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UE6 Tissu sanguin ED 5 HEMATOLOGIE – Dr Itzykson Le 31/10/2016 à 9h00 Ronéotypeur : Matthias ATTALI Ronéolecteur - Ronéoficheur : Alice BUISSON

ED5 hématologie Syndromes hémorragiques et Hémostase

D’après Mr Itzykson, il est important de bien maîtriser l’hémostase maintenant car cela va nous servir durant toutes nos études, notamment pour l’ECN. De plus, d’après lui, il y a de fortes chances que l’examen porte sur l’hémostase cette année.

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SOMMAIRE

CAS CLINIQUE N°1

I) Syndrome hémorragique

1) Que rechercher à l’interrogatoire

2) Que rechercher à l’examen clinique

3) Orientation clinique devant un syndrome hémorragique

3.1) Anomalie de l’hémostase primaire 3.2) Anomalie de la coagulation

4) Signes de gravité

II) Exploration de l’hémostase

1) Schéma général de la coagulation 2) L’exploration de la coagulation

2.1) L’exploration via le TP et le TCA 2.2) Temps de Quick : exploration de la voie exogène 2.3) TCA : exploration de la voie endogène 2.4) Schémas de l’exploration

III) Hypertension portale

CAS CLINIQUE N°2

IV) Test de correction du TCA CAS CLINIQUE N°3

V) Inhibiteurs de la coagulation : effet anticoagulant

1) Système de la protéine C =Protéine Cactivée (Pca) + Protéine S (PS):

2) Antithrombine :

3) TFPI (Tissu Factor Pathway inhibitor)

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CAS CLINIQUE N°1 : (Les éléments en gras sont les indices cliniques) Monsieur M., 58 ans, est admis aux urgences après une chute de vélo. Il souffre d’une abondante épistaxis, d’ecchymoses et d’hématomes multiples. L’examen clinique de Monsieur M. montre des traces d’ecchymoses plus anciennes sur les bras et les jambes et l’existence d’une hépatomégalie, d’une splénomégalie et d’un subictère conjonctival. En réponse aux questions du médecin, Monsieur M. précise que sa consommation d’alcool (vin rouge) est de 2 bouteilles par jour en moyenne depuis plusieurs années. Le bilan biologique fait à son arrivée est le suivant : NFS

z Hématies :3,5 T/L z Hémoglobine : 11,8 g/dl z Hématocrite : 36,2 % z Plaquettes : 93 G/L z Leucocytes 4,5 G/L z Polynucléaires neutrophiles 1,38 G/L z Polynucléaires éosinophiles 0,13 G/L z Monocytes : 0,09 G/L z Lymphocytes : 2,90 G/L

Bilan d’hémostase

z TCA (Normale d 1,2) : 47/31 sec, ratio 1,52 z TP: 45 % (TP (taux de prothrombine) et TQ (temps de Quick) sont équivalents et

s’expriment en pourcentages tous les deux) z Fibrinogène : 1,60 g/L

Dosage des facteurs II, VII, X, V

z F II : 40 % z F VII : 42 % z F X : 41 % z F V : 50 %

Les valeurs normales pour les facteurs sont au-dessus de 70% Les examens complémentaires réalisés montrent :

Hypoalbuminémie, augmentation des Gamma GT (enzymes dont le taux augmente en cas de problème hépatique)

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I) Syndrome hémorragique

1) Que rechercher à l’interrogatoire

z Contexte

Intoxication alcoolique, maladie hépatique associée, syndrome infectieux. On note la présence de traces d’ecchymoses plus anciennes: caractère chronique.

z Caractère spontané ou provoqué, la date des premières manifestations z Prise de médicaments

antiagrégants plaquettaires (Aspirine) anticoagulants AINS (mime le mode d’action de l’Aspirine sur la COX1) z ATCD personnels d'interventions chirurgicales ou d'extractions dentaires, et si elles ont été

accompagnées de saignement Rechercher si le patient a dû être transfusé à cette occasion. z Rechercher des manifestations familiales : ATCD familiaux

On procède à un arbre généalogique

2) Que rechercher à l’examen clinique Préciser le type de l’hémorragie : Cutanée (évoque une anomalie de l’hémostase primaire) - Purpura pétéchial : Extravasation de sang dans le derme sous forme d’éléments punctiformes, ne s’effaçant pas à la vitropression. Contrairement au purpura vasculaire qui lui s’efface à la vitropression - Ecchymoses : Hémorragies sous-cutanées sous forme de plaques bleu-violacées évoluant par les couleurs de la biligénie locale. Muqueuse (évoque également une anomalie de l’hémostase primaire) - Épistaxis - Gingivorragie (cependant très majoritairement lié à une inflammation de la gencive et très peu à un problème de saignement) - Hématémèse (hémorragies digestives) - Méno-métrorragie (Règles abondantes. De plus il est important de quantifier les saignements : nombre de tampons, etc) Profonde (évoque une anomalie de la coagulation) - Hématome : hémorragie profonde intra-musculaire (en général) - Hémarthrose : hémorragie intra-articulaire.

3) Orientation clinique devant un syndrome hémorragique 3.1) Anomalie de l’hémostase primaire Contexte :

{ Hémorragie provoquée post amygdalectomie, extraction dentaire, post-partum (après l’accouchement), circoncision (rajouté par la prof, très évocateur selon elle)

{ Médicaments anti-agrégants, aspirine AINS, …

{ ATCD personnels et familiaux

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Examen clinique : Type d’hémorragie

{ Cutanée Ecchymose Purpura ne s’effaçant pas à la vitropression

{ Muqueuse gingivorragies, épistaxis ménorragies, métrorragies, hémorragie digestive

{ Immédiate (très important) 3.2) Anomalie de la coagulation Contexte :

{ Hémorragie provoquée Chirurgie, chute du cordon (surtout évocateur d’une anomalie du fibrinogène), SNC, post-partum

{ ATCD personnels et familiaux

Examen clinique : Type d’hémorragie { Profonde

Hématome Hémarthrose

{ Retardée (très important)

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4) Signes de gravité

{ Purpura limité ou généralisé ? { Rechercher une chute d’hémoglobine > 2 g/dL { Rechercher des antécédents de transfusion { Localisation méningée : très grave { En cas de thrombopénie sévère, réaliser un fond d’oeil (FO) à la recherche d’une

hémorragie rétinienne, témoin d’un risque d’hémorragie intra-cérébrale. Recherche de bulles hémorragiques intra-buccales

II) Exploration de l’hémostase

Retour au cas clinique :

Allongement du TCA et baisse du TP (en %) Diminution du Fibrinogène Diminution des facteurs explorés par le TQ

3) Schéma général de la coagulation

4) L’exploration de la coagulation 2.1) L’exploration via le TP et le TCA Pour réaliser un test, il faut initier la coagulation, donc ajouter ce qui manque:

- du Ca2+, et des phospholipides (surfaces des plaquettes) et : - soit pour réaliser un TP : du FT (Facteur Tissulaire) pour activer le Facteur VII du plasma.

VIIIa

Va

Fibrinogène Fibrine

IXa

Xa

Représentation schématique de la coagulation

VIII V

Va X II

IIa

FT FT X VIIa IX Fibroblaste

VIIa

PAR

XI

XIa

IXa VIIIa

Plaquette

IX X

Xa

XII

XIa XI

XIIa KHPM/ PK

KHPM: kininogène de haut poids moléculaire PK:prékallicréine

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- soit pour réaliser un TCA : un contact: kaolin, silice, acide éllagique, etc…

On procède ensuite à l’incubation, puis à la mesure du temps nécessaire à la formation du caillot de fibrine. 2.2) Temps de Quick : exploration de la voie exogène

Le but du TQ est de mesurer le temps de la coagulation. Le temps de coagulation est d’autant plus long que la dilution est importante. 2.3) TCA : exploration de la voie endogène Le plasma du patient (après centrifugation) contient ses facteurs de coagulation et son fibrinogène. On ajoute au laboratoire de phospholipides, un activateur du système de contact (silice ou kaolin) et du calcium et on obtient un temps de coagulation en seconde qu’on va comparer à un temps témoin (sain). On obtient un rapport TCA (patient) / TCA (témoin). On considère pathologique un rapport TCA (patient) / TCA (témoin) > 1,2.

Mode de calcul du Taux de prothrombine (=Temps de Quick) Pool plasma normal

Plasma à analyser

Dilutions successives

½=50% 1/4=25% 1/10=10%

À partir de chaque dilution on mesure un temps de coagulation ( ex Temps de Quick): on ajoute Ca2++ et la thromboplastine (phospholipides+ FT) on obtient un temps d’autant plus long que le plasma est dilué

dilution Pur (100%) 50% 25% 10%

Temps (sec) 21 30 40 52

On fait un temps de coagulation a partir du plasma du patient on obtient un temps x On lit le % de la normale sur la courbe On obt ient le TP du pat ient :72%

On réalise une courbe d’étalonnage En abscisse le % En ordonnée le temps

Temps en sec

Dilution en % 100 50 10 25

52

40

30

21

x

72

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2.4) Schémas de l’exploration

Le losange en bas au milieu correspond aux facteurs impliqués lorsque le TQ et le TCA sont pathologiques. Tout ce mécanisme se fait à la surface des plaquettes. Il nécessite des phospholipides anioniques sur des surfaces cellulaires activées.

Facteurs Vitamine K dépendants : IX, X, II, VII. Cofacteurs : VIII, V.

TCA = Temps de Céphaline + Activateur

Céphaline (=Phospholipides) + activateur (=de la phase contact) + Ca 2+

KHPM: Kininogène de Haut Poids Moléculaire, PK: prékallicréine (facteurs contact) FT: facteur tissulaire

XII XIIa

XI XIa

X Xa

II IIa Fibrinogène

VIIa-FT

X

KHPM/ PK

VIIIa-PL

Va-PL

IX IXa

Fibrine

VII-FT

Thromboplastine= (Phospholipides+FT)+Ca2+

TP = Taux de Prothrombine= Temps de Quick

TCA normal : 30 à 40 s ratio M/T < 1.2

TQ normal: 10 à 12 sec Exprimé en % >70%

Activation IX par VIIa pas in vitro

VII

X V II

Fibrinogène

XII XI VIII IX

TCA TP

+ PL, Ca2+

Vit K dépendant Cofacteur

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Retour au cas clinique : On a ainsi : Allongement du TCA et baisse du TQ (en %) Diminution du Fibrinogène Diminution des facteurs explorés par le TQ Mécanismes pouvant expliquer ces diminutions: - Tous ces facteurs sont synthétisés par le foie. - Les facteurs II, VII et X sont vitamine K dépendants. Donc on a soit une insuffisance hépatique, soit un déficit en vit K. Cependant, le facteur V est aussi diminué alors qu’il n’est PAS vitamine K dépendant : on peut donc exclure une avitaminose K et évoquer une anomalie de synthèse hépatique. (insuffisance hépatique : par exemple une cirrhose liée à la consommation d’alcool excessive) Mais également :

{ Une Anémie (Hémoglobine 11,8 g/dL, N 13-17), normochrome (CCMH 32.6, N 32-36g/dL) macrocytaire (VGM 103, N 82-98 fL)

{ Une neutropénie modérée (PN 1,38 G/L, N> 1,5 G/L) { Une Thrombopénie (plq 93 G/L, N 150-400G/L)

On peut ainsi également évoquer une Pancytopénie (Anémie + neutropénie + thrombopénie). Après avoir relié les signes cliniques aux signes biologiques, on peut dire que : - On a une anémie macrocytaire arégénérative dûe à l’éthylisme chronique. - On a une neutropénie à la fois d’origine périphérique avec un trouble de la répartition dûe à l’hypersplénisme, et d’origine centrale lié à l’éthylisme qui induit des carences vitaminiques (notamment B9-B12). - On a une thrombopénie à la fois d’origine périphérique avec un trouble de la répartition due à l’hypersplénisme, et d’origine centrale (acquise) lié à l’éthylisme qui induit des carences vitaminiques (notamment B9-B12). Les signes hémorragiques superficiels (hémorragies cutanéo-muqueuse, épistaxis, ecchymoses) sont liés à la thrombopénie, alors que les signes profonds (hématomes), sont liés au trouble de la coagulation plasmatique provoqué par l’insuffisance hépatique. L’ictère et la splénomégalie sont dus à l’hémolyse intra-médullaire provoquée par l’anémie macrocytaire. Enfin, l’hypoalbulminémie et l’augmentation des gamma GT confirment l’insuffisance hépatique.

III) Hypertension portale

Définition: Elévation du gradient de pression porto-cave au-dessus de 5 mm Hg. (Veine Porte et Veine Cave Inf)

Causes :

- Obstacles à la circulation porto-hépatique dans le foie (bloc intra-hépatique) ex: cirrhose - Obstacle sur la veine porte (bloc sous-hépatique) - Obstacle sur les veines hépatiques ou sur la partie terminale de la veine cave inférieure (bloc sus-hépatique).

Conséquences: Développement de la circulation collatérale porto-systémique et risque d'hémorragie digestive.

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Signes cliniques : Circulation collatérale sous cutanée abdominale, (développement d’anastomoses entre le système porte et le système cave.), splénomégalie, hémorragies digestives par rupture de varices oesophago-gastriques ou par gastropathie congestive.

CAS CLINIQUE N°2

Alphonse âgé de 2 ans arrive aux urgences accompagné de sa mère pour un gonflement d’une articulation (coude droit) survenue après une chute. Le coude est rouge et douloureux. La douleur entraîne une position antalgique en flexion. Le reste de l’examen physique est normal. La mère nous apprend que l’enfant a déjà eu des ecchymoses et un hématome post-traumatique au niveau de la fesse. Il n’a jamais subi d’intervention chirurgicale. Le médecin prescrit des examens avec les résultats suivants:

Hémogramme

GR : 4,2 T/L Hémoglobine : 15,3 g/dl VGM : 81 fl Plaquettes : 360 G/L Leucocytes : 6,5 G/L PNN : 3,5 G/L PE : 0,5 G/L Lymphocytes : 2G/L Monocytes : 0,4 G/L Exploration de l'hémostase TQ : 89% TCA(M) 76 / TCA(T) 34, ratio TCA : 2.24 (N < 1,2) Fibrinogène : 3.2 g/l Les mots en gras sont les indices cliniques et biologiques. L’hémogramme est normal. On remarque également un TQ normal (car entre 70 et 100%), un TCA très allongé et un taux de fibrinogène normal (N : 2-4 g/L). On observe donc un allongement isolé de TCA. Il va alors falloir effectuer un test de correction du TCA.

IV) Test de correction du TCA Ce test fonctionnel permet l’exploration de l’allongement isolé du TCA, grâce à l’exploration des facteurs de la voie endogène de la coagulation. Il consiste à mélanger le plasma du patient à un plasma sain et observer si le TCA se corrige. On va mesurer le ratio (malade + témoin)/ temps du témoin, et voir si le ratio s’est amélioré ou non.

- Si le TCA se corrige, cela signifie que le plasma témoin a apporté les facteurs manquant dans le plasma du patient. On en déduit que le patient avait un déficit en facteurs de coagulation. On recherche donc le facteur manquant.

- Si le TCA ne se corrige pas, on recherche un anticoagulant circulant dans le plasma.

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En cas de déficit en facteur VIII, on a soit une hémophilie A (liée à l’X), soit un déficit en facteur de von Willebrand. En cas de déficit en facteur IX, on a une hémophilie B (liée à l’X). On considère que le TCA de ce patient a été corrigé, et on a effectué des dosages complémentaires qui donnent les résultats suivants : FVIII=3% FIX=85% FXI= 75% (N>60%) Dosage du facteur Willebrand normal Retour au cas clinique, interprétation et liens avec l’interrogatoire On remarque un déficit isolé en FVIII, qui est à l’origine d’une hémophilie de type A (déficit en FVIII, forme la plus fréquente, peu sévère). L’hémophilie de type A est une maladie de la coagulation, c’est donc pourquoi on a pu observer des hémorragies profondes :

- Hématomes (= hémorragie intra musculaire) - Hémarthrose (= hémorragie intra articulaire) Æ « gonflement d’une articulation »

L’hémophilie de type A a une transmission récessive liée à l’X. On comprend donc pourquoi c’est un petit garçon qui est atteint et pourquoi sa mère est asymptomatique Si on veut rechercher des antécédents familiaux, d’autres cas, il va falloir s’intéresser au côté maternel, les cousins par exemple. Lien avec l’interrogatoire : Début des signes dans l’enfance (Alphonse a 2 ans) : évoque une pathologie constitutionnelle. Hémarthrose Hématomes provoqués pour des chocs importants (« post traumatique »), il s’agit donc d’une hémophilie modérée (différent d’une hémophilie sévère, où on peut observer des hémorragies pour des traumatismes minimes)

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Traitement : on donne du facteur VIII au patient afin de compenser le déficit. Des essais de thérapie génique sont en cours pour l’avenir (déjà concluants pour l’hémophilie de type B). CAS CLINIQUE N°3 Mademoiselle B, étudiante infirmière, âgée de 23 ans, arrive aux urgences pour une douleur basithoracique droite, et une douleur du mollet gauche. A l’examen clinique, la patiente est eupnéique (sensation subjective de respirer normalement) et a une jambe gauche rouge et chaude ainsi qu’une douleur dans la cuisse gauche à la palpation. Un angio-scanner montre une embolie pulmonaire et un échodoppler veineux des membres inférieurs montre une thrombose veineuse profonde membre inf. Le médecin prescrit un bilan avec les résultats suivants: NFS normale TQ =89% TCA M 35/T 34 ratio TCA =1.02 (N<1,2) Fg=3.2 g/l Antithrombine =45% N>80 Protéine C =80% N>70 Protéine S =65% N>55 Les mots en gras sont les indices cliniques et biologiques. La NFS est normale, ainsi que le TQ, le TCA, le taux de fibrinogène et les taux de protéines C et S. On remarque juste un déficit en antithrombine. L’indice clinique « rouge et chaude » doit nous faire penser à l’inflammation. De plus un caillot doit être à l’origine de la thrombose veineuse profonde. Le caillot est parti d’une veine surale et a remonté la circulation veineuse jusqu’aux branches de l’artère pulmonaire pour finalement provoquer une embolie pulmonaire. On parle de maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV).

V) Inhibiteurs de la coagulation : effet anticoagulant

1) Système de la protéine C =Protéine Cactivée (Pca) + Protéine S (PS): - zymogène produit par l’hépatocyte - cofacteur : la PS (hépatocyte et cellule endothéliale) - Protéines vitamine K dépendantes - fixée sur 2 protéines membranaires endothéliales : Thrombomoduline et EPCR

(endothelial protein C receptor) qui potentialisent l’activation de la protéine C par la thrombine - induit l’inactivation du FVa et le FVIIIa par protéolyse et ralentit la production de thrombine

2) Antithrombine :

- Serpine : inhibiteur de sérine protéases - Liaison à l'héparane sulfate à la surface de la cellule endothéliale : changement de conformation - Formation de complexes irréversibles inactifs avec les serines protéases : inhibition de

thrombine, Xa, IXa, XIa, XIIa - Ces propriétés sont à la base du traitement par l’héparine et de ses analogues (cofacteurs)

3) TFPI (Tissu Factor Pathway inhibitor)

- fixé sur les glycosaminoglycanes de la paroi vasculaire - forme un complexe avec le FXa : FXa-TFPI - Fixation du complexe FXa-TFPI sur le complexe FT-FVIIa - Blocage de l’initiation de la coagulation par le facteur tissulaire (FT)

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Retour au cas clinique On observe un déficit en Antithrombine, la patiente n’est donc pas capable de freiner sa coagulation. Cela va entrainer un état d’hypercoagulabilité qu’on appelle en médecine une thrombophilie. La thrombophilie se décrit comme une situation clinique de susceptibilité accrue à la formation de thromboses, artérielles ou veineuses. Ces signes cliniques sont alors expliqués par son anomalie biologique : le déficit en antithrombine, (censée inhiber la coagulation) provoque en une augmentation de la coagulation veineuse, à l’origine des thromboses et de l’embolie pulmonaire. Mademoiselle B est traitée par rivaroxaban Xarelto® (anticoagulant oral). La pilule oestro-progestative (contraceptive) est contre-indiquée à vie. Une enquête familiale sera réalisée. CACEDEDI

- A notre team ESCOBAR du love (Bob, Nono, Calypso, Jerem, JubJub, Ryanus, Margaux, Salomé et Soso), les deux derniers mois ont été dingues grâce à vous, ça va faire du sale cette année, on vous aime les bichons <3

- A mes costagiaires de stage infirmier et bientôt de stage de sémio Nono, Sachaleur et Sana, rencontrés en bas des blocs de Larib, j’ai passé la meilleure rentrée possible avec vous !

- Et bien sûr à ma ronéoficheuse et BFF d’amour depuis 2 ans, unique rescapée du gang de doublants avec moi, la best des best, mon binôme Alice <33333333

- Et enfin à nos frérots doublants tombés l’année dernière sur le champ de bataille, Clacla, Meldouche, RonRon et Paulo, on pense fort à vous les gars

- A mamie Josette et SuperNanie…

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