GRAPI- 15 juin 2005 Elisabeth BERTHET-MAILLOLS- Avocat- Cabinet Armengaud et Guerlain 1 PROTECTION DES INVENTIONS DANS LE DOMAINE PHARMACEUTIQUE

GRAPI- 15 juin 2005 Elisabeth BERTHET-MAILLOLS- Avocat- Cabinet Armengaud et Guerlain

1

PROTECTION DES INVENTIONS DANS LE DOMAINE PHARMACEUTIQUE


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-I -LA PROTECTION PAR LE BREVET

- II -

LA PROTECTION PAR LES ARMES REGLEMENTAIRES


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- I -LA PROTECTION PAR LE BREVET

A/ Que peut-on breveter ?

B/ Quelle est la durée de la protection ?

C/ Que peuvent faire les tiers avant l’expiration du brevet : essais, obtention de l’AMM, inscription au Répertoire ? …


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A/ Que peut-on breveter en matière de médicaments ?

1-Multiplication des brevets portant sur un même principe actif :

- Brevet de produit : porte sur le principe actif en tant que tel, dans toutes ses applications et dans toutes ses voies de synthèse,

- Brevets de formulations galéniques,

- Brevets d’indications thérapeutiques,

- Brevets d’associations

- Brevets de procédés de synthèse

Prolongation, au moins partielle, de la durée de la protection du principe actif.


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2- Validité de tous les brevets portant sur un même principe actif?

• En Europe: peu d’actions en nullité de brevet « en direct »

• Aux États-Unis: 180 jours d’exclusivité pour le premier déposant d’une demande de conformité pour un générique :

- le premier génériqueur qui démontre que le brevet du princeps est invalide = le premier à obtenir un avis de conformité pour un générique = monopole de 180 jours.

- incitation aux actions en invalidation de brevet


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B/ Quelle est la durée de la protection ?

20 ans + CCP

CCP :

. Loi française du 25 juin 1990 (1)

. Règlement communautaire du 18 juin 1992 (2)

Loi française abrogée par Règlement Communautaire.

Mais certains CCP franco-français encore en vigueur.

Dans les deux cas, pour déposer un CCP :

. un brevet

. une AMM


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Dépôt Brevet

Le CCP : Pourquoi ?

Commercialisation sous monopole :8 ans

1980 1992 2000

AMM

Temps

20 ans

Expiration Brevet

2007 / 2009

+ 15 / 17 ans

+ 5/7 ans

2005 / 2007


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1) Loi française

a) Portée du CCP :

Article L 611-3 CPI :

Portée du CCP = les « parties du brevet correspondant à l’AMM ».

Circulaire INPI :

Plusieurs CCP possibles pour un même principe actif si basés sur des revendications ou brevets différents.


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1) Loi française (2)a) Portée du CCP :

Jurisprudence* Cour d’Appel de PARIS – 07/07/94 : Affaire FISONS : le CCP protège « le produit protégé par le brevet et couvert par l’AMM » mais ne se limite pas à la présentation pharmaceutique objet de l’AMM.Dans le cas d’un brevet de famille (= couvrant plusieurs principes actifs), la portée du CCP est-elle limitée au principe actif visé par l’AMM de base ?

* Cour d’Appel de PARIS – 29/06/01 : BAYER : lorsqu’un CCP a été obtenu sur la base d’un brevet de famille, et vise une AMM concernant l’un des principes actifs inclus dans ce brevet de famille, la portée du CCP s’étend à l’ensemble des revendications du brevet visées et ne se limite pas au principe actif mentionné dans l’AMM


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1) Loi française (3)

b) Durée du CCP :

La Loi

+ 7 ans à compter de l’expiration du brevet ou + 17 ans à compter de l’AMM de base, selon la période qui expire en premier.


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1) Loi française (4)

b) Durée du CCP :

La Jurisprudence

i) Un CCP peut-il se baser sur n’importe quelle AMM (la première ou une AMM postérieure) du principe actif concerné ?

* TGI de PARIS, 18/02/98 (affaire BECOTIDE) :

Le CCP peut valablement se baser sur n’importe quelle AMM relative au principe actif en question.


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1) Loi française (5)b) Durée du CCP selon la loi française (2) :

ii) Un CCP peut-il valablement se baser sur une date de validation / abrogation d’une AMM ancienne concernant exactement la même présentation pharmaceutique ?

Décisions favorables au laboratoire de générique

* TGI PARIS, 04/07/97 (FISON c. EUROFTA)

* TGI RENNES, 19/12/01 ; CA RENNES, 11/12/02 (LILLY c. FLAVELAB)

* TGI RENNES, 17/03/03 (ELI - LILLY c. PANPHARMA)

« Nouvelle » AMM venant valider / abroger une ancienne AMM (pour la mise en application de la directive 75/319/CEE) : ne peut pas être prise en considération comme date de calcul de la durée du CCP dans la mesure où elle vise la même présentation pharmaceutique et que celle-ci a été commercialisée sans interruption.

Prise en compte de l’ancienne AMM abrogée.


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1) Loi française (6)b) Durée du CCP selon la loi française (3) :

Décisions favorables aux laboratoires innovants

* TGI de PARIS, 28/03/00 (GLAXO c. FLAVELAB)

* TGI de PARIS, 09/05/00 et CA de PARIS 30/01/04 (GLAXO c. COOPER) :

Abrogation / validation le 21 mars 1983 d’une AMM du 26 février 1976Conclusions des jugements et de l’arrêt : la première AMM ayant été abrogée, elle ne peut plus servir de base pour la demande d’un CCP.

Le CCP ne peut que se baser sur la deuxième AMM validée / abrogée, même si celle-ci concerne exactement la même présentation pharmaceutique.

Prolongation de la durée du CCP par rapport à une situation où il n’y aurait pas eu d’abrogation / validation.


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1) Loi française (6 bis)

b) Durée du CCP selon la loi française (3 bis) :

• Cour de cassation 8 mars 2005 : Lilly/Flavelab (Kefandol) :

Rejet du pourvoi formé contre la CA de Rennes.

Position favorable au laboratoire de génériques.


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2) Règlement communautaire

a) Portée du CCP : « dans les limites de la protection conférée par le brevet de base, la protection conférée par le certificat s’étend au seul produit couvert par l’AMM du médicament correspondant, pour toute utilisation du produit, en tant que médicament, qui a été autorisée avant l’expiration du certificat ».

Un seul CCP par principe actif (y compris implicitement, si un CCP franco-français a déjà été délivré).


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2) Règlement communautaire (2)

b) Durée du CCP :

+ 15 ans à compter de la première AMM obtenue dans la Communauté pour le principe actif en question avec un maximum de 5 ans après l’expiration du brevet.


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2) Règlement communautaire (3)

Jurisprudence :

* CJCE 11 décembre 2003 (OMEPRAZOLE) : on ne peut pas prendre comme première AMM, la date d’obtention du prix et/ou du remboursement du médicament.

* CJCE 19 octobre 2004 : la première AMM à prendre en compte est indifféremment une AMM portant sur un médicament à usage humain ou animal.

* CJCE 21 avril 2005 : une AMM obtenue en Suisse constitue une première AMM.


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C/ Que peuvent faire les tiers (et notamment les génériqueurs) avant l’expiration du brevet ?

1- Essais, demande / octroi de l’AMM, obtention du remboursement

2- Inscription sur le Répertoire des Génériques

= ou contrefaçon ?


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1- Essais, demande / octroi AMM = ou contrefaçon ?

a) Les textes actuels

b) La jurisprudence

c) La nouvelle législation


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- Le CPI

- La LFSS


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PRÉROGATIVES ET LIMITES DU DROIT DES BREVETS D’APRÈS LE CPI

• Prérogatives du breveté (Article L.613-3 CPI) :– “ Sont interdites, à défaut du consentement du propriétaire

du brevet :• a) la fabrication, l’offre, la mise dans le

commerce, l’utilisation ou bien l’importation ou la détention aux fins précitées du produit objet du brevet (…) ”

• Limites des prérogatives du breveté (article L.613-5 CPI)– “ Les droits conférés par le brevet ne s’étendent pas :

• a) aux actes accomplis dans un cadre privé et à des fins non commerciales ;

• b) aux actes accomplis à titre expérimental qui portent sur l’objet de l’invention brevetée (…). ”


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LOI DE FINANCEMENT DE LA SECURITE SOCIALE POUR 2000

• Loi du 29 décembre 1999 - Article 31 :

Pour une spécialité générique, l’AMM peut être délivrée avant l’expiration des droits de propriété industrielle qui s’attachent à la spécialité de référence concernée.


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LOI DE FINANCEMENT DE LA SÉCURITÉ SOCIALE POUR 2000

• Loi du 29 décembre 1999 - Article 31 : dernier alinéa supprimé

essais de bioéquivalence = Actes expérimentaux selon le CPI

échappent au monopole du breveté

les génériqueurs sont autorisés à réaliser des essais de bioéquivalence en France alors que le brevet du produit princeps est encore en vigueur.


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DÉCISION DU CONSEIL CONSTITUTIONNEL du 21 décembre 1999

• Suppression du dernier alinéa de l’article 31 de la loi du 29/12/1999

“ De telles dispositions n’affecteraient pas l’équilibre financier de l’assurance maladie et ne sont donc pas au nombre de celles qui peuvent figurer dans une loi de financement de la Sécurité Sociale. ”


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LOI DE FINANCEMENT DE LA SECURITE SOCIALE POUR 2004

– Article 19 :

• « pour une spécialité générique définie au 5° de l’article L. 5121-1, l’AMM peut être délivrée avant l’expiration des droits de propriété intellectuelle qui s’attachent à la spécialité de référence concernée. »

• « (…) Toutefois, la commercialisation de cette spécialité générique ne peut intervenir qu’après l’expiration des droits de propriété intellectuelle »


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EXPÉRIMENTATION • Doit-on distinguer brevet et CCP ?

– Loi française : Article L-611-2-3 CPI : Les dispositions applicables concernant les brevets le sont également aux CCP

– Règlement Communautaire : Article 5 : le certificat confère les mêmes droits que ceux qui sont conférés par le brevet de base et est soumis aux mêmes limitations et aux mêmes obligations

Pas de distinction entre Brevet ou CCP quant à la question de la licéité de l’expérimentation.


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b) La jurisprudence

- Jurisprudence française

. Enrichissement de la technique

. Réalisation d’un générique

- Jurisprudence étrangère dans l’UE


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JURISPRUDENCE FRANÇAISE• TGI PARIS – 30 janvier 1998

– (Allen & Hanburys c/ Scat & Pharmafarm)

• Ordonnance de référé – 4 juillet 1997– (Fisons c/ Europhta)

• Cour de Cassation – 24 mars 1998– (Allen & Hanburys c/ Promédica & Chiesi)

• Ordonnance de référé – 6 mars 1998– (Wellcome Foundation Ltd c/ Paxerel et Flamel)

• TGI PARIS – 20 février 2001– (Wellcome c/ Flamel)

• TGI PARIS – 12 octobre 2001 et 25 janvier 2002– (Science Union et Servier c/ AJC Pharma et Expanpharm et c/

Biophelia et AGI Pharma)


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JURISPRUDENCE

“Enrichissement de la technique ”


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JURISPRUDENCE FRANÇAISE

• Wellcome Foundation Ltd c/ Parexel et Flamel (Acyclovir) Ordonnance De Référé, 6 mars 1998

– Les faits : • FLAMEL, détenant une technologie sur les microcapsules,

effectue des tests de cette technologie sur l’Acyclovir de WELLCOME.

• But : diminuer le nombre de prises journalières de ce produit = amélioration de la posologie.

• Action en contrefaçon de WELLCOME.

– La décision :• “ L’objet des essais cliniques litigieux est de rechercher un

schéma avantageux en termes de prise journalière ”, “ Les essais ont un caractère expérimental et visent à développer les possibilités d’application de l’invention. ”

BUT EXPERIMENTAL + BUT COMMERCIAL AUTORISÉ


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TGI PARIS, 20 FÉVRIER 2001

• Wellcome Foundation Ltd c/ Parexel et Flamel

• Examen du grief de contrefaçon au fond– Essais de bioéquivalence de Flamel :

• Finalité immédiate = obtenir une AMM (pas de finalité industrielle ou commerciale)

• Finalité lointaine = amélioration de la technique

– “ Le GENVIR (produit Flamel) n’est pas un générique du ZOVIRAX. ”

– “ Il ne s’agit pas seulement de tester la bioéquivalence d’un générique par rapport à une spécialité de référence ” mais d’examiner “ une amélioration des conditions de posologie ”.

Essais autorisés


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JURISPRUDENCE

“ Réalisation d’un générique ”


33

TGI PARIS, 30 janvier 1998

• Allen & Hanburys c/ Scat & Pharmafarm

– Les faits :• Les génériqueurs avaient déposé à l’AFSSAPS un dossier

de demande d’AMM pour un générique du Becotide encore protégé par CCP et avaient demandé le remboursement de leur produit.

– La décision :• Dossier de demande d’AMM sans remise d’échantillon (le

produit litigieux n’existe pas matériellement)• Obtention de l’AMM• Inscription sur la liste des médicaments remboursés

de contrefaçon


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TGI PARIS, 12 octobre 2001 (1/2)

• Science Union et Servier c/ AJC Pharma et Expanpharm

– Les faits :• AJC PHARMA a réalisé des essais de bioéquivalence

pour un générique de la “ Trimétazidine 20 mg ”. EXPANPHARM est titulaire de l’AMM de ce générique.

• Science Union et Servier = titulaire et licencié d’un brevet couvrant ce produit

Action en contrefaçon.


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TGI PARIS, 12 octobre 2001 (2/2)

• Science Union et Servier c/ AJC Pharma et Expanpharm

– La décision :• Une AMM ne constitue pas un acte de contrefaçon,• Les essais effectués dans le cadre limité d’une demande

d’AMM sont indissociables de l’AMM,• Aucune fabrication n'a été faite en dehors de celle

effectuée dans le cadre des essais préalables à l'AMM

Les essais de bioéquivalence ne constituent pas un acte de contrefaçon.


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TGI PARIS, 25 janvier 2002

• Science Union et Servier c/ Biophelia & AGI Pharma :

- mêmes faits que dans l’affaire Science Union et Servier c/ AJC Pharma,

- même conclusion des juges : absence de contrefaçon.


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JURISPRUDENCE

Jurisprudence étrangère dans l’Union Européenne


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GRANDE-BRETAGNE, PAYS-BAS, ALLEMAGNE

• Essais réalisés pour tester des hypothèses ou pour la recherche de nouvelles données

= Autorisé

car le brevet ne doit pas constituer un frein au développement de la technique.

• Essais en vue uniquement de démontrer à un tiers (Autorité de Santé) la qualité d’un produit

= Contrefaçon


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CONCLUSIONS EN EUROPE

1. ESSAIS :

– 1.1. Autorisés si enrichissement de la technique, même s’il existe un but commercial (obtenir une AMM) concomitant

– 1.2. Interdits en général si but = réaliser une copie (sauf décisions françaises et Suisse)

2. DEPOT + OCTROI DE L’AMM :

– 2.1. Autorisés si pas d’échantillons (en France autorisation législative depuis la loi du 29/12/1999)

– 2.2. Interdits si échantillons


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CONCLUSIONS EN EUROPE

3. Solution actuelle pour les génériques

– Réaliser les essais dans un pays libre de tout brevet et ne réimporter en Europe que les résultats “ papiers ” afin de déposer le dossier d’AMM

– Voir Rapport du Parlement européen du 9 octobre 2002 qui déplore cette fuite de capitaux, d'emplois et de savoir-faire à l'extérieur de l'UE et qui propose donc un amendement type "Bolar" (= aux Etats-Unis, les génériqueurs ont le droit de réaliser les essais avant l'expiration du brevet ; idem au Canada, Australie et Israël).


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Directive 2004/27/CE modifiant la Directive 2001/83/CE instituant un Code Communautaire des médicaments.

* publication au JO et entrée en vigueur :

30 avril 2004

* fin de la période de transposition en droit national:

30 octobre 2005


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– Modification de l’article 10 de la Directive 2001/83/CE.

“ La réalisation des essais nécessaires en vue de l’application des paragraphes 1, 2, 3 et 4 et les exigences pratiques qui en résultent ne sont pas considérées comme contraire aux droits relatifs aux brevets et aux certificats complémentaires de protection pour les médicaments. ”

= disposition générale, peu précise risque de divergences entre les Etats membres lors de la transposition en droit national.


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2/ Inscription du générique sur le Répertoire = ou contrefaçon ?

a) Conseil D’État , 31 mai 2000 - GLAXO WELLCOME c/ AFSSAPS

b) LFSS 2004 et décret n° 2004-394 du 5 mai 2004

c) Droit comparé


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a) CE 31 mai 2000 / LES FAITS

• 28 juillet 1999, inscription par l’AFSSAPS sur le Répertoire des génériques :

– des spécialités de références Zovirax 200 et 800 mg comprimés (Glaxo)

– des spécialités génériques correspondantes (GNR Pharma)

• Glaxo : recours pour excès de pouvoir à l’encontre de cette inscription.

– Motif : atteinte au CCP courant jusqu’en 2002.

• Conseil d’Etat, 31 mai 2000 : – annulation de la décision de l’AFSSAPS génériques de GNR ne

sont plus inscrits au Répertoire impossibilité de substitution par le pharmacien diminution importante des ventes des génériques.


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CONSEIL D’ÉTAT, 31 MAI 2000

• La réponse du conseil d’état

– Le principe• Les dispositions combinées des articles L.601-6 CSP et

L.613-3 CPI “ n’interdisent pas, en principe, l’inscription dans un groupe générique d’une spécialité de référence encore protégée ” par brevet ou CCP.

• Néanmoins, ces dispositions “ imposent à l’autorité administrative, avant de procéder à l’inscription d’une spécialité générique dans le même groupe que cette spécialité de référence, de s’assurer, au vue des pièces produites par les fabricants intéressés, que les droits attachés aux titres de propriété industrielle ont bien été cédés. ”


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LA RÉPONSE DU CONSEIL D’ÉTAT

Il n’appartient pas au Directeur Général de l’AFSSAPS de s’immiscer ou de trancher le litige en contrefaçon mais “ il ne pouvait légalement inscrire au Répertoire des génériques le médicament commercialisé par GNR-Pharma, sauf à s’assurer au préalable de l’existence d’un accord d’exploitation au bénéfice de ce dernier. Qu’en s’abstenant de procéder à une telle vérification, il a commis une erreur de droit. ”


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CONSÉQUENCE

• Afin d’empêcher l’inscription des génériques sur le Répertoire des groupes génériques, les laboratoires innovants peuvent invoquer l’un quelconque de leur brevet encore en vigueur portant plus ou moins directement sur le principe actif concerné (brevet de formulation, d’application thérapeutique, de procédé) pour que l’AFSSAPS bloque alors toute inscription du générique sur le Répertoire.


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b) LFSS 2004 et décret n° 2004-394 du 5 mai 2004

– Article 19 – LFSS 2004

• « Pour une spécialité générique (…) l’AMM peut être délivrée avant l’expiration des droits de propriété intellectuelle qui s’attachent à la spécialité de référence concernée. Le demandeur de cette autorisation informe le titulaire de ces droits, concomitamment au dépôt de la demande ».

• « Lorsque l’AFSSAPS a délivré une AMM d’une spécialité générique, elle en informe le titulaire de l’AMM de la spécialité de référence ».


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b) LFSS 2004 et décret n° 2004-394 du 5 mai 2004 (2)

– Article 19 – LFSS 2004• « Le directeur général de l’Agence procède à l’inscription de la

spécialité générique dans le répertoire des groupes génériques au terme d’un délai de 60 jours, après avoir informé de la délivrance de l’autorisation de mise sur le marché de celle-ci le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché de la spécialité de référence. Toutefois, la commercialisation de cette spécialité générique ne peut intervenir qu’après l’expiration des droits de propriété intellectuelle »

• « Aux seules fins d’en garantir la publicité, le Directeur Général de l’AFSSAPS tient disponible au public la liste des titres de propriété intellectuelle attachés à une spécialité de référence si le titulaire de l’AMM de cette spécialité la lui a communiquée à cet effet. Le laboratoire est seul responsable de l’exactitude des informations fournies ». * Le Laboratoire de génériques « prend ses responsabilités ». * L’AFSSAPS n’a plus à examiner les brevets des laboratoires innovants.


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b) LFSS 2004 et décret n° 2004-394 du 5 mai 2004 (3)

– Article 1 – II :

« le Directeur Général de l’AFSSAPS informe, dans un délai d’un mois, le titulaire de l’AMM de la spécialité de référence de la délivrance d’une AMM pour une spécialité générique.

A l’issue d’un délai de 60 jours suivant cette information, le Directeur Général de l’Agence procède à l’inscription de la spécialité générique au répertoire des groupes génériques »

* Le Laboratoire de génériques « prend ses responsabilités ».

* L’AFSSAPS n’a plus à examiner les brevets des laboratoires

innovants.


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c) Droit comparé

Aux États-Unis : Orange book = registre des brevets couvrant un médicament donné

- action en contrefaçon : suspension de la délivrance de l’ANDA pour le générique pendant 30 mois.

- depuis la loi du 8 décembre 2003 : une seule période de 30 mois possible.


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- II - LA PROTECTION PAR LES ARMES

REGLEMENTAIRES

A/ Définition du générique

B/ Problématique du RCP pour les génériques

C/ Protection des données de l’AMM


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A- Définition du générique: Art. L 5121-1 5 du CSP (lois et décrets publiés respectivement au JO le 17/08/04 et le 23/02/05) = art 10 (2) de la directive 2004/27

Une spécialité générique d ’une spécialité de référence, est celle qui a la même composition qualitative et quantitative en principe actif, la même forme pharmaceutique et dont la bio équivalence avec la spécialité de référence est démontrée par des études de bio disponibilité appropriées.

Les différentes formes pharmaceutiques orales à la libération immédiate sont considérées comme une même forme pharmaceutique.

Les différents sels, esters, isomères, mélanges d’isomères, complexes ou dérivés d’un principe actif sont considérés comme un même principe actif, sauf s’ils présentent des propriétés sensiblement différentes au regard de la sécurité ou de l’efficacité. Dans ce cas, des informations supplémentaires fournissant la preuve de la sécurité et de l’efficacité des différents sels, esters ou dérivés d’une substance active autorisée doivent être apportées.


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A- Définition du générique

CJCE 20 janvier 2005:

Dépôt d’un dossier abrégé d’AMM pour un générique possible même si le générique = sel différent de celui du produit princeps.


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B/ Problématique du RCP pour les génériques

1. La problématique

2. Conseil d’Etat 23 juillet 2003 LILLY/AFSSAPS

3. Les nouvelles dispositions communautaires


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1- La problématique (1)

Produit princeps « anciens » bénéficiant d’AMM nationales RCP différents selon les pays.

Or, MRP utilisée pour les génériques RCP unique.

Autorités de santé nationales RCP générique = RCP princeps

Princeps « Générique » Conséquences

Nombre d’indications

FR 32

Pas générique

GB 2 Générique

Nombre d’indications

FR3

3

Générique

GB 2 Pas générique


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1) La problématique (2)

Certains indications du princeps encore brevetées OrAutorités de santé nationales RCP générique = RCP princeps

Si le princeps possédait une indication « ancienne » hors brevet et une indication nouvelle encore brevetée, le génériqueur ne pouvait pas inscrire son produit au répertoire, sauf à obtenir une licence du laboratoire titulaire du produit princeps pour la 2ème application thérapeutique brevetée.


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2- Conseil d’Etat 23 juillet 2003 LILLY/AFSSAPS (1/3)

a) Les faits :

– 6 février 2003 : inscription par l’AFSSAPS de la Fluoxétine Merck 20 mg au Répertoire des Génériques en tant que générique de la spécialité de référence Prozac 20 mg

– Prozac possède deux indications : épisode dépressif majeur et TOC / Fluoxétine Merck épisode dépressif majeur

– recours de LILLY contre cette décision au motif que les indications des 2 spécialités ne sont pas identiques


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b) La décision

– Rappel de la définition du médicament générique qui ne mentionne pas l’identité des indications entre le princeps et le générique

– En cas d ’identité de la composition des spécialités, les pharmaciens sont légalement habilités à substituer une spécialité générique à une spécialité de référence

– Une indication thérapeutique supplémentaire du princeps ne fait pas obstacle à l’exercice du droit de substitution

Conclusion : rejet du recours


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c) Les conséquences

– beaucoup de brevets portant sur des indications thérapeutiques ultérieures

– solution précédemment retenue par l’AFSSAPS :• le RCP du générique doit être identique au RCP du princeps

(égalité notamment des indications thérapeutiques)• si le princeps possédait une indication « ancienne » hors brevet

et une indication nouvelle encore brevetée, le génériqueur ne pouvait pas inscrire son produit au répertoire, sauf à obtenir une licence du laboratoire titulaire du produit princeps pour la 2ème application thérapeutique breveté

– nouvelle orientation• plus de frein pour les génériques (en France) même s’il existe

une (des) indication(s) encore brevetée(s)


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3- La nouvelle législation

• Article 30.2 : « Afin de promouvoir l’harmonisation des médicaments autorisés dans la communauté, les Etats membres transmettent chaque année au groupe de coordination une liste des médicaments pour lesquels un RCP harmonisé devrait être élaboré ».

• Article 11 de la directive 2004/27/CE : Le RCP du générique doit être identique à celui du princeps sauf pour les parties du RCP se référant à des indications ou des formes de dosage qui sont encore couvertes par brevet au moment où le générique est commercialisé.

stratégie de dépôt de brevet d’indication postérieure par les laboratoires innovants dans le but de bloquer les génériqueurs = inopérante.


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C/ Protection des données de l’AMM

1 – Les textes actuels – la problématique

2 – L’arrêt de la CJCE du 3/12/98

3 – La jurisprudence du Conseil d’Etat du 26/11/2001 et l’interprétation de l’AFSSAPS

4 – L’arrêt de la CJCE du 29/04/04

5 - L’arrêt de la CJCE du 9/12/04

6 – La nouvelle réglementation communautaire

7- Droit comparé

8 – La question spécifique du statut de l’AMM du produit de référence


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1 - LES TEXTES ACTUELS

* Article R 5133 du CSP : « Le demandeur n’est pas tenu de fournir les résultats des essais pharmacologiques et toxiques, ni les résultats des essais cliniques, s’il peut montrer: (…)3. Que la spécialité pharmaceutique est essentiellement similaire à une autre spécialité autorisée depuis au moins 10 ans en France ou dans un autre Etat communautaires en vigueur et commercialisée en France. (…) Une spécialité est considérée comme étant similaire à une autre spécialité si elle a la même composition qualitative et quantitative en principe actif, la même forme pharmaceutique et si, le cas échéant, la bioéquivalence entre les deux spécialités a été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité ».


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1 - LES TEXTES ACTUELS – Problématique

* Une nouvelle protection de 10 ans repart-elle à compter de l’octroi de chaque AMM pour chaque modification d’AMM (pour un principe actif donné) concernant une nouvelle indication thérapeutique et/ou une nouvelle forme galénique et/ou un nouveau dosage.

* S’agit-il au contraire d’une protection unique de 10 ans par principe actif ?


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– « Une spécialité pharmaceutique, essentiellement similaire à un produit autorisé depuis moins de six ou dix ans dans la Communauté et commercialisé dans l’Etat membre concerné par la demande, peut être autorisée, selon la procédure abrégée prévue par l’article 4.8 2ème alinéa, a) iii), de la directive 65/65, modifiée, pour toutes les indications thérapeutiques, les formes de dosage, les doses ou les posologies déjà autorisées pour ledit produit ».

• Conséquences :

– Protection unique de 10 ans à compter de l ’octroi de la 1ère AMM du principe actif

– Pas de nouvelle protection de 10 ans pour une nouvelle indication thérapeutique et/ou une nouvelle forme de dosage et/ou une nouvelle dose ou posologie.

2 - L’ARRET DE LA CJCE DU 3/12/98


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3 – LA JURISPRUDENCE DU CONSEIL D’ETAT DU 26/11/2001 ET L’INTERPRETATION DE L’AFSSAPS (1/2)

Laboratoire NEGMA c/AFSSAPS

• Application de l’article R 5133 du CSP

– Les faits :

• Troxérutine 1000 mg des laboratoires NEGMA est commercialisée depuis plus de 10 ans dans l’Union Européenne.

• Dépôt d’une demande d’AMM sur la base d’un dossier abrégé pour la Troxérutine Merck 3,5 g.

– octroi par l ’AFSSAPS de l ’AMM

– recours des laboratoires NEGMA devant le Conseil d’Etat


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• La décision du Conseil d’Etat :

– La Troxérutine 1000 mg n’est pas « essentiellement similaire » à la Troxérutine 3,5 g

– Annulation de la décision de l ’AFSSAPS autorisant la mise sur le marché de la Troxérutine Merck 3,5 g

• Interprétation de la décision du Conseil d’Etat par l’AFSSAPS :

– l’AFSSAPS applique « la protection des 10 ans » pour chaque nouveau dosage / forme pharmaceutique / indication / etc…

3 – LA JURISPRUDENCE DU CONSEIL D’ETAT DU 26/11/2001 ET L’INTERPRETATION DE L’AFSSAPS (2/2)


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4 – L’ARRET CJCE DU 29 AVRIL 2004 (NOVARTIS - CYCLOSPORINE)

a) Les faits :

– SANDIMMUM = MACRO-EMULSION, AMM en 1983 (Sandoz)

– NEORAL = MICRO-EMULSION, AMM en 1995 (Sandoz)• Le NEORAL n’est pas bioéquivalent au SANDIMMUM

et il possède également une nouvelle indication• AMM obtenue sur la base d ’une demande hybride :

Sandoz a pu se référer à certaines données et essais développés pour le SANDIMMUM mais il a dû également fournir de nouvelles données et des essais cliniques de phase III


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a) Les faits (2) :

• Laboratoire SANGSTAT : médicament SANGCYA= suspension ou nanodispersion.

– AMM délivrée par la MCA sur la base d ’une demande abrégée par une référence croisée au SANDIMMUM et au NEORAL.

• La MCA a considéré que la forme pharmaceutique était la même (« une solution orale »).

– Problème : le SANDIMMUM et le SANGCYA ne sont pas bioéquivalents, de même que le NEORAL et le SANDIMMUM

ARRET NOVARTIS


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b) L’arrêt CJCE 29/04/04

• « le demandeur d’une AMM d’un médicament essentiellement similaire à un produit autorisé depuis au moins six ou dix ans dans la Communauté n’est tenu de fournir la documentation pharmacologique, toxicologique et clinique, pour aucune des indications thérapeutiques auxquelles la documentation relative au médicament original se réfère, y compris celles autorisées depuis moins de six ou dix ans (arrêt Generics).

• « Ainsi, la documentation pharmacologique, toxicologique et clinique couvrant les nouvelles indications thérapeutiques d’un médicament déjà autorisé ne saurait bénéficier d’un nouveau délai de protection de six ou dix ans. »


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• « Il en va de même de la documentation pharmacologique, toxicologique et clinique fournie pour un médicament devant être administré par des voies différentes ou sous un dosage différent, par rapport aux autres médicaments commercialisés. »

• « En effet, eu égard à la réserve, un tel médicament constitue un développement du médicament original ou de référence au même titre qu’un médicament destiné à un usage thérapeutique différent par rapport au médicament original ou de référence. »


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PAR CES MOTIFS 4) « Lors de l’examen d’une demande d’autorisation de mise sur le marché

d’un nouveau produit C, introduite en vertu de l’article 4, troisième alinéa, point 8, sous a), iii), de la directive 65/65 modifiée, par référence à un produit A autorisé depuis plus de six ou dix ans, l’autorité compétente d’un Etat membre est autorisée, en vue de l’octroi de l’autorisation de mise sur le marché, à se référer, sans le consentement du responsable de la mise sur le marché, à des données présentées à l’appui d’un produit B autorisé au cours des six ou dix dernières années, en vertu de la procédure abrégée hybride prévue à l’article 4, troisième alinéa, point 8, sous a), de la directive 65/65 modifiée, par référence au produit A, alors que lesdites données consistent en des essais cliniques, fournis pour démontrer que le produit B est sûr, bien que suprabiodisponible par rapport au produit A lorsqu’il est administré selon le même dosage. »

= Arrêt très favorable aux génériques retour à une non protection autonome des nouveaux dosages / indications / voies d’administration …


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5 – L’arrêt CJCE du 9 Décembre 2004 (Fluoxétine)

« Une demande d’AMM pour un produit C peut être introduite en vertu de la procédure abrégée lorsque cette demande vise à démontrer que le produit C est essentiellement similaire au produit B, alors que le produit B constitue une nouvelle forme pharmaceutique du produit A et que le produit A, contrairement au produit B, a été autorisé en vue de sa mise sur le marché dans la Communauté depuis au moins la période de 6 ou 10 ans prévue ».

Pas de protection autonome des nouvelles formes pharmaceutiques.


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6 – La nouvelle réglementation communautaire (1/4)

* 8 + 2 + 1

- les génériques peuvent déposer une demande d’AMM au bout de 8 ans de l’AMM du princeps,

- obtention de l’AMM au bout de 10 ans de l’AMM du princeps,

- + 1 an d’exclusivité pour nouvelle(s) indication(s) avec bénéfice clinique significatif par rapport aux thérapeutiques existantes.

Ce + 1 an concerna la protection globale du médicament et pas seulement la nouvelle indication.


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Concept de l’AMM globale :

les nouveaux dosages, indications, formes pharmaceutiques, voies d’administrations, pour l’application de l’article 10(1) sont considérés comme une même AMM.

8 + 2 + 1 applicable une seule fois par principe actif.


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8 + 2 + 1 ne sera applicable qu’aux produits princeps dont l’AMM aura été demandée après la transposition de la Directive en droit national.

8 + 2 + 1 également prévu par le règlement et applicable aux produits princeps autorisés selon la procédure prévue par celui-ci.


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1 an unique de protection pour passage RP OTC :

• valable pour l’utilisation en OTC,

• s’applique à tout produit (princeps et génériques),


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7- Droit comparé: États-Unis

Cinq ans de protection pour une NCE

Trois ans de protection pour une nouvelle indication thérapeutique


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8 – La question particulière du statut de l’AMM du produit de référence


b) L’arrêt Astra Zeneca



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a) Les textes actuels – La problématique

Article 10.1 a) iii) Directive 2001/83/CE :

« le demandeur n’est pas tenu de fournir les résultats des essais pharmacologique et toxicologique ni les résultats des essais cliniques s’il peut démontrer :

que le médicament est essentiellement similaire à un produit autorisé depuis au moins 6 ans dans la communauté et commercialisé dans l’État membre concerné par la demande »

Texte imprécis

Stratégie des laboratoires innovants = Retrait du marché de leur médicament.


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a) Les textes actuels-La problématique

La commercialisation

Article R 5143-8 du CSP :

• « spécialité de référence » = celle qui bénéficie d’une AMM obtenue grâce à un dossier pharmaceutique, pharmacologique, toxicologique et clinique complet et qui est ou a été commercialisée en France »

Le retrait du marché de la spécialité princeps n’empêche pas un génériqueur de déposer un dossier d’AMM abrégé.

L’autorisation

Quid du retrait de l’AMM du princeps ?Notice to Applicant de la Commission :

• le produit de référence doit toujours être autorisé à la date de la demande d’autorisation du générique, même s’il n’est plus commercialisé.


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b) L’arrêt Astra Zeneca CJCE 16 octobre 2003

« Dans l’hypothèse où les autorités sanitaires de l’Etat membre concerné estiment, dans des cas spécifiques et pour des raisons concrètement identifiées, que l’absence d’une obligation de pharmacovigilance dans le chef du titulaire de l’AMM retirée pourrait mettre en cause la sauvegarde de la santé publique, elles doivent pouvoir adopter des mesures appropriées, à savoir, le cas échéant, refuser le recours à la procédure abrégée pour la délivrance de l’AMM d’un médicament générique.

Pour autant, de tels cas spécifiques ne sauraient justifier que la procédure abrégée ne puisse, de façon générale, être utilisée lorsque l’AMM du médicament de référence est retirée pour des raisons autres que de santé publique avant l’octroi de l’AMM du médicament générique. »


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b) L’arrêt Astra Zeneca CJCE 16 octobre 2003 (suite)

« Pour qu’une demande d’AMM d’un générique puisse être traitée dans le cadre de la procédure abrégée, il est nécessaire et suffisant que l’AMM du médicament de référence soit en vigueur dans l’état membre concerné à la date de cette demande ».

possibilité d’obtenir d’une AMM sur la base d’un dossier abrégé même si le produit princeps n’a plus d’AMM en vigueur dans le pays, au jour de la délivrance de l’AMM du générique, sauf si absence d’AMM due à des raisons de santé publique.


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Article 10.1 § 3 :

– autorisation du dépôt d’une demande abrégée pour un médicament générique dans un Etat membre, même si le médicament de référence n ’a pas été autorisé dans celui-ci, dès lors qu’il l’est dans un autre Etat membre

– dans un tel cas, le demandeur devra mentionner dans la demande l’Etat membre où le médicament de référence est ou a été autorisé

= Produit de référence européen


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CONCLUSIONLes nouvelles règles favorables aux génériques

Françaises

• Inscription au répertoire sans prise en compte des droits de brevet attachés au princeps.

Européennes

• Autorisation des actes nécessaires à l’obtention de l’AMM

• RCP – indications brevetées

• 8+2+1 unique

• Produit de référence européen

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GRAPI- 15 juin 2005 Elisabeth BERTHET-MAILLOLS- Avocat- Cabinet Armengaud et Guerlain 1 PROTECTION DES INVENTIONS DANS LE DOMAINE PHARMACEUTIQUE