, T2 N2b M0

Stade IIIC T4a N2a M0

T3, T4a N2b M0

T4b N1, N2 M0

Stade IVA Quel que soit T Quel que soit N M1a

Stade IVB Quel que soit T Quel que soit N M1b

380

Annexe 2. Score de risque clinique des patients avec CCRm au foie

Référence : uptodate 2019. Graphic 116620 Version 1.0

Les scores de risque clinique sont couramment calculés pour les patients atteints de

métastases hépatiques d’origines colorectales afin de prédire le pronostic après résection

hépatique ; tous ont été développés chez des patients opérés sans chimiothérapie préalable.

381

Annexe 3. Critères RECIST 1.1

RECIST 1.0

RECIST 1.1

Lésions cibles

Maximum 5 par organe Total de 10

Maximum 2 par organe Total de 5

Réponse complète

Disparition des lésions cibles et normalisation des marqueurs tumoraux

Disparition des lésions cibles, augmentation de l’axe court des ganglions < 10 mm

Réponse partielle

Régression ≥ 30% de la somme des plus grands diamètres

Régression ≥ 30% de la somme des diamètres (grands ou petits si ganglions)

Stabilité lésionnelle

Ni réponse partielle ni progression

Ni réponse partielle ni progression

Progression

Augmentation > 20% de la Somme des plus grands diamètres Augmentation des lésions non cibles ou nouvelle lésion

Augmentation > 20% de la somme des diamètres (grands ou petits si ganglions) Augmentation absolue d’au moins 5 mm ou nouvelle lésion

382

Annexe 4. Critères de réponse selon Chun et al

Groupe 3

Groupe 2 Groupe1

Densité tumorale Hétérogène

Densité entre 1 et 2

Homogène et hypo dense

Interface Tumeur- foie

Mal définie

Variable

Bien définie

Rehaussement périphérique

Peut être présent

Si présent initialement, disparition partielle

Si présent initialement, disparition complète

Réponse incomplète

Passage du groupe 3 au groupe 2

Réponse complète

Passage des groupes 2 ou 3 au groupe 1

383

Annexe 5. Indice de performance ou Performance status (PS)

Cotation PS Définition

0 Maintien de toutes les activités sans restriction

1

Diminution de l’activité physique mais possibilités d’accomplir des

travaux légers ou sédentaires

2

Capacité de se prendre en charge et reste debout plus de 50% de la Journée mais incapacité d’effectuer un travail.

3

Capacité de prise en charge limitée, patient couché ou assis plus de 50% de la journée.

4

Incapacité totale de se prendre en charge, patient couché ou assis

100% de la journée.

5

Décès

384

Annexe 6. Modèle pronostique simplifié du GERCOR

385

Annexe 7. Grade de toxicité selon CTCAE, version.4.

Grade 1 2 3 4 5

Diarrhée Augmentation de 4 ou Augmentation de 4 à

Augmentation de 7 ou plus

Mise en jeu du Décès

moins du nombre de selles

6 du du nombre de selles par jour

pronostic vital ;

par jour par rapport à l'état

nombre de selles par

par rapport à l'état initial ;

nécessitant une

initial ; légère jour par incontinence ; prise en

augmentation rapport à l'état initial ;

hospitalisation charge en urgence

des volumes de stomie par

augmentation requise ; augmentation

rapport à l'état initial modérée des sévère des volumes de

volumes de stomie par

stomie par rapport à l'état

rapport à initial ; interférant avec les

l'état initial activités élémentaires de la

vie quotidienne

Nausées Perte de l'appétit sans Diminution des prises

Apport calorique oral et

modification des habitudes

alimentaires sans apport hydrique insuffisants

alimentaires perte ; significative de

poids, nécessitant une sonde de

déshydratation ou nutrition entérale, une malnutrition nutrition parentérale

totale ou une hospitalisation

Vomissement 1 - 2 épisodes (espacés de

3 - 5 épisodes >= 6 épisodes (espacés de 5


5 minutes) en 24 h (espacés de 5 minutes) en 24 h ; pronostic vital ;

minutes) en 24 h nécessitant une sonde de nécessitant une

nutrition entérale, une prise en

nutrition parentérale totale

charge en urgence

ou une hospitalisation

Mucite Asymptomatique ou Douleur modérée ; Douleur sévère ; interférant


symptômes légers ; ne pas de avec la prise alimentaire pronostic vital ;

nécessitant aucun modification de la orale nécessitant une

traitement prise alimentaire ; prise en

nécessitant une charge en urgence

modification

diététique

Déshydratatio Nécessitant une Nécessitant une Nécessitant une Mise en jeu du Décès

n augmentation des apports

réhydratation réhydratation par perfusion

pronostic vital ;

liquidiens oraux ; par perfusion pendant

ou une hospitalisation nécessitant une

sécheresse des muqueuses

moins de prise en charge en

; diminution de la 24 h urgence

turgescence de la peau

Anorexie Perte d'appétit mais sans

Altération de la prise

Associée à une perte de Mise en jeu du Décès

modification des habitudes

alimentaire poids significative ou à une

pronostic vital ;

alimentaires sans perte de poids malnutrition (ex : apport nécessitant une

significative ni calorique ou liquidien par

prise en

malnutrition ; voie orale insuffisant) ; charge en urgence nécessitant une nécessitant une sonde de

supplémentation nutrition entérale ou une

nutritionnelle orale nutrition parentérale totale

386

Grade 1 2 3 4 5

Globules blancs

diminués

< LIN -

3000/mm3 ; <

LIN - 3,0 x 10e9 /L

< 3000 - 2000/mm3 ;

< 3,0 - 2,0 x 10e9 /L

< 2000 -

1000/mm3 ; < 2,0 - 1,0 x 10e9 /L

< 1000/mm3 ; < 1,0

x 10e9 /L

Neutrophiles

diminués

< LIN - 1500/mm3 ; < LIN -1,5 x 10e9 /L

< 1500 - 1000/mm3 ; < 1,5 - 1,0 x 10e9 /L

< 1000 - 500/mm3 ; < 1,0 -0,5 x 10e9 /L

< 500/mm3 ; < 0,5 x 10e9 /L

Neutropénie fébrile Présent Mise en jeu

du pronostic

vital ;

nécessitant

une prise en charge en urgence

Décès

Plaquettes diminuées < LIN - 75,000/mm3 ; <

< 75,000 < 50,000 - 5,000/mm3

< 25,000/mm3 ; <

LIN -75,0 x 10e9 /L 50,000/mm3 ; < 75,0

; 25,0 x 10e9

-50,0 x 10e9 /L < 50,0 - 25,0 x 10e9/L

/L

Syndrome Modifications légères Modifications Modifications cutanées

d’érythrodysesthésie de la peau ou dermatite

cutanées (ex : sévères (ex :

palmo-plantaire légère (ex : érythème, exfoliation, bulles, exfoliation, oedème, ou saignement, bulles, saignement, hyperkératose) sans oedème ou oedème Douleur hyperkératose)

avec ou hyperkératose) avec

douleur ; interférant

douleur ; interférant

avec les activités avec les activités instrumentales élémentaires de la vie quotidienne

Alopécie Perte des cheveux => Perte de cheveux > 50%, non visible à 50%, distance mais visible

de visible ; nécessité

près ; un changement de

d'une perruque pour

coiffure peut s'avérer masquer nécessaire pour complètement la masquer la perte de perte de cheveux ; cheveux mais ne associée à un

impact nécessite pas de psychosocial perruque

Hyperpigmentation Hyperpigmentation Hyperpigmentation cutanée couvrant couvrant

< 10 % de la surface > 10 % de la surface

corporelle ; pas d'impact

corporelle ;

psychosocial associée à un impact

psychosocial

Infection Localisée ; Nécessitant un Mise en jeu du Décès nécessitant un traitement pronostic vital ;

traitement local ; antibiotique, nécessitant une

nécessitant un antifongique ou prise en

traitement oral (ex :

antiviral IV ; charge en urgence

antibiotique, nécessitant un

antifongique, examen radiologique

antiviral) ou une chirurgie

387

Grade 1 2 3 4 5

Hypertension Pré-hypertension Hypertension niveau 1 Hypertension niveau 2 Mise en jeu du Décès (PA (PA (PA pronostic vital

systolique 120 - 139

systolique 140 - 159 mm

systolique >=160 mm Hg

(ex : hypertension

mm Hg ou PA Hg ou PA diastolique 90 -

ou maligne,

diastolique 80 - 89 99 mm Hg) ; nécessitant

PA diastolique >=100 mm

déficit neurologique

mm Hg) un traitement médical ; Hg) ; nécessitant un transitoire

répété ou persistant traitement médical ; ou permanent, crise

(>=24h) ; augmentation nécessitant un traitement

hypertensive) ;

symptomatique > 20 mm

plus intensif que celui nécessitant

Hg (diastolique) ou > précédemment prescrit une prise en charge

140/90 mm Hg si valeurs

en

précédentes dans la urgence

normales ; nécessitant une

monothérapie

Événement Thrombose Thrombose veineuse (ex :

Thrombose (ex : embolie


thromboembolique veineuse (ex : thrombose veineuse pulmonaire non pronostic vital

superficielle) profonde compliquée [veineuse], (ex : embolie

non compliquée), thrombus cardiaque non

pulmonaire,

nécessitant un traitement

embolique Accident vasculaire

médical [artériel]), nécessitant un

cérébral,

traitement médical insuffisance

artérielle) ;

instabilité

hémodynamique ou

neurologique ;

nécessitant une

prise en charge en

urgence

Syndrome Symptomatique, angor Symptomatique, angor Symptomatique, Décès

coronaire aigu progressif ; enzymes instable et/ou infarctus du

angor instable et/ou

cardiaques normales myocarde aigu ; enzymes

infarctus du

hémodynamique stable cardiaques anormales, myocarde aigu ;

hémodynamique stable enzymes cardiaques

anormales,

hémodynamique

instable

Fraction d'éjection Fraction d'éjection au Fraction d'éjection au Fraction d'éjection diminuée repos de repos au repos < 20 %

50-40 % ; baisse de 10 à

de 39 – 20 % ; baisse > 20

19 % par rapport à la % par rapport à la valeur

valeur de base de base

Epistaxis Symptômes légers ;

Symptômes modérés ; Transfusion requise, Mise en jeu du Décès

ne nécessitant aucun

nécessitant un traitement

nécessitant un examen pronostic vital ;

traitement médical (ex : pansement

radiologique ou nécessitant une

nasal, cautérisation ; endoscopique ou une prise en charge en

vasoconstricteurs chirurgie (ex : hémostase)

urgence

topiques)

388

Grade 1 2 3 4 5

Hémorragie Légère ; ne

nécessitant

aucun

traitement

Symptômes modérés ;

nécessitant un

traitement médical ou

une cautérisation

mineure

Nécessitant

une

transfusion,

un examen

radiologique,

endoscopique ou

indication d'une chirurgie élective

Mise en jeu

du pronostic

vital ;

nécessitant

une prise en

charge

en

urgence

Décès

Fistule Asymptomatique ;

diagnostic à

l'examen clinique

uniquement ; ne

nécessitant aucun

traitement

Symptomatique ;

altération de la

fonction gastro-

intestinale

Altération sévère de la

fonction gastro-

intestinale

; nécessitant une mise

au repos intestinal, une

nutrition parentérale

totale ou une

hospitalisation ;

indication d'une

chirurgie élective

Mise en jeu

du pronostic

vital ;

nécessitant

une prise en

charge en

urgence

Décès

Perforation Asymptomatique,

diagnostiqué à

l'examen clinique ;

ne

nécessitant

aucun

traitement

Symptomatique

et ne nécessitant

aucun traitement

Symptômes sévères ;

indication d'une

chirurgie élective

Mise en jeu

du pronostic

vital ;

nécessitant

une

prise en

charge en

urgence

Décès

Protéinurie Proténurie à

1+ ; protéines

urinaires < 1,0 g/24

h

Adultes : proténurie à

2+ ; protéines urinaires

entre 1,0 et 3,4 g/24 h

Adultes :

protéines

urinaires

> 3,5 g/24 h

Fatigue Fatigue cédant

avec le repos

Fatigue ne cédant pas

avec le repos ;

interférant avec les

activités

instrumentales de la

vie quotidienne

Fatigue ne cédant

pas avec le repos,

interférant avec les

activités

élémentaires de la

vie quotidienne

Fièvre 38,0 - 39,0 °C (100,4

-

102,2 °F)

> 39,0 - 40,0 °C (102,3 -

104,0

°F)

> 40,0 °C (> 104,0 °F)

pendant 24 h ou moins

> 40,0 °C

(> 104,0

°F)

pendant

plus de

24 h

Décès

Perte de poids 5 to < 10 % de

la valeur de

base ; ne

nécessitant

aucun

traitement

10 - < 20 % de la

valeur de base ;

nécessitant un

support nutritionnel

>= 20 % de la valeur

de base ; nécessitant

une sonde de

nutrition entérale ou

une nutrition parentérale totale

-

389

Grade 1 2 3 4 5

ALAT-ASAT

augmentée

> LSN - 3,0 x LSN Asymptomatique avec

ALAT

> 3,0 - 5,0 x LSN ; > 3 x

LSN

avec apparition d'une

aggravation de la

fatigue, de nausées,

vomissements, douleur

du quadrant supérieur

droit, fièvre, rash, ou

éosinophilie

> 5,0 -

20,0 x

LSN ; > 5

x

LSN

pendant

plus de 2

semaines

> 20,0 x LSN

-

Phosphatase

alcaline

augmentée

> LSN - 2,5 x LSN > 2,5 - 5,0 x LSN > 5,0 -

20,0 x

LSN

> 20,0 x LSN

-

Bilirubinémie

augmentée

> LSN - 1,5 x LSN > 1,5 - 3,0 x LSN > 3,0 -

10,0 x

LSN

> 10,0 x LSN -

-

Créatinine

augmentée

> 1 - 1,5 x

valeur de base ; > LSN - 1,5 x LSN

> 1,5 - 3,0 x valeur de base ;

> 1,5 - 3,0 x LSN

> 3,0 x valeur de

base ; > 3,0 - 6,0 x LSN

> 6,0 x LSN

-

Hypoalbuminémie < LIN - 3 g/dL ; <

LIN - 30

g/L

< 3 - 2 g/dL ; < 30 - 20 g/L < 2 g/dL ; <

20 g/L

Mise en jeu

du pronostic

vital ;

nécessitant

une prise en charge en urgence

Décès

Créatinine

augmentée

> 1 - 1,5 x

valeur de base ; > LSN - 1,5 x LSN

> 1,5 - 3,0 x valeur de base ;

> 1,5 - 3,0 x LSN

> 3,0 x valeur de

base ; > 3,0 - 6,0 x LSN

> 6,0 x LSN

-

390

Annexe 8. Fiche de renseignement

Fiche de renseignements cliniques Information générale sur le patient

Identifiant : |__|__|__| Nom : Prénom : Date de naissance : |__|__|/|__|__|/|__|__|__|__|

SEXE :|___| (1=masculin, 2=féminin)

Clinique générale : choix unique

OMS : |___|score de 0 à 4 BMI : |___|score de 0 à 4 (1=poids insuffisant, 2=normal, 3=surpoids, 4=obésité) Score G8 : |___|1= score≤ 14, 2= score> 14 3= non applicable Antécédents médicaux personnels : choix multiple 1= oui / 2= non

HTA : |___|/ cardiopathie : |___|/ Diabète :|___| Allergie : |___| tabac :|___| Notion de néoplasie colique familiale : |___| 1 = oui / 2= non

Siège de la tumeur primitive : choix multiple

Colon gauche : |___| / colon droit : |___|/ bas rectum : |___| Classification pré-thérapeutique :

cT |___| T : score de 1 à 4 N |___| N : score de 0 à 2 M |___| M : score de 1à 3 selon la classification TNM 2017 Mode de début : choix multiple 1 = oui / 2= non

Trouble du transit : |___| Occlusion : |___| / douleur : |___| / AEG : |___|

Anémie : |___| / hémorragie : |___| Site métastatique : choix multiple 1 = oui / 2= non Foie :|___|/Poumon : |___|/Os :|___| / ganglions:|___|/Carcinose :|___|/ ovaire : |___|

Apparition des métastases : |__| 1= synchrone / 2 = métachrone

Chirurgie du site primitif : |___| 1 = oui / 2= non Stomie : |___| 1 = oui / 2= non

Radiothérapie du site primitif : |___| 1 = oui / 2= non

Histologie de la tumeur : |___| choix unique Adénocarcinome bien différencié : 1/ Adénocarcinome moyennement différencié : 2 Adénocarcinome peu différencié : 3 Histologie si chirurgie :

pT|___|T : score de 1 à 4 N |___| N : score de 0 à 5 M |___|M : score de 1à 3 Emboles vasculaires :|___| / Engainements péri-nerveux : |___| 1 = oui / 2= non Limites longitudinales : |___| limites circonférentielle : |___| 1 = oui / 2= non Biologie moléculaire : choix unique1 = muté / 2= sauvage / 3=non applicable KRAS : |___| / NRAS :|___| / BRAF :|___| / P53 :|___| / MSI :|___| / HER2 :|___| Biologie : choix multiple 1 = normaux / 2= élevés 3= diminués

391

HB : |___| GB :|___| /PLAQ:|___| / ASAT :|___|/ ALAT : |___|/ Bilirubine T : |___|/ GGT : |___|/ PAL : |___|Urée

:|___| / créatinémie :|___|/ Magnésémie : |___|

Marqueurs tumoraux : 1 = élevés / 2= normaux ACE :|___| / CA19.9 : |___|

Traitement adjuvant antérieur : |___| 1 = oui / 2= non Date du diagnostic histologique : |__|__|/|__|__|/|__|__|__|__| Protocole après randomisation : |___| 1 = FOLFOX+PANITUMUMAB 2 = FOLFOX + BEVACIZUMAB Nombre de cures : |__|__| Date de début du protocole : |__|__|/|__|__|/|__|__|__|__| Date de fin du protocole : |__|__|/|__|__|/|__|__|__|__| Conversion chirurgie (métastases devenues résécable) :|___| 1 = oui / 2= non Effets indésirables du traitement : 1=oui 2= non

Cardiaques :

Augmentation TA : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Dyspnée : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Insuf card congestive : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Pulmonaires :

Pneumonie : |___| grade 1-2 : |___| / grade 3-4 :|___| Dyspnée : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Rhino-pharyngite : |___| grade 1-2 : |___| / grade 3-4 :|___| Toux : |___| grade 1-2 : |___| / grade 3-4 : |___| Hématologiques :

Neutropénie fébrile : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Anémie : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Thrombopénie : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Système nerveux :

Céphalée : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Neuropathie : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Digestifs :

Nausées : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Vomissements : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Diarrhées : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Constipation : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Douleurs abdominales : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Cutanés :

Erythème : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Rash : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Synd main pied : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Alopécie : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Xérosis : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Oculaires :

Conjonctivite : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Sècheresse oculaire : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Augm du larmoiement : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Trichomégalie : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___|

392

Troubles du métabolisme et nutrition :

Perte de poids : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Anorexie : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Prise de poids : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___|

Toxicité hépatique :

ASAT : |___| grade 1-2:|___| / grade 3-4 :|___| ALAT : |___| grade 1-2:|___| / grade 3-4 :|___| Bilirubine T: |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| GGT : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| PAL : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Toxicité rénale :

Urée |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Créatinémie : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Magnésémie : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Évolution des effets indésirables : |___| 1= Résolution/ 2 = diminution /3= aggravation

Prise en charge des effets indésirables grade 3 et 4 : |___| choix unique

Diminution des doses=1/Suspension du protocole =2 / Arrêt définitif = 3 /continuer protocole=4 Evaluation : Première évaluation : |___| 1= RC, 2= RP, 3=MS, 4= MP

RC : réponse complète, RP : partielle, MS : maladie stable, MP : progression Date de l’évaluation à 2 mois : |__|__|/|__|__|/|__|__|__|__| Deuxième évaluation :|___| 1= RC, 2= RP, 3=MS, 4= MP

Date de l’évaluation à 4 mois : |__|__|/|__|__|/|__|__|__|__| Troisième évaluation :|___| 1= RC, 2= RP, 3=MS, 4= MP

Date de l’évaluation à 6 mois : |__|__|/|__|__|/|__|__|__|__|

Marqueurs tumoraux : 1= diminution /2=inchangé/3=augmentation

ACE:|___| / CA19.9 :|___| Maintenance du protocole : |___| 1 = oui / 2= non / 3=non applicable

Date de changement du protocole (2e ligne) :|__|__|/|__|__|/|__|__|__|__|

Date d’évaluation 2e ligne) : |__|__|/|__|__|/|__|__|__|__| Evaluation deuxième ligne : |___| 1= RC, 2= RP, 3=MS, 4= MP Date de dernière nouvelle : |__|__|/|__|__|/|__|__|__|__|

Devenir |___| 1=vivant 2=progression 3= (décès ou perdu de vue)

393

ANNEXE 9. Fiche de consentement éclairé

الحرة المسبقة عن علم المشاركين في الدّراسة السّريرية استمارة الموافقة

معلومات المشارك:

الاسم و اللقّب: تاريخ الميلاد:

رقم الهاتف: رقم الملف:

انا الممضي اسفله .................................................................... أعلن وأصرّح بأنني أعلمت

العلاج الأولي لمرض سرطان القولون والمستقيم شفهيا وكتابيا عن أهداف الدّراسة الباحثة في موضوع:

في المرحلة الرابعة حسب الدّراسة الجينية.

مرضية للأسئلة التي طرحتها ضمن مشاركتي في الدراسة.تلقيت أجوبة

تم إعلامي بالتجارب التفّويضية للتحاليل الطبّية المخطط إنجازها للدراسة ويمكنني الرفض أو القبول

بدون أي تأثير على علاجي أو مراقبتي الطبية.

أعلم أنه سيتم ابلاغ بياناتي الشّخصية بصفة مجهولة.

المصّوب بطريقة عشوائية.سيتم اختيار العلاج

إمضاء المشارك: تاريخ الإمضاء:

394

Résumé

Introduction : L’efficacité du panitumumab et bevacizumab associé à un protocole de

chimiothérapie a été démontré dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques,

néanmoins la différence entre ces deux thérapies ciblées reste à confirmer en situation de

métastases non résécables. La sélection des patients sur des critères pronostiques et

prédictifs qu’ils soient cliniques, biologiques et moléculaires pourrait orienter le choix

thérapeutique en première ligne des cancers colorectaux métastatiques non résécables.

Patients et méthodes. Dans cette étude observationnelle, randomisée et prospective, 190

patients âgés de plus de 18 ans, atteints d’un cancer colorectal prouvé histologiquement et en

situation de métastases non résécables ; avec un statut de performance ECOG ≤2, absence

de dysfonction des organes et pas de contre-indications aux médicaments de l’étude. Les

patients ont été randomisés (tirage au sort aléatoire par blocs) pour recevoir panitumumab

plus FOLFOX6m ou bevacizumab plus FOLFOX6m. L’objectif principal était la survie sans

progression, analysée en intention de traiter (ITT) avec un suivi médian de 36 mois dans les

deux bras.

Résultats. Notre étude a été réalisée entre janvier 2016 et janvier 2019, 190 patients atteints

d’un cancer colorectal au stade de métastases non résécables RAS sauvage, ont été

randomisés pour recevoir un protocole thérapeutique, avec 100 patients dans le bras

FOLFOX6m plus panitumumab et 90 patients dans le bras FOLFOX6m plus bevacizumab. 42

(42%) patients dans le groupe panitumumab ont atteint une réponse objective précoce

comparé avec 22 (25.2%) patients dans le bras FOLFOX6m plus bevacizumab ; (HR 0.58, IC

95% : 0.34-0.98 ; p=0.01). La médiane de survie sans progression était de 10 mois (IC 95% :

7.5-12.4) dans le bras panitumumab et 10 mois (IC 95% : 7.03-12.9) dans le bras bevacizumab

(hazard ratio [HR] 1.01, IC 95% : 0.69- 1.46 ; p=0.94) ; la médiane de survie globale était de

18 mois (IC 95% : 15.2-20.7) dans le bras panitumumab comparé à 18 mois (IC 95% : 9.02-

26.9) dans le bras bevacizumab (HR 1.09, IC 95% :0.70-1.68 ; p=0.71). La conversion vers

une chirurgie des métastases hépatiques était observée chez 15 (21 %) des patients dans le

bras panitumumab comparé avec 4 (6.2 %) dans le bras bevacizumab (HR 0.35, IC 95% :

0.14-0.85 ; p=0.02). Le profil de toxicité était compatible avec les données des études sur les

deux protocoles. Les effets indésirables de grade 3-4 les plus fréquents dans les deux bras

étaient le rash cutané de 11% dans le bras panitumumab vs 1% dans le bras bevacizumab,

occlusion intestinale (4 [4%] vs 5 [5.6%], hypertension artérielle (0% vs 5 [5.6%]), diarrhée (5

[5%] vs 5 [5.6%]), fatigue (4 [4%] vs 1[1%]), neuropathie périphérique (0 vs 5 [5.6%]).

Conclusion : Panitumumab plus FOLFOX6m en première ligne métastatique a augmenté

significativement le taux de réponse objective versus bevacizumab plus FOLFOX6m, sans

améliorer la survie sans progression et la survie globale des patients atteints de CCRm non

résécables.

395

Summary

Introduction. The efficacy of panitumumab and bevacizumab in combination with a

chemotherapy has been shown in the treatment of metastatic colorectal cancers, However,

the difference between these two targeted therapies remains to be confirmed in a situation of

non resectable metastases. The selection of patients based on prognostic and predictive

criteria that are clinical, biological and molecular could guide the first-line therapeutic choice in

non resectable metastatic colorectal cancers.

Patients and methods. In this observational, randomised and prospective study, 190 patients

over the age of 18 with histologically proven colorectal cancer and in a situation of non-

resectable metastases; with a performance status ECOG ≤2, no organ dysfunction and no

contraindications to the study drugs. Patients were randomized (random blocks draw) to

receive panitumumab plus Folfox6m or bevacizumab plus Folfox6m. The primary objective

was progression-free survival, analyzed for the intention to treat (ITT) with a median follow-up

of 36 months in both arms.

Results. Our study was carried out between January 2016 and January 2019, 190 RAS-wild

type non resectable metastatic colorectal patients, were randomized to receive the

panitumumab arm plus Folfox6m in 100 patients or the bevacizumab arm plus Folfox6m in 90

patients. 42 (42%) patients in the panitumumab arm achieved an early objective response

compared to 22 (25.2%) patients in the bevacizumab arm; (HR 0.58, 95% CI 0.34-0.98;

p=0.04). The median progression-free survival was 10 months (95% CI: 7.5-12.4) in the

panitumumab arm and 10 months (95% CI: 7.03-12.9) in the bevacizumab arm (hazard ratio

[HR] 1.01, 95% CI: 0.69- 1.46; p=0.94); the median overall survival was 18 months (95% CI

15.2-20.7) in the panitumumab arm compared to 18 months (95% CI 9.02-26.9) in the

bevacizumab arm (HR 1.09, 95% CI 0.70-1.68; p=0.71). Conversion to liver metastasis surgery

was observed in 15 (21%) patients of the panitumumab arm compared to 4 (6.2%) in the

bevacizumab arm (HR 0.35, 95% CI 0.14-0.85; p=0.02). The safety profile was consistent with

randomized clinical trials in both arms. The most common Grade 3-4 side effects in both arms

were the skin rash of 11% in the panitumumab arm vs 1% in the bevacizumab arm, intestinal

obstruction (4 [4%] vs 5 [5.6%], high blood pressure (0% vs 5 [5.6%]), diarrhea (5 [5%] vs 5

[5.6%]), fatigue (4 [4%] vs 1[1%]), peripheral neuropathy (0 vs 5 [5.6%]).

Conclusion. Panitumumab plus Folfox6m on the front line significantly increased the objective

response rate versus bevacizumab, without improving progression-free survival and overall

survival in non-resectable metastatic colorectal cancer patients.

396

الملخص

في الكيميائي العلاج بروتوكولات مع مقرونة" بيفاسيزوماب" و "بانيتوموماب" فعالية أثبتت المقدمة:

العلاجين هاذين بين الفرق من التأكد علينا يبقي ذألك ومع ، المتقدمة المستقيم و القولون سرطان حالات

وتنبؤيه استباقية معاير حسب كان المرضي للاستئصال. اختيار قابلة الغير المتقدمة الحالات في الموجهين

سرطان حالات في الاول العلاجي الخيار أرشدت والتي جزيئيًة، أو بيولوجيًة سريرية أو كانت سواء

.للاستئصال قابلة الغير المتقدمة المستقيم و القولون

بسرطان مصاب سنة18 فوق مريض190 ،ومستقبلية عشوائية بالملاحظة دراسة .الطريقة و المرضي

،ECOG ≤2الأداء حالة ؛مع للاستئصال قابل غير متقدمة مرحلة في نسيجيا مؤكد المستقيم و القولون

سحب) عشوائية بطريقة المرضي اختيار تم .الدراسة يةادو لاستعمال مانع وا عضوي اختلال وجود عدمو

الرئيسي الهدف. م 6 فولفوكس زائد بيفاسيزوماب او م 6 فولفوكس زائد بانيتوموماب لتلقي (قرعة

.الذراعين كلا في شهرًا 36 تبلغ متوسطة بمتابعة( ITT) لعلاج نية على تحليلال وتم المرض، تثبيط مدة كان

بسرطان مصاب سنة18 فوق مريض1 2019،90 جانفي إلى 2016 جانفي من الدراسة امتدت النتائج.

تم ، "راس" جين في طفرة وجود عدم مع للاستئصال قابل غير متقدمة مرحلة في المستقيم و القولون

زائد بانيتوموماب الذراع في مريض 100 مع ، علاجي بروتوكول لتلقي عشوائية بطريقة اختيارهم

. م 6 فولفوكس زائد بيفاسيزوماب الذراع في مريضا 90 و م 6 فولفوكس

22 مع مقارنة ةمبكر موضوعية استجابة بانيتوموماب المجموعة في المرضى من٪( 42) 42 حقق

HR 0.58) ، 0.98 ; م 6 فولفوكس زائد بيفاسيزوماب الذراع في المرضى من٪( 25.2)

- 0.34 : 95% CI ، p=0.04). 12.4) أشهر 10 المرض تثبيط مدة متوسط كانت-

7.5 : % 95 IC)95 % :7.03 - 12.9) (أشهر 10 و بانيتوموماب ذراع في IC بيفاسيزوماب ذراع في

للحياة الاجمالية المدة متوسط ؛كان( HR 1.01، 1.46-0.69: 95% CI، p=0.94] ] مؤشر الخطورة)

IC 95 : %9.02- 26.9)شهر 18 ب مقارنة بانيتوموماب ذرع في( IC 95 : %15.2-20.7) شهر18

قابلة حالة الي التحول . ( HR 1.09 ، 1.68 -0.70: 95% CI، p=0.71 ( بيفاسيزوماب ذرع في(

ذراع في%( 6.2) 4 ب بانيتوموماب مقارنة ذراع في%( 21)15 في لوحظ الكبد مستوى علي للجراحة

معطيات مع متوافقة جآت السامة الاثار .( HR 0.35، 0.85-0.14: 95% CI، p=0.02 ( بيفاسيزوماب

طفح كانت الذراعين كلا في المتكررة 4 و 3 الدرجة من الجانبية الاثار . للبروتوكولين السابقة الدراسات

%[ 4] 4) الأمعاء انسداد ، بيفاسيزوماب ذراع في% 1 مقابل بانيتوموماب ذراع في% 11 بنسبة جلدي

% 5.6] 5 مقابل%[ 5] 5) الإسهال ،%[( 5.6] 5 مقابل% 0) الدم ضغط ارتفاع ،%[( 5.6] 5 مقابل

%[(.5.6] 5 مقابل 0) المحيطي العصبي الاعتلال ،%[( 1] 1 مقابل%[ 4] 4) التعب ،[(

بطريقة الاستجابة نسبة زاد الاول العلاجي الخط في م 6 فولفوكس زائد بانيتوموماب : النتيجة

حالات في للحياة الاجمالية المدة او لمرض تثبيط مدة تحيسن دون بيفاسيزوماب مع مقارنة موضوعية

.للاستئصال قابلة الغير المتقدمة المستقيم و القولون سرطان

397

Résumé en Amazigh

Lahou i3aqaran k panutumumab d bevacizumab idi twaqarnan gher yiwan l’protocole n la chimiothérapie dhahrand di lihalat n l’cancer uja3bub yanarnan , xas ulama ilaq felanagh Ad nwakad ghef wamgarad ger sin lasnaf agi oudawi ya3nan lhatal dgi igalha wattan agi Uranqablara achelah , yellad wafran imoudhan 3la hssab kra loumour yazwaran tid ig Zamran adilint am tid clinique , biologique nagh moléculaires , Ig walhan gher lkhatyar Oudawi amezwarou , di lihalat le cancer ouja3bub nagh le colon yanarnan wour nqablara Achalah. iuomoudhan dwabrid oudawi : anadi sathmoughli ournas3ara iswi wiimend ouzaka , 190 imoudhan yas3an aktar n 18 issegwassen di la3mar nsen , s3an le cancer uja3bub yastouwakded l sou3ayar n l’hostologie di lihala yanarnan w ouranqablara achalah , ma yeled ousakhdem ( ECOG ^2 ) mouyal ara daghen kra bougour di tefaka nagh amna3 ousakhdem dwa ounadi , nadmed kra imoudhan mabla lkhatyar (swajbad tasghart) iwdawi nsen s panitumumab lakw folfoks 6m, iswi amatou d halou our yastnarniny ara ou yaled ou 3ayar s niya oudawi( ITT ) s wadh’far dalmas astasiwadh 36 wagouren di si ighalan. Igamoudhan: ya stwahagad ounadi nagh ger janvier 2016 alami d janvier 2019 - 190 imoudhan n

le cancer yas3an aktar n 18 issegwassen di la3mar nsen oudhnan le cancer Ouja3bub yanarnan

ouranqabl ara achalah , yelled l khatyar n ( RAS ) ilmend attabaq natajrouba Oudawi s yiwan

lprotocole thérapeutique , lakw d 100 imoudhan , deg ighil panitumumab lakw FOLFOX 6m d 90

imoudhan deg ighil FOLFOX 6m lakw bevacizumab ( 42 %) imoudhan di tarva3t Panitumumab ,

fkand agamoudh yalhan ghef zik l hal ma yalla n qourniten lakw d 22 (25 .2%) Imoudhan deg ighil

FOLFOX 6m lakw bevacizumab ( HR O. 58, IC 95% : 0 .34 -0 . 98; P= 0 . 01) Talamast talit n halou

ouyatnarniy ara wattan di 10 wagouren ( IC 95%: 7 . 5- 12 . 4 ) deg ighil Panitumumab d 10 wagouren(

IC 95% : 7 . 03 - 12 . 9 ) deg ighil bevacizumab d lichara twaghit (HR)1 .1,IC95%:0 . 96-1 .46;P=0 .94)

, telled tlamast talit toudert soumata 18 wagouren (IC95%15 . 2-20 . 7) deg ighil panitumumab

manqournit s 18 wagouren( IC95% 9 . 02 -26 . 9) deg ighil Bevacizumab ( HR 1 . 09, : IC95% : 0 . 70-

1. 68 ; P= 0 . 71 ) adi3adi srid gher ouchalah di tassa ibaned gher 15 ( 21%) Imoudhan deg ighi

panitumumab in qouran lakw 4( 6 . 2 %) deg ighil bevacizumab (HR 0. 35, IC95% : .14 - 0. 85 ; P= 0

. 02 ) Latrat tasmam 3adlant lakw di gamoudhan inadiyen i 3adan , n sin les protocoles, latrat

Ournalh ara si t’sadart 3 gher 4 id yastoughalan di sin ighalan aqchar stazwagh b’ aglim

S wazel 11 % deg ighil punitumumab atidiqavel 1 % deg ighil bevacizumab ahaggen izzarman

4( 4%) atidiqavel 5 (5. 6 %), alouy la tension 0 % ati diqavel 5( 5. 6 % ) , 3agou 4( 4% ) atidiqavel

1(1% ) , neuropathy 0 atidiqavel –( 5 .6)

Agamoudh : panitumumab arnouyas folfox 6m di talit oudawi amezwarou yarnaw wazel Natririt

yalhan man qournit lakw bevazumab bla avadel d halou oumoudhin assawna3 tazmart Imoudhan

nagh talit toudert soumata di l’halat n le cancer ouja3bub nagh colorectal yanarnan Ouranqabl

ara achalah.

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