Une pharmacologie qui éclaire les résultats cliniques

Olivier Blin

I – Histoire de l’énantiomère

Le corps humain est une structure chirale

Main gauche et gant droit

Main droite et gant gauche

Le corps humain est sensible à la chiralité dans la nature

CH3

O

CH2CH3

*(R)-Carvone Huile de menthe verte

(S)-Carvone Carvi

Limonène R et S

II – Résultats cliniques in vitro

Concentration nécessaire à l’inhibition de l’accumulation des monoamines dans les synaptosomes de rat

[3H]-5-HT [3H]-NA [3H]-DA

z Escitalopram 2.1 6 100 40 000

z Citalopram 3.9 2 500 65 000

z R-Citalopram 275 6 900 54 000

Mørk A, 2002

IC50 (nM)

Affinité pour les récepteurs post synaptiques (IC50 < 1PM de citalopram)

Hist H1 3H-Mepyr

Rat

H-5HT2C 3H-Mesul

Rat

V1 3H-Pent

Rat

V2 3H-DTG

Rat

z Escitalopram 2 100 1 100 200 430

z Citalopram 350 630 200 1 000

z R-Citalopram 280 490 99 1 500

Sanchez C, SCNP 2001

IC50 (nM)

Inhibition de la recapture des récepteurs aux monoamines

Escitalopram

Citalopram

Sertraline

Fluoxétine

Paroxétine

DA5-HT Ki, cerveau humain

Sanchez C, IFMAD 2001

Affinité pour les transporteurs aux monoamines

Escitalopram

Citalopram

Sertraline

Fluoxétine

Paroxétine

NA5-HT Ki, cerveau humain

Sanchez C, IFMAD 2001

III – Résultats cliniques in vivo

Effet comparatif du escitalopram et du citalopram sur la libération de sérotonine dans le cortex frontal de rat in vivo

-100 -80 -60 -40 -20 0 20 40 80 100 120 140 min

* P<0.05 comparé au groupe citalopram

60

5-H

T en

dia

lyse

(%

ligne

de

base

)

0

100

200

300

400

500

600

*

Inje

ctio

n

Citalopram, 4.0 mg/kg, SC Escitalopram, 2.0 mg/kg, SC R-Citalopram, 2.0 mg/kg, SC

Rats libres

Mørk A, CINP 2002

mg/kg

*P < 0.05 comparé à toutes les doses citalopram

*

R-Cit 16

Esc 3.9

Esc 2.0

Esc 1.0

Cit 8.0

Cit 4.0

Cit 2.0

50000

40000

0

10000

20000

30000

AUC

(% x

min

)

Effet comparatif du escitalopram et du citalopram sur la libération de sérotonine dans le cortex frontal de rat in vivo (aire sous la courbe)

Rats libres

Mørk A, CINP 2002

Concentration extra cellulaire de escitalopram après injection unique de escitalopram ou d’un mélange de escitalopram et de R-citalopram

Rats libres

-40 -20 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 min

Esci

talo

pram

(ng

/ml)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90 Escit 2.0 mg/kg, SC Escit 2.0 + R-Cit 7.8 mg/kg, SC

Inje

ctio

n

Mørk A, CINP 2002

FST MED*

(mg/kg, SC, 30 min)

z Escitalopram 3.91

z Citalopram 8.01

z Fluvoxamine 59

z Paroxétine 71

z Sertraline 71

z Fluoxétine 140 *MED : Minimum Effective Dose

Test de la nage forcée

Sanchez C, CINP 2001

Test de la nage forcée

z Escitalopram S (R)-citalopram - - Niveau de contrôle * P<0.05 comparé aux vehicle controls

Durée d

’im

mobilis

atio

n (

% c

ontrôle

)

Hogg S, NCDEU 2000

Dose (mg/kg, sc, injection 30 min avant le test)

Inhibition des vocalisations ultrasoniques induites par des chocs électriques

Tem

ps d

e vo

calis

atio

n (s

ec)

Escitalopram (mg/kg, sc, 30 min)

* P<0.05 comparé aux vehicle controls

Sanchez C, CINP 2002

Activité sur un modèle de stress chronique comparativement à l’imipramine

z Non stressé/véhicule { Stress/véhicule V Stress/imipramine,10 mg/kg T Stress/escitalopram, 5 mg/kg � Stress/escitalopram,10 mg/kg * P<0.05 comparé aux vehicle controls

semaines

Pris

e de

suc

rose

(g)

Papp M, APA 2001

Activité sur un modèle de stress chronique comparativement à la R-fluoxétine

semaines

Pris

e de

suc

rose

(g)

z Non stress/véhicule { Stress/véhicule � R-fluoxétine, 5 mg/kg S R-fluoxétine, 10 mg/kg � Escitalopram,10 mg/kg

Sanchez et Papp, ECNP 2002

Concentration de corticostérone Mesure des effets du 5-HT

Cort

icos

tero

ne (

ng/m

l)

Veh Esc Esc Esc Esc Cit Cit Cit Cit 1.0 2.0 3.9 7.8 2.0 4.0 8.0 16

0

200

400

600

800 **

*

*P<0.05 ** P<0.01 comparés à la dose équivalente de citalopram

Sánchez, WPA 2002

veh 2.0 8.0 16

200

R-citalopram

400

600

0

200

400

600

800

Veh Esc Esc Esc Esc Cit Diaz Busp 0.49 1.0 2.0 3.9 8.0 0.95 4.6 mg/kg, s.c. 30 min

*

***

* *

**

***

§§

*p <0.05, **p<0.01, ***p<0.001 compared to vehicle controls.

Peur provoquée

Sanchez and Papp, ECNP 2002

*P<0.05 ** P<0.01 *** p<0.001 comparés au vehicule control §§: p<0.01 comparé au escitalopram 3.9 mg/kg

IV - Conclusions

Conclusions

z Escitalopram est l’énantiomère actif du

citalopram, il est plus puissant in vitro et in vivo

z L’élimination de l’isomère R permet de gagner

en sélectivité et en efficacité

z La sélectivité in vivo du escitalopram est supérieure à tous les ISRS testés

Conclusions

z L ’isomère R pourrait être responsable :

z d’une inhibition de la libération de la sérotonine au niveau de la fente inter-synaptique

z d’une modulation de l’activité du escitalopram

Conclusions

z L’activité pharmacologique du escitalopram est

plus précoce et permet une plus grande libération de sérotonine in vivo

z Escitalopram optimise les propriétés antidépressives des ISRS et améliore leur tolérance