Paludisme Grave d’Importation

L’artésunate signe t’il la fin

de la quinine ?

Fabrice Bruneel Service de Réanimation Médico-Chirurgicale

Centre Hospitalier de Versailles

Université de Versailles – SQY

Pas de conflit d’intérêt avec cet exposé

fbruneel@ch-versailles.fr

Pour les plus pressés… .

OUI ! • Chez l’adulte

• Chez l’enfant

• A Périgueux comme ailleurs

Epidémiologie

[A fight to death. The World in 2011. The Economist]

• Des progrès depuis 2000

• 665000 morts en 2010 en zones d’endémie • 3500 cas en 2011 en France dont 8% d’accès graves

[World Malaria Report 2011 WHO / Lancet Infect Dis 2010;10:545 / InVS-CNR Palu, Année 2011]

Pronostic Critères cliniques et/ou biologiques chez l’adulte Fréquence

+++ Toute défaillance neurologique incluant :

-obnubilation, confusion, somnolence, prostration

-coma avec score de Glasgow < 11

+++

+++ Toute défaillance respiratoire incluant :

-si VM ou VNI : PaO2/FiO2 < 300 mmHg

-si non ventilé PaO2 < 60 mmHg et/ou SpO2 < 90% en air ambiant et/ou FR > 32/mn

-signes radiologiques : images interstitielles et/ou alvéolaires

+

+++ Toute défaillance cardio-circulatoire incluant :

-pression artérielle systolique < 80 mmHg en présence de signes périphériques d’insuffisance circulatoire

-patient recevant des drogues vasoactives quel que soit le chiffre de pression artérielle

-signes périphériques d’insuffisance circulatoire sans hypotension

++

++ Convulsions répétées : au moins 2 par 24h +

++ Hémorragie : définition clinique +

+ Ictère : clinique ou bilirubine totale > 50 mol/L +++

+ Hémoglobinurie macroscopique +

+ Anémie profonde : hémoglobine < 7 g/dl, hématocrite < 20% +

+ Hypoglycémie : glycémie < 2,2 mmol/L +

+++ Acidose :

-bicarbonates plasmatiques < 15 mmol/L

-ou acidémie avec pH < 7,35 (surveillance rapprochée dès que bicarbonates < 18 mmol/L)

++

+++ Toute hyperlactatémie :

-dès que la limite supérieure de la normale est dépassée (a fortiori si lactate plasmatique > 5 mmol/) ++

+ Hyperparasitémie : dès que parasitémie > 4%, notamment chez le non immun (selon les contextes les

seuils de gravité varient de 4 à 20%) +++

++ Insuffisance rénale :

-créatininémie > 265 µmol/L ou urée sanguine >17 mmol/L

-et diurèse < 400 ml/24h malgré réhydratation

+++

[Management and prevention of imported Plasmodium falciparum malaria. Med Mal Infect 2008;38:39-117]

D É F I N I T I O N

Traitement du paludisme grave d’importation

• TTT curatif • TTT symptomatique • Surveillance • TTT adjuvants (?)

Traitement anti paludique idéal

– Parasiticide (mieux que parasitostatique)

– Action rapide

– Sur toutes les formes parasitaires

– Voie intraveineuse initiale

– PK/PD favorable

– Bonne tolérance

– Le moins possible de résistances

– Fabrication selon BPF (GMP)

– Coût

Anti paludiques de l’APG

• Quinine

– et la quinidine

• Artémisinines

– Artéméther

– Artésunate

– et les autres… versus

Arguments physiopathologiques

[NEJM 2008;358:1829-36]

ARTESUNATE

QUININE

[NEJM 2011;365:12]

Arguments physiopathologiques

Artésunate ou

Quinine

[Buffet PA, et al. Blood 2011;117:381-92]

Arguments cliniques d’efficacité

2005

[Dondorp A, et al. Lancet 2010;376:1647-57]

Novembre 2010

Potentiel de 200000 vies sauvées par an en Afrique subsaharienne

Arguments cliniques de tolérance et de facilité d’utilisation

• AS est mieux toléré que Q – Pas d’hypoglycémies

– Pas de neurotoxicité en clinique humaine

– Pas de cardiotoxicité

– Bonne tolérance chez la femme enceinte

• AS est plus facile à utiliser que Q – Avec Q : calcul de dose et préparation, douleur

au point d’injection, vitesse de perfusion

2010

Updates as of April 2011

Dès la publication de SEAQUAMAT : Doit on traiter le paludisme grave d’importation par artésunate IV ?

Mais pas de progrès… donc durant l’été 2009

• Groupe de travail multidisciplinaire

• Obtenir l’artésunate IV en France

• Travail d’emblée avec AFSSAPS (ANSM)

• Début difficile… problème des BPF

En France, l’artésunate IV est maintenant disponible en ATU !

• Depuis Mai 2011 par décision de l’AFSSAPS devenue ANSM

• Fabrication : Laboratoire Guilin Pharmaceutical® (AMM Chine)

• Importation : Laboratoire ACR-Pharmaceuticals® (Hollande)

– Fournisseur d’autres pays européens à titre compassionnel

• Accès palustre grave à P. falciparum

• Malacef ® flacon de 60mg, poudre et solvant (1 mL)

• Artésunate IV : 2,4 mg/kg à H0 H12 et H24, puis une dose de J2 à J7

• Prescription encadrée/surveillée par un PUT disponible sur http://ansm.sante.fr/ et sur www.cnrpalu-france.org

Artésunate IV dans l’APG d’importation Données cliniques

Pays Référence Nbre patients Ttés Nbre patients Dcd Anémie « notable… »

Norvège EID 2008 9 0 ND

Italie AJTMH 2010 8 1 ND

USA MMWR 2010 24 1 ND

USA MMWR 2011 37 1 ND

Europe EID 2011 25 0 6 (24%)

France Site ANSM (2012) 43 4 5 (12%)

Belgique/Hollande Malar J 2012 55 2 7 (13%)

USA MMWR 2012 39 4 ND

Total

8 240

13 (Mortalité = 5,4%)

Imputabilité incertaine

France (Quinine IV) PLoS ONE 2010 400 42 (Mortalité = 10,5%) Transfusion GR : 28,5%

France (Quinine IV) PALUREA Study

(ICAAC 2012)

155 8 (Mortalité = 5,2%) Transfusion GR : 25,2%

Artésunate : surveillance / suivi

• Effets indésirables les + classiques (rares) :

– Rash, prurit

– Vertiges, acouphènes, convulsions

– Bradycardie, allongement du QT

– Fièvre, céphalées

– Elévation transitoire des transaminases

– Diminution réversible du taux de réticulocytes et des GB

• A surveiller minutieusement :

– Signes de neurotoxicité (imputabilité complexe)

– Hémolyse secondaire

– Si traitement durant 1er trimestre de grossesse : centre spécialisé

– Surveillance parasitologique OMS : parasitémies J3 J7 et J28

• Sous une surveillance stricte possible dans les pays industrialisés – NFS hebdomadaire (anémie, leucopénie) durant le 1er mois

– Parasitologie notamment à J28 [JID 2010;202:1362-8]

– Neurologique à moyen et long terme (imputabilité difficile)

• Surcoût (1125 € pour 3j et 2025 € pour 7j) … mais situation assez rare

• Surveillance de l’évolution mondiale des résistances (Cambodge, Thailande…)

• Vigilance/Association si retour de ces zones

• Améliorer la fabrication selon BPF (GMP)

• Problèmes des stocks de produit • Dépendants des cultures (Chine, Vietnam, Madagascar…)

• Fluctuations des prix au niveau mondial

• Pas encore de dérivé totalement synthétique

mais…

Faut il encore utiliser la quinine IV dans l’APG d’importation ?

• Oui… si l’artésunate n’est pas disponible… mais maintenant il est vraiment facile de s’en procurer en ATU

• Oui… si je ne vous ai pas convaincu… mais est ce possible ?

• Peut être au regard du coût dans les formes les moins sévères de l’APG, et notamment dans ce cas chez la femme enceinte au 1er trimestre de la grossesse

Mortalité APGI : 5 à 10%

Comment progresser ?

• En améliorant la prévention +++

• Meilleures information du grand public et formation des médecins

• Diagnostic précoce de l’APS & de l’APG pour débuter rapidement le traitement

• Améliorer et homogéneiser la prise en charge symptomatique en réanimation

Avec l’artésunate !

* Arguments physiopathologiques * Arguments cliniques * Meilleure tolérance

Avenir…

• Augmentation de l’utilisation +++

– En France

– En Europe

• Mission du HCSP sur artésunate IV

• Fabrication selon BPF Europe

• Recherche clinique et fondamentale

Pour progresser, au plan mondial

• Renforcer les programmes déjà en place – Importance des financements pérennes +++

– Remplacer la quinine IV par l’artésunate IV

– Chimioprophylaxie saisonnière…

• Poursuivre recherche fondamentale et clinique

• Vaccin [NEJM 2011;365:1863-75]

– Recommandé par l’OMS en 2015 ?

Merci

• Génération de dérivés toxiques par scission du

pont peroxyde au contact du fer réduit présent

dans la vacuole digestive du parasite.

• Ces dérivés sont des radicaux libres très actifs

qui alkylent dans la vacuole et dans le cytosol

des protéines et des lipides parasitaires, ce qui

conduit à la mort du parasite

• Une des cibles protéiques la plus étudiée est la

PfATP6 du réticulum endoplasmique (P.f SERCA-

type calcium-dependant ATPase : transporteur de calcium),

dont l’inhibition induit des modifications de

l’homéostasie du calcium dans le parasite

[Nat Rev Microbiol 2009;7:864-74]

Mécanismes d’action