Mcdecine et Maladies Infectieuses -- 1983 -- 13 -- N ° 6 -- 300 h 304

Diffusion m ning6e de l'amoxicilline intraveineuse* au cours des m6ningites aigu s de l'enfant,

Comparaison avec l'ampicilline intraveineuse* par G. P E S N E L * * * , F. SQUINAZI**** , S. L E M E R L E - G R U S O N * * * ,

C. L A S S A L E * * * , P. GESLIN**** et Ph. R E I N E R T * * *

R E S U M E Deux s~ries de mgningites aigugs de l'enfant ont 6t6 successivement trait~es dans le m~me service de P~diatrie par l'Ampicilline (n : 20) h une posologie moyenne de 284,5 mg/kg/24 h et par l'Amoxicilline (n : 16)/t une posologie moyenne de 240 mg/kg/24 h, le traitement ~tant administr~ dans tousles cas, en 6 injections intraveineuses directes. La r~partition des germes (m~ningocoque B, pneumocoque, Hagmophilus influenzae, B~ta-lactamase n~gative) est sensiblement la m~me dans les 2 groupes gtudi~s h l'exception du m6ningocoque B plus fr6quent dans le groupe Ampicilline (n : 11). Le groupe Amoxicilline compte plus de m~ningites puriformes aseptiques (Amoxicilline n : 6, Ampicilline n : 3) et trois m~ningites lymphocytaires. Les taux c6phalo-rachidiens obtenus 3 heures apr~s l'injection intraveineuse sont en moyenne ~ J3 de 4,3 I~g/ml pour la s~rie Ampicilline et de 3,6 pg/ml pour la s~rie Amoxicilline. A J4, le taux moyen est identique pour les deux s6ries (1,6 pg/ml). Les diff6rences ne sont pas statistiquement significatives. L'Amoxicilline intraveineuse semble donc avoir une diffusion m~ning~e identique celle de l'Ampicilline administr6e par la mgme vole.

M o t s - c l e f :

Amoxicilline - Ampicilline - M~ningites aigu6s - Enfants - Diffusion m~ning~e.

L 'amoxici l l ine a montr~ une activit~ ant ibac- t6rienne sup~rieure/~ celle de l 'ampicill ine dans les m6ningites exp6rimentales h Pneumocoque (9) et fi L i s t e r i a m o n o c y t o g e n e s (10). L' int6r~t de l 'amoxi- cilline intraveineuse dans les m6ningites bact~rien- nes de l ' enfant en subs t i tu t ion h la thgrapeut ique classique pa r l 'ampicilline pourra i t se d~gager d '6tudes compara t ives , n o t a m m e n t de la diffusion m6ning~e.

m~ningites (janvier 1980 h sep tembre 1981) par l 'amoxicil l ine intraveineuse. Quel que soit le t ra i tement , l 'efficacit~ a ~t~ sa t i s fa i san te : au~une rechute n ' a ~t~ observ~e et l '~volut ion s 'es t faite rap idement vers la gu~rison.

M A T E R I E L ET M E T H O D E S

I1 nous a pa ru int6ressant de compare r deux groupes d ' en fan t s trai t6s pour une mgningite purulente, l 'un pa r l 'ampicilline, l ' au t re par l 'amoxicilline, h deux p~riodes diffgrentes, dans le m~me service de p6diatrie, en ut i l isant le m~me ry thme et les m~mes modal i t6s d ' a d m i n i s t r a t i o n des ant ibiot iques. Les pr~lgvements et les dosages d ' an t ib io t ique on t ~tg r6alis~s selon la m~me m6thodologie , trois heures aprgs l ' admin i s t r a t ion intraveineuse. La premiere s~rie de m6ningites aigu~s (mars ~ septembre 1979) a ~t~ trait~e pa r l 'ampicilline intraveineuse, la seconde de 16

* Clamoxyl (Laboratoires Beecham S6vign~). ** Regu le 20.10.1982. Acceptation d~finitive le 17.12.1982. *** Service de P~diatrie (Dr Reinert), Centre Hospitalier

Intercommunal, 40 av. de Verdun, 94010 Cr~teil c6dex. **** Service de Microbiologie (Dr Geslin), C.H.I. Cr~teil.

Sujets ~tudi~s

La r~part i t ion des m~ningites ~tudi~es est repr~sent~e sur le t ab leau I. Dans le g roupe ,, Ampicilline - , il s ' ag i t de 16 flues et 4 ga rcons (~ge m o y e n 3,15 _+ 2,67 ans) le plus jeune fig~ de 4 mois, la plus ~g~e, de 8 ~ns 1/2. D a n s le g roupe ,, Amoxicill ine ,,, fl s ' ag i t de 10 filles et 6 ga rcons (~ge m o y e n 3,61 __+ 4,05 ans) le plus jeune ~g~ de 12 jours , la plus fig~e, de 15 ans.

Protocole th~rapeutique

Toutes les m~ningites on t ~t~ trait~es au s tade initial, soi t par de l 'ampicill ine int raveineuse fi la dose de 200 h 300 m g / k g / 2 4 h (moyenne 284,5 +__ 29,4 m g / k g / 2 4 h) soit pa r de l 'amoxiciUine intra- veineuse h la dose de 150 h 300 m g / k g / 2 4 h (moyenne 241,2 + 49,2 m g / k g / 2 4 h).

300

T A B L E A U I : R6partition des m6ningites ~tudi6es

Groupe Groupe ((Ampicilline)) ((Amoxicil l ine))

M6ningocoque B 11 3

Pneumocoque 2 1

Haemophilus influenzae b 4 3 (Beta lactamase n~gative)

Puriforme aseptique 3 6

Lym phocytai re -- 3

20 16

La dose quotidienne est r6partie en six injections intraveineuses directes (2-3 mn), r6guli6rement espac6es toutes les 4 heures. La dur6e moyenne du t ra i tement intraveineux est de 6 jours (ampicilline) et de 5,8 jours (amoxicilline). Le relais de la voie intraveineuse a 6t6 pris par l 'amoxicilline orale, & l 'exception de deux m6ningites qui ont reCu respectivement du chloramph6nicol ou du cotr imoxazole administr6s per os. L'amoxicilline orale a 6t6 administr6e aux m6mes doses, r6parties en quatre prises a raison d'une prise toutes les six heures, /l des dates variables selon le germe en cause et l '6volution de la m6ningite sous trai tement. Dans une observation, il a 6t6 associ6 & l'amoxicilline du m6tronidazole intraveineux per os, en raison d'une masto~dite ~ Fusibact6rium.

E t a t inflammatoire des m6ningites

Les param~tres utilis6s sont le nombre des 616ments cellulaires et l 'albuminorachie obtenus lors de la ponction lombaire de contrSle. Les caract6ristiques des deux groupes 6tudi6s sont repr6sent6es sur le tableau II.

T A B L E A U II : Caract6ristiques des deux groupeS 6tudi6s

Groupe Groupe ((Ampicilline)) ((Amo xici l l ine >)

Age moyen des enfants 3,1 + 2,6 ans 3,6 -+ 4,0 ans (extr6mes) (4 mois-8 ansl /2) (12 jours- 15 ans)

Dose moyenne 47,3 + 5,0 ans 40,2 + 8,3 ans intra-veineuse mg/kg (extr6mes) (33 - 50) (25- 50)

Albuminorachie 0,52 -+ 0,45ans 0,64 + 0,47 ans (g/I) (0,10 - 2) (0,10 - 1,50)

EI6ments cellulaires 3805 + 11502 808 + 1715 (par mm 3 ) (7- 50400) (28 - 7200)

Dosage d 'antibiotique

I1 a 6t6 r6alis6 sur la ponction lombaire de contrale. Qu'il s 'agisse d'ampicilline ou d'amoxi- cilline, les pr61~vements de LCR ont 6t6 effectu6s trois heures (H3) apr~s l 'administrat ion intra- veineuse de l 'antibiotique (2, 6). Dans quelques observations, des dosages sanguins ont 6gale- ment 6t6 r6alis6s le m6me jour que le pr61~vement de LCR. Selon les cas, le dosage sanguin h H3 a 6t6 pr6c6d6 de deux autres (H1, H2). Le moment des pr61~vements par rappor t au stade 6volutif de la m6ningite a vari6 de J2 h J5 dans la s6rie trait6e par l'ampicilline et de J3 h J7 dans l 'autre s6rie.

Techniques de dosages d'ampicilline et d'amoxi- cilline

Les dosages ont 6t6 r6alis6s par la m6thode microbiologique de diffusion en g61ose dont on t rouvera les d6tails techniques dans notre travail ant6rieur (6).

RESULTATS

TAUX CEPHALO-RACHIDIENS

Ils sont repr6sent6s sur la figure 1, en fonction de la date d'6volution de la m6ningite.

S6rie , , Ampicilline ,

-- Un dosage a 6t6 r6alis6 dans le LCR d'un enfant au 2 e jour du t rai tement de la m6ningite, le taux est de 4,7 ~g/ml.

-- Huit dosages ont eu lieu au 3" jour, la moyenne des t aux c6phalo-rachidiens est de 4,3 pg /ml (extr6mes 0,7 -- 18,5 pg/ml) .

-- Huit dosages ont eu lieu au 4 ~ jour, avec une moyenne de 1,6 pg /ml (extr6mes 0,4 -- 2,6 pg/ml) .

-- Trois dosages ont eu lieu au 58 jour, les taux sont respectivement de 3,4 ; 2,4 et 1,1 pg/ml .

S6rie ~ Amoxicilline ,,

Des dosages ont 6t6 r6alis6s au 38 jour du t rai tement dans le LCR de 9 enfants. Le taux moyen est de 3,6 pg /ml (extremes 0,3 -- 14,5 pg/ml) . Le taux moyen des six dosages effectu6s au 4 e jour est de 1,6 pg /ml (extremes 0,6 -- 3,0 pg/ml) . Les r~sultats des deux dosages dans du LCR pr61ev6 au 7 e jour sont respectivement de 3,4 et 6,5 pg /ml d'amoxicilline.

301

/~g/ml °19

~17

• 15

//

, 7

. 5

. 3

4.3 Q

Ft GURE 1 : Taux cdphalo-rachidiens (H3) selon le stade ~volutif de la mdningite

AMPICILLINE AMOXICILLINE

| " ,

1.6 ..~.z t

3.6 o

.1

J I I I ~ I

J1 J2 J3 J4 J5 J6 J1 ~ ~

1.6 o

Jours de traitement 54 J~ j~ j~

Dans les deux groupes de sujets, nous avons constat~ un certain rapport entre les taux obtenus dans le liquide c~phalo-rachidien et l '~tat inflammatoire des m~ninges.

Taux s~riques

Ils sont repr~sent~s sur le tableau III. Les taux s~riques d'ampicilline apr~s dose moyenne intra- veineuse de 47,3 mg/kg sont respectivement de 28,9 ~g/ml fi H1 ; 12,3 pg/ml h H2 et de 7,3 pg/ml h H3.

Les taux s~riques d'amoxicilline apr~s une dose moyenne intraveineuse de 40 ,2pmg/kg sont respectivement de 46,7 pg /ml & H1 ; 20,5 pg /ml H2 et de 10,1 pg /ml a H3.

Comparaison de la diffusion m~ning~e des deux antibiotiques

La comparaison de ces deux s~ries de m~ningites montre que l '~tat inflammatoire"des mSninges {albuminorachie et nombre d'~l~ments cellulaires) n'est pas different d'un groupe l 'autre. I1 n 'y a pas de diffSrence statistique- ment significative entre ces r~sultats. La dose d'amoxicilline inject~e est inf~rieure & ceUe d'ampicilline (difference significative p : 0,01). Les concentrations d'ampicilline et d'amoxicilline obtenues dans le liquide c~phalo-rachidien, pr~lev~ h H3, ne sont pas diff~rentes d'un groupe l 'autre au 3 e et au 4 e jour du traitement de la m~ningite {pas de diffSrence significative entre les r~sultats).

T A B L E A U III : T a u x s~riques d'Ampici l l ine et d 'Amoxici l l ine apr~s une dose intra-veineuse

Horaire de pr~l~vement (nb de sujets)

Taux serique

Moyen

Extremes

A M P I C I L L I N E (Dose intra-veineuse : 47,3 mg/kg)

H1 H ; H3

(13) (12) (15)

28.9 12.3 7,3

+ 8.7 -+ 6.3 + 5.0

9.7 - 45.2 4.8 - 25.9 2,2 - 17.3

A M O X I C I L L I N E (Dose intra-veineuse : 40,2 mg/kg)

H1 H2 H3

(12} (12) (12)

46.7 20.5 10.1

+ 26.3 + 12.8 +- 7.7

4.8 - 82.1 5.4 - 44.7 2.1 - 26.5

302

DISCUSSION

CONCENTRATION D 'AMPICILLINE DANS LE LCR

I1 est difficfle de comparer nos r~sultats avec les donn~es de la litt~rature car les conditions d'~tude ne sont pas identiques aux nStres. Nous avons utilis~ une posologie moyenne de 284 m g / k g / jour, administr~e en 6 injections intraveineuses et pratiqu~ les dosages d'antibiotique dans des pr~l~vements effectu~s trois heures apr~s l'injec- tion intraveineuse. Nous avons choisi cet horaire de pr~l~vement car l'~volution des taux c~phalo- rachidiens semble d~cal~e dans le temps par rapport h l'~volution des taux sanguins (Lafaix in 6) et pour Estavoyer et coll. (2) le taux maximum serait h H3. De plus, cet horaire permet d'~tudier le devenir tardif de l 'antibiotique au niveau c~phalo-rachidien juste avant l'injection intra- veineuse suivante. Les concentrations obtenues h H3 dans le LCR sont de 9,60 ~g/ml entre 0 et 3 jours d'~volution et de 5,50 pg /ml entre 4 et 9 jours d'~volution, pour Estavoyer et coll (2) qui utilisent une posologie moyenne d'ampicilline de 408 mg /kg /24 h, administr~e en 6 injections intraveineuses.

Nos r~sultats, pour une posologie moyenne de 284 mg /kg /24 h, donnent des concentrations (H3) de 4,3 pg /ml entre z~ro et trois jours d'~volution et de 1,8 pg /ml entre 4 et 7 jours d'~volution.

La plupart des auteurs (4, 5, 11) ont ~tudi~ les concentrations obtenues ~ la premiere heur e apr~s l'injection intraveineuse de l 'antibiotique. Pesnel et Coll (5) trouvent en utilisant une posologie de 200-250 m g / k g / 2 4 h une concentration moyenne (H1) dans le LCR de 2,9 pg /ml de z~ro ~ 3 jours d'~volution et de 1,20 p g / m l du 4 e au 9" jour.ce

CONCENTRATIONS D'AMOXICILLINE DANS LE LCR

Le passage de l'Amoxicilline dans le LCR, au cours des m~ningites aigu~s bact~riennes de l 'enfant et de l 'adulte, a ~t~ ~tudi~ par de nombreux auteurs (1, 3, 4, 8).

- - Chez l 'enfant, Craft et coll (1), utilisent une posologie quotidienne de 200 m ~ / k g administr~e en 4 perfusions rapides. Le premier jour de traitement, les concentrations d'Amoxicilline se maintiennent entre 2 et 4,8 pg /ml durant les

quatre heures qui suivent la perfusion ; le cinqui~me jour, les concentrations varient entre 0,6 et 4 pg/ml. Nos r~sultats montrent avec une posologie moyenne de 241 m g / k g / 2 4 h, une concentration (H3) de 3,6 ~g /ml entre z~ro et 3 jours d'4volution et de 2,4 pg /ml entre 4 et 7 jours d'~volution.

- - Chez l 'adulte, Lacut et coll (3) h une posologie de 150 mg/kg /24 h trouvent des taux de 3,4 pg /ml au premier jour de traitement et de 1,9 ~g/ml du 3" au 5" jour, les pr~l~vements de LCR ayan t ~t~ effectu~s trois heures apr~s l'injection intraveineuse. Stahl et coll (8) obtiennent, en utilisant une posologie de 150 m g / k g / 2 4 h r~partie en 6 perfusions intra- veineuse lentes de une heure, des taux, h la premiere heure de 4,5 pg /ml h J1 et de 2,52 pg/ml

J5.

COMPARAISON DES TAUX CEPHALO-RACHIDIENS DES DEUX ANTIBIOTIQUES

Mallet et coll (4) ont r~alis~ une 4tude randomis~e comparative de l'Amoxicilline et de l'Ampicilline dans le traitement des m~ningites purulentes de l 'enfant. Les deux antibiotiques sont prescrits h la m~me posologie (200 mg /kg /24 h) en 6 injections intraveineuses directes le 1 °r jour de traitement et en 4 injections les jours suivants. Les taux c~phalo-rachidiens au 2 e jour de traitement (24 e -- 30" heure), une heure apr~s administrat ion de 50 mg/kg , sont pour 26 m~ningites trait~es par l'Amoxicilline de 5,1 ÷ 4,2 ~g/ml et pour 21 m~ningites trait~es par l'Ampicilline de 4,6 +_ 2,7 ~g/ml.

L'~tude des modifications biochimiques du LCR (glucose, acide lactique} avant et au 2" jour du traitement ne montre pas de difference statistique- ment significative entre les r~sultats des deux s~ries. Les auteurs concluent h une diffusion m~ning~e identique des deux antibiotiques dans les m~ningites purulentes de l 'enfant.

Nos r~sultats montrent que, dans ces deux s~ries successives de m~ningites aigu~s il n'existe pas de difference significative entre les taux c~phalo-rachidiens obtenus lors d'un traitement intraveineux pour l'Ampicilline ou l'Amoxicilline. La posologie quotidienne, le rythme d'adminis- t rat ion des deux antibiotiques, l '~tat inflamma- toire des m~ninges au moment du pr~l~vement de LCR sont peu diff~rents d'un groupe h l 'autre.

303

pr~sen t e u n e c e r t a i n e v a r i a b i l i t ~ d ' u n s u j e t h C O N C L U S I O N l ' a u t r e .

D a n s les m ~ n i n g i t e s b a c t ~ r i e n n e s de l ' e n f a n t , l ' A m o x i c i l l i n e a d m i n i s t r ~ e p a r v o l e i n t r a v e i n e u s e

d i rec te , a u n e p o s o l o g i e i d e n t i q u e h l ' A m p i c i l l i n e ,

d i f fuse d a n s le l i qu ide c~pha lo - r ach id i en h des c o n c e n t r a t i o n s v o i s i n e s de cel les de l ' A m p i c i l l i n e .

C o m m e p o u r l ' A m p i c i l l i n e , c e t t e d i f f u s i o n e s t

f o n c t i o n de l ' ~ t a t i n f l a m m a t o i r e des m ~ n i n g e s e t

Les t a u x c ~ p h a l o - r a c h i d i e n s m e s u r ~ s a u c o u r s

des t r a i t e m e n t s o r a u x p a r l ' A m o x i c i l l i n e s o n t

~ g a l e m e n t s a t i s f a i s a n t s (6, 7) e t p e u v e n t

p e r m e t t r e d ' u t i l i s e r la m S m e m o l e c u l e en t r a i t e m e n t i n t r a v e i n e u x d ' a t t a q u e pu i s en t r a i t e m e n t de re la i s p a r v o i e o r a l e , des m ~ n i n g i t e s

a igu~s de l ' e n f a n t .

S U M M A R Y The ef fects of Ampic i l l in and Amox ic i l l i n in tra-venous admin i s t ra t ion in acute mening i t i s have been analysed on 36 cases o f chi ldren a d m i t t e d in the Pediatr ic d e p a r t e m e n t o f the C ,H. I . Creteil. Two groups were included in the s t u d y :

-- ,, Ampic iUin , group (20 cases) -- mean doses 284,5 m g / h g per day, 48 m g / k g Q 4 Hrs -- : Meningococcus t ype B (11), Pneumococcus (2), Haemophilus influenzae (4) p u r u l e n t asept ic meningi t i s (3).

-- ,, Amoxic i l l in , group (16 cases) -- mean doses 240 m g / k g per day, 40 m g / k g Q 4 Hrs -- : Meningococcus t ype B (3), Pneumococcus (1), Haemophilus influenzae (3), p u r u l e n t asept ic meningi t i s (6), viral mening i t i s (3).

P o s t therapeut ic C S F dosages done 3 H r s af ter I. V. admin i s t ra t ion s h o w e d very close levels on the 3rd day for both groups ( , Ampic iUin , group 4,3 p g / m l , ,, Amox ic i l l in ,, group 3 ,6 u g /m l ) and identical levels on the 4th day (1,6 # g / m l ) fo l lowing init iation o f t rea tment . N o s igni f iant di f ferences in C S F di f fusion af ter I .V . admin i s t ra t ion of Ampic i l l in vs Amox ic iUin could be demons t ra t ed in the acute s tage of 36 mening i t i s cases in children.

Key-words :

Amoxic i l l in - Ampic i l l in - A c u t e meningi t i s - Chi ldren - C S F dif fusion.

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