!

!EXERCICE 1 : Restitution organisée de connaissances : Régulation des cycles sexuels { 8 points / 1 h 15 min } !!Vous expliquerez en quoi la connaissance des cycles sexuels féminins a permis de mettre en oeuvre le mode de contraception pilule combinée mensuelle d’efficacité globale 99,5% dont, bien sûr, vous expliciterez le plus précisément possible le(s) mode(s) d’action.

L’exposé doit être structuré avec une introduction contenant une problématique claire, un développement avec plan apparent, une conclusion et sera accompagné d’un schéma de synthèse personnel le plus pertinent possible. Aide : réfléchissez bien au quoi ? comment ? où ? quand ? / ne pas séparer dans le plan avec / sans pilule

EXERCICE 2 : Pratique du raisonnement scientifique : Mise en place de l’appareil génital masculin { 3 points / 35 min } !A partir du corpus de documents proposés, préciser les mécanismes de contrôle de la mise en place de l’appareil génital masculin.

Document 1 : Comparaisons des caryotypes et phénotypes particuliers rares de 3 sujets A, B et C !On observe dans la très grande majorité des cas plusieurs étapes de mise en place de l’appareil génital masculin : !- masculinisation gonadique - développement des organes génitaux internes mâles - régression des canaux de Müller (s’ils persistent, ils sont à l’origine des voies génitales femelles, en particulier trompe et

utérus) !Dans certains cas rares, on peut observer :    

1ère S2 3h 10/04/2014 ! DST # 4

C1 restituer ses connaissances

C28 interpréter

C32 rédiger avec un bon niveau de langue

C33 organiser une réponse argumentée

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!EXERCICE 3 : Exploitation de documents : Infertilité d’un couple { 5 points / 50 min } !Un couple consulte pour un 2è diagnostic : ils ont dépassé 2 ans infructueux de tentatives d’avoir un enfant. !Vous êtes le médecin. Vous devez leur adresser votre diagnostic et les techniques de PMA préconisées dans leur cas en expliquant l’intérêt de chaque étape pour résoudre leur problème et en mêlant connaissances acquises et analyse précise et pertinente du corpus documentaire fourni. !Document 1 : Spermogramme du mari

Document 2 : Examens sanguins de la femme !L'hormone folliculostimulante (FSH) et l'hormone lutéinisante (LH) sont des gonadotrophines ou hormones gonadotropes sécrétées chez l’homme et la femme par l'antéhypophyse. L'hormone chorionique gonadotrope humaine (HCG), sécrétée par le placenta et les tumeurs trophoblastiques, a la même activité biologique que la LH. La ménotropine (gonadotrophine humaine postménopausique, HMG) contient des quantités équivalentes de LH et de FSH. Certaines gonadotrophines sont extraites d'urines de femmes enceintes (pour l’HCG) ou de femmes ménopausées (pour l’HMG); aujourd’hui, on dispose aussi de FSH biosynthétique (corifollitropine et follitropine), de LH biosynthétique (lutropine) et de HCG biosynthétique (choriogonadotropine).  

volume  d’éjaculat  (mL)

nombre  de  spermatozoïde

s.mL-­‐1

gamètes  vivants  après  

1h  

mobiles  après  1  h  

mobiles  après  4h

gamètes  atypiques

le  mari 0,8 10^6 55  %

2%  à  mobilité  normale,  6%  diminuée,  92%  

nulle

100%  sans  mobilité 35  %

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EXERCICE 2 : Pratique du raisonnement scientifique : Mise en place de l’appareil génital masculin { 4 points / 35 min }

L’étude des cas rares fournis dans le corpus de documents permet d’établir les bases de la mise en place du phénotype sexuel mâle fonctionnel pubère. Le cas C est un témoin à phénotype sexuel mâle fonctionnel complet. Posséder un sexe caryotypique mâle 46, XY n’est pas, on le voit dans cet exercice, nécessairement synonyme de phénotype sexuel mâle complètement fonctionnel : le sexe génétique mâle n’induit donc pas nécessairement un sexe gonadique et biologique phénotypique complètement fonctionnel (mise en place des voies et organes internes et externes : scrotum, épidydymes, canaux déférents … ) !

binôme d’expériences

comparées

N° de documents

mis en relation

facteur changeant observé et constat phénotypique interprétation / déduction

A / B

1

une mutation ponctuelle du gène SRY chez A

la mutation engendre une protéine TDF non fonctionnelle ne permettant pas l’activation des gènes contrôlant la

différenciation gonadique en testicules et la mise en place des organes génitaux mâle (pénis, voies …) : le gène SRY fonctionnel est donc indispensable à la différenciation

correcte des gonades et des organes génitaux dans le sens mâle : son rôle est donc majeur dans l’initiation des

processus de différenciation sexuelle mâle

B / C

une mutation ponctuelle du gène du récepteur de la

testostérone chez B est responsable de gonades

bien différenciées en testicules mais des

organes génitaux femelle

le message « concentration de testostérone » n’est pas reçu par les cellules-cibles du fait d’un récepteur ne fixant pas ou mal la testostérone (conformation 3D de la zone de

liaison absente) : le système testostérone (hormone / récepteur-cible propre) fonctionnel est indispensable à la

réalisation des organes génitaux mâles mais pas à la différenciation gonadique en testicules

PMDS 1 / C

2a + 2b + 2c

substitution en position 282 par une thymine d’une cytosine du gène de l’AMH

avec hyposécrétion sanguine de protéines beaucoup trop courtes

le maintien observé des canaux de Müller à l’origine de voies femelles avec pavillon et trompes chez ces hommes

atteints du syndrome , ayant un utérus (organe interne femelle), et conjointement des gonades et voies mâles (testicules non descendus dans le scrotum et canaux

déférents) montrent que la régression de ces canaux et la différenciation correcte des voies mâles et des organes

génitaux mâles nécessitent une hormone AMH fonctionnelle suffisamment sécrétée (par exemple, de 350 à 750 pmol.l-1 à la naissance puis baisse jusqu’à être nulle

vers 15 ans) et un récepteur des cellules cibles fonctionnel situées au niveau des canaux de Müller et de Wolff : un « système AMH » (hormone + récepteur propre)

fonctionnel intervient donc dans la différenciation des organes génitaux internes dans le sens mâle et la

disparition des canaux de Müller initiant les voies femelles

PMDS 2 / C

substitution en position 514 d’une cytosine par une

thymine du gène du récepteur à l’AMH avec une

expression quantitative cellulaire faible dans le

sang (voire normale) et une protéine largement

tronquée non fonctionnelle

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SRY initie donc une cascade d’événements moléculaires (expression de gènes) à l’origine du sexe gonadique (testicules) dont les cellules de Sertoli vont par l’AMH et les interstitielles de Leydig par la testostérone (si leurs récepteurs sur cellules cibles sont bien fonctionnels) assurer la mise en place fonctionnelle du sexe phénotypique (embryonnaire puis pubère) : à partir de canaux de Wolff maintenus (régression de ceux de Müller par l’AMH) des voies mâles (épididymes et canaux déférents) !Proposition de schéma de synthèse établi suite à l’analyse des résultats : Proposition de schéma de synthèse établi suite à l’analyse des résultats :

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EXERCICE 3 : Exploitation de documents : Infertilité d’un couple { 6 points / 50 min } !En comparant le spermogramme de Mr A avec les valeurs standards d’un homme fertile, on constate plusieurs anomalies :

- 1/ un faible volume d’éjaculat (hypospermie : environ 2 x inférieur à la norme basse)

- 2/ une oligospermie (numération 2 X moindre à la normalité inférieure)

- 3/ une nécrospermie : ses gamètes ont une espérance de vie trop limitée (15% de moins que la fourchette basse de probable normalité)

- 4/ une asthénospermie totale (absence quasi-complète de mobilité gamétique après 1h, complète après 4h ).

- La cause de l’infertilité est donc un sperme qualitativement faiblement fonctionnel (35% : bas de fourchette de normalité des gamètes anormaux) et quantitativement insuffisant.

=> solutions préconisées :

1/ induction artificielle de la spermatogenèse si insuffisance hypothalamo-hypophysaire

2/ puis FIVETE + ICSI (injection d’un gamète choisi dans un ovocyte II maternel ponctionné) sous microscope afin d’optimiser la réussite d’implantation de l’éventuel embryon obtenu après mitoses in vitro d’une cellule oeuf obtenue

Dans le cadre d’une FIVETE, l’HMG hyperstimule (maturation folliculaire) ses ovaires puis la HCG déclenche l’ovulation, permet le timing de l’ovulation et soutien de la phase lutéale, notamment en cas de cycles induits artificiellement

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Bilan :

-­‐ la stérilité de Mme A est due à une hypoovulation (ou une anovulation, document 1) déduite de dosages hormonaux montrant des concentrations hormonales bien cycliques avec des pics mais plus faibles que la normale (document 2) : le plus faible taux de FSH ne permet pas un développement folliculaire suffisant et le stade mûr n’est que très peu ou pas atteint, la production d’oestrogènes restant alors donc faible => solution envisageable : traitement à base d’HMH + HCG pour permettre rétrocontrôle positif et ovulation multiple pour pouvoir ponctionner des ovocytes II (document 3)

-­‐ celle de « Mr A » est due à une hypo-oligo-nécro-asthénospermie !

Il faut donc envisager une induction de la spermatogenèse et une FIVETE avec ICSI

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!EXERCICE 1 : Restitution organisée de connaissances : Régulation des cycles sexuels { 10 points / 1 h 15 min } !Vous expliquerez en quoi la connaissance des cycles sexuels féminins a permis de mettre en oeuvre le mode de contraception pilule combinée mensuelle d’efficacité globale 99,5% dont, bien sûr, vous expliciterez le plus précisément possible le(s) mode(s) d’action. !introduction : !ð accroches possibles :

- dans l’histoire, la pilule combinée a accompagné l’histoire des femmes, leurs droits à disposer de leur corps et à faire notamment le choix de procréer ou non : elle reste le symbole de de la contraception malgré le développement d’autres contraceptifs mécano-chimiques plus récents (stérilets (DIU), diaphragme, gels, capes cervicales puis patchs, implants …) - depuis 50 ans, la natalité mondiale baisse : c’est l’effet de la contraception et notamment de l’usage de la pilule combinée découverte : un médecin catholique, un mondain, une féministe et un biologiste controversé – 4 personnes qui n’ont rien d’autre en commun qu’une petite pilule qui a changé la vie des femmes du jour au lendemain. Les femmes prennent souvent la pilule contraceptive pour quelque chose d’acquis. Mais il faut se rappeler que la pilule a à peine 50 ans et a presque été inventée par erreur. La pilule dite « combinée » a été 1ère contraception hormonale mise au point (par Gregory Pincus) et aussi celle qui a le plus évolué depuis sa première commercialisation. Un contraceptif doit répondre à 2 caractéristiques : efficace (> 80%) et réversible : si on stoppe sa prise, des règles artificielles sont observées. Son efficacité est d’ environ 99,5 % si la prise est régulière !

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ð définition des termes du sujet & composition : pilule combinée = contraceptif oral contenant 2 hormones : un oestrogène de synthèse, l’éthinylestradiol pour toutes les pilules et un progestatif différent selon la pilule : on l’appelle donc pilule oestro-progestative !

ð problématique : en quoi la pilule combinée interfère t-elle avec le fonctionnement de l’appareil génital femelle pour assurer une contraception efficace à 99,5% ? !

ð annonce du plan : nous aborderons les caractéristiques générales de la pilule combinée et le déroulement d’un cycle artificiel sous pilule avec ces hormones exogènes de synthèse, alternative au cycle naturel sous hormones endogènes, puis les modes d’action qui la rendent si efficace et enfin ses effets et limites. !

I / Caractéristiques des pilules combinées  !Mises au point dans les années 50, vendue en France en 1967, leurs composants moléculaires actifs (ethinylestradiol et progestatif) ont une plus grande stabilité biochimique et résistance vis-à-vis de l’inactivation par le foie (enzymes). !- Prise : orale, quotidienne pendant 21 jours soit 3 semaines du 5è au 25è jour (de la fin des règles à la fin de la phase du corps jaune), parfois 24 comprimés + 4 neutres, parfois même 28 comprimés, parfois enfin 21 comprimés + 7 neutres !- Prescription : par un médecin, et aux mineures sans autorisation parentale / le choix de la pilule devant être adéquat pour la femme ou la jeune femme ( plusieurs essais souvent sont nécessaires suivant le ressenti personnel des effets secondaires notamment) !- Arrêt de la prise : => règles, conséquence d'une privation hormonale naturelle liée à l'arrêt de l'activité du corps jaune ovulatoire mais règles non naturelles, artificielles,hémorragie de privation => simulation de cycle naturel (7 jours sans comprimés) !Coût : !- de 7,26 à 35 euros pour 3 mois selon les pilules - certaines ne sont pas remboursées par la Sécurité Sociale : 3ème génération, 4ème génération, pilule à l'oestrogène

naturel, pilules microprogestatives (sauf Microval). - gratuite pour les mineures et les non-assurées sociales dans les centres de planification familiale !II / Déroulement du cycle sous pilule  !L’absorption du comprimé d’une plaquette ( 21 à 28 comprimés) entraîne la hausse des taux d’hormones exogènes sexuelles dans le sang : ceci trompe le CHH qui diminue son activité globale (amplitude et pulsatilité), ce qui impacts sur celle des gonades et de leurs protes sécrétions hormonales (oestrogènes et progestérone) !1/ baisse de l’amplitude (quantité) et de la puslatilité (fréquence des pulses) de GnRH => [gonadostimulines hypophysaires LH et FSH ] = Constamment faibles (amplitude + fréquence de pulses) 2/ [ oestradiol ] = basse (environ comme en début phase folliculaire) et [ progestérone ] = Constante et quasi nulle !L’absence des pics de LH et FSH est liée à l’absence du pic d’oestradiol qui les déclenche normalement et qui, avec l’absence de sécrétion de progestérone souligne l’arrêt des cycles ovariens et donc de L’OVULATION !III / Modes d’action précis sur le fonctionnement des relations hypothalamus/hypophyse/ovaire !Dosage : 15 à 50 microgrammes pour l’œstrogène : avec les générations de pilule, tendance à la baisse Et le progestatif ? variable, tendance aussi à une dose à la baisse Bien que différent des hormones naturelles telles que la progestérone pour le progestatif de synthèse et de l’oestradiol (on dit plutôt estradiol maintenant) pour l’œstrogène, ils agissent sur les mêmes cellules cibles par fixation sur les mêmes récepteurs. !Comment expliquer cette efficacité de 99,5% ? !Le progestatif assure l’effet contraceptif grâce à 3 verrous : blocage de l’ovulation, épaississement de la glaire cervicale, et modifications de l’endomètre, qui devient inapte à la nidation. L’éthinylestradiol compense l’effet du progestatif et maintient un bon équilibre hormonal, avec en particulier des hémorragies de privation (règles) régulières et prévisibles. !!!!

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effet où ? quoi ?

I ovaire

•blocage du développement folliculaire par baisse de la sécrétion de FSH et secondairement de LH (rétrocontrôle négatif en particulier pour la progestérone sur la sécrétion de GnRH par diminution de la fréquence des décharges d’où la diminution du taux de LH et FSH)

II glaire cervicalele progestatif rend le mucus cervical impropre à sa traversée par les spermatozoïdes, son maillage est perpétuellement dense donc imperméable au passage des gamètes mâles et le mucus est trop épais

III endomètre la muqueuse utérine subit une croissance modifiée : le progestatif limite l’épaississement et les conditions d’accueil d’un embryon

IV CHHbaisse d’amplitude et de fréquence des pulses de GnRH => idem pour FSH et LH => taux

faibles d’hormones ovariennes sans pics => impossibilité d’inversion du rétrocontrôle qui reste négatif permanent

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Remarques : !ð un démarrage tardif de la plaquette ou un oubli ne serait-ce que d’un comprimé => principales causes d’échec de la

pilule ð certaines pilules n’ont qu’un progestatif (action sur la glaire cervicale et la muqueuse utérine, efficacité < pilules

oestro-progestatives, certaines femmes ne peuvent avoir l’oestroprogestative en raison d’une sensibilité aux oestrogènes plus forte)

ð la littérature médicale indique qu'il y a une épaisseur critique de l'endomètre nécessaire pour maintenir l'implantation de l'embryon humain (autour de 8,5 mm) donc sa non-réalisation est nécessaire en ce qui concerne la capacité interceptrice /abortive présumée de la pilule. Des follicules de diamètre supérieur à 20 mm sont associés à un risque accru d’"ovulation d’échappement". !

Des follicules de cette taille peuvent se développer chez des femmes qui prennent la pilule tous les jours, mais on a montré que l'épaisseur de leur endomètre était sous-développée. Dans l'éventualité d'une rupture de follicule et de la libération d'un ovocyte II, l'implantation d'un embryon humain serait grandement gênée par l'hostilité du col et la suppression de l'endomètre épaissi. Donc peut tirer les conclusions suivantes sur la base de ces recherches : -­‐ une épaisseur d'endomètre d'environ 8,5 mm est associée à une implantation réussie -­‐ des formules de pilules à faible dosage ne parviennent pas à stopper complètement le développement folliculaire, qui

est le stade précurseur à la libération d’un ovocyte II (gamète femelle) -­‐ l'ovulation de franchissement est un événement qui tend à arriver, même avec une ingestion quotidienne de pilule -­‐ l'implantation peut alors échouer à cause d'un endomètre trop fin !Ces 4 observations existent indépendamment de l'impact de la pilule sur les divers facteurs d'implantation impliqués dans le signalement cellulaire.recherche en cours sur la contraception hormonale masculines

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IV / Limites des pilules & idées reçues !La pilule combinée n'a en théorie que des avantages pour ses utilisatrices. Mais l'œstrogène contenu dans la pilule peut être source de problèmes cardio-vasculaires pour les femmes présentant des facteurs de risques qui privilégieront alors la pilule progestative, légèrement moins efficace mais mieux supportée physiologiquement.  

Pour éviter une IVG, médicamenteuse (RU 486 ou pilule abortive) ou chirurgicale, ou le recours exceptionnel aux pilules du lendemain ou surlendemain, différents modes de contraception hormonale ou pilules contraceptives existent : pilule microdosée à progestatif et combinée. Selon les hormones de synthèse utilisées et leur concentration, on distingue des pilules combinées de 1ère, 2nde, 3ème et 4ème génération. Les 2 dernières ont été récemment mises en cause pour leur risque à provoquer chez certaines femmes des accidents vasculaires. Selon les doses, on distingue les pilules « normodosées », les « minipilules » moins dosées qui contenaient oestrogènes et progestatifs associés en même temps ou alternativement et les « micropilules » qui ne contiennent que des progestatifs. Les deux premières bloquent le cycle ovulatoire au niveau du complexe hypothalamique alors que les micropilules ont seulement une action locale au niveau de l’endomètre et des glaires. Existent aussi la contraception d’urgence avec les pilules du lendemain fortement dosées en progestatifs qui ne doivent être prises exceptionnellement, en cas d’oubli d’une contraception hormonale régulière. !!!!!!!!!!!!!!!

effets indésirables bénins contre-indications sérieuses idées reçues

- petits saignements !- nausées - maux de tête !- tensions (glandes

mammaires) !- prise de masse !!

!- hyperlipidémie (trop de lipides dans le sang) !- exposition à des problèmes cardio-vasculaires : thromboses

veineuses (formation de caillots dans les veines) . Lorsqu'un de ces caillots obstrue une veine et y reste coincé, on appelle cela une phlébite. Mais si le caillot se déplace, il peut obstruer une artère

pulmonaire. On appelle alors cela une embolie pulmonaire

- danger pilule + tabac : pour les femmes qui fument surtout de plus de 35 ans depuis l’âge de 15 ans

A l'inverse de ces complications qui peuvent mettre la vie en danger, la pilule combinée a prouvé son efficacité dans la prévention de certains cancers féminins. Par exemple, le blocage de l'ovulation qu'elle induit diminue le risque de cancer de l'endomètre et de l'ovaire. Au contraire,

elle augmenterait légèrement le risque de cancer du col utérin ainsi que celle des cancers du sein. Mais avoir une pilule signifie avoir un

gynécologue et donc un suivi de dépistage des cancers de l’appareil génital.

Actualités : les pilules microdosées de 3è et 4è génération : http://www.franceinter.fr/emission-le-telephone-sonne-les-pilules-de-3eme-

et-4eme-generation?page=1

bilan des contre-indications : hypercholestérolémie, certains cancers, hypertension, antécédents d’accidents thrombo-embolique, tabagisme

associé à l’âge des femmes de plus de 35 ans

elle ne convient pas aux femmes enceintes ou allaitantes

elle ne favorise pas les cancers (au contraire sur celui de l’utérus et de l’ovaire, de plus, les femmes sous pilule sont médicalement mieux suivies et leur dépistage est meilleur), ne donne pas de l’acné en général (pour certaines, c’est même le contraire), ne fait grossir que si fortement dosées (minime prise de masse), parfois augmentation de l’appétit les 1ers mois de la prise

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Conclusion : !La pilule combinée, qui ne protège pas des IST (donc doit être associée au préservatif pour permettre le prise en charge responsable par les protagonistes du maintien de leur santé) est devenue le 3è moyen contraceptif utilisé dans le monde, le 1er en Europe et en France, d’efficacité globale 99,5%, en empêchant toute ovulation par empêchement de développement folliculaire suffisant (taux de FSH et LH faibles sans pics), en maintenant un endomètre inapte à accueillir un embryon (peu épais) et une glaire cervicale épaisse à mucus à maillage constamment resserré empêchant son franchissement par la tête des spermatozoïdes ascensionnels. C’est le rétrocontrôle négatif permanent exercé sur le CHH par des ovaires sécrétant peu d’oestrogènes et de progestérone sous l’influence des hormones de synthèse exogènes contenues dans le comprimé quotidien qui en sont responsables. Aujourd’hui, la 4è génération microdosée est soumise dans l’actualité à des polémiques autour de très rares cas de thrombose et accidents vasculaires. La pilule combinée, ayant changé de composition et dosages avec les générations successives, ne semble pas induire plus de tumeurs que chez les femmes n’en disposant pas, mieux dépistées pour les cancers de l’appareil génital. Si cela a apporté aux femmes et aux hommes la possibilité de maîtriser leur procréation et de dissocier vie sexuelle et procréation, elle ne se marrie pas très bien avec la cigarette et ses effets dans le détail sont individuels. A chaque femme son contraceptif si elle souhaite en avoir un, et à la pilule combinée, comme aux autres moyens à disposition, ses avantages, ressentis individuels lors de sa prise et inconvénients. Les pilules pour homme, toujours à l’étude depuis environ 10 ans, vont pouvoir permettre aux 2 sexes de prendre en charge la contraception du couple hétérosexuel.

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