Les maladies psychiatriques touchent environ 15% de la population sur un an

Les plus fréquemment diagnostiquées sont

- schizophrénies- dépressions - alcoolisme et toxicomanies

Bases biologiques des maladies psychiatriques

Pour chacune de ces maladies psychiatriques, différents modèles explicatifs

- modèle psychanalytique, - modèles comportementaux et cognitivistes - modèles neurobiologiques: psychiatrie biologique

En 1911, Noguchi découvrit la cause de cette maladie mentale,

Bactérie appelée Treponema Pallidum, cause de la syphilis.

Au début du XXeme siècle, une maladie connue dans toutes les sociétés du monde touchait environ 20 à 25% des patients maintenus en hôpital psychiatrique.

Délire profond, sentiments de grandeur,euphorie, comportement impulsif, changements marqués dans la structure de la pensée.

.

Donc une maladie psychiatrique peut avoir une origine biologique précise.

cognition (mémoire,concentration), régulation émotionnelle, contrôle du comportement peuvent être altérés dans les maladies psy.

Les «lésions» dans les circuits qui pourraient produire des maladies psy ne sont pas aussi évidentes que l’équation

mort des neurones dopaminergiques=maladie de Parkinson.

L’humeur est la disposition affective de base qui donne à chacun de nos états d’âme une tonalité agréable ou désagréable oscillant entre les deux pôles extrêmes du plaisir et de la dépression (J. Delay).

Les troubles de l’humeur ou syndromes dépressifs

Il existe deux aspects dans les pathologies de l’humeur, les états dépressifs et les états d’excitation = états maniaques.

Si un seul état est présent chez un individu, pathologie de l’humeur unipolaireSi les deux types sont présents :pathologie de l’humeur bipolaire

(psychose maniaco-dépressive)

Toutes les variations de l’humeur ne sont pas pathologiques.

Les classifications :

Conceptions classiques un peu caduques

Dépression psychogènes avec facteurs déclenchants (deuil..)Dépression endogène sans facteurs déclenchants

Conception récente

• Trouble dépressif majeur ou épisode dépressif (trouble aigu d’au moins deux.semaines)• Trouble dysthymique moins symptomatique mais chronique d’au moins deux années• Troubles bipolaires

Age des troubles précoces (18 à 25 ans)Risque de suicide plus importantCharge génétique plus importante

«La dépression n’est pas une maladie comme les autres mais, comme les autres, c’est une maladie.»

SYNDROME DEPRESSIF MAJEURMajor depressive disorder

I) Prévalence des troubles dépressifs

3 à 6% de la population générale au cours d’une année15 à 20% des personnes présentent au moins un épisode dépressif au cours de leur vie

2X plus élevée chez les femmes que chez les hommes

La dépression est donc une maladie fréquente

II) Gravité des troubles dépressifs

Le risque majeur des états dépressifs est le suicide.Au cours d’une année, 3% des patients déprimés se suicident, (même si tous les suicides ne sont pas de nature dépressive)

Le suicide est plus fréquent chez les hommes, chez les jeunes adultes ou sujets âgés, dépend de l’isolement affectif, sévérité de l’état dépressif, présence d’idées délirantes). Les pensées ou conduites suicidaires concernent 2/3 des patients déprimés

La dépression est donc une maladie grave

1) Humeur déprimée presque toute la journée (ou irritabilité chez les enfants et adolescents)

III) Symptomatologie :

3) Augmentation ou diminution de la prise alimentaire4) Insomnie ou sommeil excessif5) Agitation (torsion des mains) ou lenteur des mouvements6) Fatigue ou perte d’énergie7) Sentiments excessifs d’inutilité ou de culpabilité8) Indécision ou difficulté à penser ou se concentrer9) Idées récurrentes de suicide, pensées morbides

2) Absence d’intérêt ou de plaisir pour la quasi-to talitédes activités quotidiennes

IV) Facteurs favorisant :

A) Génétique

Les symptômes doivent inclure au moins un des deux premiers critères, doivent provoquer une détresse notable ou perturber la vie quotidienne et ne résulter ni de prise de médicaments de drogues, ni d’une maladie, ni d’un deuil

Une personne est considérée comme souffrant de dépressionquand elle présente au moins cinq des symptômes suivants presque tous les jours pendant au moins deux semaines. Risque accru trois fois de MDD chez des personnes apparentées au

premier degré par rapport à la population générale

(cad si 1 membre de la famille à un MDD, les personnes apparentées ont trois x plus de chances d’en présenter un).

Etudes familiales , pas possible de déterminer si ce risque résulte defacteurs génétiques ou environnementaux

Etude d’adoption : résultats très controversées dans ce cas(Enfants adoptés par des familles, regarde s’il y a une concordance entre parents et enfants entre l’apparition de maladiesSi oui, facteurs familiaux, Si non facteurs génétiques)

Etude sur les jumeaux , plus convaincantes Estimation du risque liée à l’hérédité autour de 33%, ce qui est proche des résultats obtenus pour le choléstérol ou la pression artérielleConcordance plus grande chez les jumeaux monozygotes qu’hétérozygotes

L’hérédité pourrait être est un facteur important, les épisodes dépressifs dans ce cas sont plus récurrents, plus sévères et apparaissent plus tôt.

S’il y a une hérédité, y a t-il un gène incriminé?

les MDD sont des désordres complexes, impliquant sans doute plusieurs gènes, si un seul de ces gènes est altéré, le facteur d’impact doit être modéré. Ces gènes pourraient interagir entre eux ou ne s’exprimer qu’à certains moments

IV) Bases anatomiques et physiologiques de la dépressio nLa dépression majeure unipolaire impliqueA) Les structures limbiquesCingulus hippocampecorps mammillairesthalamus antérieur amygdale.

.

B) Les circuits de la récompense

Noyau accumbens amygdale tégument central, cingulus insula thalamus gyrus para hippocampique, cortex pré-frontal(des patients avec des accidents vasculaires

côté région frontale droite présentent des troubles d’indifférence ou d’euphorie,

côté gauche anxiété et dépression

Corticotrophin RF

Gonadotrophin RF

Thyrotopin RF

Growth H RF

Prolactin RF

FSH, LH ACTH TSH GH Prolactin

Ovaires Surrénales Thyroïde Cellules Os Sein ReinTesticules (Cortisol) (T3 ) du corps Sein UtérusOestrogen Cellules du corps

Ocytocin, Vasopressin

Hypothalamusconnecté à l’hypophysepar le système porte

sécrète

Hormones synthétiséespar l’hypothalamus

-

V) L’hypothèse monoaminergique (Schildkraut, Kety)Hypothèse historique: Les maladies dépressives seraient liées à une réduction de l’activitésynaptique des connexions utilisant les amines biogènes

Amines biogènes: Sérotonine, Noradrénaline et ou Dopamine

Arguments en faveur de l’ hypothèse monoaminergique: -la réserpine,

drogue pour contrôler la pression artérielle,provoque dépression chez 20% des personnes diminue la sérotonine et les catécholamines centrales en interférant avec leur emballage dans les vésicules synaptiques

-une drogue (isoniazid)traite la tuberculose, améliore l’humeur inhibe la monoamine oxydase une enzyme qui détruit les

catécholamines et la sérotonine.-traitement par électrochocs

- profitable pour certains patients- crises convulsives induites connues pour augmenter la synthèse des amines biogènes

-études post-mortem, patients déprimés ou suicidés, augmentation de récepteurs à la sérotonine

Rappel: Système modulateur diffus du cerveauCertains neurones présentent un réseau d’axone particulièrement étendu.Ces neurones ont de grandes fonctions de régulation (sommeil/éveil, contrôle moteur, mémoire humeur motivation), ils modulent l’activité de grandes populations de neurones pour rendre ces neurones plus ou moins excitables et plus ou moins synchronisés.

Ces systèmes modulateurs diffus présentent des structures et des fonctions différentes mais ont certaines caractéristiques communes

- Ils sont constitués d’un petit ensemble de neurones (quelques milliers)

- Sont situés pour presque la totalité au niveau du tronc cérébral- Chaque neurone influence beaucoup d’autres car son axone très

branché peut être en contact avec plus de 100 000 neurones post-synaptiques situés dans tout le cerveau

- Les contacts synaptiques permettent aux neurotransmetteurs de diffuser.

Système sérotoninergiqueStriatum Pallidum…

La sérotonine agit sur diverses populations neuronales (à noradrénaline; dopamine; GABA; neuropeptides etc…Une perturbation des neurones sérotoninergiques entraîne des modifications de nombreux réseaux de neurones et des fonctions qu'ils contrôlent : rythme veille-sommeil, prise alimentaire, nociception, activité psychomotrice, capacité de "self contrôle", etc.

Aire tegmentale ventrale

Substance noire

Striatum noyau caudéputamen

Lobefrontal

Neurones à dopamine dans tout le cerveau1) Substance noire : mouvement volontaire2) Aire tegmentale ventrale: système méso-cortico-limbique

Récompense (toxicomanie, troubles psy)

Système noradrénergiqueProcessus attentionnels (Eveil veille sommeil)MémoireAnxiétéDouleurHumeurMétabolisme du cerveau

En cas de dépression,baisse du neurotransmetteur

Augmentation du nombre de récepteurspost-synaptiques

La quantité de récepteurs post-synaptiqueaugmentent suite à une diminution du NT,

Cette régulation est corrélée avec la maladiedépressive et semble être liée à la cause de la dépr ession

Les récepteurs de la noradrénaline sont nombreux :Récepteur α1, α2 et β1 Reconnaissent la noradrénaline Entraînent une cascade moléculaire dans le neurone post-synaptique

Le récepteur pré-synaptique α2 est un autorécepteur, quand il détecte de la NA, il arrête sa libération, ce qui empêche le firing des neurones

Cinq sous- types de récepteurs à la dopamine, nombreuses isoformes.

Le récepteur D2 est le mieux connu

stimulé par les agonistes de la dopamine donnés (traitement dans la maladie de parkinson) bloqué par des antagonistes de la dopamine ( traitement de la schizophrénie (neuroleptique)

3 récepteurs importants 5HT1A, 5HT2A, 5HT1D

Mode d'action de la sérotonine sur le récepteur5-HT2 :fixation de la sérotonine (rond bleu) dans lerécepteur (violet)activation de la protéine G (rouge)fermeture du canal K+ (rose) sous l'action de la protéine G activéeLes ions K+ s'accumulent en intracellulaire et la différence de potentiel de part et d'autre de lamembrane diminue.Le seuil d'excitabilité du neurone est abaisséet les décharges sont facilitées.

Dans ce cas la sérotonine agit commemessager chimique excitateur .

Mode d'action de la sérotoninesur le récepteur 5-HT1 :

- fixation de la sérotonine (rond bleu) dans le récepteurtransmembranaire postsynaptique (vert)- modification de la configuration spatiale du récepteur-la modification de configuration active la protéine G (rouge)-ouverture du canal potassium (rose) sous l'action de la protéine G activée- flux sortant de K+ (gris)Les ions K+ quittent en masse le neuronepostsynaptique, ce qui augmente la charge négativeintracellulaire. Cela provoque une hyperpolarisation

de la membrane postsynaptique

L'hyperpolarisation de la membrane postsynaptique empêche la propagationdes messages nerveux : la sérotonine est dans ce cas un messager chimiqueinhibiteur . Le neurone postsynaptique est mis au repos.

Les récepteurs de la sérotonine sur le corps cellul aire et les dendrites des neurones sérotoninergiques :

Il s'agit de récepteurs du type 5-HT1 c'est à dire inhibiteur . On les appelle des autorécepteurs .Ils fixent la 5-HT quand la concentration extracellulaire de la sérotonine atteint une valeur seuil. La fixation hyperpolarise la membrane et donc inhibe la propagation des messages nerveux par le neurone . La libération de la sérotonine au niveau de la terminaison axonale diminue voire s'annule.C'est donc la diversité des récepteurs qui explique qu'une seule et unique molécule puisse avoir des effets multiples.

Ils peuvent entraîner la diminution de synthèse de sérotonine(ainsi que le récepteur α2 de la noradrénaline)

5HT1A et 5HT1D sont des auto-récepteursIls sont situés sur le neurone pré-synaptique

5HT1A sur la zone somato-dendritique

5HT1D sur la terminaison axonale pré-synaptique

Auto-récepteur somato-dendritique

Détecte la présence de 5HT

Diminution de la libération de 5HT

Diminution de l’activitéélectrique

Mode d'action de la sérotonine sur le récepteur 5-HT 3 :

fixation de la sérotonine (bleu) sur le récepteur (vert)ouverture du canalentrée massive d'ions Na+ (bleu clair)L'entrée de Na+ dépolarise la membrane postsynaptiquefavorisant les décharges.

Les systèmes de neurotransmetteurs ne fonctionne pas indépendamment, il existe des relations entre la Noradrénaline et la sérotonineL’interaction présynaptique fait que NA joue le rôle d’un frein pour la sécrétion de NA et au niveau post-synaptique NA stimule la sécrétion de sérotonine

En pré-synaptique, l’occupation des récepteurs α1 noradrénergiques augmente la libération de sérotonine

En post-synaptique, l’occupationdes récepteurs NA de type α2,

Diminution de la synthèse desérotonine

VI Les antidépresseurs

Il existe trois grandes classes d’antidépresseurs

- les IMAO, inhibiteurs de la monoamine oxydase- les tricycliques, inhibiteurs non spécifiques de la recapture de la sérotonine

- les inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine

Classique

MAO A Il existe plusieurs isoformes de la MAO : MAO A a plus d’affinité pour la sérotonine, MAOB pour la dopamine

Les effets des IMAO de première génération (Marsilid®, Niamide®) concernent les MAO A et B (inhibiteurs mixtes). L’inhibition des neurotransmetteurs est irréversible.Il faut un certain temps de latence pour que de nouvelles molécules deMAO A ou B soient efficaces

Les IMAO

Autrefois les personnes prenant des IMAO devaient se soumettre à un régime strict pour éviter l’effet fromage .

La tyramine est une amine présente dans la nourriture comme le fromage et le vin. La tyramine augmente la libération de NA.

Dans des circonstances normales la MAO détruit le NA en excès.

Cependant si la personne prend des IMAO, augmentation de la noradrénaline.

Trop de NE Augmentation de pression artérielle.

Antagoniste α1adrénergique

Inhibiteur de larecapture de la sérotonine

Antihistaminique

Inhibiteur recapture noradrénaline

Inhibiteur récepteurAch muscarinique

SRI

Les antidépresseurs tricycliques

Antidépresseurs tricycliques

3) un anticholinergique muscarinique (récepteurs à l’Ach) cause constipation, provoque des problèmes de vision bouche sèche et somnolence

4) un antagoniste des récepteurs α 1 (diminue la pression artérielle provoque vertiges et somnolence adrénergique

5) un antihistaminique (provoque un gain de poids et somnolence)

Les IRSS

Patients déprimés, le nombre de récepteurs est augmentéautorécepteurs présynaptiques récepteurs post synaptiques.

Peu d’influx

IRSS: bloque la pompe de recapture,

Les auto-récepteurs 5HT1A détecte cette sérotonine et empêche la transmission de l’influx nerveux,

La sérotonine n’augmente au début qu’au niveau intracellulaire pré-synaptique

La sérotonine est libérée dans la fente synaptique

Au bout de quelques jours ces récepteurs sont désensibilisés,

Les influx nerveux augmente dans le neurone

Les auto-récepteurs deviennent alors moins nombreux

Pourquoi un tel succès pour les IRS ?Avantages des IRS sur les autres anti-dépresseurs :mieux tolérés (absence d’effets secondaires importants, pas de toxicité cardiaque) même sur le long terme, un traitement par anti-dépresseurs prévient les rechutes, pas de toxicité en overdose, peuvent être administré en une seule prise

Cependant les IRSS ne sont pas dépourvus d’effets secondairedysfonction sexuelle (perte de désir, absence d’orgasme ceci peut être pallié en prenant d’autres médicaments buproprion buspirone), agitation, anxiété, insomnie, par action sur les récepteurs 5HT2,nausée, diarrhée, maux de tête (par action sur les récepteurs 5HT3, il y en a dans l’intestin), sont moins efficaces que les tricycliques dans les cas de dépression très sévère

Cortex frontal Système limbique Hypothalamus

Cortex frontalagitation

Tronc cérébral

IRS deuxième génération: peuvent combiner un effet inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline avec éventuellement àhaute dose un effet inhibiteur de la recapture de la dopamine suivant la dose prescrite Ex: effexor(venlafaxine)Panoplie d’antidépresseurs àdisposition, il est également possible de combiner des antidépresseurs pour amplifier l’action serotonergique avec un SSRT et un autre agent augmentant la sérotonine (agoniste de 5HT1A, substance favorisant la libération (feniluramine) etc. . .

L’hypothèse du système hypothalamo- hypophysaire surrénalien (HHS)L’hypothèse des monoamines est séduisante bien étayée mais ne suffit peut être pas àexpliquer toutes les dépressions. Dans les formes sévères de MDD, une activité accrue du système HHS (impliqué dans le stress) a été rapportée, Le stress et la dépression

B) Hypothèse du stress et de l’axe hypothalamo-hypophysaire

Traitements inefficaces chez environ 30 % des patients

Développement de modèles animaux

� Environ 40 % des patients ne répondent pas au premier traitement prescrit

Etudes précliniques nécessaires pour comprendre la physiopathologie et améliorer l’efficacité des traitements

« Dépression résultant d’une diminution de la transmission monoaminergique »

Molécules visant à la restaurer

Traitement de la dépression

� Essentiellement basé sur l’hypothèse monoaminergique(années 50) :

The tail suspension test

HELPLESS NON-HELPLESS

duration of immobility (out of 6 min)≥ 115s ≤ 35s

Immobility score

Imm

obili

ty (s

)

Generations0 2 4 6 8 10 12 14

Helpless

Non-Helpless

0

50

100

150

200

250

300

The genetic mouse model of helplessnessLES TESTS DE DEPRESSIONLES TESTS DE DEPRESSION

� Forced swimming test (“Porsolt”)

CritCritèères de Validation des res de Validation des ““ModModèèlesles”” AnimauxAnimaux

- Modèle prédictif (predictive validity)prédiction de l’efficacitéthérapeutiquespécificité = minimum de faux positifssensibilité = minimum de faux négatifs

- Modèle isomorphe (face validity)symptômes semblables àceux de la maladie

- Modèle homologue (construct validity)causes inductrices semblablesà celles de la maladie

DifficultDifficultéés de ds de déévelopper des modvelopper des modèèles animaux en psychiatrieles animaux en psychiatrie

B- la nosographie psychiatrique

A- Le diagnostic repose essentiellement sur des dimensions subjectives

LES ETATS DEPRESSIFS: ELEMENTS CLES

Episode dépressif majeur:

� Mélancolie/Anhédonie: absence de plaisir pour toute activité.

� Perte d’espoir, idées de culpabilité et de dévalorisation de soi.

� Perte d’appétit, trouble du sommeil et perturbation de l’activité

psychomotrice (agitation ou ralentissement).

� Idées morbides, suicidaires.

� Difficultés pour se concentrer, penser et prendre des décisions.

� Anergie, asthénie.

Signes modélisables chez l’animalMesures biochimiques : activité de l’axe corticotrope,…

Mesures comportementales: Test de Porsolt, labyrinthe en croix surélevéAnhédonie (eau sucrée) activité exploratoirecourbe de poids

Paramètre végétatif : cycle veille sommeil et cardio-respiratoire

eau

eau + sucrose 1g/l

0

5

10

15

20

25

30

35

ml/j

our

CONSOMMATION D’EAU SUCREE J-7/J0

ANHEDONIEANHEDONIE

StressFacteurs psycho-émotionnels

Facteurs psychosociaux

…

Facteurs génétiques vs Facteurs environnementaux

Pathologie multifactorielleValidité de construction

Susceptibilité à la dépression

HypothHypothèèse Stress se Stress -- DiathDiathèèsese

Le stress peut se définir comme l’ensemble des réponses (endocriniennes, métaboliques et comportementales) produites par un organisme à tous les stimuli de l’environnement qui menacent son équilibre interne. Le stress est une réaction adaptative, il est nécessaire à « l’homéostasie ».

QUQU’’EST CE QUE LE STRESS ?EST CE QUE LE STRESS ?

Une stimulation excessive par son intensité, sa durée ou sa répétition est dangereuse et peut, si elle dépasse les capacités d ’adaptation du sujet, conduire à un état pathologique.

Agitation Agitation (10 min)(10 min)

Confinement (1 h)Confinement (1 h)

ConfinementConfinementdans ldans l’’eaueau(30 min)(30 min)

InclinaisonInclinaisoncagecage

Agitation Agitation (10 min)(10 min)

Changement Changement de cagede cage

(5 h)(5 h)

LitiLitièèreremouillmouillééee

Changement Changement de cagede cage

(5 h)(5 h)

ModificationModificationcycle 30cycle 30 min min toutes les 3htoutes les 3h

Changement Changement de litide litièèrere

LundiLundi MardiMardi JeudiJeudi VendrediVendredi WEWEMercrediMercredi

MODELISATION CHEZ LMODELISATION CHEZ L’’ANIMAL (STRESS LEGERS REPETES)ANIMAL (STRESS LEGERS REPETES)

RRééppéétition de cette chronologie pendant 3 semainestition de cette chronologie pendant 3 semaines

STRESS PRE-NATAL

STRESS POST-NATAL

Labyrinthe en croix surélevé (rat)(Elevated Plus-maze)

LES TESTS DLES TESTS D’’ANXIETEANXIETEElevated Zero-maze in Rats

Benzodiazépine:� temps passé dans compartiment clair=> considérer comme test d’anxiété

Boîte Claire / Obscure (Light/Dark Box)

Light/Dark Box in Rats

0

4

8

12

16

0

4

8

12

16

DIAZEPAM BUSPIRONE

HALOPERIDOL SULPIRIDE

**

**

*****

SAL 0.5 1.0 2.5 5.0 10.0 mg/kg

*

SAL 0.1 0.6 1.2 2.5 mg/kg

*

**

SAL 0.1 0.5 1.0 2.5 mg/kg

* ***

SAL 25 50 100 250 1000 µg/kg

Num

ber

of B

-W T

rans

itio

ns /

5 m

in

2 - confrontation (15 min)1 - isolement (30 min)

1 fois par jour pendant 4 jours1 fois par jour pendant 4 joursImmobilitéUltra-vocalisation

Postures de défense

Conséquences plusieurs jours après la fin du protocole ?

PROCEDURE EXPERIMENTALE DE DEFAITE SOCIALEPROCEDURE EXPERIMENTALE DE DEFAITE SOCIALE

3 0-7 2 4 6 8 1 0 1 2 1 4 1 6 1 8 2 0 2 2 2 4 2 6 2 8 jours

microdialyse

Paramètres biologiques- poids des glandes surrénales- corticostérone plasmatique- prolifération cellulaire- volume hippocampique

Consommation d’eau sucréePoids corporel

Imipramine (16 mg/kg/jour)CI-988 (1 mg/kg/jour)

ou saline(pompes ALZET)

CONFRONTATIONS

PROCEDURE EXPERIMENTALE DE DEFAITE SOCIALEPROCEDURE EXPERIMENTALE DE DEFAITE SOCIALE(LONG TERME: 5 semaines)(LONG TERME: 5 semaines)

0

10

20

30

0

10

20

30DefeatedDefeated ratsrats NonNon--defeateddefeated ratsrats

immobility USV wall-climbingsrearingsdefensivepostures

TIM

E (

min

)

NU

MB

ER

S O

F P

OS

TU

RE

S

BEHAVIOURAL RESPONSES OF DEFEATED RATS DURING 4 BEHAVIOURAL RESPONSES OF DEFEATED RATS DURING 4 CONSECUTIVE CONDITIONING SESSIONSCONSECUTIVE CONDITIONING SESSIONS

Day 2Day 2

† *

† *

† *

†*

†*

**

Day 3Day 3Day 4Day 4

†*

† † *†

†*

†*†*

†*

†*†*

Day 4Day 4Day 1Day 1

Rats non battusRats battus

Corticosterone(ng/ml)

8,84 ± 2,4456,39 ± 12,74 *

Poids des surrénales(mg/100 g)

ACTIVITE DE L’AXE CORTICOTROPE

9,89 ± 0,41

13,65 ± 0,25 *

D-7D-6 D-5D-4 D-3 D-2D-1 D1 D2 D3 D4 D5 D6 D7 D8 D9

protocole

Poi

ds c

orp

orel

(g)

380

400

420

440

460

480

**

** **

**

**

Rats battus (n=10)

Rats non battus (n=10)

jours

COURBE DE PRISE DE POIDS Rats non battus (n=7)

*

* *

*

*

* *

Rats battus (n=16)

Con

som

mat

ion

d’ea

u su

cré

e (%

de

J-7/

J1)

40

60

80

100

J-7/J1 J2 J3 J4 J5 J6 J7 J8 J9

CONSOMMATION D’EAU SUCREE

Signes modélisables chez l’animalMesures anatomiques : hypotrophie hippocampique

- Mesure du volume de l’hippocampe- Neurogenèse marquage au BrdU

Mesures anatomiques : hypotrophie hippocampique- Rétraction dendritique

C D

1) Une diminution de la prise de poids

Le protocole long provoque 5 jours après son terme:

2) Une anhédonie

Modèle de « dépression »

3) Une hyperactivité de l’axe corticotrope4) Une diminution du volume hippocampique et de la neurogenèse5) Une augmentation du temps d’immobilité dans le test de Porsolt

ELEVATED PLUS MAZE

0

10

20

30

40

50

Opened Arms

% O

pen

Arm

Tim

e

*

Non-defeated rats + saline

Defeated rats + saline

Non-defeated rats + chordiazepoxide(10/mg/kg/day)

Defeated rats + chordiazepoxide(10/mg/kg/day)

6) Ces effets sont prévenus par un traitement antidépresseur

HPA AXIS ACTIVITY (5 DAYS AFTER THE LAST CONFRONTATION)HPA AXIS ACTIVITY (5 DAYS AFTER THE LAST CONFRONTATION)

Corticosteronelevels

(ng/ml)Adrenal gland weight

(mg/100 g)

Non-defeated rats 9.71 ± 1.08 10.03 ± 0.25Defeated rats 58.03 ± 7.70 * 12.61 ± 0.24 *

Non-defeated rats+ imipramine

14.07 ± 1.6810.39 ± 0.28Defeated rats

+ imipramine 13.78 ± 3.0010.79 ± 0.41

Non-defeated rats+ CI-988 13.91 ± 3.03 10.15 ± 0.53

Defeated rats+ CI-988 11.00 ± 4.1 12.26 ± 0.55*

PROCEDURE EXPERIMENTALE DE DEFAITE SOCIALEPROCEDURE EXPERIMENTALE DE DEFAITE SOCIALE(LONG TERME: 5 semaines)(LONG TERME: 5 semaines)

200

250

300

350

400

450

500

*

Day 30

saline imipram ine C I-988

n = 6

a

n = 6n = 6

†

n = 5 n = 6n = 6

Non-defeated rats Defeated rats

IMM

OBI

LITY

(s)

EFFECT OF SOCIAL DEFEAT EFFECT OF SOCIAL DEFEAT ON FORCED SWIMMING TESTON FORCED SWIMMING TEST

0

2500

5000

7500

*

Day 30

saline imipramine CI-988

†a

BrdU

-pos

itiv

e ce

llspe

r hi

ppoc

ampu

s

n = 5 n = 4n = 3 n = 3n = 4n = 5

EFFECT OF SOCIAL DEFEAT ON CELL PROLIFERATIONEFFECT OF SOCIAL DEFEAT ON CELL PROLIFERATION

Hippocampal volume

Non-defeated rats: 10.40 ± 0.02 mm3

Defeated rats: 9.31 ± 0.3 mm3

Non defeated rats Defeated rats

Schématiquement, les réponses normales au stress, qui visent à restaurer l’homéostasie, font intervenir 2 grandes catégories de médiateurs :

1) les catécholamines (adrénaline: médullosurrénale; noradrénaline: terminaisons des neurones orthosympathiques)2) les glucocorticoïdes, libérés par la corticosurrénale sous l’action de l’hormone corticotrope antéhypophysaire (ACTH), elle-même placée sous le contrôle de la corticolibérine (CRF ou CRH) d’origine hypothalamique (noyau paraventriculaire).

Hypothèse du stress et de l’axe hypothalamo-hypophysaire

Les catécholamines sont responsables de la plupart des réponses immédiates au stress : - tachycardie - augmentation de la pression artérielle - redistribution du sang des territoires viscéraux vers les muscles et le cerveau-augmentation du diamètre pupillaire - broncho-dilatation - accroissement de la thermogenèse - hyperglycémie…

Les glucocorticoïdes relaient et amplifient l’action des catécholamines, principalement sur le plan énergétique, notamment en stimulant la néoglucogenèse.

Le cortisol va agir sur le métabolisme cellulaire dans le sens d’une- dégradation des protéines en acides aminés afin de produire du glucose - augmentation de la lipolyse - diminution de la consommation de glucose dans la peau et les viscères

Le cortisol sécrété dans le sang va se fixer sur des récepteurs présents sur les cellulesde l’hypothalamus, cela arrête la synthèse du cortisol lui-

même : boucle de rétro-contrôle ou feed-back

Augmentation de la synthèse de CRF par l’hypothalamusProvoque une augmentation de la synthèse d’ACTH par hypophyse Provoque une augmentation de cortisol par les surrénales

En cas de stress prolongéL’axe HHA ne revient pas au repos,Le rétro-contrôle est perdu, Le cortisol augmente �Sur les neurones de l’hippocampe, le cortisol en excès provoque la mort des neurones et l’inhibition de la synthèse de BDNF, Le volume hippocampique diminue (corrélation avec rétrocontrôle négatif de l’axe HHA et les troubles cognitif)

Sheline et al., 1996

Chez lChez l’’Homme dHomme déépressif : involution de lpressif : involution de l’’hippocampehippocampe

- Augmentation de la mort cellulaire ?- Diminution de la neurogenèse ?

OBSERVATION CLINIQUEOBSERVATION CLINIQUE

CorrCorréélations entre les lations entre les taux plasmatiques de taux plasmatiques de cortisol et le volume cortisol et le volume

hippocampiquehippocampique

Effet du stress Effet du stress (glucocortico(glucocorticoïïdes)des)

«STRESS»

Effets neurotoxiques des hormones de stress

FACTEURS INFLUANT SUR LA MORT FACTEURS INFLUANT SUR LA MORT CELLULAIRE ET LA NEUROGENCELLULAIRE ET LA NEUROGENÈÈSESE

NEUROGENESE DES CELLULES DE LNEUROGENESE DES CELLULES DE L’’HIPPOCAMPEHIPPOCAMPE

Les cellules progénitrices sont situées dans la zone sous-granulaire du gyrus denté. Les cellules nouvellement formées migrent dans la zone granulaire où elles se différencient en neurones matures puis projettent leurs axones vers la région CA3 de l’hippocampe.

Autre symptôme utilisable en modAutre symptôme utilisable en modéélisation animale :lisation animale :

Nitta et al., 1999

24 h-exposure

La corticostLa corticostéérone induit la mort cellulaire des rone induit la mort cellulaire des neurones (en culture) de lneurones (en culture) de l’’hippocampe: hippocampe:

prpréévention par le BDNFvention par le BDNFLa corticostLa corticostéérone induit une inhibition de rone induit une inhibition de

ll’’expression du BDNF de neurones expression du BDNF de neurones hippocampiqueshippocampiquesen culture: rôle du BDNF sur la en culture: rôle du BDNF sur la neurogenneurogenèèsese

DEPRESSION STRESS AXIS

Granule cellproliferation

= BDNF

ProlifProliféération cellulaire et mort cellulaire dans ration cellulaire et mort cellulaire dans ll’’hippocampehippocampe

ANTIDEPRESSANTS

Prévention par un traitement antidépresseur

Cortisol

Hippocampe Amygdale

- +

Le cortisol est relargué chez les déprimés à une fréquence plus importante que chez les gens non déprimés

La sécrétion non régulée de CRH (corticotropin releasing hormone) dans le SNC produit des signes de dépression du fait de l’activation continue des récepteurs CRF

La fonction des récepteurs aux corticostéroïdes est altérée chez de nombreux patients souffrant de MDD

Amines biogènes, facteurs neurotrophiques, stress: SynthèseLes neurones sérotoninergiques du tronc cérébral projettent sur les neurones de l’hypothalamus, il existe donc des liens entre sérotonine et CRF.L’hypothèse mono aminergique (manque de neurotransmetteurs) est une des hypothèses principales de la dépression.. (NB : La sérotonine a tendance a stimuler la synthèse de CRF. En l’absence de sérotonine, il devrait y avoir moins de cortisol mais les schémas de régulation sont sans doute plus compliqué que cela)

Si le STRESS est prolongé ou et en cas de dépression, le cortisol continue à être synthétisé, provoque l’apoptose de ces neurones et/ou inhibe la transcription de facteur neurotrophiques tels que le BDNF (impliqués dans l’apprentissage, la neurogénèse des cellules de l’hippocampe.

MAIS, il faut savoir pour compliquer que le stress augmente la synthèse de sérotonine et que le BDNF peut dans certains neurones, augmenter la synthèse de sérotonine (aigüe/chronique)

Le CRF stimule la sécrétion d’ACTH par l’hypophyse qui stimule la sécrétion de cortisol par la surrénale. Le cortisol exerce un effet feed-back sur l’hippocampe. Cependant des concentrations élevés de glucocorticoïdes que l’on observe dans des conditions de stress prolongés entraîne des dommages dans les populations hippocampiques et diminue la neurogénèse dans l’hippocampe. Donc de nouvelles drogues antagonistes des récepteurs CRH1 sont développées.

Stress intense

vulnérabilité à la dépression chez l’animal adulte

Sans conséquence

Dépression

Aucune conséquence apparente

Stress mineurs

Etat de vulnérabilité

Traces

Conséquences d’un stress

Traitements

Il existe des traitements efficaces de la dépression . Environ 50 % des patients souffrant de MDD présentent une rémission complète par les psychothérapies ou les médicaments, 30% voient leurs troubles partiellement soulagés . 20% ne répond pas d’emblée à ces traitements et il faut en expérimenter d’autres(il n’existe pas vraiment de données sur les réussites des seconds traitements)

PSYCHOTHERAPIE

Pratique de prescriptionLe Millepertuis, herbe de la Saint Jean , Saint John’s WorthEn Allemagne , considéré comme antidépresseur depuis 1988,

préféré au Prozacefficace dans les dépressions modérées

En France, scepticismeinteractions médicamenteuses: accélère

l’élimination de certains médicaments (anti-coagulant, contraceptif oraux…) Le millepertuis est en vente libre en France

La sismothérapie ou électroconvulsivothérapie (ECT)introduit en France dans le traitement des maladies mentales dans les années 40. initialement convulsions motrices impressionnantes, à l’origine d’accidents traumatiques parfois graves.

Le traitement consiste à provoquer une crise comitiale généralisée au moyen d’un courant électrique à administration transcrânienne.Plusieurs séances sont répétées et espacées dans le temps.

Actuellement, une séance d’ECT est réalisée sous anesthésie générale et avec une curarisation pour limiter les effets secondaires. curarisation (par myorelaxants): diminue les convulsions motrices L’anesthésie brève (quelques minutes) évite l’angoisse du patient liée à la paralysie des muscles respiratoires engendrée par la curarisation.

Quand propose-t-on un traitement par ECT?les épisodes thymiques aigus (dépression, manie) et dans les exacerbations symptomatiques schizophréniquesL’ECT peut être considéré comme un traitement de première intention lorsqu’il existe un risque vital à court terme ou lorsque l’état de santé d’un patient est incompatible avec l’utilisation d’une autre forme de thérapeutique

(risque suicidaire, dénutrition et déshydratation sévère).

en deuxième intention après l’échec d’un traitement pharmacologique de référence, aggravation de l’état du patient…Efficacité curative à court terme démontrée sur les dépressions majeures (démontrée chez 85 à 90 % des patients, par des études prospectives en double insu comparant les résultats d’ECT réelles à des ECT simulées où le patient était anesthésié mais ne recevait pas de stimulus électrique)

Nécessité d’un traitement de consolidation s’impose puisque taux élevé (estimé dans la littérature entre 35 et 80 %) de rechutes dépressives dans l’année suivant la fin des séances d’ECT. Le traitement de consolidation : traitement pharmacologique ou à des séances d’ECT dites de consolidation.La mortalité (accident anesthésique ou autre cause) est comparable à celle liée àl’anesthésie générale pour les interventions chirurgicales mineures

Le taux de morbidité actuel est estimé à 1 accident pour 1 300 à 1 400 séances. La morbidité consiste en:laryngospasme, traumatisme dentaire, luxation ou fracture, défaillance circulatoire, état de mal épileptique, paralysie des nerfs périphériques, brûlure cutanée au point d’application des électrodes, apnée prolongée.Des troubles immédiats (état confusionnel postcritique, amnésie transitoire, céphalées, nausées, douleurs musculaires) disparaissent en quelques minutes à quelques heures après la séance d’ECT.L’ECT peut engendrer secondairement des troubles mnésiques le plus souvent transitoires.

Protocole1 Information et consentement du patient etlou de son entourage2.Consultation d’anesthésie3.Équipement anesthésique du site de réalisation de l’ECT4.Préparation à l’ECT5.Mise en place des électrodes6.Dosage du stimulus électrique7.Monitorage de la crise comitiale8.Nombre et rythme des séances9.Traitement d’entretien

Psychochirurgie, Tous les gestes médicaux au niveau cérébral qui vont permettre de modifier un comportement. (lobotomie, qui consiste à enlever purement et simplement une partie du cerveau)

2002, le comité consultatif national d’éthique (CCNE) a rendu un avis favorable àl’utilisation de nouvelles avancées dans le domaine de la psychochirurgie. Certains troubles psychiatriques sont réfractaires à tout traitement Les nouvelles techniques de neurochirurgie, permettent une destruction très limitée de groupes de neurones (capsulotomie antérieure, cingulotomie, ) qui donnent souvent de bons résultats. Mais ces techniques gardent un aspect irréversible.

CapsulotomyThe surgeon inserts probes through the top of the skull and down into the capsule, which is deep in the brain near the thalamus. By leading the tips of the probes, the doctor can burn away small portions of tissue, each about the size of a raisin. The same surgery can also be done using external radiation.

CingulotomyProbes are inserted through the skull into the cingulum, a bundle of connections located near the capsule. The probes' tips are heeded and tissue is burned, as the capsulotomy. Pour les TOC

Neurostimulation cérébrale:Introduction d’électrodes de très petite taille dans des groupements de neurones intervenant dans un contrôle particulier que l’on souhaite modifier. Le malade ne ressent pas du tout ces stimulations. Les électrodes une fois en place ne sont pas visibles. Elles sont reliées par un fil conducteur, placé sous la peau, au stimulateur. C’est en quelque sorte l’équivalent d’un pace-maker cardiaque!

Positron emission tomography.Xingbao Li, 6 patients for 3 months of VNS Therapy compared with baseline.

La neurostimulation possède de nombreux avantages. Les stimulations peuvent être modifiées à tout moment à l’aide du boîtier, sans intervention.technique réversible : on n’enlève aucune structure cérébrale. On peut ainsi stopper provisoirement le traitement en la stimulation et même de manière définitive en enlevant les électrodes.

Les techniques de neurostimulation sont déjà utilisées dans la maladie de Parkinson, pour notamment réduire les tremblements. CCNE: indication essentielle les troubles obsessionnels compulsifs (TOC). Le CCNE évoque d’autres applications possibles (dépressions graves résistantes au traitement, psychoses schizophréniques résistantes au traitement...), mais émet pour l’instant des réserves, en l’absence d’études complémentaires. Toute demande de traitement devrait devant un comité de contrôle mis en place spécialement. De plus, l’acceptation du traitement par le malade reste essentielle. Or c’est un des problèmes majeurs dans de nombreux troubles psychiatrique

Les troubles bipolairesForment avec les troubles unipolaires l’ensemble des dérèglements de l’humeur,Il s’agit d’un trouble dans lequel des phases maniaques d’ excitation alternent avec

des phases dépressivesA) CARACTÈRES DE LA PHASE DÉPRESSIVE- État de tristesse et de désintérêt général.- Troubles de l’appétit et du sommeil (insomnies ou excès de sommeil).- Pessimisme et retrait social.- Perte d’énergie et fatigue.- Baisse de la concentration et prise de décisions difficile.- Pensées morbides, voire suicidaires.- Troubles digestifs (ulcères).- Autres troubles physiques (oppressions respiratoires, problèmes cutanés).- Perte du plaisir et, plus généralement, perte d’intérêt.- Sentiment de culpabilité et de honte, dévalorisation de soi.

B) CARACTÈRES DE LA PHASE D’EXALTATION OU MANIAQUE- Euphorie.- Très peu de sommeil (en générale diminution matinale du besoin).-Débit accéléré de la parole, logorhée.- Accélération des pensées et des actions, projets sans limite.- Grande énergie, activités inhabituelles, comportement désinhibé.- Dépenses inconsidérées d’argent.- Sentiment de pouvoir, de puissance, de grandeur.- Hyperactivité sexuelle.- État distrait, fuite des idées.- Troubles du jugement.- Irritabilité avec une tendance agressive.- Délire et hallucinations.

Touche 1% de la population, aussi bien homme que femme, âge moyen d’apparition 30 ans, caractère héréditaire

Il existe plusieurs types de manieL’hypomanie, hyperactivité physique et psychique parfois féconde et une insomnieManie délirante (mégalomanie mécanismes imaginatifs) aussi idées hypocondriaques ou de persécutionManie confuse (sujet âgé)Manie furieuse (dangerosité pour le patient et autrui)Manie atypique (associée à schizophrénie)

Les troubles bipolaires se répartissent en trois sous-groupes : les troubles bipolaires de type I, II et III. Le trouble bipolaire de type I regroupe des patients aux antécédents de manie avec hospitalisation , et de dépression avec ou sans hospitalisation nécessaire.Le trouble bipolaire de type II regroupe des patients aux antécédents d’hypomanie ou de manie modérée n’ayant pas nécessité d’hospitalisation, et de dépression ayant conduit à une hospitalisation.Le trouble bipolaire de type III regroupe des patients aux antécédents de dépression et d’histoire familiale de manie ou de manie pharmacologique.

Début brutal ou progressif. Insomnie est un critère important dans les idées maniaques. Non traité, l’épisode évolue pendant environ 4 mois. Traité il évolue pendant 1 mois. Après un premier épisode maniaque, un patient sur deux rechute dans les deux ans. Dans moins de 10%, l’épisode restera isoléSont de bon pronostic: une courte durée de l’épisode maniaque, âge de début tardif, absence d’idées suicidaires et de pathologies mentales ou médicales associées. Mauvais pronostic appartenance au sexe masculin, désinsertion sociale, caractéristiques psychotiques.

Devant des épisodes maniaques, urgence thérapeutique, hospitalisation en milieu spécialisé doit être considérée (agitation vols exhibitionnisme, achats pathologiques démarches intempestives...)Eventuellement hospitalisation forcée, la personne ne se rend pas toujours compte de son état et de la dangerosité de celui-ci et résiste aux efforts de traitement

l’acide urique se dissout mal, utilise de l’urate de Lithium

effet calmant sur les cochons d’inde .Autres sels de Lithium ont tous cet effet donc c’était le Lithium qui était responsable. Cet effet s’est aussi produit chez les patients maniaques

Le traitement au LithiumLe psychiatre australien John Cade recherche substances psychoactives dans l’urine de patients maniaques. injecte l’urine de patients à des cochons d’inde pour voir si cela avait un effet sur leur comportement

Le Lithium est un élément chimique proche du sodium et du potassium. largement répandu dans la nature, Dans l’organisme humain en très petites quantités. Prescrit sous forme de sels (carbonate, sulfate, acétate de lithium) ; essentiellement pour la prévention des rechutes des troubles de l’humeur, le Lithium réduit les rechutes dans environ 50% des cas par rapport à un placebo.L’effet complet du traitement n’est observéqu’après 6 à 12 mois de traitement

Il faut tenir compte des variations interindividuelles (la fréquence et la gravité des crises sont variables d’un patient à l’autre )pour juger de l’efficacité du lithium (une personne connaissant une rechute tous les trois ans sous lithium bénéficie d’un traitement utile et efficace si elle présentait des rechutes plus fréquentes ou plus graves avant le traitement

Une étude anglaise montre que sur une période de 18 ans, 50% des personnes traitées au Lithium présente une rémission complète, 40% une réponse partielle, 10% une absence de réponse au traitement d’autres molécules sont disponibles.

Le Lithium agit sur les neurones de différentes façons. - cation monovalent passant librement à travers les canaux sodium. - interfère avec le turnover du phosphatidylinositol, un messager important généré en réponse à l’activité des protéines G couplées aux récepteurs de certains neurotransmetteurs; - interfère aussi avec l’adenylcyclase une enzyme importante pour la génération d’un autre second messager, l’AMPcyclique- interfère également avec une enzyme intervenant dans le métabolisme du glycogène (glycogen synthase kinase) qui est important dans le metabolisme énergétique.

Toutefois le mode d’action reste controversé:a) sur les électrolytes car le Li est très proche du Na;b) sur les neurotransmefteurs (NA, DA);e) sur les seconds messagers.

Il existe des risques d’intoxication donc il faut surveiller les taux de Lithium dans lesang.Il y a des effets secondaires: tremblements des mains, prise de poids chez 10 à 15% des patients, augmentation du volume des urines, de la soif, réduction de la créativité, hypothyroïdie, psoriasisIl n’y a pas de dépendance au lithium

L’acide valproïque, un anticonvulsivant possède aussides propriétés stabilisatrices de l’humeur.(+ propiétés antimigraineuse, analgésique, anxiolytique ); l’acide valproïque est particulièrement utile chez les patients n’ayant par répondu au lithium, ou qui manifestent une réponse partielle ou qui présentent des états mixtes ou des cycles rapides.Son profil d’effets indésirables et d’interactions médicamenteuses lui confère des avantages notables comparativement aux autres thymorégulateurs.

PMD= psychose maniaco-dépressive

PHARMACOLOGIE L’acide valproïque agit sur la transmission médiée par le GABA Le mécanisme d’action exact de l’acide valproïque n’est pas entièrement élucidé mais les activités suivantes semblent être à l’origine de ces diverses propriétés pharmacologiques:- Augmentation du GABA dans le SNC -Diminution de la neurotransmission médiée par des acides aminés excitateurs (acides hydroxybutyrique, aspartique et glutamique)- Stabilisation des membranes neuronales via une modulation de la transmission du Na et du K qui bloque les décharges neuronales répétitives (effet « anti-kindling »);- Diminution de la transmission dopaminergique- Augmentation du tryptophane et du 5-HIAA (acide 5-hydroxyindoleacetique) dans le SNC.