Cas cliniques d’endocrinologie pédiatrique

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ISSN : 1639-6685

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& n°17

Médecine Cliniqueendocrinologiediabète

Ce que peut-nous révéler un état de mal….Catherine Piquard

Supplément de formation à MCED Avril-Mai 2012

Supplément à la revue MCED Ne peut être vendu séparément

Cas cliniques d’endocrinologie pédiatrique

3Médecine Clinique endocrinologie & diabète • Cas cliniques d’endocrinologie pédiatrique - n° 17

Ce que peut-nous révéler un état de mal….Catherine Piquard

Service d’Endocrinologie Pédiatrique

Hôpitaux Universitaires Paris Sud

Hôpital Bicêtre

78, rue du Général Leclerc

94270 Le Kremlin Bicêtre

catherine_piquard@hotmail.fr

n°17

Youssef est un jeune garçon de 4 ans 2 mois,issu de parents algériens non consanguins. Ila deux demi-frères du côté paternel de 22 et25 ans sans problème de santé particulier.Son père est épileptique connu traité efficace-ment par monothérapie (Dépakine). Il existedes cas d’épilepsie et de retard psychomoteurdu côté paternel (oncle, grand père et cousin).Il est né à terme, eutrophe (poids à 3170grammes, taille à 51 cm, et périmètre crânienà 35,5cm). On note la notion d’un retard psy-chomoteur non suivi avec : une marche à 24mois avec une poursuite de la marche sur lapointe des pieds et un retard de langage (auraitdit papa et maman vers 7 mois puis début du« je » depuis l’âge de 3 ans et 7 mois avec uneintégration difficile à l’école).Il a été en crècheen Algérie de 6 mois à 2 ans et demi puis débutd’école à 2 ans et demi en Algérie. Arrivée enFrance vers l’âge de 3 ans et demi. Il n’a aucuntraitement de fond par ailleurs.Dans un contexte d’hyperthermie évoluantdepuis 24 heures associée à une toux et àdeux épisodes de selles liquides, Youssefprésente pour la première fois durant 10 minutes une crise convulsive tonico-clo-nique généralisée avec une phase stertoreusesecondaire (hypotonie généralisée avec phasepost critique).A l’arrivée aux urgences locales, il est dans unétat de coma avec un glasgow scoré à 5(inconscient, aucune ouverture spontanée desyeux, réaction à la douleur, pas de réponseverbale), en myosis réactif bilatéral, pas desyndrome pyramidal, pas de signe de locali-sation. Il présente une éruption morbilliformesur le siège et le tronc. Le premier bilan de cet état de mal fébrile àl’arrivée aux urgences (après 10 minutes decrises convulsives) retrouve : un dextro blanc,

une glycémie veineuse à 0,7 mmol/L, une natré-mie à 133 mmol/L, une CRP à 129 mg/L, unscanner cérébral sans processus expansifintracrânien, sans malformation visible, sanssigne d’hémorragie visible.Il a reçu devant ce dextro blanc 9 g de glucoseayant permis une remontée de la glycémiecapillaire à 15,4 mmol/L avec une ouverturespontanée des yeux. Il fait deux nouveaux épi-sodes de crises convulsives généralisées phar-macorésistantes motivant l’administration deValium en intra-rectal, Prodilantin puis Gardé-nal avec nécessité d’une aide ventilatoire méca-nique à type d’intubation orotrachéale avecsédation par Sufentanyl et Hypnovel. Une anti-biothérapie prophylactique anti-méningocco-cémique a été débutée par C3G (Claforan à300mg/Kg/j). A l’arrivée en réanimation (après 45 minutesde crises convulsives), intubé, sédaté et per-fusé par du G10, ce jeune garçon est toujoursfébrile à 39°3C, hypotendu à 65/40 mmHg,légèrement tachycarde à 138/min avec un tempsde recoloration à 2 secondes. Son examen cli-nique est inchangé avec un score de Glasgowà 5, une hypertonie périphérique avec desréflexes vifs aux membres supérieurs et infé-rieurs, des réflexes cutanéo-plantaires en flexion,des réflexes du tronc bien présents.Devant cette hypotension artérielle, Youssef areçu un remplissage vasculaire par sérum phy-siologique 9 pour 1000 et un soutien hémody-namique par Hémisuccinate d’hydrocortisone.Le traitement par amine vasopressine n’a pasété nécessaire. Sur le plan infectieux, il a reçu à dose ménin-gée une antibiothérapie par C3G et un antiviral(Acyclovir) afin de couvrir toute infection àPneumocoque ou Méningocoque ou HerpèsSimplex virus.

Médecine Clinique endocrinologie & diabète • Cas cliniques d’endocrinologie pédiatrique - n° 174

Ce que peut-nous révéler un état de mal….

Catherine Piquard

une natrémie à 134 mmol/L, un potassium à 3,9 mmol/L, une glycémie à 5,6 mmol/L,

un gaz du sang artériel avec un pH à 7,30, PO2à 116, PCO2 à 33, bicarbonates à 15,2 mmol/L,

une hémoglobine à 11,4g/dL, des globules blancsà 10400/mm 3, des plaquettes à 251000/mm3

une CRP à 135 mg/L

un bilan hépatique sans anomalie

une ponction lombaire : liquide clair, 21 élé-ments, 300 hématies, pas de germe au direct nià la culture, une glycorachie à 3,6 mmol/L, uneprotéinorachie à 0,22g/L, PCR pneumocoquenégative, méningocoque négative, EBV néga-tive, HSV1 négative, entérovirus négative, vari-celle négative, interféron négatif

PCR sanguine parvovirus B19 négative, HSV1et HSV2 négative, HHV6 négative, entérovirusnégative, interféron négatif, sérologie myco-plasme négative.

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Immunofluorescence nasale pour parinfluenzae1,2 et 3 négatives, adénovirus négative, VRSnégative, métapneumovirus négative.

Une calcémie à 2,02 mmol/L.

Un électroencéphalogramme sous sédation etRivotril montrant un tracé ralenti sans anomalieépileptique, avec quelques éléments lents.

Une IRM cérébrale montre des anomalies designal étendues du cortex prédominant dansl’hémisphère cérébral droit (hyposignal T1 ethypersignal T2 sans prise de contraste au Gado-linium) touchant principalement le lobe occipitalpariétal et frontal où il existe une restriction ducoefficient de diffusion, associées à une atteinteminime occipitale gauche et un doute sur uneatteinte hypothalamique. Il n’existe pas de prisede contraste anormale, ni de thrombose vei-neuse cérébrale.

Une radiographie de thorax sans anomalie avecune sonde d’intubation en place.

Le deuxième bilan réalisé à l’entrée en réanimation retrouve :

5Médecine Clinique endocrinologie & diabète • Cas cliniques d’endocrinologie pédiatrique - n° 17

Une extubation le 5ème jour

Une hémiplégie gauche complète résiduelle,une héminégligence gauche, des réflexes ostéo-tendineux vifs aux 4 membres avec augmenta-tion de la zone réflexogène, un signe de Rosso-limo et de Babinski bilatéral, un membre inférieurgauche présentant une raideur achiléenne réduc-tible, petite raideur facilement réductible aumembre supérieur gauche,

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••

pas d’anomalie de l’hémisphère droit,

contact fluctuant avec un enfant geignard, lesyeux ne passant pas la ligne médiane à gauche,pas de paralysie faciale. Ne prononce que« maman » de façon non dirigée.

L’évolution clinique a été marquée par :

Vous voici maintenant à 5 jours de l’épisodeaigu, y a-t-il dans cette observation des élé-ments cliniques et paracliniques qui vous fontévoquer un diagnostic étiologique ? Si, oui,lesquels ?

1. 2.

3.

Pensez-vous que la prise en charge de cet enfanta été optimale ?

Quels sont les examens manquants néces-saires au diagnostic ?

Ce que peut-nous révéler un état de mal….

Catherine Piquard

Comme vous l’avez constaté, ce cas clinique posela question de la démarche diagnostique et théra-peutique sur des crises convulsives hypoglycé-miantes sévères entrainant un état de mal : unpremier épisode de crise convulsive généraliséede 10 minutes dans un contexte de glycémie capil-laire dite « blanche », vérifiée sur un prélèvementsanguin à 0,7 mmol/L, puis deux nouveaux épi-sodes entraînant l’enfant dans un état de malavec des séquelles hémiplégiques secondaire-ment, une réponse au resucrage initialement avecune ouverture des yeux (glycémie capillaire à15,4mmol/L) mais transitoire (les 2 crises ont eulieu secondairement).

Quelles sont les étiologies qui chez l’enfant peuvent entraîner une hypoglycémie aussibruyante ?

l’hyperinsulinisme. La plupart des hyperinsuli-nismes à cet âge sont secondaires à la présencede tumeur entraînant une répétition de malaises

une insuffisance surrénalienne [1] entrainantla triade hypoglycémie, hyponatrémie et hyper-kaliémie. Ce qui dans ce contexte de natrémieà 133-134 mmol/L est très probable. Le dosage d’ACTH permet d’affirmer ce dia-gnostic. Celui-ci a été réalisé à 2 reprises chezYoussef et a été retrouvé à 864 et 1120 pg/mL(Normale < 60). Youssef a donc présenté unétat de mal sur hypoglycémie sévère dans uncontexte de découverte d’insuffisance surréna-lienne.

Mais qu’elle pourrait être la cause de cette insuffi-sance surrénalienne aussi « bruyante » dans l’en-fance ? [1]

6 Médecine Clinique endocrinologie & diabète • Cas cliniques d’endocrinologie pédiatrique - n° 17

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1. Le premier diagnostic a évoqué devantle sexe et l’âge est une adrénoleucody-strophie [2, 3]. L’adrénoleucodystrophieest une maladie peroxisomale liée à l’Xentraînant une accumulation dans le cer-veau et dans les surrénales des acidesgras à très longues chaines à cause d’unemauvaise oxydation. Ceci provoque uneinsuffisance surrénalienne, une démyéli-nisation du système nerveux central avecune démence progressive et sévère, uneperte de la vision, de la parole et de lamarche. Une étude reprenant 8 jeunesgarçons atteints d’insuffisance surréna-lienne, âgés entre 18 mois et 15 ans. 5avaient une IRM cérébrale anormale eten moyenne le diagnostic clinique d’ALDa été évoqué en moyenne 2 au momentdu diagnostic d’insuffisance surréna-lienne et les 3 autres en moyenne 12-15ans après [2, 4]. Il convient donc de doseren urgence les acides gras à très longuechaîne.

2. Puis la possibilité d’un syndrome APE-CED (autoimmune polyendocrinopa-thy-candidiasis-ectodermal dystro-phy) devant la présence d’unehypocalcémie à 2,02 mmol/L au momentde la troisième convulsion avec une phos-phorémie à 1,04 mmol/L associant hypo-parathyroïdie, insuffisance surrénalienne,un déficit immunitaire entraînant une can-didose cutanéo-muqueuse chronique (lafameuse triade de Whitaker). Il s’agit doncd’une affection auto-immune héréditairemonogénique de transmission autoso-mique récessive. La mutation du gèneAIRE, localisé sur le chromosome 21 etdécouvert en 1997, provoque une absencede synthèse d’une protéine exprimée dansles tissus immunocompétents. Il existeune cinétique d’apparition des signes cli-niques : tout d’abord la candidose buc-cale survient dans les deux premièresannées de vie puis les atteintes cutanées

(ongles, …). Ce déficit immunitaire s’ac-compagne d’une atrophie spléniqueacquise. Ensuite apparaît l’hypoparathy-roïdie entre 2 et 11 ans. L’insuffisancesurrénalienne due à la présence d’anti-corps anti surrénalien (Ac anti 21 hydroxy-lase) apparaît en 3ème position, son picd’incidence est entre 4 et 12 ans. Le moded’apparition est souvent brutal et aiguavec engagement du pronostic vital.

D’autres atteintes auto-immunes sontpossibles : hypogonadisme, diabète auto-immun, dysthyroïdie auto-immune, ané-mie de Biermer, hépatite auto-immune,malabsorption intestinale (maladiecœliaque et insuffisances pancréatiquesexocrines), kératite. De même, les patientsprésentent des dystrophies ectodermiques(atteinte de l’émail dentaire).

3. Ensuite la possibilité d’un syndrometriple A (achalasie, alacrimie et insuffi-sance surrénalienne par résistance àl’ACTH) devant la présence initialementd’un retard psychomoteur même si Yous-sef ne présente pas les deux premierssymptômes. Le syndrome d’Allgrove estune maladie rare autosomique récessiveassociant le syndrome triple A (achala-sie, alacrimie, insuffisance surrénalienne)et des anomalies neurologiques de typeneuropathie périphérique, dysautono-mie, ataxie cérébelleuse et épilepsie avecdémence modérée apparaissant dans lapremière décennie de vie [5]. La premièredescription clinique date de 1978.

Elle touche le gène AAAS composé de16 exons, localisé sur le chromosome12q13 [6, 7], et codant pour la protéineALADIN (pour alacrimia-achalasia-adre-nal insufficiency neurologic disorder) faitede 546 acides aminés dont la fonctionest de former un pore nucléaire [8]. Elleappartient à la famille des protéines avec

répétition d’un motif WD (W = tryptophane,D = acide aspartique). Lorsque celle-ciest mutée, elle reste dans le cytoplasmeet est non fonctionnelle. La protéine ALA-DIN a une expression ubiquitaire et elleest très exprimée dans les glandes sur-rénaliennes, le tube digestif, la glandehypophysaire, le cervelet et le poumonen période fœtale [9].

Il existe à ce jour plus de 49 mutationsdécrites.

Le premier signe présent mais souventnon reconnu est l’alacrimie qui débutedans les premiers mois de vie.

L’achalasie du cardia est présente dans75 % des cas.

L’insuffisance surrénalienne due à unerésistance de l’ACTH n’apparait que dansla première décennie.

Les données de la littérature retrouventdifférentes circonstances de diagnostic : pour l’un, diagnostic à 1 an sur uneinsuffisance surrénalienne ACTH résis-tante découverte sur une crise convul-sive hypoglycémique. L’achalasie estapparue 1 an après et le diagnostic detriple A a été posé 3 ans après. Il aensuite présenté des difficultés sco-laires et une ataxie [10].

pour une autre, diagnostic à 14 ans surune neuropathie axonale motrice d’évo-lution progressive ayant débuté vers 3ans par une posture anormale desjambes et des pieds associée à un ala-crimie sans insuffisance surrénalienne[11].

pour une étude reprenant 6 patients dontle diagnostic a été posé à l’âge adulte(entre 16 et 73 ans) [12], les premiers

Médecine Clinique endocrinologie & diabète • Cas cliniques d’endocrinologie pédiatrique - n° 17 7

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signes sont apparus dans la petiteenfance (dès 1 mois et jusqu’à 8 ans enmoyenne). Sur les 6, 4 ont présentésune insuffisance surrénalienne dont lediagnostic a été posé respectivement à1 mois, 3 ans, 7 ans et un à 18 ans.

Une autre étude reprenant 10 patients(13) retrouve : – un âge moyen au diagnostic de 5,9 ans (1,2 - 9,4 ans),– avec au moment du diagnostic 7patients présentant une insuffisancesurrénalienne touchant la lignée gluco-corticoïde, – sur ces 7 patients, 4 présentésquelques années plus tôt une achala-sie à un âge moyen de 4,5 ans (0,8 à 6ans) et 4 une alacrimie à un âge moyende 2,9 ans (1 - 8,6 ans),– les 3 autres présentés au diagnosticune alacrimie pour 2 d’entre eux et uneachalasie pour le dernier– deux jeunes garçons de 5,8 ans pré-sentent une insuffisance surrénalienneavec des troubles neurologiques à typede dysarthrie et d’ataxie.

4. L’existence d’une maladie d’Addisonpar présence d’anticorps dirigés contrela surrénale : Anticorps anti 21 hydroxy-lase [14].

5. Et enfin mais de diagnostic beaucoupplus rare :Mutation du gène DAX1. Le gèneDAX1 entraîne un hypogonadisme hypo-gonadotrope plus ou moins partiel asso-cié à une insuffisance surrénalienne.Dans la majorité des cas le diagnosticd’insuffisance surrénalienne se faitautour de l’âge de 10 ans [15, 16]. Lalittérature retrouve différents cas defigure : une étude de 2006 retrouve 5patients avec un diagnostic d’insuffi-sance surrénalienne à des âges trèsdivers : un en néonatale (à 2 mois), 3dans l’enfance (1,3 et 5 ans) et un àl’adolescence (13 ans) [17], une autreétude de 2006 présente le cas de 4jeunes âgés de 4 ans et demi, 5 ans 2mois, 7 et 8 ans présentant une insuffi-sance surrénalienne puis secondaire-ment un retard pubertaire [18] et uneétude de 2003 expose le cas d’un jeune

adulte dont le diagnostic a été porté àl’âge de 20 ans devant une insuffisancesurrénalienne et un volume testiculaire à4mL [19].

Déficit familial en glucocorticoïde detype I (FDG1) dû à une mutation durécepteur aux glucocorticoïdes(ACTHR ou MC2R). C’est une maladieautosomique récessive entrainant unsyndrome de résistance à l’ACTH parmutation du récepteur de l’ACTH (MC2Rou mélanocortine-2 récepteur) décou-vert en 1993. Le diagnostic est suspectédevant une insuffisance surrénaliennede type glucocorticoïde (hypoglycémie,convulsions hypoglycémiques, méla-nodermie, sepsis, infections fréquents).MC2R est exprimé par la zone glomé-rulaire de la surrénale il n’y a pas d’at-teinte de l’axe minéralocorticoïde. L’âgede découverte est tôt (avant 7 ans) avecune clinique bruyante (hypoglycémiesévère plus ou moins compliquée deconvulsions) [20] : sur 14 enfants, lediagnostic a été posé entre 1 jour et 19 mois de vie.

Médecine Clinique endocrinologie & diabète • Cas cliniques d’endocrinologie pédiatrique - n° 178

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Ce que peut-nous révéler un état de mal….

Catherine Piquard

9Médecine Clinique endocrinologie & diabète • Cas cliniques d’endocrinologie pédiatrique - n° 17

Il a été retrouvé chez Youssef une mutationhomozygote c1331+1G>A du gène AAAS en12q13 codant pour la protéine ALADIN.

Youssef a donc présenté un état de mal surcrises convulsives hypoglycémiques dans uncontexte d’insuffisance surrénalienne par résis-tance à l’ACTH.

Il ne présente pas d’achalasie au niveau cliniqueni au niveau du transit œsogastroduodénal. L’ala-crimie est en cours d’évaluation par un test deSchirmer.

L’examen neurologique retrouve un enfant récu-pérant sur le plan de son hémiparésie gauche.Mais la marche et le comportement relationnelfont évoquer un début d’atteinte neurologique dûau syndrome.

12p1

3.32

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2.3

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2

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Figure 2. Transit œsogastroduodénal spécifique d’une achalasie.

Figure 1. Schéma du chromosome 12et localisation du gène AAAS

Médecine Clinique endocrinologie & diabète • Cas cliniques d’endocrinologie pédiatrique - n° 1710

Ce que peut-nous révéler un état de mal….

Catherine Piquard

Références

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Avec le soutien institutionnel du Laboratoire Sandoz

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