Hépatite chronique B: prise en charge, surveillance et ... · Cas clinique N°1: résultats du bilan

Jérôme GOURNAY Hépato-Gastro-Entérologie, Oncologie Digestive et Assistance

NutritionnelleInstitut des Maladies de l’Appareil Digestif

CHU de Nantes

Denis OUZANInstitut Arnault TzanckSaint Laurent du Var

Hépatite chronique B : prise en charge, surveillance et traitement

FMC, JFHOD 2016

Objectifs Pédagogiques

• Connaître les recommandations du traitement de l'hépatite virale B

• Connaître les modalités de surveillance de ces traitements

• Connaître les nouvelles modalités de traitement susceptibles d'augmenter le taux de guérison (perte de l'antigène HBs)

• Quand et comment prévenir une réactivation virale B

AbbvieAptalisBMSGileadMayoli SpindlerMSD

Boards, workshops et invitations à des congrès

Jérôme GOURNAYDéclaration Publique d’Intérêts

AbbvieBMSGileadMSD

Boards, workshops et invitations à des congrès

Denis OUZANDéclaration Publique d’Intérêts

Cas clinique N°1

Jérôme GOURNAY

• Femme de 26 ans• Découverte d’Ag HBs à l’âge de 14 ans• pas de suivi, adressé au décours de la 2ème grossesse• Parents nés au Vietnam, mère VHB(+) porteuse inactive• Mode de vie :

• Pas de consommation d’alcool• 2 enfants séro-vaccinés à la naissance (3 ans, 6 mois)

• Examen clinique : • Normal• Taille : 163 cm Poids : 48 kg

Cas clinique N°1

• AgHBe+, Ac anti-HBe-

• ASAT= 13 UI/L (N<40)

• ALAT= 18 UI/L (N<45)

• ADN-VHB > 8 log UI/mL

• Sérologies VHD, VHC, VIH négatives

• Pas d’anomalie du bilan rénal

• Échographie abdominale : normale

Cas clinique N°1

Cas clinique N°1: Que faites vous ?

• Surveillance ALAT et ADN du VHB tous les 3 mois• Ponction biopsie hépatique• Marqueurs non invasifs de fibrose• Mise sous traitement d’emblée• Contrôle Ag HBs, Ac anti-HBs chez les enfants

Femme, 26 ans, ALAT 18 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB > 8 log UI/mL


• Surveillance ALAT et ADN du VHB tous les 3 mois• Ponction biopsie hépatique• Marqueurs non invasifs de fibrose• Mise sous traitement d’emblée• Contrôle Ag HBs, Ac anti-HBs chez les enfants


Infection par le VHB: situation d’immunotolérance

• Patients Ag HBe +

• Transaminase < LSN (dosages répété)• Transaminases strictement normal (AASLD)

• ALAT < 19 UI/L pour les femmes

• ALAT < 30 UI/L pour les hommes

• Forte charge virale (ADN VHB >107 UI/ml)

• Pas de PBH, Pas de traitement, Suivi tous les 3 à 6 mois

• En l’absence de cofacteurs (alcool, surpoids)

• En l’absence d’ATCD familial de CHC ou de cirrhose

• Si âge < 30-35 ans

EASL 2012, AASLD 2015

Quelque soient les normes du laboratoire

Facteurs associés à une phase de tolérance plus courte

Kao JH, Chen DS. Critical analysis of the immune tolerance phase of chronic HBV infection: Natural history and diagnosis. Current Hepatitis Reports 2008;7:5-11.

Durée de l’immunotolérancecourte prolongée

Age au moment de l’infection

Sujet âgé Sujet jeune

Mode de transmission

Horizontal vertical

Statut immunitaire Immuno-compétence Immuno-suppression

Ethnie Non asiatique Asiatique

Haplotype HLA HLA-B61 & DQB1*0503

autre

Génotype BD

CA

Cas clinique N°1: résultats du bilan

• Surveillance ALAT et ADN du VHB tous les 3 mois:• ALAT < LSN• ADN VHB > 8 log

• Marqueurs non invasifs de fibrose• Élastométrie 5,4 kPa

• Contrôle Ag HBs, Ac anti-HBs chez les enfants• Fille de 3 ans: Ag HBs (-), Ac anti-HBc (-), Ac anti-HBs (+)

• Fils de 6 mois: Ag HBs (+), Ac anti-HBc (+), Ac anti-HBs (-)



Femme, 26 ans, ALAT 18 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB > 8 log UI/mL, FS 5,4 kPa

• Mise sous traitement antiviral par IFN PEG• Mise sous traitement antiviral par un analogue de 2ème

génération (entécavir ou ténofovir)• Consultation d’hépato-pédiatrie pour le fils de 6 mois• Surveillance: ALAT et ADN VHB / 6 mois



• Mise sous traitement antiviral par IFN PEG• Mise sous traitement antiviral par un analogue de 2ème

génération (entécavir ou ténofovir)• Consultation d’hépato-pédiatrie pour le fils de 6 mois• Surveillance: ALAT et ADN VHB / 6 mois

Evolution du patient immunotolérant

31 patients suivis pendant 37,7 mois (7,2 - 102,8 mois)

Perte de tolérance chez 12 patients (38 %) :• 6 (50%) évoluent vers un portage inactif :

chez 5, élévation transitoire des ALT de 1,9 à 8xN pendant une durée

de 1 à 13 mois. L’ADN VHB devient négatif chez 3 et est compris entre

4 000 et 29 000 cps/ml chez 3

• 3 (25%) évoluent vers une hépatite chronique active

• 2 (16%) ont une élévation transitoire des ALAT (4 - 18 mois)

puis sont à nouveau immunotolérants (11 - 33 mois)

Andreani T, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5(5): 636-41.

Immunotolérants : risque de rupture de tolérance

60%

Patie

nts

en s

ituat

ion

d’im

mun

otol

éran

ce (%

) 100

80

60

40

20

Hui CK, et al. Natural history and disease progression in Chinese chronic hepatitis B patients in immune-tolerant phase. Hepatology 2007;46:395-401.

010 20 30 40 50 60 70

Durée du suivi (mois)

57 patients (Hong Kong), 18-41 ans, immunotolérants, PBH initiale (F0: 19; F1: 38)

Cas clinique N°1: suivi à 2 ans


• Vous revoyez cette patiente 2 ans plus tard (âge 28 ans)• Elles est enceinte (18 semaines d’aménorrhée)• Bilan à 10 semaines d’aménorrhée

• ALAT: 12 UI/L• ADN VHB > 8 log UI/mL

Cas clinique N°1: que lui proposez vous ?

Femme, 28 ans, ALAT 18 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB > 8 log UI/mL, FS 5,4 kPaEnceinte (18 SA)

• Séro-vaccination de l’enfant à la naissance• Traitement par entécavir jusqu’à 1 mois après

l’accouchement• Traitement par ténofovir jusqu’à 1 mois après

l’accouchement• Traitement par IFN PEG pendant 48 semaines

Cas clinique N°1: que lui proposez vous ?

Femme, 28 ans, ALAT 18 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB > 8 log UI/mL, FS 5,4 kPaEnceinte (18 SA)

• Séro-vaccination de l’enfant à la naissance• Traitement par entécavir jusqu’à 1 mois après

l’accouchement• Traitement par ténofovir jusqu’à 1 mois après

l’accouchement• Traitement par IFN PEG pendant 48 semaines

Pan CQ, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. 209

200 femmes enceintes AgHBs+, AgHBe+ et ADN-VHB > 200 000 UI/ml

Pas de traitement (groupe contrôle)

Tenofovir 300 mg/j Suivi post-traitement

Dépistage à 28 sem.

de grossesse

30-32 sem.de grossesse

Accouchement

Tous les enfants

reçoivent les Ig anti-HBs

et vaccin

Tous les enfants

reçoivent les Ig anti-

HBset vaccin

4 semaines 24 semaines 28 semaines

Analyse des

critères de

jugement principaux

Tous les enfants

reçoivent le vaccin

Tenofovir en fin de grossesse



Evolution de l’ADN-VHB au cours de la grossesse et dans le suiviA

ND

-VH

B (l

og U

I/ml)

Initial 36 sem. de grossesse

A l’accouchement 4 sem. Post-partum

12 sem. Post-partum

28 sem. Post-partum

0

2

4

6

8

10

TenofovirContrôle

Tenofovir 300 mg/j

• Tous les enfants ont reçu une serovaccination complète

• ↑ ALAT et CPK plus fréquente chez les mères dans le groupe TDF• Pas de différence pour le taux de malformations ou les effets indésirable chez

l’enfant


Taux de transmission mère-enfant du VHB (%)

% Analyse per protocoleAnalyse en intention de traiter

0

10

20

30

40

50

05,16 6,82

18p = 0,013

p = 0,007

n = 0/92 n = 5/97 n = 6/88 n = 18/100Groupe tenofovir Groupe contrôle


Traitement des immunotolérants

Etude randomisée: TDF (n = 64) vs TDF + FTC (n = 62)

Chan HL, ET AL. Effects of tenofovir disoproxil fumarate in hepatitis B e antigen-positive patients with normal levels of alanine aminotransferase and high levels of hepatitis B virus DNA. Gastroenterology 2014;146:1240-8.Erratum in: Gastroenterology. 2015 Jan;148(1):263.

ADN VHB indétectable

semaines

TDF(n = 64)

TDF + FTC(n = 62)

P

ADN VHB < 69 UI/mL 35/64 (55) 47/62 (76) 0,016

Perte Ag HBe 4/63 (6) 1/62 (2) 0,365

Séroconversion HBe 3/63 (5) 0/62 (0) 0,244

Perte Ag HBs 0 0

Cas clinique N°1: évolution

Femme, 28 ans, ALAT 18 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB > 8 log UI/mL, FS 5,4 kPaEnceinte

• Introduction du ténofovir au début du 3ème trimestre (26 SA)• Arrêt du ténofovir 4 semaines après l’accouchement• Pas d’allaitement (choix de la mère)

Cas clinique N°1: évolutionFemme, 28 ans, ALAT 18 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB > 8 log UI/mL, FS 5,4 kPa

Enceinte, ténofovir de 26 SA à 4 semaines post terme

• Pas de transmission du VHB à son 3ème enfant

AN

D-V

HB

(log

UI/m

l)

26 SA 36 SA Accouchement 4 sem. Post-partum

12 sem. Post-partum

24 sem. Post-partum

0

2

4

6

8

10

Tenofovir

Cas clinique N°2

Denis OUZAN

Cas clinique N°2

• Mr Aug. Robert• Caucasien 55 ans• ATCD: Rhumatisme psoriasique• Consulte en Janvier 2014 pour Ag HBs (+) connu

depuis 2004

Cas clinique N°2: bilan janvier 2014

• Ag HBs +• Ag HBe (-), Ac Anti-HBe (+)• Anti-delta (-)• ALAT: 14 UI/L• ADN du VHB : 221 UI/mL

Cas clinique N°2: évolution ALAT et ADN VHB

Date ALAT (UI/L) ADN VHB (UI/mL)02/2004 2602/2005 2108/2006 3709/2007 31 29412/2009 24 15706/2011 17 11401/2012 14 67

ALAT N < 40 UI/L

Cas clinique N°2: Quel diagnostic évoquez vous ?

1. Hépatite chronique active à virus B sauvage2. Hépatite chronique active à virus B mutant3. Porteur inactif du VHB4. Immunotolérance

Cas clinique N°2: Quel diagnostic évoquez vous ?

1. Hépatite chronique active à virus B sauvage2. Hépatite chronique active à virus B mutant3. Porteur inactif du VHB4. Immunotolérance

ActivitéActivité Phase

Peu-replicativePhase

Peu-replicative

ADN VHBADN VHB

ALATALAT

ImmunotoléranceImmunotolérance ImmunitéImmunité

(mutants pré C)(mutants pré C)

Hepatitis B virus infection. Lee WM. N Engl J Med. 1997 ;337(24):1733-45.

Histoire naturelle de l’hépatite B

Séroconversion Hbe: 5 à 15% par an

Ag HBe

Ag HBs

Anti-HBe

Immunotolérance

Immunoélimination

Portage inactif

P.inactif ou guérison1

10

102

103

104

105

106

107

108 Charges virales élevées

Charges virales faibles

Charges virales intermédiaires

Charges virales indétectables

Copies/mL

Années 1 2 3 4

Hépatite chronique AgHBe -

Portage inactif

5

Portage inactif ou hépatite chronique AgHbe -

10

102

103

104

105

106

107

108

109

1010

suivi +++ADN VHB

Cas clinique N°2: Quel(s) examen(s) préconisez vous?

1. Quantification de l’AgHBs2. Marqueur indirect de fibrose3. PBH

Cas clinique N°2: Quel(s) examen(s) préconisez vous?

1. Quantification de l’AgHBs2. Marqueur indirect de fibrose3. PBH

Cas clinique N°2: résultats complémentaires

• Quantification de l’Ag HBs: 16.73 UI/ml

• Fibroscan élasticité : 5.2 KPa – Taux de réussite: 100%– IQR 1.9 kPa

La mesure de l’élasticité hépatique permet de distinguer le portage inactif de l’hépatite chronique AgHBe-

220 malades Porteurs inactifs Hépatite AgHBe-* p

Sexe M/F 48/77 n=125 51/44 n= 95 0.025

Age (années) 45±12 46±12 ns

Elasticité (Kpa) 4.8±1.2 4.7 [2.4 – 7.9]

8.5±6 6.6 [3.2 - 35] < 0.001

HBV DNA (copies/mL) 6251 ± 16293 2.7 ± 7.74 Millions < 0.001

ALAT 0.55 [0.2-1] 1.02 [0.24-12.5] < 0.001

Maimone et al. J Viral Hepat 2009, 16, 769-74

* Hépatite HBeAg (-) définie par des transaminases élevées ou un ADN > 105 copies/ml

16

14

12

10

6

4

2

0

Live

rstif

fnes

sva

lues

(kPa

)

Inactive carriers(n=201)

CHB patients(n=128)

P < 0.0001

0.5

0.8

0.7

0.6

0.4

0.3

0.2

0.1

0

Fibr

o te

st v

alue

sInactive carriers

(n=201)CHB patients

(n=128)

P < 0.0001

329 patients Ag HBe- dont 201 porteurs inactifs

Castera L et al. APT 2011; 33: 455-465.

Evaluation non invasive de la fibrose

Quand la PBH est peu ou pas utile: porteurs inactifs

• Patients anticorps anti HBe +

• Transaminases normales

• Faible charge virale: AND VHB < 2000 UI/ml

• Lésions minimes

Martinot-Peignoux et al. J Hepatol 2002;36:543-6

HBeAg-positive HBeAg-negative P valueImmune tolerance

Immune clearance

Immune clearance/

Reactivated

Immune control

ASIA 4.53 4.03 3.35 2.86 0.001

N 32 55 83 50

EUROPE 4.96 4.37 3.89 3.09 <0.001

N 30 48 68 68

Titrage de l’AgHBs au cours de l’histoire naturelle de l’infection à VHB: Asie/Europe

Nguyen T et al; Jaroszewicz J et al, J Hepatol 2010

Brunetto MR, Gastroenterology 2010

Le titrage de l’AgHBs permet de distinguer les porteursinactifs du VHB chez des malades de genotype D

Prédiction du Portage inactif

Taux de l’AgHBsTaux d’ADN du VHB

<1000 UI/mL<2000 IUI/mL

Population 209

Sensibilité 91.1%

Spécificité 95.4%

VPP 87.9%

VPN 96.7%

Portage inactif : Titre Ag HBs < 1000 UI/mLet ADN du VHB < 2000 UI/mL

Le titrage de l’AgHBs permet de distinguer les porteurs inactifs du VHB

Confirmation dans 3 cohortes indépendantes européennes

Brunetto 2010 Manesis 2010 Martinot-Peignoux 2011

N = 209Génotype D

VPP87,9 %

N = 242

VPP89,7 %

N = 166Génotype A-E

VPP90 %

VPP: valeur prédictive positive d’être porteur inactif

Brunetto Gastroenterology 2010, Manesis AASLD 2010, Martinot-Peignoux APASL 2011

Le titrage de l’Ag HBs permet de prédire la perte de l’Ag HBs

Tseng et al, Gastroenterology 2011

1 3 5 7 9 11 13 15 ans

020

4060

80 %

Incidence de la perte spontanée de l’AgHBs

AgHBs < 100 UI/ml

AgHBs 100-999 UI/ml

AgHBs > 1000 UI/ml

0

20

40

60

80

Cas clinique N°2: Prise en charge

1. Oui2. Non

Auriez vous traitez ce patient ?

Cas clinique N°2: Prise en charge

1. Oui2. Non

Auriez vous traitez ce patient ?

EASL guidelines. J Hepatol 2012.

Qui traiter ?Recommandations EASL

Surveillance

ADN VHB < 2000 UI/mL*ALAT = N

Pas de PBH

ADN VHB > 2000UI/mL*et/ou ALAT > N

PBH > A1F1

Traitement

* 20000 IU = 4 log (copies)

AgHBe + or AgHBe -

Histoire naturelle de 296 porteurs asymptomatique de l’Ag HBs avec un taux d’ALT normal

Fin du suivi Ag HBs positif(n=296)

Ag HBs négatif(n=157)

Suivi moyen (années)Age moyen (ans)Décés liés au foie

CHCCirrhose alcooliqueDécés non liés au foie

29.358

2 (0.6)1 (0.3)29 (10)

28.857

1 (0.6)–

13 (8)

Survie actuarielle

P = 0.4618

403020100

100

90

80

70

0

control

Patients AgHBs+

yrs

%

Manno, Gastroenterology 2004; 127: 756-63

Dépistage du CHC et hépatite chronique B échographie tous les 6 mois

• Asiatiques > 40 ans• Africains > 20 ans• Tous les malades cirrhotiques• Chez les non cirrhotiques, tous ceux qui ont une

maladie très active et un taux d’ ADN du VHB élevé

AASLD guidelines Hepatology 2005;42:1208–36

Vaccination contre le VHB

Tester et vacciner l’entourage familial négatif

Cas clinique N°2: évolution à 6 mois (juin 2014)

• AgHBs : 12.54 UI/ mL (16.63 UI en Janvier 14)• ALAT: 18 UI• ADN du VHB : 168 UI/ mL

un traitement par anti-TNF est prévu

Cas clinique N°2: prise en charge

un traitement par anti-TNF est prévuRecommandez vous un traitement antiviral ?

1. Oui2. Non

Cas clinique N°2: prise en charge

un traitement par anti-TNF est prévuRecommandez vous un traitement antiviral ?

1. Oui2. Non

Avant immunosuppression ou chimiothérapie

Sérologie B complète AgHBs, antiHBc et antiHBs

Anti-HBs ou anti HBc isolés : ADN du VHB

Si Antigène HBs positif ou ADN du VHB+

Traitement par analogues

Traitement préemptif

EASL guidelines. J Hepatol 2009;50: 227–242.

Cas clinique N°3

Jérôme GOURNAY

• Homme née en 1984• Découverte d’Ag HBs février 2012• ALAT 168 UI/L• mère VHB(-)• Antécédents :

• Fracture du poignet• Consommation déclaré d’alcool: 4 verres / semaine (WE)• Tabac: 5 cigarettes / jour

• Examen clinique : • Normal• Taille : 175 cm Poids : 73 kg

Cas clinique N°3

Bilan mai 2012• Ag HBe+, Ac anti-HBe-

• ASAT= 101 UI/L (N<40)

• ALAT= 193 UI/L (N<45)

• ADN-VHB : 25,1 millions UI/mL (7,4 log UI/mL)

• Sérologies VHD, VHC, VIH négatives

• Créatinine 64 µmol/L

• TP 99%, plaquette 247000/mm3

• Échographie : pas de dysmorphie hépatique, rate 8 cm

• Elastométrie hépatique (FibroScan):

• Valeur médiane : 8,3 kPa (IQR 0,9 kPa)

• Taux de réussite 10/10

Cas clinique N°3


Choisir une réponse• Surveillance tous les 3 mois ALAT, ADN du VHB, Ag HBe

et consultation dans 6 mois• Ponction biopsie hépatique• Test biologique de fibrose• Mise sous traitement d’emblée

Homme, 28 ans, ALAT 193 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB 7,4 log UI/mL, FS 8,3 kPa


Choisir une réponse• Surveillance tous les 3 mois ALAT, ADN du VHB, Ag HBe

et consultation dans 6 mois• Ponction biopsie hépatique• Test biologique de fibrose• Mise sous traitement d’emblée

Homme, 28 ans, ALAT 193 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB 7,4 log UI/mL, FS 8,3 kPa

Bilan novembre 2012• Ag HBs 24520 UI/mL (4,4 log)

• Ag HBe+, Ac anti-HBe-

• ASAT= 121 UI/L (N<40)

• ALAT= 215 UI/L (N<45)




Cas clinique N°3: évolution 6 mois plus tard


Choisir une réponse• Ponction biopsie hépatique• Marqueurs biologiques de fibrose• Élastométrie hépatique• Mise sous traitement antiviral

H, 28 ans, ALAT 215 UI/L, Ag HBe (+) > 6 mois, ADN VHB 7,1 log UI/mL, FS 8,3 kPa


Choisir une réponse• Ponction biopsie hépatique• Marqueurs biologiques de fibrose• Élastométrie hépatique• Mise sous traitement antiviral


Recommandations hépatites chronique B Ag HBe(+)

• * APASL : surveillance tous les 1 à 3 mois • † EASL: âge > 30 ans; AASLD et APASL: âge > 40 ans

ADN VHB < 2000 UI/mLALAT < LSN

ADN VHB 2000-20000 UI/mL ADN VHB > 20000 UI/mL

Ag HBe (+)

ALAT > LSN ALAT 1-2 x LSN ALAT > 2 x LSN

EASL AASLD, APASL, EASL AASLD, APASL, EASLAASLD, APASL, EASL

• Surveillance pendant 3 à 6 mois

• PBH recommandée• Traitement si

inflammation modéré à sévère ou fibrose significative

• Surveillance tous les 3 à 6 mois*

• Envisager PBH si• ALAT toujours en

1 et 2 x LSN• Age > 30-40 ans † • ATCD familiaux

de CHC• Traitement si

inflammation modéré à sévère ou fibrose significative à la PBH

• Surveillance pendant 3 à 6 mois

• Traitement si persistance de l’Ag HBe

• Surveillance

Cas clinique N°3: Quel traitement ?

Plusieurs réponses possibles• Interféron pegylé alpha-2a• Lamivudine• Tenofovir• Entécavir• Adefovir

Elastométrie hépatique décembre 2012: 8,3 kPa (IQR 0,9 kPa), taux de réussite 10/10


Cas clinique N°3: Quel traitement ?

Plusieurs réponses possibles• Interféron pegylé alpha-2a• Lamivudine• Tenofovir• Entécavir• Adefovir


Temps

NormalisationALAT

ADN VHBnégatif

SéroconversionHBe

Prévention des complicationsAmélioration de la survie

Améliorationhistologique

Objectifs du traitement

SéroconversionHBs

25%

39%

21%

67%60%

74%

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

PEG-IFN LAM ADV ETV LdT TDF

Charge virale indetectable

39%

66%

48%

68%77%

69%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%


Normalisation ALAT (AgHB e+)

4% 1% 0% 2% 0% 3%0%

10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%


Négativation AgHBs (AgHBe+)

30%22%

12%21% 23% 21%

0%10%20%30%

40%50%60%70%

80%90%

100%


Séroconversion HBe

Guidelines EASL 2012

Résultats du traitement à 1 an chez les patients AgHBe (+)

Indications • ALAT > 3N• ADN VHB < 2x106 UI/ml• activité > A2• Ag HBe + (voire Ag HBe -)• Mais effets secondaires (information patient ++)

La baisse de l’Ag HBs est prédictive de sa disparition

Guidelines VHB EASL 2012

Association à un analogue non recommandé:plus de réponses thérapeutiques mais non soutenues

Stratégies thérapeutiques: interféron pegylé

45,5

68,4

31

44,8

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

ALAT 1-2 LSN ALAT > 2 LSN

< 1500 UI/mL 1500-20000 UI/mL > 20000 UI/mL

Séro

conv

ersi

on H

Be6

moi

s ap

rès

la fi

n du

trai

tem

ent (

%)Taux d’Ag HBs à S12

ALAT avant le début du traitement

Patients Ag HBe (+) traités par IFN PEG alpha-2a

0 0

Séroconversion HBe en fonction des ALAT avant traitement et du titre d’Ag HBs à S12

Liaw YF et al. Shorter durations and lower doses of peginterferon alfa-2a are associated with inferior hepatitis B e antigen seroconversion rates in hepatitis B virus genotypes B or C. Hepatology 2011;54:1591-9.

Cas clinique N°3: évolution sous IFN-PEG

100

200

300

400

1

2

3

4

5

6

7

8

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 semaines

ADN

VH

B (lo

g U

I/mL) ALAT (U

I/L)

IFN‐PEG alpha‐2a 180 µgr / semaine

Ag HBe

Ag HBs

+++ ++ + +

25520 21240 16580 19830

+

17670

Cas clinique N°3: évolution après IFN-PEG

100

200

300

400

1

2

3

4

5

6

7

8

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 semaines

ADN

VH

B (lo

g U

I/mL) ALAT (U

I/L)

IFN‐PEG alpha‐2a 180 µgr / semaine

Ag HBe

Ag HBs

+++ ++ + +

25520 21240 16580 19830

+

17670

++

20850

++

19740

Bilan décembre 2013• Ag HBs 22130 UI/mL

• Ag HBe+, Ac anti-HBe-

• ASAT= 102 UI/L (N<40)

• ALAT= 165 UI/L (N<45)




Cas clinique N°3: évolution 1 an après l’arrêt de l’IFN PEG


Choisir une réponse• Surveillance ALAT, ADN du VHB, Ag HBe et consultation

dans 1 an (attente séroconversion HBe différée)• Ponction biopsie hépatique• Marqueurs non invasifs de fibrose• Re-traitement par IFN-PEG• Traitement par analogue (entecavir ou tenofovir)

H, 29 ans, ALAT 165 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB 6,9 log UI/mL, FS 8,3 kPa, échec IFN


Choisir une réponse• Surveillance ALAT, ADN du VHB, Ag HBe et consultation

dans 1 an (attente séroconversion HBe différée)• Ponction biopsie hépatique• Marqueurs non invasifs de fibrose• Re-traitement par IFN-PEG• Traitement par analogue (entecavir ou tenofovir)

H, 29 ans, ALAT 165 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB 6,9 log UI/mL, FS 8,3 kPa, échec IFN

Cas clinique N°3: évolution sous entecavir

100

200

300

400

1

2

3

4

5

6

7

8

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 semaines

ADN

VH

B (lo

g U

I/mL) ALAT (U

I/L)

Ag HBe

Ag HBs

++ ++ ++ ++

22130 20860 21980 22540

+

19560

Entecavir 0,5 mg/jour

(+)NQ

(+)NQ: détectable non quantifiable


• Arrêt de l’entecavir et surveillance• Maintient de l’entecavir à long terme• Renforcement du traitement avec le tenofovir car l’ADN

du VHB est toujours détectable

Homme, 29 ans, ALAT 165 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB 6,9 log UI/mL, entecavir S48


• Arrêt de l’entecavir et surveillance• Maintient de l’entecavir à long terme• Renforcement du traitement avec le tenofovir car l’ADN

du VHB est toujours détectable

Homme, 29 ans, ALAT 165 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB 6,9 log UI/mL, entecavir S48

Réponse virologique sous entécavir

Lampertico P, et al. EASL 2012. Poster 522.

67 66 48 35 29 Patient suivis

0

20

40

60

80

100

Patie

nts

avec

AD

N V

HB

indé

tect

able

(%)

126 24 48

Ag HBe (+) Ag HBe (-)

36

338 327 296 260 167

0

20

40

60

80

100

126 24

99%

4836

100%

56

54 mois

12

54 mois

98%96%90%

74%

100%94%

87%88%

66%

41%

cohorte italienne

Patie

nts

avec

AD

N V

HB

indé

tect

able

(%)

Probabilité cumulée de séroconversion HBe et de perte de l’Ag HBs à 48 mois sous ETV

0

20

40

60

80

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48

71 67 54 4571 67 64 55 47

384327

Séroconversion HBe : 27 patients

*Kaplan-Meier

3517

209

104

Mois

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48Mois

21%

Perte Ag HBs: 12 patients

71 70 65 5471 67 64 55 47

484338

3525

2013

106

Perte de l’Ag HBschez les patients Ag HBe (+)*

Taux de séroconversion HBe*

Lampertico P, et al. EASL 2012. Poster 522.

56%

Cas clinique N°3: évolution sous entecavir

100

200

300

400

1

2

3

4

5

6

7

8

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 semaines

ADN

VH

B (lo

g U

I/mL) ALAT (U

I/L)

Ag HBe

Ag HBs

++ ++ ++ ++

22130 20860 21980 22540

+

19560

Entecavir 0,5 mg/jour

(+)NQ

+

20160

ND ND

(+)NQ: détectable non quantifiable ND: non détectable

Cas clinique N°4

Denis OUZAN

Cas Clinique N°4

• Mme S, 28 ans, Coréenne• Consulte en octobre 2009• Ag HBs+• Ag HBe (-), Ac Anti-HBe (+)• Ac Anti delta (-)• ALAT = 47 UI/L, N < 40• ADN VHB = 2 883 UI/mL

Cas clinique N°4: Quel examens préconisez vous?

1. Quantification de l’Ag HBs2. Nouveau dosage ALAT et ADN du VHB3. Ponction Biopsie Hépatique4. Marqueur indirect de fibrose

Femme, 28 ans, ALAT 47 UI/L, Ag HBe (-), ADN VHB =2883 UI/mL

Cas clinique N°4: Quel examens préconisez vous?

1. Quantification de l’AgHBs2. Nouveau dosage ALAT et ADN du VHB3. Ponction Biopsie Hépatique4. Marqueur indirect de fibrose

Femme, 28 ans, ALAT 47 UI/L, Ag HBe (-), ADN VHB =2883 UI/mL

Élastométrie hépatique (FibroScan ®)• Médiane: 6.7 kPa• IQR : 0.6 kPa• 10 mesures • Taux de réussite : 100%

Nouveau bilan• Ag HBs 4220 UI/mL• ALAT : 49 UI/L N<40• ADN du VHB : 8 896 UI/mL

Cas Clinique N°4Évaluation non invasive de la fibrose

évaluation de la fibrose hépatique par élastométriechez les porteurs inactifs du VHB

• 139 patients classés porteurs inactifs (antigène HBe négatif, ADN du VHB < 2000 UI/ml, ALAT normales)

F0F1(n = 19)

F2(n = 5)

Porteurs inactifs(n = 139)

Élasticité hépatique > 6 kPan = 46 (33 %)

PBH(n = 28)

F3(n = 3)

F4(n = 1)

Élasticité hépatique ≤ 6 kPan = 93 (67 %)

Pas de PBH(n = 18)

Castéra L et al. Transient elastography and biomarkers for liver fibrosis assessment and follow-up of inactive hepatitis B carriers. Aliment Pharmacol Ther2011;33:455-65.

La mesure de l’élasticité hépatique permet de distinguer le portage inactif de l’hépatite chronique AgHBe-

220 malades Porteurs inactifs Hépatite AgHBe-* p

Sexe M/F 48/77 n=125 51/44 n= 95 0.025

Age (années) 45±12 46±12 ns

Elasticité (Kpa) 4.8±1.2 4.7 [2.4 – 7.9]

8.5±6 6.6 [3.2 - 35] < 0.001

HBV DNA (copies/mL) 6251 ± 16293 2.7 ± 7.74 Millions < 0.001

ALAT 0.55 [0.2-1] 1.02 [0.24-12.5] < 0.001

Maimone et al. J Viral Hepat 2009;16:769-74

* Hépatite HBeAg (-) définie par des transaminases élevées ou un ADN > 105 copies/ml

• Oui• Non

Femme, ALAT 49 UI/L, Ag HBe (-), ADN VHB: 8886 UI/ml, Elasticité: 6.7 kPa

Cas clinique N°4: Auriez vous proposer une PBH ?

Femme, ALAT 49 UI/L, Ag HBe (-), ADN VHB: 8886 UI/ml, Elasticité: 6.7 kPa

Cas clinique N°4: Auriez vous proposer une PBH ?

• Oui• Non

Cas Clinique N°4: biopsie hépatique nov. 2009

• 35 mm • 30 espace portes• METAVIR: A2 F3

Nouveau Bilan biologiqueALAT 36 UI/L (N < 40)ADN VHB : 1846 UI/mL

• Oui• Non

Femme, ALAT : 36UI/L, Ag HBe (-), ADN VHB: 1846 UI/mL, PBH A2F3

Cas clinique N°4: Proposez vous un traitement ?

• Oui• Non

Femme, ALAT : 36UI/L, Ag HBe (-), ADN VHB: 1846 UI/mL, PBH A2F3

Cas clinique N°4: Proposez vous un traitement ?

EASL guidelines. J Hepatol 2012.

Qui traiter ?Recommandations EASL

Surveillance

ADN VHB < 2000 UI/mL*ALAT = N

Pas de PBH

ADN VHB > 2000UI/mL*et/ou ALAT > N

PBH > A1F1

Traitement

* 20000 IU = 4 log (copies)

AgHBe + or AgHBe -

• ALAT :179 UI/L N<40• ADN du VHB: 1 760 000 UI/ml (6,2 log)

Cas clinique N°4: évolution 1 mois plus tard (déc. 2009)

EASLGuidelines: Management of chronic hepatitis B. - J Hepatol 2009 et 2012 AASLD Guidelines Novembre 2015

Ag HBe (+) et Ag HBe (-)

AnalogueEntecavir ou Tenofovir

Comment traiter: Guidelines EASL

Interféron pegyléADN VHB < 7 log

ALAT > 3N

The AASLD recommends Peg-IFN, entecavir, or tenofovir as preferred initial therapy for adults with immune-active CHB

Tenofovir: ADN indétectable à 1 et 5 ans

73%

93%

65%

87%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

AgHBe+ AgHBe -

1an 5 an

Marcellin et al NEJM 2008 Marcellin et al Lancet 2013

Entecavir: ADN du VHB indétectable à 1 et 3 à 5ans

55%

94%94% 95%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

AgHBe+ AgHBe-

1an 1 et 3 à 5 an

Chan et al Hepatology 2010

Mois ADN VHB (UI/mL) Ag HBs (UI/L)

12 < 20 4220

24 < 20 3200

36 < 20 270

48 < 20 82

60 < 20 60

Cas clinique N°4: évolution sous tenofovir (1 comprimé / j)

012345

Titre

de

l’AgH

Bs (L

og10

UI/m

L)

0 50 100 Mois

• Diminution moyenne annuelle de l’AgHBs = 0,141 Log UI/mL

• Temps médian nécessaire pour éliminer l’AgHBs = 52,1 années (Q1-Q3 : 24,5-117,6)

Cinétiques de l’AgHBs sous analogues

Chevaliez S et al. Long-term hepatitis B surface antigen (HBsAg) kinetics during nucleoside/nucleotide analogue therapy: finite treatment duration unlikely. J Hepatol. 2013;58:676-83.

Après 6 ans de virosuppression complète avec un taux d’Ag HBs à 69 UI/mL stable depuis 3 ans, que proposer vous ?

• Arrêt du tenofovir• Poursuite du Tenofovir• Ajout de Peg IFN au Tenofovir• Switch du Tenofovir au PegIFN

Cas clinique N°4: 6 ans d’évolution

Après 6 ans de virosuppression complète avec un taux d’Ag HBs à 69 UI/mL stable depuis 3 ans, que proposer vous ?

• Arrêt du tenofovir• Poursuite du Tenofovir• Ajout de Peg IFN au Tenofovir• Switch du Tenofovir au PegIFN

Cas clinique N°4: 6 ans d’évolution

AASLD Guidelines for Treatment of Chronic Hepatitis B (Nov 2015)

• The AASLD suggests indefinite antiviral therapy for adults with HBeAg-negative immune-active CHB

• Alternative treatment for patients on long-term NA therapy, such as adding or switching to Peg-IFN therapy, warrant further study.

• Additional studies are needed to identify predictors for treatment discontinuation, including HBsAg levels (not available in the United States) and cccDNA.

Terrault NA et al . AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B.Hepatology. 2016; 63:261-83.

Peut-on arrêter le tenofovirchez les patients Ag HBe négatifs ?

• Etude, multicentrique, contrôlée• AgHBe-• ADN VHB < 400 copies/ml

≥ 3,5 ans avant randomisation• Fibroscan < 10 kPa • Pas d’ATCD de décompensation

Poursuite TDF

Arrêt TDF Critère principal :Perte de l‘AgHBs

à S144

J0 S48 S144

Patients avec HCB• AgHBe -• TDF ≥ 4 ans

Berg T, Allemagne, EASL 2015, Abs. O119

Sem 48Poursuite

TDF(n = 21)

Arrêt TDF(n = 21)

PoursuiteTDF

(n = 21)

Sem 48Reprise

TDF(n = 3)

Sem 48Arrêt TDF(n = 18)

Randomisé(n = 45)

Reprise TDF Patients ayant repris TDF (n = 3)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0 20 40

AD

N V

HB

(log 1

0U

I/mL)

Semaines

Evolution de l’ADN du VHB

Berg T, Allemagne, EASL 2015, Abs. O119

• ADN VHB à nouveau detectable chez 21/21 (100 %)

• A S48*– 89 % (16/18) ADN VHB < 20 000 UI/mL– 78 % (14/18) ADN VHB < 2 000 UI/mL

Arrêt TDF (n = 21)

Peut-on arrêter le tenofovirchez les patients Ag HBe négatifs ?

Le taux d’Ag HBs à l’arrêt des analogues estprédictif de la rechute et de la perte de l’Ag HBs

Chen CH J Hepatol 2014;61:515

Perte de l’Ag HBs(incidence cumulée)

Ag HBs < 120 UI/mL

Ag HBs 120-1000 UI/mL

Ag HBs > 1000 UI/mL

Ag HBs 200-1000 UI/mLAg HBs > 1000 UI/mL

Ag HBs < 200 UI/mL

0 1 2 3 4 5 6 7 ans

0 1 2 3 4 5 6 7 ans

Rechute Ag HBs(incidence cumulée)

Intérêt de l’ajout de PEG-IFN chez les patients VHB AgHBe-virosupprimés sous analogues : PEGAN (1)

• Etude ANRS-HB06 PEGAN• 185 patients AgHBe-, ADN VHB indétectable sous analogues

depuis 12 mois • Stratification selon le titre de l’AgHBs

AASLD 2014

Evaluer la perteAgHBs

Analogues

IFN PEG 2a 180 µg48 semaines

Analogues 48 semainesAnalogues 48 semaines



Evaluer la perteAgHBs

Randomisation

≥ 1 an*ADN VHB indétectable

Bourlière M et al, EASL 2015, Abs. O112

Perte de l’AgHBs à S96 Analogues PEG-IFN + analogues p

Perte AgHBs chez les patients ayant reçu pleine dose et durée (n = 65) 3/93 (3 %) 7/65 (11 %) 0,0415


PEGAN : intérêt de l’ajout de PEG-IFN chez patients VHB AgHBe- virosupprimés sous analogues ?

Pourcentage de chance de perte de l’AgHBs selon titre AgHBs initialTitre AgHBs (log10UI/ml) NUC seul

(n = 93)PEG-IFN+NUC

(n = 65)

< 2 log10 UI/ml 16 % 33 %

< 3 log10 UI/ml 8 % 23 %

3118

2316

33

0

20

40

60

80

100

Analogue Analogue + IFN-PEG

ensemble Ag HBs < 3 log Ag HBs < 2 log

PEGAN : effet de l’IFN-PEG chez des patients VHB Ag HBe (-) virosupprimés sous analogues

Perte

de

l’Ag

HBs

(%)


• 185 patients Ag HBe (-), ADN VHB indétectable sous analogues depuis > 12 mois • Traitement par IFN-PEG alpha-2a pendant 48 semaines (randomisation 1:1)• Maintient des analogues, stratification selon le titre de l’Ag HBs, suivi 144 semaines

Conclusions

• Une virosuppression peut être obtenue aujourd'hui chez tous les patients

• Elle demeure l’objectif prioritaire en pratique quotidienne

• La perte de l’Ag HBs est devenue le prochain objectif à atteindre

• Cet objectif repose sur

– La quantification de l’AgHBs

– L’évaluation de nouvelles stratégies thérapeutiques combinant antiviraux et immunostimulants

Les 5 points forts

L’hépatite chronique virale B évolue en plusieurs phases : immunotolérance, activité, portage inactif.

La détection de l’Ag HBe, la mesure de l’ADN du VHB et du taux des transaminases (qu’il faut savoir répéter) et le titre de l’Ag HBs permettent de

définir les différents profils de l’infection.

L’évaluation de la fibrose au cours de la phase immuno-active permet de définir les malades à traiter.

Le traitement n’est pas indiqué dans les situations de portage inactif ou d’immunotolérance.

Le traitement repose sur les analogues (entecavir, tenofovir) qu’il faut maintenir dans la durée dans la plupart des cas ou sur l’interféron pégylé beaucoup moins

utilisé actuellement.

Documents

Hépatite chronique B: prise en charge, surveillance et ... · Cas clinique N°1: résultats du bilan