Acta histochem. 65, 8-14 (1979)

Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale, Paris

Etude histologique et histoenzymologique du foieII: Dans la lithiase vesiculaire traitee par l'acide chenodesoxycholique

Histological and histoenzymological study of liverII: In gallstone treated with chenodeoxycholic acid.

ParALICE LAGERON, VICTOR~GEORGESI,EVY, MONIQUE SAFFROyl ) et NICOLE VERTHIER1).

Avec 4 figures

(ReQu Ie 20 Novembre 1978)

Les modifications histologiques et histoenzymologiques des foies de sujets lithiasiques traitespar ACDC sont analysees par rapport 8 ces memes foies avant traitement. Le profil histologiquede ces foies est peu modifie 8 part une augmentation de la frequence de la congestion sinusoidale.Par contre, de nombreuses «lesions ~ histochimiques 80nt corrigees par ce traitement.

SummaryThe histologica\ and histochemical ohanges of liver from gallstones treated with ACDC, are

confronted with the same livers before treatment. There is few modification in histological patternsbut the frequency of sinusoidal congestion increase. Numerous histoenzymological «injuries ~ arecorrected by this treatment.

Introduction

Le role de l'acidecMnodesoxycholique (ACDC) dans la dissolution des calculsbiliaires etant bien etabli, il importait de rechercher une eventuelle toxicite de ceproduit administre al'homme pendant une longue duree. Nous nous sommes attachesa l'aspect histologique et histoenzymologique de ce probleme.

Materiel et methodesNotre projet initial etait de 80umettre les 46 sujets lithiasiques etudies precedemment par des

techniques histoenzymologique8 8 des doses variant de 0,75 8 1 g d'ACDC/jour et de verifier, parles memes techniques l' «etat ~ de leur foie apres 6 mois et I an de traitement.

Les regles d'emploi de I'ACDC ont ete respecMes:1. il s'agisssit toujours de vesicules fonctionnelles,2. les calculs etaient essentiellement constitues de cholesterol, radiotransparents, visibles en

cholangiographie.

I) Collaboration technique.

Etude histologique, II. 9

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Cependant, sur les 46 sujets prevus initialement, 31 seulement ont subi Ie protocole prevu:11 ont ete biopsies apres 6 mois et 20 a 2 reprises apres 6 et 12 mois, La chute d'effectif provientsurtout de malade abandonnant Ie traitement en cours ou ne se SQumettant pas au contr61e bio­psique; il faut aussi y ajouter 2 cas d'intolerance digestive et un cas ou la persistance de crisesdouloureuses a necessite une intervention chirurgicale.

Chez les 31 malades suivis regulierement, les fragments biopsies sont utilises pour une etudehistologique et histoenzymologique, Ie choix des reactions et des techniques employees sont lesmemes que celles decrites dans notre travail precedent (LAGERON et col.). Chaque lecture histolo·gique ou histochimique est realisee de fa90n absohie, al'av~ugle au fur et amesure des prelevementsles diverses donnees etant confrontees a la fin de ce travail. Le premier prelevement, avant touttraitement, etant Ie temoin propre a (}haque malade, nons n'avons t.enu compte que des modifi·cations par rapport a ce temoin celles-ci pouvant etre attribuees a I'ACDC seul traitement mis enoeuvre.

Resultats

Les resultats cliniques et biologiques de cette therapeutique ont He rapportes parLEVY et al. (1978).

Donnees histologiques

La majorite des lesions observees sont en fait deja presentes dans Ie premier prele­vement et correspondent au foie lithiasique (LAGERON et al.) Aucune nouvelle lesionn'est apparue apres traitement par ACDC mais celles du foie lithiasique sont parfoismodifiees. Au niveau de l'espace porte (fig. 1) il n'y que peu de modifications de la

10 A. LAGERON et aI.

Fig. 3. Trichrome de MASSON: Foie d'un sujet traite par ACDC noter l'importance des phenomenesde regeneration: nombreux hepatocytes a double noyaux, a noyau volumineux et surtout la pre­sence de 2 figures de mitose. Ce foie montre egalement une legere vasodilatation sinusoidale etquelques vacuoles de steatose. (obj. 25)

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Fig. 4. Congestion sinusoidale: Le facteur Ie plus variable est la vasodilatation sinusoldale.

Tableau l. Modifications histoenzymologiques du foie de lithiase traitee par ACDC.

+ sujets traites 6 mois a l'ACDCo sujets tniiMs 12 mois a I'ACDC= aucune variation enzymatique par rapport au foie du meme sujet non traite Les + represententles variations en plus ou en moins apres traitement par l'ACDC par rapport au foie du meme sujetnon traite.

Etude histologique, II. 11

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12 A. LAGERON et al.

fibrose et du processus inflammatoire, les cas oil ces lesions regressent etant equilibrespar ceux oil elles augmentent. Les lesions lobulaires (fig. 2) it type de clarificationhepatocytaire varient peu et 1'importance de la steatose diminue. Quant aux processusde regeneration s'ils ne sont pas retrouves plus frequemment on observe cependantun foie oil 2 figures de mitose sont visibles dans Ie meme champ (fig. 3). Le factetir Ieplus variable est la vasodilatation sinusoidale (fig. 4) dont la frequence augmente defalt0n tres nette au cours du traitement par l'ACDC.

Donnees histochimiqu6s

On ne trouve aucune modification quant it l'abondance des pigments et leurs pro­prietes histochimiques.

Les principales modifications histoenzymologiques du foie font 1'objet du tableau 1.

1. Une seule activite enzymatique diminue dans 17 cas, celIe des phosphorylasestotales.

2. dans 4 reactions: PAS, glucose-6-phosphatase, ATP'ases canaliculaires, esterasesnon specifiques il y a presque autant de sujets oil les reactions augmentent que de8ujets oil elIes dirninuent.

3. pour toutes les autres activites enzymatiques Ie nombre de sujets chez lesquelselIes s'elevent est preponderant. L'activite augmente 20 fois pour la glutamodeshydro­genase (p < 0,05), 19 fois pour la lactico (p < 0,05) et la glucose-6-phosphate deshydro;.genase (p < 0,001), 18 fois pour 1'isocitrate deshydrogenase (p < 0,05), 16 lois pourla glyceraldehyde deshydrogenase. L'activite d'hydrolases lysosomales s'eleve egale­ment 15 fois pour la p-glucuronidase et 16 fois pour les phosphataaes acides (p < 0,05).Mais on trouve aussi une hyperactivite des leucylaminopeptidases (10 cas) phosphata­ses alcalines (16 cas) transaminases (17 cas).

Discussion

L'effet benefique de l'ACDC sur 10. lithiase (30 % a 6 mois, 64 % apras 1 an) justifie d'autantplus 10. recherche d'une eventuelle toxicite de ce traitcment. De tras nOJllbreuses experimentationsrealisees chez l'animal avec I'ACDC ou son metabolite I'acide lithocholique ont abouti aune verita­ble pathologie iatrogane avec proliferation ductulaire, inflammation portale allant parfois jusqu'1\ 10. cirrhose. Toutes les espaces animales sont interessees meme les reptiles, les amphibiens, lesoiseaux (PALMER 1972). Parmi les animaux d 'experience plus classique, citons les travaux d'HoLSTI(1960) chez Ie lapin, de HUNT (1965) chez Ie lapin et Ie singe, de CAREY et aI. (1966) chez Ie rat,de BERGMAN et aI. (1973) chez Ie hamster, de MORRISSEY et 0.1. (1975) chez Ie babouin, de WEBSTERet aI. (1973), de DYRSZKA et aI. (1976) chez Ie singe rhesus. Cependant ce meme auteur ne trouvepas de lesion pour des doses de 10 mg/kg ou des temps tras courts (DYRSZKA et 0.1. 1975); il en estde meme pour SUZUKI et al. (1977) avec des doses de 101\ 80 mg/kg des durees de 10 a. 52 semaineschez une autre espace de singe.

Chez l'homme les examens biopsiques apras traitement 1\ I'ACDC rapportes dans 10. litterature(PEDERSEN et 0.1. 1976, VAN WAES et aI. 1975, MCSHERRY et 0.1. 1974, THISTLE et 0.1. 1973, JAMESet 0.1. 1973, BELL et aI. 1974, DOWLING 1977) ne sont pas pour 10. plupart confrontes au foie dumeme sujet non traite. lIs ne font mention que de lesions mineures non specifiques, en particulieril n'y a aucun cas de cirrhose. II en est de meme dans notre etude cependant nous avons ete frappes

Etude histologique, II. 13

par 180 frequence de 180 vasodilatation bien qu'elle existe chez Ie Iithiasique avant Ie traitement.

Cette frequence est nettement augmentee par l'ACDC, I'int.ensite de 180 lesion restant toutefois mode­

ree. Ce pMnomime est aussi rapporte par HEYWOOD et aI. (1973) qui decrit une dilatation de

veines centrolobuIaires, chez Ie foetus de singe Rhe8u8 dont 180 mere a ete traitee par I'ACDC.Que signifient les 2 mitoses trouvees dans Ie meme champ microscopique! Bien que ce pheno.

mime soit absolument inhabituel dans Ie foie normal, Ie fait de l'avoir constate dans un seul casne permet de tirer aucune conclusion sinon celie de la necessite de multiplier les investigations.

Quelques modifications histochimiques mineures sont du meme ordre que celles decrit.es dansles recherches biologiques tellesles transaminases, phosphatases alcalines, leucyl.aminopeptidases.Moins souvent rapportee est I'elevation de I'isocitrate deshydrogenase (BELL et 801..1972) que nousconstations egalement dans notre serie mais que ce meme auteur (BELL et al. 1974) ne confirmepas sur un plus grand nombre de patients.

II est interessant de noter que I'ACDC realise une sorte de «correction. des anomalies du foielithiasique en augmentant les activites des glucose·6·phosphate, 3·phosphoglyceraldehyde, lactico,glutamo-deshydrogenases, fJ glucuronidase, phosphatases acides qui etaient diminuees dans 180lithiase non traitee et en diminuant les phosphorylases totales trop elevees dans Ie premier preleve­ment.

L'ACDC traite donc 180 lithiase et <,harmonise * les fonctions hepatiques.

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Adresse: Dr. ALICE LAGERON, Institut National de III. Sante et de III. Recherche Medicale, 184rue du Faubourg Saint-Antoine, F . 75012 Paris.