Comment Traiter une Hépatite Chronique B en 2009

CHABI S., BERKANE S. CHABI S., BERKANE S.

SEMINAIRE ATELIER 4 Février 2009SEMINAIRE ATELIER 4 Février 2009

Hépatite Chronique Virale BHépatite Chronique Virale B

350 - 400 millions de personnes infectées dans le monde

1,2 Millions décès par an

Séroprévalence Ag Hbs en Algérie 2,18% (1998)

Histoire naturelle variable

Survient chez moins de 5% des cas chez l’adulte et

dans 90 à 95% des cas d’infection périnatale

Gravité : risque de cirrhose et de cancer du foie

Suivi à vie; détecter chez qui et quand introduire le traitement

Atteinte nécrotico- inflammatoire et fibrosante du foie Liée à la persistance de l’infection par le VHB

Ag Hbs + > 6 mois

DÉFINITION

Ag Hbs + > 6 mois

Transaminases > 2N

Activité histologique HAI > 4

Mutant pré-C / CAg Hbe –Ag Hbe –

DNA VHB > 2000 IU/mL (> 104 copies/mL)

Sauvage Ag Hbe +Ag Hbe +

DNA VHB > 20 000 IU/m

(> 105 copies/mL)

22 différentes formes d’Hépatite chronique B

Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:87-106.Chu CJ, et al. Gastroenterology. 2003;125:444-451.

Biopsie Hépatique

Avantages Inconvénients

Stade de fibrose Morbidité

Activité Coût

Lésions associées Reproductibilité

Immunomarquage Echantillonnage

ADNccc

Hépatites chroniques B: Qui Traiter ?

Phase Immuno- Tolérance

Clairance Immune

Etat de portage inactif

Réactivation

Foie Inflammation et fibrose minimes

Inflammation chronique active

Hépatite modérée et

fibrose minime

Inflammation active

Yim HJ, et al. Hepatology. 2006;43:S173-S181. Indications optimales du traitement

Ac Anti-HBe

DNA VHB

ALT activité

4 Phases de l’infection VHB chronique

AgHBe

Hépatites chroniques B:

Quand Traiter ?

HBeAg Positive HBeAg Negative

ALT < 1 x ULN ALT > 2 x ULN

ALAT + DNA 6 / 12 mois

HBV DNA > 20,000 IU/mL

HBV DNA < 2000 IU/mL

HBV DNA ≥ 2,000 IU/mL

Traitement indiqué ALAT + DNA 6 / 12 mois

Traiter si persistance

ALT 1-2 x ULN

ALT 1-2 x ULN

HBV DNA > 20,000 IU/mL si persistantes et ou âge > 35 si persistantes et ou âge > 35 ans, ATCD familial de cirrhose ans, ATCD familial de cirrhose ou de CHC, faire PBF et traiter ou de CHC, faire PBF et traiter si nécessaire (si nécessaire (≥≥ A2F2)A2F2)

HBV DNA 2000-20,000 IU/mL faire PBF et traiter si faire PBF et traiter si nécessaire (nécessaire (≥≥ A2F2A2F2))

ALT < 1 x ULN ALT > 2 x ULN

. Lok ASF & McMahon BJ Hepatology 2007;45:507-39.

Recommandations thérapeutiques Patients au stade d’hépatite chronique(1) AASLD Guidelines

Recommandations thérapeutiques Patients au stade d’hépatite chronique(1) AASLD Guidelines

Recommandations thérapeutiques Patients au stade d’hépatite chronique (2) EASL Guidelines

EASL Clinical Practice Guidelines Panel. J Hepatol. 2009;50:227-42.

HBV DNAHBV DNA ALTALT RecommendationRecommendation

EASL guidelines3

HBeAg(+/-) HBeAg(+/-) >2,000 IU/mL>2,000 IU/mL ALT >2x ULNALT >2x ULN Faire la PBF et traiter si atteinte Faire la PBF et traiter si atteinte ≥ A2 / F2 A2 / F2

EASL guidelines3 ALT <2 x ULNALT <2 x ULN Lésions histo. < A2F2 METAVIR Trt non requis; suivi

Cirrhose Compensée

Qui traiter?

– Ag HBe positif ou négatif

– DNA VHB > 2000 UI/mL; ALT non

spécifiées

– DNA VHB < 2000 UI/mL; considérer

traitement si ALT élevées

– DNA VHB négatif; observer

Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.EASL 2009

Cirrhose Décompensée Qui traiter?

– AgHbe positif ou négatif

– Quelque soit le taux de DNA VHB

Recommandations thérapeutiques Patients au stade de cirrhose

Objectifs du traitement

Ag HBe +

– ADN VHB –

– Séroconversion HBe

– Normalisation ALAT

– Séroconversion HBs

Ag HBe – – ADN VHB – – Normalisation ALAT– Séroconversion HBs

• Diminution de l’ADN super enroulé (cccDNA)• Diminution des complications de la cirrhose (HTP ou CHC ?) • Amélioration de la survie

Traitements disponibles

Hépatite chronique B

Immuno-modulateursImmuno-modulateursIFNIFN

IFNpegIFNpegautres cytokinesautres cytokinesvaccinothérapievaccinothérapie

CD8+CD8+ HBVHBV

AntivirauxAntivirauxLamivudineLamivudineAdefovirAdefovirEntecavirEntecavirTelbivudineTelbivudineTenofovirTenofovirEmtricitabineEmtricitabineClevudine Clevudine ValtorcitabineValtorcitabineElvucitabineElvucitabinePradefovirPradefovir

posologie

INF PEG 180 ng / semaien, / 48 semianes

Lamivudine 100 mg / J > 1 an

Adefovir 10mg /J > 1 an

Entecavit 0,5 mg / J > 1 an

Telbuvidune 300mg/j > 1 an

Choix du traitement initial (1) PEG interféron Analogues nucléos(t)idiques

Avantages

-Durée de traitement définie -Administration orale, bien tolérés,

-Réponse au traitement durable -Effets secondaires négligeables

-Pas de résistance -Pas de CID en cas de cirrhose décompensée

-Taux élevés de séroconversion et après transplantation hépatique

AgHBe et AgHBs

Inconvénients -Administration sous cutanée -Durée de traitement indéfinie

-Effets secondaires fréquents -Risque de résistance antivirale

-Contre indiqué si cirrhose avancée -Faible taux de séroconversion Ag Hbs

– Patients Ag Hbe positf

– Sujet jeune < 60 ans et sans comorbidité

– DNA VHB basal ≤109 copies/mL

– ALAT basales > 2-3 x ULN

– Génotype A ou B

– Activité nécrotico-inflammatoire à l’histologie en l’absence

de cirrhose

Option attractive chez la femme en âge de procréer qui préfère

suivre un trt de durée définie

Facteurs prédictifs de réponse à l’interféron pégylé

– Adulte quelque soit l’âge

– DNA VHB basal ≥ 2 x 108 IU/mL

– ALAT basale > 5 x ULN

– Tout Génotype HBV

– Cirrhose avec ou sans décompensation

Facteurs prédictifs de réponse aux analogues nucléos(t)ides

Résultats thérapeutiques

Sujet Ag Hbe +

Adapted from Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. Heathcote EJ, et al. AASLD 2007. Abstract LB6.

*PCR based assay (LLD ~ 50 IU/mL) except pour certaines études LAM.

40-44

21

67

25

Pat

ien

ts W

ith

Un

det

ecta

ble

H

BV

DN

A (

%)

60

0-16

Essais non comparatifs; populations et design des essais différents

76

Réponses virologique (DNA VHB indétectable*) à 48-52 semaines; patients Ag Hbe +

100

80

60

40

20

0LAM ADV ETV LdT TDF Peg-

IFNPLB

Séroconversion AgHbe, Perte de l’Ag Hbs, après 1 an de traitement

PegIFN LAMTBV ETV ADV

3-5

0 0 12

22-27

17

2321

12

0

10

20

30

40

Données à partir des études individuelles, pas de comparaisons directes(différentes populations, différentes valeurs basales)

Lau G, et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695. Janssen H, et al. Lancet . 2005;365:123-129. Dienstag J, et al. N Engl J Med. 1999;341:1256-1263. Baraclude [package insert]. Tyzeka [package insert]. Hepsera [package insert]. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-1010. Perrillo RP, et al. N Engl J Med. 1990;323:295-301. Lok AS, et al. Gastroenterology. 1987; 92: 1839-1843.

HB

eAg

Ser

oco

nve

rsio

n (

%)

HB

sAg

loss

(%

)

0

Untreated

Séroconversion HbePerte de l’Ag Hbs

10

Chang TT, et al. J Gastro Hepatol. 2004;19:1276-1282. Lok AS et al. Gastroenterol. 2003;125:1714-1722. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-1010. Chang TT, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):229A. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348:808-816. Marcellin P, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):548A. Lai CL, et al, Hepatology. 2005;42(suppl 1):748A. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):222A. Han S, et al. AASLD 2007. A938.

*(ETV-022 + ETV-901) 16% additional to 31% HBeAg seroconversion in ETV-022 (Year 2).

Séroconversion AgHbe en fonction de la durée du traitement

504740

2922

0

20

40

60

LAM ADV

ETV LdT

1 2 3 4 5Années de traitement

Pat

ien

ts (

%)

Pat

ien

ts (

%)

80

100

47*37

3121

0

20

40

60

80

100

48

12

0

20

40

60

80

100

2329

1 2 3 4 5Années de traitement

Pat

ien

ts (

%)

0

20

40

60

80

100

Pat

ien

ts (

%)

Essais non comparatifs; populations et design des essais différents

Résultats thérapeutiques Sujet Ag Hbe -

LAM ADV ETV LdT TDF Peg-IFN

Peg-IFN +LAM

*By PCR based assay (LLD ~ 50 IU/mL) except for some LAM studies.

~ 70

51

90

63

8788

Adapted from Lok AS, et al. Hepatology 2007;45:507-539. Marcellin P, et al. AASLD 2007. Abstract LB2.

93

Réponse virologique (DNA VHB indétectable*) à 48-52 semaines; patients Ag Hbe -

Pat

ien

ts W

ith

Un

det

ecta

ble

H

BV

DN

A (

%)

100

80

60

40

20

0

Essais non comparatifs; populations et design des essais différents

Suivi du traitement par interféron pégylé

FNS à 2s puis toutes les 4 semaines, ALAT / mois et TSH / 3 mois

DNA VHB sérique / 12 à 24 semaines durant le traitement

si réduction à 6 mois < 3Log, changez de traitement

Après arrêt du traitement

Hbe +: Ag/Ac Hbe / 6 mois

Hbe -: Ag/Ac Hbs / 12 mois

1. Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. 2007 AASLD guidelines[1]

Les 2 piliers du traitement oral de l’infection VHB

Eviter la résistanceSuppression virale

Suivi du traitement par les analogues:Suivi du traitement par les analogues:

Suivi du traitement par les analogues:

Réponse au traitement Réponse au traitement

Résistance Résistance

Durée prolongée Durée prolongée

?

Year

LAMADV, HBeAg negativeETV

LdT, all patientsLdT, HBeAg positiveLdT, HBeAg negative

0

23

55

7165

46

1 2 3 4 5

Pat

ien

ts (

%) 80

40

60

20

100

03

1119

30

<1 <1 1.2 1.2115

? ? ?

TDF

? ? ?0

25

1.2

Lai CL, et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687-696. Lok AS, et al. Gastroenterology. 2003;125:1714-1722. Adefovir [package insert]. Colonno R, et al. EASL 2007. Abstract 781. Lai CL, et al. Gastroenterology. 2005;129:528-536. Zeuzem S, et al. AASLD 2007. Abstract 994. Marcellin P, et al. AASLD 2007. Abstract LB2. Heathcote EJ, et al. AASLD 2007. Abstract LB6. Tenney DJ, et al. APASL 2008. Abstract PL02

Incidence cumulée de la résistance aux Analogues N.

Essais non comparatifs; populations et design des essais différents

Prise en charge de la résistance anti-virale VHB

Définition de la résistance ?

Comment évaluer la résistance ?

Que faire en cas de résistance ?

Lamivudine

2. Rebond de charge virale

3. Montée des ALAT

HB

V D

NA

log

co

pie

s/m

L

AL

T (

U/L

)

Codon 204Codon 207

Codon 180

Si Ahmed et al. Hepatology. 2000;32:1078-1088; Zoulim Antivir Chem Chemother 2001;12: 131-142; Yuen et al Hepatology 2001; 34:784-791; Locarnini et al Antiviral Therapy 2004;9:679-693

1. Résistance génotypique

Mois

MV

L

V

LM M

V

L/M M

VM

MM/VV

MM/V

V

M

VV

MVV

0 6 12 18 24 30 36 42

8

7

6

5

4

3

600

500

200

150

100

50

0

Chronologie des évènements de survenue de la résistance

Non réponse, Réponse suboptimale, et échappement virologique

Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.

1 log

Ch

ang

e in

HB

V D

NA

(lo

g10

IU

/mL

)

0

-1.0

-2.0

-3.0

-4.0

1.0

Nadir

Virologic breakthrough

Ananalogue Oral

Months

60 12 18

Non réponse primaire

Réponse suboptimale

Relation entre la détection de la résistance et la sensibilité des tests (PCR en temps réel)

1 log10

Ch

ang

e H

BV

DN

A(l

og

10 I

U/m

L)

0

-1.0

-2.0

-3.0

-4.0

1.0

Nadir

Echappement viral

Drogue anti virale

Mois 60 12 18

1 log10

Reproduced with permission from Locarnini S, et al. Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B. Antiviral Ther 2004; 9:679-693. ©2004 International Medical Press. All rights reserved.

16

Assay LOD

Tests de quantification du DNA VHB Weiss J, et al. J Clin Virol 2004; 30:86-93.

HBV Digene HybridCapture I

Digene Corp. HBV Digene HybridCapture II

Ultra-SensitiveDigene

HybridCapture II

Bayer Versant HBV DNA 1.0

Healthcare Versant HBV DNA 3.0

Roche Amplicor HBV Monitor

Molecular Cobas Amplicor HBV Monitor

System Cobas Taqman 48 HBV

Diagen/Artus HBV PCR Kit

Abbott Abbott RealTime HBV

Molecular inc. 1 10 102 103 104 105 106 107 108 109 1010

ADN du VHB UI/mL

Quand tester la résistance durant un traitement par analogues ?

Evaluation régulière du DNA VHB sérique ++

2007 AASLD guidelines[1]

– Tous les 3 à 6 mois

2007 HBV Drug Resistance Working Group[2]

– DNA VHB avant traitement puis tous les 3 mois sous trt

EASL 2009 : tous les 3 mois

1. Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.2. Lok, AS, et al. Hepatology. 2007;46:254-265.

Que faire en cas de survenue de la résistance virale ?

1) Confirmer la résistance (2 prélèvements à 1 mois

d’intervalle) éliminer une mauvaise compliance +++,

non nécessaire si ALAT élevées

2) Adaptation précoce avant l’élévation des ALAT

– Au moment du rebond virologique

3) Adaptation en fonction des données de résistance

croisée

– Changer de famille anti-virale +++

Résistance Traitements de secours

Lamivudine Add adefovir (meilleur que switcher) Switch à l’entecavir (augmente le risque de résistance à l’ETV) Add tenofovir* ou switch to emtricitabine/tenofovir*

Adefovir Add lamivudine (meilleur que switcher) Switcher ou add entecavir (si pas de résistance à la lamivudine) Switch to emtricitabine/tenofovir*

Entecavir Add ou switcher adefovir or tenofovir*

Telbivudine Add adefovir (superior to adefovir switch) Switch to entecavir (increased risk of entecavir-R development) Add tenofovir* or switch to emtricitabine/tenofovir*

Lok A, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.

*Off label.

Recommandations AASLD en cas de résistance aux analogues

Initiaton du traitement oral

A 12 semaines Evaluer la non réponse primaire

Réponse primaireChute du DNA VHB 1 log10 IU/mL

Echec primaire au traitementChute du DNA VHB NA < 1 log10 IU/mL

Si non adhérant, Corriger

Si adhérant,Ajouter une drogue plus puissante

A 24 semaines Evaluer les Facteurs prédictifs précoces de

l’efficacité

Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:890-897.

Suivi du traitement par les analogues: Concept du HBV Roadmap

A 24 semainesEvaluer les F. prédictifs précoces de

l’efficacité

Réponse inadéquateDNA VHB ≥ 2000 IU/mL

Réponse complèteDNA VHB négative en PCR

Poursuivre le traitement;Contrôle / 6 mois

Ajouter une drogue plus puissante;

Contrôle / 3 mois

Antiviral: barrière génétique élevée

Contrôle / 3 mois; continuer à ≥ 48 semaines

Antiviral: faible barrière génétique

Ajouter une seconde drogue sans résistance

croisée

Antiviral: activité antiviral sous optimale

Contrôler / 3 mois; continuer à 48 semaines*

Réponse partielleDNA VHB

60 à < 2000 IU/mL

Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:890-897.

Suivi du traitement par les analogues: Concept du HBV Roadmap

Durée du traitement par Analogues nucléos(t)idiques :

Ag HBeAg positif

– 6-12 mois après séroconversion AgHbe; réduire le taux de récidive

AgHBe négatif

– Récidive fréquente à l’arrêt du traitement

– Un traitement à long terme est recommandé

Cirrhose

– Traitement à long terme +++

– Traitement combiné fréquemment utilisé

Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962.

Décision thérapeutiqueDécision thérapeutique

Forme de HVB Forme de HVB Stade Stade

Bénéfice Bénéfice Risque Risque

QUELLE MOLECULE UTILISER EN 1ère INTENTION ?

Hépatite chronique B active, 1ère ligne thérapeutique

1) Interferon pégylé

Si critères favorables de réponse

AgHBe positif

2) Analogues nucléos(t)ides

• Entecavir et Tenofovir: puissance antivirale et faible taux de résistance

Lamivudine: A éviter +++

Adefovir: efficacité lente

1ère ligne thérapeutique

Ag Hbe négatif

2) Analogues de nucléosides

Entecavir ou Tenofovir : puissance antivirale faible taux de

résistance

• Lamivudine: A éviter +++

• Adefovir: efficacité à 5 ans (contrôle virologique et histologique)

1) Interféron pégylé Pas de critères de réponse pré-thérapeutique

Incompatible avec une longue durée de traitement

Interféron CI (aggrave IHC + infection)

Combainaison TRT Liste d’attente pour TH

Effet antiviral Amélioration de la maladie

Retirer de la liste

Transplantation Poursuivre la bithérapie +

Ig anti HBs

Patient au stade de cirrhose décompensée Patient au stade de cirrhose décompensée

Le meilleur Traitement La prévention

vaccination +++

Le meilleur Traitement La prévention

vaccination +++

Conclusions

Suivi régulier des hépatites chroniques B (ALAT, DNA VHB,

PBF)

Savoir: -qui traiter ? (bonne indication)

-comment traiter ? (le bon choix)

INF: durée de traitement définie, pas de résistance

Antiviraux: risque de résistance, une adaptation

précoce des traitements évite la progression de la maladie

Majorité des patients maintenus en rémission par un

traitement mérite une surveillance optimale

Problèmes du coût, de la tolérance, et de la résistance à

long terme des antiviraux

Ne pas oublier la vaccination !!!