Historique des Historique des céphalosporines …céphalosporines …

CIGCIG→→cefalotine(Keflincefalotine(Keflin®®) → 1968) → 1968→ → cefazoline (Kefzolcefazoline (Kefzol®®) → 1976) → 1976■■ CIIGCIIG→ → cefamandole (Kefandolcefamandole (Kefandol®®) → 1978) → 1978→→cefoxitine (Mefoxincefoxitine (Mefoxin®®) → 1978) → 1978■■ CIIGCIIG→→cefotaxime (Claforancefotaxime (Claforan®®) → 1980) → 1980→→ceftriaxone (Rocephineceftriaxone (Rocephine®®) → 1984) → 1984→ → ceftazidime (Fortumceftazidime (Fortum®®) → 1986) → 1986→ → cefepime (Axepimcefepime (Axepim®®) → 1994) → 1994→ → cefpirome (Cefromcefpirome (Cefrom®®) → 1994) → 1994

Spectre Négatif des Spectre Négatif des CIIIGCIIIG

EnterocoquesEnterocoques ListeriaListeria SDMR/SBMRSDMR/SBMR Cl.difficileCl.difficile Bacteroides fragilisBacteroides fragilis Corynebacteries JK/D2…Corynebacteries JK/D2… Bacteries ICBacteries IC BLSEBLSE

Données cinétiques 2g IVDonnées cinétiques 2g IVCTX/CTX/CROCRO

CeftaCefta cefepimcefepimee

cefpirocefpiromeme

Cmax Cmax mg/lmg/l

250/27250/2700

200200 180180 170170

CrésidCrésid mg/lmg/l

2/2/1616 77 55 12h: 212h: 2

Demi-Demi-vievie

1/1/88 22 22 22

Vd (l)Vd (l) 15/1515/15 1717 1515 1616

Elim Elim urinurin

70/6070/60 9090 9090 9090

Elim bilElim bil 10/10/4040 < 1< 1 faiblefaible faiblefaibleRatio tissu/plasma < 1

CMIs 90 CGPCMIs 90 CGPCTX/CROCTX/CRO CEFTACEFTA CEFEPIMCEFEPIM

EECEFROMCEFROM IMIPENEIMIPENE

MM

Strepto Strepto B B hemoly hemoly (A)(A)

0,060,06 0,250,25 0,120,12 0,030,03 0,060,06

Strepto Strepto viridans viridans (sanguis, mitis, (sanguis, mitis, milleri)milleri)

22 1616 44 11 11

Sp peni-SSp peni-S 0,060,06 0,50,5 0,250,25 0,030,03 0,030,03Sp peni-RSp peni-R 22 1616 44 11 11SDMSSDMS 2-42-4 8-168-16 4-84-8 1-21-2 11SDMRSDMR > 128> 128 > 128> 128 > 128> 128 > 128> 128 32-6432-64

CIIIG S < 4 mg/l et R > 32 mg/l Imipeneme S< 4 mg/l et R > 8 mg/l

CMIs 90 BGNCMIs 90 BGNCTX/CROCTX/CRO CEFTACEFTA CEFEPIMCEFEPIM

EECEFROMCEFROM IMIPENEIMIPENE

MM

EnterobaEnterobact Gr1ct Gr1 0,120,12 0,25-0,25-

0,50,50,120,12 0,120,12 1-21-2

EnterobaEnterobact Gr 3ct Gr 3 1-2, 1-2,

16/3216/322-4, 2-4, 3232

0,12-0,12-11

0,12-0,12-11

1-21-2

Kp BLSEKp BLSE 8-168-16 32-6432-64 88 88 1-2 1-2 P. P. aeruginaeruginosaosa

> 32> 32 44 4-84-8 8-168-16 22

AcinetobAcinetobactact 32-6432-64 4-164-16 16-3216-32 3232 1-21-2CIIIG S < 4 mg/l et R > 32 mg/l Imipeneme S< 4 mg/l et R > 8 mg/l

CII et CIIIG orales … in vitro CII et CIIIG orales … in vitro # in # in vivovivo

20 à 30% du marché de ville …20 à 30% du marché de ville … Prodrogues = esters absorbables avec libération flux porte par Prodrogues = esters absorbables avec libération flux porte par

action des estérases de la muqueuse intestinaleaction des estérases de la muqueuse intestinale Nouveaux radicaux sur le noyau cephem = ↑ absorption digestiveNouveaux radicaux sur le noyau cephem = ↑ absorption digestive Pharmacocinétique ….médiocre:Pharmacocinétique ….médiocre:

biodisponibilité < CIGbiodisponibilité < CIG

absorption linéaire et saturable → C ser et tissu ….basses +++absorption linéaire et saturable → C ser et tissu ….basses +++

demi-vie courte 1 à 3hdemi-vie courte 1 à 3h

faible Vd (0,2 à 0,4 l/kg)faible Vd (0,2 à 0,4 l/kg)

Differences des valeurs critiques CIIG IV et CIIIG po:Differences des valeurs critiques CIIG IV et CIIIG po:

IV: IV: << 4 et > 32 mg/l 4 et > 32 mg/l po: po: << 1 1 / 2 et / 2 et > 2> 2 / 4 mg/l / 4 mg/l

Activité bactérienne « gommée » par cinétique ….Activité bactérienne « gommée » par cinétique ….

Cefuroxime axetil (ZinnatCefuroxime axetil (Zinnat®®); Cefixime (Oroken); Cefixime (Oroken®®); cefpodoxime ); cefpodoxime proxetil (Oreloxproxetil (Orelox®®) ► Hi et M catarrhalis blact+/- ; E. coli b-lact ) ► Hi et M catarrhalis blact+/- ; E. coli b-lact +/- (sauf Zinnat+/- (sauf Zinnat®®))

CIIG et CIIIG CIIG et CIIIG orales/pneumocoquesorales/pneumocoques

AmoxAmox AACAAC ZinnaZinnatt

OrokOrokenen

OreloOreloxx

PneuPneumo mo péni Spéni S

0,030,03 0,030,03 0,030,03 0,250,25 0,060,06

PneuPneumo mo péni péni I/RI/R

22 22 8…8… 32…32… 4…4…

DÉFINITION DES TROIS PRINCIPAUX DÉFINITION DES TROIS PRINCIPAUX PARAMÈTRES PHARMACODYNAMIQUESPARAMÈTRES PHARMACODYNAMIQUES

QI = Cmax / CMIAUIC = AUC24 / CMIT>CMI=T avec concentrations > CMI

CMICMI

Concentration (mg/l)Concentration (mg/l)

Temps (h)Temps (h)

AUIC = AUCAUIC = AUC24h24h / CMI / CMI

CCminminTempsTemps avec concentrations > CMIavec concentrations > CMI

QI = CQI = Cmaxmax / CMI / CMI

CmaxCmax

FENETRE DE SELECTION DE FENETRE DE SELECTION DE MUTANTS RESISTANTSMUTANTS RESISTANTS

Inhibition multiplication/pas de mutation

Multiplication et mutations possibles

Inefficacité anti-bactérienne

Quels objectifs Pk/Pd Quels objectifs Pk/Pd rechercher pour une bêta-rechercher pour une bêta-lactamine T-dépendante ?lactamine T-dépendante ?

Inf communautaires banalesInf communautaires banales (CMI basse, pas de (CMI basse, pas de

neutropénieneutropénie): ):

C circulante > CMI pendant 50 à 60% du tempsC circulante > CMI pendant 50 à 60% du temps

Inf sévères à BGN, C3G en monothérapieInf sévères à BGN, C3G en monothérapie (CMI élevée, inoculum, état métabolique des bactéries, biofilm, (CMI élevée, inoculum, état métabolique des bactéries, biofilm,

variabilité Pk, Immunodépression…):variabilité Pk, Immunodépression…):

C circulante > 4 à 8 X CMI pendant 100% du tempsC circulante > 4 à 8 X CMI pendant 100% du temps

C résiduelle C résiduelle 4 à 8 X CMI 4 à 8 X CMI (=50% interstitielle) (=50% interstitielle)

PK/PD en action…..PK/PD en action…..__________________________________________________________________________

ß-lactames : que pouvez-vous réellement ß-lactames : que pouvez-vous réellement

espérer (et faire)espérer (et faire) Je considère qu’un organisme dont la CMI est ~ 10 Je considère qu’un organisme dont la CMI est ~ 10

µg/ml est à la limite supérieur de ce que vous pouvez µg/ml est à la limite supérieur de ce que vous pouvez atteindre si vous utilisez une ß-lactameatteindre si vous utilisez une ß-lactame de façon de façon optimale avec les schémas conventionnels (2 à 3 x optimale avec les schémas conventionnels (2 à 3 x /jour avec une dose totale de 4 à 6 g/jour avec une dose totale de 4 à 6 g

Point critique « PK/PD » pour les ß-lactames :8 µg/ml

AAC oct 1999

Comment obtenir cet Comment obtenir cet objectif ?objectif ?

Perfusion continue à Conc = 4 à 8 x CMIPerfusion continue à Conc = 4 à 8 x CMI

Fractionnement important des doses =/6hFractionnement important des doses =/6h

Fractionnement moins important au prix Fractionnement moins important au prix

d’une augmentation posologiqued’une augmentation posologique

Antibiotique à demi-vie longueAntibiotique à demi-vie longue

INTERET DE LA DOSE DE INTERET DE LA DOSE DE CHARGECHARGE

Atteindre plus rapidement Atteindre plus rapidement le Cssle Css

Réduire le délai pour Réduire le délai pour C>CMIC>CMI

Minimiser le risque de sous Minimiser le risque de sous dosage si Vd augmentéedosage si Vd augmentée

Favoriser la rapidité de la Favoriser la rapidité de la diffusion extravasculairediffusion extravasculaire

mg/l

h

Perfusion 250 mg/h

Bolus 2 g

IV 2g + perfusion

Quand utiliser la perfusion Quand utiliser la perfusion continue de ceftazidime avec continue de ceftazidime avec

dosages ?dosages ? Toute situation à risque d’échecToute situation à risque d’échec microbiologique, microbiologique,

ou pharmacocinétiqueou pharmacocinétique

Bactéries de sensibilité réduiteBactéries de sensibilité réduite : :P. aeruginosa, entérobactéries du Gr 3P. aeruginosa, entérobactéries du Gr 3

Terrain à risque PkTerrain à risque Pk : Pts de réa, infections sévères, : Pts de réa, infections sévères, inoculum lourd, matériel étranger, neutropéniques, inoculum lourd, matériel étranger, neutropéniques, ImmunodéprimésImmunodéprimés

Dans toute situation avec adaptation de la dose Dans toute situation avec adaptation de la dose journalière : journalière : intérêt pharmaco-économiqueintérêt pharmaco-économique++++++

CEFTAZIDIME : POSOLOGIE CEFTAZIDIME : POSOLOGIE RECOMMANDEERECOMMANDEE

Pour la plupart des patientsPour la plupart des patients• 2g bolus IV + 60 mg/kg/h (4 g/24 h) en perfusion 2g bolus IV + 60 mg/kg/h (4 g/24 h) en perfusion

continuecontinue

Css = 25 (18) mg/LCss = 25 (18) mg/L

Pour les patients à Vd augmenté et/ou Pour les patients à Vd augmenté et/ou infection sévèreinfection sévère• 2g bolus IV + 85 mg/kg/h (6 g/24h) en perfusion 2g bolus IV + 85 mg/kg/h (6 g/24h) en perfusion

continuecontinue

Css = 40 (18) mg/LCss = 40 (18) mg/LSi résultats insuffisants dosage ATB adaptation posologie

CEFEPIME/CEFPIROMECEFEPIME/CEFPIROME

Augmentation de la perméabilité Augmentation de la perméabilité membranaire = pénétration plus membranaire = pénétration plus rapide à travers la paroi bactériennerapide à travers la paroi bactérienne

Plus grande stabilité aux bêta-Plus grande stabilité aux bêta-lactamases dont lactamases dont CaseCase

Diminution de l’induction de Diminution de l’induction de résistance in vitro (32 passages vs 4)résistance in vitro (32 passages vs 4)

Pas sensible à l’effet inoculumPas sensible à l’effet inoculum

Quelles indications des Quelles indications des CIIIG?CIIIG?

CEFTAXIME/CEFTRIAXONECEFTAXIME/CEFTRIAXONEEnterobactéries des infections Enterobactéries des infections

communautairescommunautaires→ → Gr1: E. coli; P.mirabilis; Salmonellla, Gr1: E. coli; P.mirabilis; Salmonellla,

ShigellaShigella→ → Streptocoques, pnreumocoquesStreptocoques, pnreumocoques→ → SDMR/SBMR/Enterocoques/Pyo/BLSE/Acinetobacter = 0SDMR/SBMR/Enterocoques/Pyo/BLSE/Acinetobacter = 0

Inconstamment active sur enterobacteries Inconstamment active sur enterobacteries « noso » productrices de Case« noso » productrices de Case

→ → Gr3: Enterobacter; Serratia; Citrobacter; Gr3: Enterobacter; Serratia; Citrobacter; Providencia; MorganellaProvidencia; Morganella

Meningites à SpMeningites à Sp… (Conf Consensus 2008)… (Conf Consensus 2008)

BINAX Pneumo si direct -: Se 95/100; Sp 100% !!!!BINAX Pneumo si direct -: Se 95/100; Sp 100% !!!!PCR pneumo si direct et Binax –PCR pneumo si direct et Binax –Urgence absolue: ttr <3hUrgence absolue: ttr <3hABpie AVANT PL et apres 1 Hc si: P.fulminans/prise en ABpie AVANT PL et apres 1 Hc si: P.fulminans/prise en

charge à l’hôpital pas réalisable avant 90 mn/ CI à la charge à l’hôpital pas réalisable avant 90 mn/ CI à la PL (hemostase, Acoagul, risque d’engagement, inst PL (hemostase, Acoagul, risque d’engagement, inst hemodynamique)hemodynamique)

Tr sur direct CG+:Tr sur direct CG+: CTX: 50 en dose de charge 1h CTX: 50 en dose de charge 1h puis 300 en 4 perf ou en continu ou CRO: 100 puis 300 en 4 perf ou en continu ou CRO: 100 mg/kg en 1 ou 2 perf AVEC dexamethasone 10 mg/kg en 1 ou 2 perf AVEC dexamethasone 10 mg/6h-4j des LCR trouble 10 mn avant l’ABmg/6h-4j des LCR trouble 10 mn avant l’AB

Si Sp < 0,1 mg/l:AMX: 200 en 4 à 6 perf ou IVSE 10jSi Sp < 0,1 mg/l:AMX: 200 en 4 à 6 perf ou IVSE 10jSi Sp Si Sp >> 0,1 mg/l AMX: CTX/CRO idem si CMI < 0,5 mg/l 0,1 mg/l AMX: CTX/CRO idem si CMI < 0,5 mg/l si CMI CIIIG > 0,5: CIIG + Vanco 15/60 ou Rifampicine si CMI CIIIG > 0,5: CIIG + Vanco 15/60 ou Rifampicine

10x210x2

Quelles indications des Quelles indications des CIIIG?CIIIG?

CEFTAZIDIMECEFTAZIDIME

Infections nosocomiales à à BGN avec forte Infections nosocomiales à à BGN avec forte suspicion de Pyo +++suspicion de Pyo +++

CEFEPIMECEFEPIME Infections nosocomiales « à risque » Infections nosocomiales « à risque »

Enterobacteries Enterobacteries Gr 3Gr 3 = productrices de Case = productrices de Case

→ → Prévenir ou traiter les infections à des souches Prévenir ou traiter les infections à des souches déréprimées et hyperproductrices de Casedéréprimées et hyperproductrices de Case

→ → Activité inconstante sur les hyperproductrices de Case = Activité inconstante sur les hyperproductrices de Case = Antibiogramme +++Antibiogramme +++

Bêta-lactamine: Monothérapie ou Bêta-lactamine: Monothérapie ou Association?Association?

Elargir le spectre +++:Elargir le spectre +++: incertitude diagnostique microbio, inf incertitude diagnostique microbio, inf polymicrobienne, résistance bactérienne, gravité, coexistence de plusieurs polymicrobienne, résistance bactérienne, gravité, coexistence de plusieurs foyers infectieux, foyer d’accès difficile, terrain « fragile » …foyers infectieux, foyer d’accès difficile, terrain « fragile » …

Renforcer la bactéricidie/augmenter la vitesse de bactéricidie++:Renforcer la bactéricidie/augmenter la vitesse de bactéricidie++: BL BL + A et + A et EnterocoqueEnterocoque = synergie; OXA/V + G sur = synergie; OXA/V + G sur SDMS/RSDMS/R = négativation = négativation plus rapide des Hc; diminuer les inocula lourds, corps étranger, gravitéplus rapide des Hc; diminuer les inocula lourds, corps étranger, gravité

Prévention de l’émergence de mutants R ++:Prévention de l’émergence de mutants R ++: proportion de mutants R proportion de mutants R variable selon l’inoculum, l’espèce et l’antibiotique/proportion plus faible de variable selon l’inoculum, l’espèce et l’antibiotique/proportion plus faible de mutants R à 2 AB: 10mutants R à 2 AB: 10-7-7 x 10 x 10-7-7 = 10 = 10-14-14 entérobactéries du Gr 3, Pyo, entérobactéries du Gr 3, Pyo, acinéto, SARM/RIF, FQ, ac fucidique, imipénèmeacinéto, SARM/RIF, FQ, ac fucidique, imipénème

Activité NON AB ?? de certains antibiotiques….; réduction de durée Activité NON AB ?? de certains antibiotiques….; réduction de durée de traitement ????de traitement ????

Limiter la part des ABpies probabilistes inadéquates +++Limiter la part des ABpies probabilistes inadéquates +++

Aminoside > FQ (épidémio R, suivi Th, coût, tolérance ?...)Aminoside > FQ (épidémio R, suivi Th, coût, tolérance ?...)

Effectiveness of Effectiveness of combinationcombination antimicrobial antimicrobial therapy for therapy for P.aeruginosaP.aeruginosa bacteremia bacteremia (AAC (AAC

2003; 47: 2756-64)2003; 47: 2756-64)

115 bactériémies à 115 bactériémies à P.aeruginosaP.aeruginosa ( (21% pulm 21% pulm /19% urin/50% inconnu) 40% neutropénique/CS, /19% urin/50% inconnu) 40% neutropénique/CS, résistance > 1AB anti-pyo: 35%résistance > 1AB anti-pyo: 35%

TraitementTraitement initial et définitif, mono ou initial et définitif, mono ou association, adéquate ou inadéquate et association, adéquate ou inadéquate et risque de risque de décès précocedécès précoce (avant ABam J5) et (avant ABam J5) et tardiftardif (après (après ABam à J30)ABam à J30)

40% de décès40% de décès J30 post-bactériémie …. J30 post-bactériémie ….

Effectiveness of Effectiveness of combinationcombination antimicrobial antimicrobial therapy for therapy for P.aeruginosaP.aeruginosa bacteremia bacteremia (AAC (AAC

2003; 47: 2756-64)2003; 47: 2756-64)

Risque de décès Risque de décès précoceprécoce: Monotherapie ou: Monotherapie ou aassociation ssociation probabiliste probabiliste initiale adéquate …ideminitiale adéquate …idem… … sévère sepsis et choc septique (HR > 30)sévère sepsis et choc septique (HR > 30)

Risque de décès tardifRisque de décès tardif:: Monotherapie Monotherapie probabilisteprobabiliste initiale initiale adéquateadéquate < < Association probabiliste Association probabiliste initiale adéquateinitiale adéquate (HR: 3,7) (HR: 3,7) pas de supériorité de l’association pas de supériorité de l’association définitivedéfinitive adéquate vs la monothérapie adéquate vs la monothérapie définitive définitive adéquate, adéquate, mais supériorité vs mais supériorité vs ABpie définitive inadéquateABpie définitive inadéquate (HR: (HR: 2,6)2,6)

Traitements « spécifiques » des états septiques Traitements « spécifiques » des états septiques sévères + association probabiliste initiale sévères + association probabiliste initiale adéquate courte (3/5 jours…)adéquate courte (3/5 jours…)

Effectiveness of combination Effectiveness of combination antimicrobial therapy for antimicrobial therapy for

P.aeruginosaP.aeruginosa bacteremia (AAC 2003; bacteremia (AAC 2003; 47: 2756-64)47: 2756-64) Risque de décès précoceRisque de décès précoce: Monotherapie: Monotherapie probabiliste probabiliste

initiale adéquate ou ABpie initiale adéquate ou ABpie probalisteprobaliste inadéquate = inadéquate = Association Association probabilisteprobabiliste initiale adéquate ….> 65ans initiale adéquate ….> 65ans  protecteur …  protecteur … sévère sepsis et choc septique (HR > 30)sévère sepsis et choc septique (HR > 30)

Risque de décès tardifRisque de décès tardif:: Monotherapie Monotherapie probabilisteprobabiliste initiale initiale adéquateadéquate (HR: 3,7) ou (HR: 3,7) ou ABpie probabiliste inadéquateABpie probabiliste inadéquate (HR: 5) (HR: 5) vs vs Association probabiliste initiale adéquateAssociation probabiliste initiale adéquate ; ; pas de supériorité de l’association pas de supériorité de l’association définitivedéfinitive adéquate vs la adéquate vs la monothérapie définitive adéquatemonothérapie définitive adéquate, mais supériorité , mais supériorité vsvsABpie définitive inadéquateABpie définitive inadéquate (HR: 2,6), (HR: 2,6), hospitalisation ICU hospitalisation ICU chirchir (HR: 3,2), bactériémie urinaire ou Vx protectrice (HR: 3,2), bactériémie urinaire ou Vx protectrice

Traitements « spécifiques » des états septiques sévères Traitements « spécifiques » des états septiques sévères + association probabiliste initiale adéquate courte (5 + association probabiliste initiale adéquate courte (5 jours…)jours…)