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FGSM2-FormationGénéraleauxSoinsMédicauxdeniveau2MED0303–Basesmoléculaires,cellulairesettissulairesdestraitementsmédicamenteuxPrCAZAUBONS3–22/09/2020 HORIPauline&CHERRAKInès Correction:MarcillouxAuguste

Course-learning4:SystèmesérotoninergiqueIntroductionObjectifsducours:

- Lasérotonine:d’oùellevient?Oùlaretrouve-t-on?Oùellesedistribue?- Connaîtrelesacteursimportantsautourdelasynapse.- Connaîtrelesdifférentsrécepteurs.- Connaîtrelerôlephysiologiquedelasérotonine.- Connaître les effets biologiques des médicaments et des drogues en fonction de leurs propriétés

agonistesouantagonistes.Séquence1:HistoriquedeladécouvertedelasérotonineLa sérotonine, aussi appelée la 5-Hydroxytryptamine ou 5-HT, est une indolaminedelafamilledesmonoamines.Elleestretrouvéeaussi bien en périphérie que dans le systèmenerveuxcentral(SNC).Une indolamine est une amine liée à unhétérocycle:uncycleindol,unhétérocycleazoté.La partie en rouge est caractéristique de lasérotonine.L’indolamine fait partie de la famille des monoamines, ces derniers contiennent aussi lescatécholamines(dopamine, noradrénaline, adrénaline). L’histamine est une monoamine mais n’est pas unecatécholamine.Lesmonoaminessontdesneurotransmetteursoudesautacoïdes.On parle de neurotransmetteur pour une substance se retrouvant au sein du système nerveux central etd’autacoïdepourunesubstanceseretrouvantenpériphérie.(cf.courssystèmesympathiqueetparasympathique:interventionmajeurdelanoradrénaline)(cf.coursétudedusystèmehistaminergique)-En1935,VittorioErspamermontre l’existenced’unesubstancecapabledecontracter lesmuscles lisses. Il lanomme«entéramine»carillaretrouveauseindutubedigestif:c’estuneamineentérique.-En1948,ungroupedechercheursisoleunfacteurvasoconstricteursériquequ’ilnommesérotonine,poursacapacité vasotonique et sa présence dans le sérum. Il détermine la même année sa structure parcristallographie.-En1952,ErspameretAserodémontrentquel’entéramineetlasérotoninesontuneseuleetmêmesubstance.En1953,TwarogetPagemontrentquecetteamineestaussiunneurotransmetteurprésentdanslecerveaudesmammifères.-En1963,Woolleyproposequecetteamineseraitimpliquéedanscertainesmaladiesmentales.Deplus,Coppenproposequelasérotoninejoueunrôledansladépression.

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à La découverte de la sérotonine il y a 80 ans ne laissait pas présager de son implication dans des effetsphysiologiques aussi diversifiés que la régulation des comportements alimentaires, la thermorégulation, lecomportementsexuel, l’anxiété, ladépression, lamotilité intestinaleetplusgénéralementcelledesmuscleslisses comme les bronches ou l’utérus et enfin la régulation de l’activité nerveuse sympathique etparasympathiquedesvaisseauxducœur.Séquence 2: Domaine 5-HTergique, sa biosynthèse, son stockage, son devenir, lefonctionnementdelasynapseetlesdifférentstypesderécepteursLedomainesérotoninergique:Dans le SNC la sérotonine est presque exclusivementproduitedanslesneuronesprovenantdesnoyauxduraphé(dans la ligne médiale du tronc cérébrale). Ces neuronesproducteurs de sérotonine forment le système efférent leplusgrandetcomplexeducerveauhumain.Le raphé caudal innerve la moelle épinière. Celui le plusrostral, dorsal et médian va innerver la majeure partie dureste du SNC, aussi bien au sein de l’hypothalamus, duthalamus, de l’hippocampe du système limbique et ducortexfrontal(visibleparlesprojectionsdiffusessousformedeflèchesurleschéma).Pratiquement toutes les cellules du cerveau sont prochesd’une fibre sérotoninergique et presque tous lescomportements ainsi que de nombreuses autres fonctionscérébrales sont régulés par la sérotonine. Il n’est pas étonnant que les récepteurs et transporteurs de lasérotonine soient au cœur du développement desmédicaments du SNC et que de nombreuxmédicamentsactuelsmodulentlatransmission,laneurotransmissiondelasérotonine.Lasérotonineestretrouvéeaussiauniveaupériphérique,majoritairementprésentedans l’organismeentantqu’hormone locale (=autacoïde); Plus de 98% de la sérotonine corporelle est présente à la périphérie etnotammentdanslesplaquettes.Lasérotonineretrouvéedansl’organismeestsynthétiséeparlescellulesentérochromaffines(EC)del’intestin.Cescellulesstockent90%delasérotoninedutractusgastro-intestinal.Biosynthèsedelasérotonine:D’oùvient-elle?Sabiosynthèses’effectueàpartird’unprécurseurtrèsimportant:leL-Tryptophane,acideaminéessentielcarapportéuniquementparl’alimentation(chocolat,produitslaitiers,arachides,bananes).Le tryptophane est véhiculé dans le sang vers le SNCpar un transporteur commun à d’autres acides aminésneutresàlongueschaînes.

La synthèse de sérotonine s’effectuegrâce à différentes enzymes etnotamment la L-Tryptophanehydroxylase-1 (TPH1) puis ensuite ladécarboxylase des acides aminésaromatiques(DAAA).

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Quecesoitdanslescellulesentérochromaffinesoudanslesnoyauxduraphé,laL-Tryptophaneesttransforméeen 5-hydroxytryptophane par la tryptophane hydroxylase. Cette réaction d’hydroxylation constitue l’étapelimitante de la synthèse de la sérotonine sachant que les concentrations physiologiques de tryptophaneretrouvéesnesaturentpasl’enzyme.Le5-TryptophaneforméestensuiterapidementdécarboxyléparlaDAAApourdonnerla5-Hydroxytryptaminesoussaformefinale(Sérotonine).Stockageetdevenir,notammentdansleSNC:

Synthèsedesérotonineauniveaucentraldansunneuronedunoyauduraphé

Letryptophane,précurseurde lasynthèsede lasérotonineapportépar l’alimentationpardifférentessourcescitées précédemment, est transformé en 5-Hydroxytryptophane à partir de la tryptophane hydroxylase. LaDAAA transforme le 5-hydroxytryotophane en 5-hydroxytryptamine. La sérotonine est stockée dans desvésiculessynaptiques.Letransporteurvésiculaires’appelle:VesicularMonoamineTransporter,surtoutceluidetype2=VMAT.(étape3surleschéma).La libération de la sérotonine est dépendante de l’entrée de Ca2+ au sein du neurone présynaptique. Lasérotonineagitensuitesurl’undesdifférentssoustypesderécepteurssérotoninergiques(laplupartétantpost-synaptiqueàquelquesexceptionsprèsquisesituentenprésynaptiqueauniveausomato-dendritique).La majorité de la sérotonine libérée est ensuite recaptée grâce au transporteur sérotoninergique, letransporteur SERT. La sérotonine recaptée va réintégrer les vésicules ou il y aura dégradation de cettesérotonineparlesmonoaminesoxydasesdetype1(MAO-A)en5-Hydroxy-indolacetaldehyde(5-HIAA).Silasérotonineseretrouveauseindel’épiphyseoudelaglandepinéale,uneréactionenzymatiquepermettrade la convertir en mélatonine (=hormone de la nuit). Il y aura régulation par le biais du systèmesérotoninergiqueducyclenycthéméral:l’absencedelumièreactivedesenzymesimpliquéesdanslaformationdelamélatonineauseindelaglandepinéaleouépiphyse.Lecontrairelimitel’expressiondecetteenzymeetlimitelaproductiondelamélatoninequiseraledéclencheurdusommeil impliquédanslarégulationducycleveille-sommeil.

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Lasynapsesérotoninergique:Représentationschématique:

Rappeldeterminologiepourfaciliterlacompréhension:Lecerveauhumaincontient1013 (10millemilliardsdeneurones),chacun possédant environ 10000 contacts synapses avec desneurones cibles voisins. Lors d’une dépolarisation le neuroneprésynaptique va libérer le neurotransmetteur dans la fentesynaptique.Lafentesynaptiqueestunespacemesurantenviron20à30nmdelarge(=distancedeséparationentredeuxneurones).Ce neurotransmetteur peut alors se fixer sur tous types derécepteurauniveauduneuronecible.Cettefixationseraàl’originedeseffetsbiologiquesetphysiologiquesobservés.

Réceptologiesérotoninergique:L’action physiologique de la sérotonine est portée par une trentaine de sous types de récepteurssérotoninergiquesdéfinisenfonctiondesanalogiesdestructuredesgènes.Ilya7familles:de5-HT1à5-HT7.Seul le récepteur 5-HT3 appartient à la super famille des récepteurs ionotropiques, ce sont des récepteurscanauxquipermettrontl’entréedeSodiumoudePotassiumdanslaconductiondusignal.Les autres font parties de la super famille des récepteurs métabotropiques constitué de 7 domainestransmembranairescouplésàuneprotéineG:

• Lafamilledesrécepteurs5-HT1et5-HT5estcoupléàuneprotéineGicequientraineraunediminutiondeproductiond’AMPcyclique.

• Les sous types de récepteurs 5-HT4, 5-HT6, 5-HT7 sont couplés à une protéine Gs, améliorant laproductiond’AMPcyclique.

• Les5-HT2sontcouplésàuneprotéineGqquientrainerainfineuneproductiond’inositoltriphosphateetdediacylglycérol.

Sitouslesrécepteurssontprésentssurlesneuronespost-synaptiques,lessoustypes5-HT1Aet5-HTA1Bsontaussi localisés sur la membrane des corps cellulaire ou au niveau terminal sur la membrane des neuronessérotoninergiquesprésynaptiques.Ces récepteurs que l’on observe en amont, qu’on appelle aussi autorécepteur, exercent un rétrocontrôleinhibiteursurl’activitéélectriquedesneuronessérotoninergiquequivaavoirpourconséquencedediminuerlasynthèseetlalibérationdesérotoninedanslesterminaisonsneuronales.

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Voiciunesynthèsedesrécepteursavecleurssous-typeslesplusétudiés:Pourlesplusconnusilya14sous-typespourlesquelsdeseffetsphysiologiques en lien avec la sérotonine ou les effetsthérapeutiques ou toxiques avec les médicaments ou droguesillicitesutilisésontpuêtreidentifiés.Ceux mis en couleurs sont des cibles potentielles au niveauthérapeutiques.

Séquence 3: Physiologie de la sérotonine, médicaments et les effets liés à lamodulation5-HTergique

Bienqu’elleaitétédécouverteilya60-80ans,l’étudedelasérotonineetdesesrécepteurscontinuedefournirdenouvelles informationsbiologiquesd’intérêtmédicaldans presque tous les systèmes organiques majeurs,dontlessystèmescardiovasculaire,pulmonaire,gastro-intestinal,génito-urinaireetsystèmenerveuxcentral.Lesrécepteursdelasérotoninejouentunrôleimportantdans la régulation de presque tous les effets sur lecerveau;ladérégulationdusystèmesérotoninergiqueaété impliquée dans la pathogenèse de nombreuxtroublespsychiatriquesetneurologiques.Une meilleure compréhension de la fonction de lasérotonine a émergé au cours des deux dernières

décennies,avec leclonaged’aumoins15récepteursde lasérotonine,regroupésen7famillesbaséessur lesmécanismesdesignalisation.Parmilesautresprogrèsimportants,onaledéveloppementdessourisknockout,spécifiquesauxrécepteursetle développement de médicaments sous-sélectifs des récepteurs. Ces progrès nous ont montré que lasérotonineadesfonctionsd’uneimportancecrucialedansdenombreuxsystèmesd’organeshumainsendehorsdu SNC, dont la régulation de la balance énergétique du comportement alimentaire, des fonctions gastro-intestinalesetendocriniennesetdanslaphysiopathologiedesmaladiescardiovasculairesetpulmonaires.Ces résultats pourraient aider à expliquer les divers effets secondaires desmédicaments sérotoninergiques:diabète,syndromemétabolique,cardiopathievalvulaire.Ces découvertes récentes impliquent que les développeurs de médicaments sélectifs aux sous-types derécepteursdelasérotoninedoiventconsidérerlesrôlesd’unsous-typederécepteurdonnédanslaphysiologiedeplusieurssystèmesd’organes.Aveclestemps,cesprogrèspourraientconduireàdesthérapiespluscibléesavecefficacitéamélioréeeteffetssecondaires diminués, le profil demédicament idéal, pour améliorer notre compréhension d’une variété detroublesneuropsychiatriquesetmédicaux.

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Lesfonctionsmajeuresdelasérotonineenlienaveclesmédicamentsassociés:- Fonctionspériphériques:

à Activation des muscles lisses viscéraux avec en fonction des récepteursatteints : estomac,intestin(augmentationdupéristaltisme,effetémétisant).àVaisseaux:vasoconstrictiondesartèresetveines;vasodilatationdesartériolesetaugmentationdelaperméabilitécapillaire.àFonctioncardiovasculaire:contractilitécardiaqueettonusvasculaireaugmentés.

Ilpeutdoncyavoirdeseffetsquis’opposentenfonctiondelacibledelasérotoninesurcesrécepteurs,delalocalisationdecesrécepteurs.

àPlaquettes:98%delasérotoninecorporellesesitueauniveaupériphérique.Lesplaquettesstockentcette sérotonine dans des proportions très importantes, majoritaires. Libération de sérotonine:agrégationplaquettaire,hémostase.àSNpériphérique:douleurinflammatoire(rôlemalcompris)

- SNC:àrégulationducomportementalimentaireàrégulationhumeur,émotions,veille/sommeilàcontrôledanslamédiationdumessagenociceptif:contrôledeladouleuràeffetscomportementaux:sexuel,maternelàrégulationdelatempérature

Physiopathologieetcausessérotoninergiques:Undéséquilibredufonctionnementdecesystèmeentraînedespathologies:

- Dépression,engénéralonobserveunhypofonctionnementsérotoninergiqued’ordrecentral.- Vomissements,suiteàunestimulationdesrécepteurs5-HT3auniveaudunerfvagal.- Migraine, due à une vasoconstriction initiale puis à une vasodilatation douloureuse des artérioles

cérébralesavecactiondelasérotoninesurlaCTZ(=chemotriggerzone)etsurlamotricitéintestinalecequiexpliquenauséesetvomissementsinduitsparlesmigraines.

- Inflammation:rôlemaléclairci.- Effetscomportementauxdusàunesur-stimulationdecertainsrécepteurs,notammentle5-HT2(LSD)- Syndrome carcinoïde: surproduction de sérotonine, surtout si syndrome au niveau intestinal. Cette

sérotonine exerce ses rôles en fonction de ses cibles, de ses récepteurs géo-localisés sur différentsorganes:àAuniveaucardiaque,ilyaimpactsistimulationimportantede5-HT2B:valvulopathiecardiaque.àStimulationdesrécepteurs5-HT4induituneaugmentationdupéristaltismeintestinal:diarrhéeàEnfonctiondutypedevaisseaux,onpeutavoirunevasodilatationaprèsstimulationparexempledemonoxyded’azote:flushcutané.

Récepteursneuronaux:

- 5-HT1 couplés à la baisse de l’AMPc: lorsque la sérotonine vient les stimuler, cela entraîne uneinhibition de l’activité neuronale, donc un effet sédatif et anxiolytique. Certains médicaments sontagonistes5-HT1(etnotamment5-HT1A)etsontutiliséspourlespropriétésinduitesparl’attachementdetypeagonisteàcesrécepteurs.

- 5-HT2 couplés à l’augmentation du Ca2+ intracellulaire: On a stimulation de l’activité neuronale auniveauduSNCavecélévationdel’humeuret lastimulationpériphériquedesfibressensitivesqui jouedanslamodulationdumessagenociceptifetdoncdeladouleur.

- 5-HT3: Ils sont présents sur les terminaisons vagales du tube digestif et sont impliqués dans lessymptômescliniquesnauséesetvomissements.

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Récepteurspériphériques:Auniveaudesmuscleslissesvasculaires,onavasoconstrictiondesartèresrénalesetcérébrales.Lacontractiondesmuscleslissesviscérauxsefaitparstimulationdesrécepteurs5-HT2,5-HT3,5-HT4.Cedernierestimpliquéauniveauviscéraldanslavidangegastriqueetlepéristaltismeintestinal.Lastimulationdel’endothéliumvasculairesefaitparlibérationdeNO(monoxyded’azote)etdePGI2auniveaudesartèrescoronaires,cequicréeunevasodilatation.La sérotonine induit une accélération et une activationmodéréedel’agrégationplaquettaire:Une blessure vasculaire entraine à l’initiation uneagrégation plaquettaire. Les plaquettes contiennenténormément de sérotonine et l’agrégation entraîne lalibération de sérotonine qui va agir sur les récepteurs5-HT1,notammentauniveaude l’endothéliumvasculaire(paslesmêmestypesderécepteurs).Cette interaction avec les 5-HT1 entraîne une libérationnotammentdeNOetdePGI2 (cf coursprostaglandines).La PGI2 inhibe l’agrégation plaquettaire. Il y a donc uneffet paradoxal car en interagissant avec les 5-HT1, il y a libération de produit vasodilatateur et deprostaglandines inhibitrices de l’agrégation plaquettaire, alors que majoritairement la libération de lasérotonineentraîneuneaccélérationdel’agrégationplaquettairepourformerunthrombusetl’interactionaveclesrécepteurs5-HT2Avaentraînerunevasoconstrictionfacilitatricedel’hémostaseetdel’occlusionvasculaireenlienaveclaformationduthrombus.àEnfonctiondesciblesvisées,leseffetspeuventsecontredire;lasérotoninen’estdoncpassélective.Lesrécepteurssérotoninergiques:

Quand la sérotonine agit sur les récepteurs 5-HT1A,onauneinhibitionprésynaptique,cequiaun effet sur le sommeil, la satiété, lathermorégulation, l’humeur, la vasoconstrictioncérébrale.Quand la sérotonine agit sur les récepteurs 5-HT1B/1D/1F, on a une inhibition présynaptiqueetdeseffetssurlamigraine.Quand la sérotonine agit sur les récepteurs 5-HT2A, elle agit au niveau des plaquettes, des

muscles lisses et du cortex. On a une stimulation post-synaptique qui est impliquée dans lamodulation, leseffetscomportementaux,l’agrégationplaquettaire,lalibérationdesérotonine,etlavasoconstriction.Les 5-HT3 localisés au niveau du SNC, du centre du vomissement. La stimulation postsynaptique induit desvomissementsetjoueunrôledanslamédiationalgique.Les5-HT4, qu’on retrouve dans l’hippocampe, le cœur, la vessie et desmuscles lisses du tube digestif, sontimpliqués par stimulation postsynaptique dans le reflux gastro-œsophagien, l’accélération du péristaltismeintestinaletc…

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Lesmédicamentsdudomainesérotoninergique:Les classes pharmaco-thérapeutiques utilisées dans ledomainesérotoninergiqueregroupent:

- Lesagonistessérotoninergiquesdirectsetindirects.Danslesindirects,onpeutavoirunesynthèseaugmentéeparle biais de l’alimentation ou d’un apport direct en L-tryptophane.On peut avoir un catabolisme diminué qui va entraînerl’augmentation de sérotonine, notamment avec les IMAO-A(= inhibiteur de la monoamine oxydase A). En effet la

sérotonineestdégradéeparuneenzymenonspécifiquedesmonoaminesoxydases.Onpeutaussiavoiruneaugmentationindirectedesconcentrationsdesérotoninenotammentaveclesantidépresseurs: lesantidépresseurstri-cycliques(ADT)etlesinhibiteursderecapturedesérotonine(IRS). Ces médicaments vont permettre de maintenir des concentrations élevées de sérotonine,notammentauniveaudelafentesynaptique.

- Les antagonistes sérotoninergiques directs et indirects. On parle de deux grandes classes bien

connues:-lesneuroleptiques,antagonistesdesrécepteurs5-HT2A-lessétrons,antagonistesdesrécepteurs5-HT3.

Lesagonistessérotoninergiques:

ð 5-HTetmigraine:Migraine:=vasodilatationetlibérationdedifférentsneurotransmetteursàl’originedeladouleur.Libération de sérotonine plaquettaire qui cause une vasoconstriction des artérioles cérébrales puis unevasodilatationaveclibérationdesubstanceP(messagerdeladouleur)etdeneurokinineA.Lesmédicamentsdelacrisedelamigraine:

- Lesagonistessérotoninergiquesdirects5-HT1B/1Dsontplusoumoinssélectifs.- Lestriptansontunestructuredetypetryptamine(Naratriptan,Zolmitriptan).- Lesdérivésdel’ergotdeseiglesontdesvasoconstricteurscérébraux(ergotamine,di-hydroergotamine).

LESTRIPTANS:classed’antimigraineuxPar exemple le Zolmitriptan (comprimé 2,5 mg orodispersible) est un agoniste sélectif des récepteursvasculaires5-HT1Dalphaetbêta.Ilaunefaibleaffinitépour5-HT1A,pasd’affinitépour5-HT2,5-HT3,5-HT4.Ilauneactionsurlesystèmetrigémino-vasculaireimpliquédanslaphysiopathologiedelamigraine.Il induit une vasoconstriction par une action agoniste 5-HT1D et une diminution de la libération de CGRP(calcitoningene-relatedpeptide), localiséà lafindesnerfssensoriels,autourdesvaisseauxsanguinscrâniens.LeCGRPestunpuissantvasodilatateurauniveaudesartèrescérébrales,cequicausedesmigraines.IlinduitaussiunediminutionduVIP(vaso-intestinalpeptide)etdelasubstanceP,associéeàlarégulationdeladouleur.àLeZolmitriptanadoncunepharmacodynamiepolymorphe.Ilestindiquédansletraitementdelaphasecéphalalgiquedelacrisedelamigraine.Ilnedoitjamaisêtreutiliséàviséeprophylactiqueaurisqued’observerunedésensibilisationetuneffetinverseaveclasurvenuedecéphaléeschroniques.Ildoitêtreutiliséenpetitesdosesetavecparcimonieprincipalementpendantlescrises.On a une contre-indication pour les patients présentant des antécédents d’infarctus du myocarde ou unepathologiecardiaqueischémique.

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Leseffetsindésirablessont:Nausées,vertiges,somnolence,asthénie,sécheressebuccaleDessensationsanormales:lourdeur,douleurdesmembres,faiblessemusculaireUnusageexcessifcausedescéphaléeschroniquesquotidiennesDeseffetscardio-vasculaires:uneHTA,desaccidentsischémiquestransitoires(vasospasmecoronaire),derarescasdecolitesischémiques.

Enpharmacocinétique:Sabiodisponibilitéestde40%,avecatteintede75%delaCmaxen1heure.Lemétabolismehépatiqueestmajoritaire:N-desméthyl-zolmitriptan.Onauneéliminationurinairede60%deladoseadministrée.Sademi-vieestde3heures.Au niveaudes concentrations (15,55nM/L), on estbienau-delàde cequ’onpeutobserver auniveaude la saturation du taux d’occupation théoriquepuisqu’avec2,5mg,à15,55nMonestlargementauplateau. Un dixième de comprimé conduit à untauxd’occupationthéoriqued’environ50%.Ce qui est délicat avec les triptans, c’est qu’il estconseillé d’utiliser des doses faibles pour ne passaturer toujours les récepteursetdoncdeneplusproduire l’effet escomptédes triptanspour casserle processus physiopathologique de la crisemigraineuse.

Au niveau du pic nous retrouvons desconcentrations autour de 11,66 nM/L(nanomoleparLitre),cequicorrespondà¾del’ASCaprèslepic.De cette manière on voit qu’après uncomprimé nous sommes largement au-delàdes100%dutauxd’occupation.C’estdoncàceniveau-làquetoutvasejouersion veut chercher à être optimal sur la

priseenchargephysiopathologiquedelacrisemigraineuseetéviterdesursaturerlesrécepteursauniveaudesartériolescérébrales.Celaconduiraitàuneinefficacitédansleurutilisationchroniqueàcesdoses-là.1/10ème de la dose serait l’idéal pour avoir 50%du taux d’occupationmais cela est impossible car il faudraitécraserlecomprimé.Ladoseminimaleefficaceestde2,5mg,sansenabuser,avecparcimonie.Silescrisessereproduisent,c’estquelapriseenchargeetlescausessous-jacentessontplusimportantes,ilfautconsulterunmédecinpourprendreenchargecescrisesmigraineusesparuntraitementdefondafinderetrouverunevienormale.

ð Onvoit la complexitéde l’utilisationdesmédicamentsdu systèmesérotoninergique, il fautavoirunebonneconnaissancedesmédicamentsutiliséspourlimiterlasurvenuedeseffetsindésirables.

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ð 5-HTetdépression:

Onutiliseprincipalementdesinhibiteurssélectifsdelarecapturedelasérotonine,cesontlesISRS(=IRSS):Ils vont induire une augmentation de la concentration de la sérotonine au niveau de la fente synaptique, ilsn’ontpasd’affinitépourlesautresrécepteurs(alpha1,H1...).Enmoléculechefdefile,nousavonslafluoxétine(développéeen1988),paroxétine,fluvoxamine,sertraline...Cesmolécules ont été conçuespour limiter la toxicité des antidépresseurs tricycliques qui avaient des effetsanticholinergiques,etdoncquiproduisaientunetoxiciténotammentcardiovasculaireavecdesallongementsduQTetunrisquedetorsadedepointes.Cesmoléculessont letraitementdepremière intentionde l’épisodedépressifmajeurd’intensitémodéréeousévère.On a d’autres molécules plus récentes telles que: Agomélatine qui est un agoniste des récepteurs de lamélatonine,couplésàunantagoniste5-HT2C.LasynapsesérotoninergiqueetmédicamentantidépresseursISRS:

Lorsqu’il y a libération de lasérotonine au niveau de lafentesynaptique,lasérotonine(qui est le neurotransmetteur)est en partie recapturée auniveau présynaptique par letransporteurSERT.LesISRSvontvenirs’insérerauniveau du transporteur SERTpour le bloquer et doncbloquer la recaptureprésynaptique de lasérotonine. Cela conduit à

l’augmentation au niveau de la fente synaptique et ainsi booste le signal sérotoninergique au niveau post-synaptique.LesinhibiteursdeMonoAmineOxydase:Lasérotoninevaêtrerecaptéeetdégradéeparlesmonoamineoxydasesen5-HTAA.SionutilisedesinhibiteursdeMonoAmineOxydaseonvaavoirinfineunsurstockagedesérotonineauniveaudelafentesynaptiqueetdoncunelimitationducatabolismedelasérotoninequivaconduired’unemanièreindirecteàl’augmentationdesconcentrationsdesérotonineauniveaudelafentesynaptique.AntidépresseursISRS:Contrairement auxADT (antidépresseurs tri-cyclique) il n’y a pas de contre-indication cardiaque, oculaire ouprostatique puisqu’il n’y a pas d’effets anticholinergiques (qui provoquent des tachycardies, des troublesd’accommodationoculaireetrétentiond’urinequipourraitprovoquerunglobevésical).Attentionauxpatientsprésentantuneinsuffisancerénaleouhépatique.Ilfautadapterlestraitementssuivantlespatientsetleurspathologies.Lesinteractionsmédicamenteuses:cequiestleplusàcraindreseralesyndromesérotoninergique,attentionànepasassocierlesISRSavecdesIMAOAoudesIMAOnonsélectifs,tramadoletmillepertuis.L’augmentation de sérotonine engendrerait un déséquilibre de la fonction sérotoninergique avec des effetsindésirables.

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«LE»SyndromeSérotoninergique:trèsdangereux:Il est dû à l’accumulation de sérotonine dans l’organisme et/ou à une stimulation excessive des récepteurssérotoninergiques:

• Troublesvasculairesetcutanés:flush(rougeurdelapeaudûàunevasodilatation)• Troublespsychiques:agitation,confusion,coma• Troublesmoteurs:myoclonies,tremblements,rigidité,hyperactivité• Troublesvégétatifs:hypoouhypertension,tachycardie,frissons,hyperthermie,sueurs• Troublesdigestifs:diarrhée,vomissements

C’estl’associationmédicamenteusepourlaquelleilfaudraêtrevigilent,d’oùl’importancedebienconnaîtreleseffetsauniveausérotoninergique.Attentionauxmoléculesquipeuventêtreanodinesouavecunmécanismesérotoninergiquecachécommeletramadol.Letramadolestunpalier IIagonisteμopioïdesmaisonoubliequ’ilyaunmécanismed’actionderégulationd’unmessagenociceptif liéàceteffetd’inhibitionderecapturede lasérotonine.Attentionàces interactionsmédicamenteuses;sic’estlecasilyauraunarrêtimmédiatdutraitement,unehospitalisationcarilyauralamiseenjeudupronosticvital.Lessymptômesseront:

- Digestif:diarrhées- Oculaire:mydriase- Végétatif:sueurs,hypoouhypertension- Myoclonies,tremblements- Neuropsychiatrique:confusion,agitationvoireinfineuncomapouvantconduireàundécès.

AnxiolytiquesnonapparentésauxBenzodiazépines:Buspirone10mg(Liste1),trèsutilisé.

• N’interfère pas avec les récepteurs auxbenzodiazépinesetGABAergiques.

• Agoniste des récepteurs 5-HT1Aprésynaptiques.

• Activité anxiolytique dénuée d’effetsédatif, myorelaxant, d’activitéanticonvulsivante.

• Les études réalisées chez l’animal et chez l’homme n’ont pas établi de potentiel depharmacodépendance, intéressant lorsqu’on utilise des médicaments à visée anxiolytique et qu’oncherche à limiter, surtout doivent être utilisés dans le temps, l’impact concernant lapharmacodépendance, contrairement aux benzodiazépines qui elles induisent unepharmacodépendance.

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• C’estunesubstitutionàuntraitementparlesbenzodiazépines,elledevraêtreinduite15joursavantledébutdusevrageenbenzodiazépine.Lesevragedoit toujours se faireprogressivementdoncparunediminution progressive de la posologie de la benzodiazépine. Le sevrage est très compliqué et trèsrépandu à cause du non-respect des résumés des caractéristiques du produit (RCP) et desrecommandations.Ilestparticulièrementdifficilechezlesujetâgéquienprenddepuisdesannées.

LaBuspironeneprévientninetraitelesyndromedesevragesauxbenzodiazépines.

ð 5-HTetdouleur:Tramadol:Au-delàd’avoiruneffetagonistesurlesrécepteursμopioïdes,ilinhibelarecapturedelasérotonineetdonccontrôlelatransmissionnociceptive.

ð Sérotonineetfaim:=DANGER+++Historiquement, le fenfluramine (Isomeride) et le benfluorex (Médiator) ont été deux scandales récents. LemédiatoraétéutilisétrèslongtempsenFrance,jusqu’en2009(1997pourl’Isomeride).Cesontdesdérivésamphétaminiques,agonistesderécepteurs5-HT2A,2B,2C.Ilsagissentprincipalementsurles5-HT2Bquivontêtreresponsablesdeseffetsindésirableschroniquessurlelongterme,devalvulopathiesetd’hypertensionartériellepulmonaire.Toxicitéenrapportavecl’activationdurécepteur5-HT2B:

• Ergotamine:antimigraineuxpourlescrises:Analogiedestructureaveclasérotonineetaveclafamilledesphényléthylamines.

• Méthysergide(DESERNIL):antimigraineuxentraitementdefond.• Cabergoline:agonistedopaminergiquecentral.• Pergolide:Antiparkinsonienretirédumarchéen2011.• Benfluorex(MEDIATOR):retirédumarchéen2009:analogieavecamphétamine.

• 3-4méthyldioxyméthamphétamine=Ecstasy(MDMA).• Fenfluramine(3-trifluorméthyl-N-éthylamphétamine):analogieavecamphétamine,(PONDERAL,retiré

dumarchéen1997).

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Sérotonineethallucinations:LeLSD25:

• Dérivédel’ergotdeseigle• Diéthylamidedel’acidelysergique• Agonistenonsélectifdesrécepteursdelasérotonine• Synthèseen1938• Solideouliquide,prissouslaformedebuvardnotamment• Effet imprévisible: Good ou Bad Trip; mydriase, tachycardie, hyperthermie, tremblements,

hypertension,hallucinations(lestroublesducomportementinduitsparlamédiationnesignalentpasdesélectivitépar lesrécepteurs5-HT2),distorsiontemporelleetde laperceptionducorps,phénomènescroisés, «entendre des couleurs et voir des sons» (Hendrix), crise de panique, risque de passage àl’acte(défenestration),réveildouloureux,hébétéet«sanssouvenirduvoyage»

àQuandquelqu’unprenddeshallucinogènes,ilasouventpleineconsciencedecequ’ilfait,mêmes’ilyapertedecontrôle,saufdanscertainscontextescommele«BadTrip».

Psilocybine:

• Champignonspsilocybesou«magicmushrooms»• Poussentunpeupartout• Cueilletteinterdite• Semastiquentfrais,àfumersiséchés• Effetshallucinatoires(moinsfréquentsqueleLSD),sensationsvisuellesetsensoriellespsychédéliques:

visionkaléidoscopique:«toutbougeettoutestcoloré»

Lesantagonistessérotoninergiques:Antagonistes5-HT3:interactionsentrenerfvagueetrécepteurs5-HT3

Libération de sérotonine par lescellules entérochromaffines enréponse à une stimulationmécaniqueouchimiquedutractusgastro-intestinal et vont interagiravec les cellules 5-HT3 au niveauvagal. Les récepteurs 5-HT3 vontêtreactivés sur lapartie afférentevagale terminale. In fine cela vastimuler le noyau du tractussolitaire et le vague du noyaudorso-moteur pour induire desréflexes nauséeux et desvomissements.Le système vagal est trèsimportant dans la coordination etla modélisation du réflexe desfonctions homéostatiques et desréflexesgastro-intestinaux.

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Sérotonineetvomissements:Pour limiter levomissementnousallonsutiliser lesantagonistesspécifiquesdesrécepteurs5-HT3=SETRONS(Granisétron,ondansétron,palonosétron).Lesrécepteurs5-HT3quenousretrouvonsàl’extrémitédesnerfsvagueetsplanchnique,lePotentield’Actionva être conduit vers la moelle épinière puis aux centres de contrôle du vomissement. Les nausées etvomissementssontdoncd’originescentrale.Lien entre anticancéreux et vomissements: La forte libération de sérotonine dans la paroi stomacale etintestinale va induire des vomissements aigus (dans les 24H qui suivent la chimiothérapie). Ceci est observénotamment avec la cisplatine (+++) et la cyclophosphamide. Ces anticancéreux vont stimuler, dégrader lescellules entérochromaffines et induire la libération massive de sérotonine et donc une stimulation trèsimportantesdesrécepteurs5-HT3.Ilfaudradoncutiliserdesantagonistesspécifiquespourlimiterceseffets.Antagonistes5-HT3:Sétrons:

• Antisérotoninergiquespériphériquesetcentraux• Antiémétiquestrèspuissants• ActionsurlaChemoTriggerZone(CTZ)etsurlesvoiesviscéralesafférentes• Indications: Préventions des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie et la

radiothérapie;traitementsdesnauséesetvomissementspost-opératoires

[LespointssurlesOndansétronetGranisétronnesontpasabordés,illisteseulementlenomdesmédicamentetprécisequelesindicationssontdifférentesselonleurvoied’administration]Ondansétron(ZOPHREN;Liste1)

• Voieorale;compriméà4ou8mg;lyophilisatà4ou8mg;sirop4mg/5Ml.1. En prévention des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie cytotoxique

moyennementémétisantechezl’adulte.2. En prévention et traitement des nausées et vomissements induits par la radiothérapie

hautementémétisantechezl’adulte• Voieinjectable:IV2mg/ml

1. Prévention des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie cytotoxiquemoyennementàhautementémétisanteetlaradiothérapiehautementémétisantechezl’adulte

2. Traitementdesnauséesetvomissementspost-opératoireschezl’adulte

Granisétron(Liste1)KYRTRILcomprimé1mg

1. En prévention et traitement des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie et laradiothérapie

2. Enpréventiondesnauséesetvomissementsretardésinduitsparlachimiothérapieetlaradiothérapie

GranisétronBBRAUNinjectable3mg/3ml(IVlente):1. En prévention et traitement des nausées et vomissements aigus induits la chimiothérapie et la

radiothérapie2. Traitementdesnauséesetvomissementspost-opératoires

Leseffetsindésirables:

§ Trèsfréquents:céphaléesetconstipations§ Fréquents: Bouffées de chaleur ou flush (ondansétron); diarrhée et insomnie

(Granisétron);augmentationdestransaminaseshépatiques.

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Sérotonineetpsychoses/schizophrénie:On va utiliser des antagonistes 5-HT2A et 5-HT2C, notamment des antipsychotiques de 2ème génération(clozapine(LEPONEX),loxapine(LOXAPAX),olanzapine(ZYPREXA),rispéridone(RISPERDAL)).

ð Action sérotoninolytique qui jouerait sur les symptômes déficitaires entrainant une diminution dessymptômesproductifs (grâceà l’effetantidopaminergique)etdéficitairesnotammentsiantagonistesD2peuefficaces.

Laschizophrénieprésentedessymptômesproductifs, liésàunesurabondancededopamineauniveauméso-limbique. On va essayer de la canaliser avec desneuroleptiques qui sont antagoniste dopaminergiques. Lesantagonistes dopaminergiques produisent une accentuation déficitaire qui est contrebalancée par cet aspectantagoniste5-HT2A.Enconclusionilexisteunarsenalthérapeutiqueagissantsurledomainesérotoninergique,unbonusageestderigueuretunebonneconnaissancedeseffetsindésirablesvapermettred’optimiserpriseenchargedupatient.

[LeTableaun’apasétédétaillée]

SéquenceBonuspourrevoirlaplupartdesmoléculesquiauraientétéabordés:

o Médicaments pouvant interagir avec les récepteurs de la sérotonine (5-HT) ou avec letransporteurspécifiqueSERT.

Leprécurseurdelasérotonineestle5-Hydroxytryptophane.Lesinhibiteurssélectifsdelarecapturedelasérotonine(ISRS)aveclasertraline,lecitalopramoulafluoxétine(ISRS+antagoniste5-HT2A).

o Venlafaxine:antidépresseurinhibantlarecapturedelanoradrénalineeninhibantNETetdelasérotonineeninhibantSERT

Les ISRS peuvent augmenter letemps de saignement par inhibitionde la recapture et du stockage auniveau des plaquettes de lasérotonine, il y donc plusd’hématomes chez le patient quiutilise en parallèle des ISRS desmédicaments anti-agrégantplaquettaire ou anti-coagulant. Peude recapture de sérotonine doncvasoconstriction diminuée etsaignementfacilité.

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o Médicament pouvant interagir avec les récepteurs 5-HT ou avec le transporteur spécifiqueSERT:

§ Amitriptytiline: Antidépresseur imipraminique, antagoniste 5-HT2A, effetanticholinergiqueprovoquantdestroublesdelaconduction.

§ Buspirone:Anxiolytiqueagissantsurlesrécepteurs5-HT1A(agoniste).§ Aripiprazole:Antipsychotique,agonistepartiel5-HT1Aetantagoniste5-HT2A.§ Tramadol:antalgiqueopioïdeetinhibiteurdutransporteurdelasérotonine;ànepas

associeravecunISRSouavecunmédicamentpermettantl’augmentationdesérotoninenotammentaveclesinhibiteursdeMOA.

§ Cyproheptadine: dans les allergies, conjonctivite, rhinite allergique. EffetantihistaminiqueH1,orexigène(augmentationdel’appétence),antagoniste5-HT2A.

§ Ondansétron:antiémétique:antagoniste5-HT3.§ Zolmitriptan:antimigraineux:agoniste5-HT1D(Pki8,9);5-HT1B(pki7,7);5-HT1F.§ Ergotamine: antimigraineux: agoniste 5-HT1D, 5-HT1B, 5-HT1F, agoniste partiel 5-

HT2B.§ Dihydroergotamine(DHE):Antimigraineux:agoniste5-HT1D(pki9,2),5-HT1B(pki9,2),

5-HT1F.§ Pizotifène(SANMIGRAN):Antimigraineux,antagoniste5-HT2A,antihistaminiqueH1.§ Méthysergide (DESERNIL): antimigraineux, agoniste partiel 5-HT2A, agoniste partiel

5HT2B.

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ANNALES:20/Quel(s)sontle(s)moyen(s)pharmacologique(s)permettantdemainteniruneconcentrationélevéedesérotonineauniveausynaptique?A)InhiberlamonoamineoxydaseB)InhiberlatryptophanehydroxylaseC)StimulerletransporteurSERTD)Bloquerlerécepteur5-HT1Asomato-dendritiqueE)AbsorberunequantitéimportantedeL-dopa21/Parmilespropositionssuivantes,la(les)quelle(s)est(sont)juste(s)?A)Unagoniste5-HDT1Apost-synaptiqueinduituneffetanxiolytiqueB)Unagoniste5-HDT1Dprésynaptiqueinduituneffetanti-migraineuxC)Unagoniste5-HT4adeseffetsprokinétiquessurl’appareildigestifD)Lecisplatineauneffetantiémétiquedûàune inhibitionde la libérationde la sérotoninepar lescellulesentérochromaffinesE)Lessétronssontantiémétiquesparlebiaisparuneactionagonistedes5-HT3Réponse20:ADRéponse21:ABC