+

HTAP/HTP

EPIDEMIOLOGIE

Prévalence : rare ,

Connue depuis 1891, le terme HTAP « primitive » :1951

1ère conférence sur HTAP en 1973 à GENEVE.

En 2006 :1700 patients traités en FRANCE

HTAP (groupe 1) : 15 cas/million= maladie rare

HTAP idiopathique :

- 6 cas/million

- ratio F/H : 1.7 (2 fois plus de FEMMES)

- âge moyen diagnostic : 36 ans

- certains cas découvert après 70 ans

- médiane de survie 2.8 ans

+Pressions au niveau

des différentes chambres du cœur

adulte

3

Oreillette gauche

Pression : 412 mmHg

•Ventricule gauche

Pression systolique : 100140 mmHg

•Oreillette droite

Pression : 07 mmHg

•Ventricule droit

Pression systolique : 2030 mmHg

+Définition hémodynamique de

l’hypertension pulmonaire (1)

4

1Galiè N et al. Eur Heart J 2009.

(a) Les valeurs sont mesurées au repos(b) En référence à la classification clinique de l’HTP (Dana Point 2008)(c) Un Qc élevé peut être présent dans certaines conditions hyperkinétiques comme le shunt gauche-droite (seulement dans la circulation pulmonaire), l’anémie, l’hyperthyroïdie …

GTP : Gradient TransPulmonaire (PAPm – PAPO) ; PAPm : Pression Artérielle Pulmonaire moyenne ; PAPO : Pression Artérielle Pulmonaire d’Occlusion ; Qc: débit cardiaque

Définition Caractéristiques Groupe(s) clinique(s) (b)

Hypertension pulmonaire

(HTP)

PAPm ≥ 25 mmHg Tous

Hypertension pré-capillaire • PAPm ≥ 25 mmHg

• PAPO ≤ 15 mmHg

• Qc normal ou diminué (c)

1- HTAP

3- HTP due aux maladies

respiratoires

et/ou à une hypoxie

4- HTP de la maladie thrombo-

embolique chronique

5- HTP de mécanisme non clair ou

multifactoriel

Hypertension post-capillaire

• Passive

• Réactive (disproportionnée)

• PAPm ≥ 25 mmHg

• PAPO > 15 mmHg

• Qc normal ou diminué (c)

• GTP ≤ 12 mmHg

• GTP > 12 mmHg

2- HTP due aux cardiopathies

gauches

HTAP: définition

PAP moyenne > 25 mmHg au repos

PAP moyenne > 30 mmHg à l’effort

pré-capillaire: PCP moyenne < 15 mmHg

pour l’hémodynamicien:

pour l’échographiste:

PAP systolique > 35 mmHg au repos

Résistances Pulmonaires

Vmax IT/ITV pulm>0,2 identifie les RVP >2 Unité Wood dans 94% des cas

RVP( UW)= 10 ( Vmax IT/ITV pulm)+0,16

J Am Coll Cardiol 2003;41:1021–7

NB: Unités Wood= (Dynes/sec/cm²) /80

+

Classification clinique de l’HTP

1 – HTAP

HTAP idiopathique

HTAP héritable : BMPR2, ALK1, endogline(avec ou sans maladie de Rendu-Osler), non connu

HTAP induite par la prise de médicaments et de toxiques

HTAP associée à :

une connectivite

une infection par le VIH

une hypertension portale

une CC

une schistosomiase

une anémie hémolytique chronique

HTP persistante du nouveau-né

1’- Maladie veino-occlusive pulmonaire et/ou hémangiomatose capillaire pulmonaire

2 - HTP due aux cardiopathies gauches

Dysfonction systolique

Dysfonction diastolique

Valvulopathie

3 - HTP due aux maladies respiratoires et/ou à une hypoxie

BPCO

Maladie interstitielle pulmonaire

Autres maladies pulmonaires restrictives et/ou obstructives

Troubles ventilatoires du sommeil

Syndrome d’hypoventilation alvéolaire

Exposition chronique à la haute altitude

Anomalies du développement

4 - HTP de la maladie thrombo-embolique chronique

5 - HTP de mécanisme non clair et/ ou multifactoriel

Troubles hématologiques : troubles myéloprolifératifs, splénectomie

Troubles systémiques : sarcoïdose, histiocytose X, pulmonaire, lymphangioléiomyomatose, neurofibromatose, vascularites

Troubles métaboliques : glycogénose, maladie de Gaucher, troubles thyroïdiens

Autres : obstruction tumorale, médiastinite fibrosante, insuffisance rénale chronique dialysée

8

17Simonneau G et al. J Am Coll Cardiol 2009.

ALK1 : Activin Receptor-Like Kinase type 1 ; BMPR2 : Bone Morphogenetic Protein Receptor type 2 ;BPCO : Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive ; VIH : Virus de l’Immunodéficience Humaine

CLASSIFICATION DE DANA POINT

(CALIFORNIE 2008)

Updated clinical classification of pulmonary

hypertension (Dana Point, 2008)

1 Pulmonary arterial hypertension (PAH = HTAP)1.1 Idiopathic

1.2 Heritable

1.2.1 BMPR2 (20% risque HTAP)

1.2.2 ALK1, endoglin

1.2.3 Unknown

1.3 Drugs and toxins induced (souvent BMPR2)

1.4 Associated with (APAH)

1.4.1 Connective tissue diseases

1.4.2 HIV infection

1.4.3 Portal hypertension

1.4.4 Congenital heart disease

1.4.5 Schistosomiasis

1.4.6 Chronic haemolytic anaemia

1.5 Persistent pulmonary hypertension of the newborn

1’Pulmonary veno-occlusive disease and/or pulmonary capillary haemangiomatosis

+Répartition suivant l’étiologie

(selon le registre national français)

Idiopathique (40%)

Cardiopathie congénitale(15%)

Connectivites (15%)

Hypertension portale (10%)

Anorexigènes (6%)

Infection VIH (6%)

Familiale (4%)

Formes familiales

4 à 6% des HTAP diagnostiquées.

2000 : découverte mutation gène BMPR2 (x anarchique

des cellules des AP ce qui bouche les vaisseaux).

+dans 70% des cas familiaux mais aussi quand coupe

faim (1/4 environ)

Quand BMPR2+ risque 20% HTAP.

Si BMPR2+ ou +sieurs cas familiaux alors risque de

50% d’avoir anomalie chez apparentés 1er degrés.

Un conseil génétique doit être proposé à toute personne

porteuse d’une HTAP idiopathique familiale ou due à un

coupe faim ainsi qu’aux apparentés

VIH et HTAP

HTAP manifestation rare de l’infection

indépendante du degré d’immunodépression

mais aggrave PN

Peut toucher tous les groupes mais surtout les

toxicomanes 40 à 60% des malades

DG 2 à 3 ans après DG séropositivité mais elle

peut aussi la révéler

TTT difficile chez toxico non sevré car matériel

veineux implantable (époprosténol)

RECHERCHER VIH quand HTAP

+Certains traitements sont complexes et contraignants

Epoprostenol i.v.

(Flolan)

Treprostinil s.c./i.v.

(Remodulin)

+MEDICAMENTS ET HTP

isoméride pondéral arrêt en 1997

+HYPERTENSION PORTOPULMONAIRE

HTPoP

3 ème cause HTAP ( 17%), 6% des candidats à transplantation foie.

HTPo est souvent liée à une cirrhose.

HTAP peu sévère PAPm<35 mmHg et débit élevé

fréquente :liée à sd . Hyperkinétique responsable d’une

élévation passive des pressions pulmonaires , les RVP restant

normales ou basses.

A coté de ces élévations passives il existe de vrai HTAP moins

Fréquentes liées à un remodelage vasculaire comme dans HTAP idio.

Diagnostic HTAP précap PCw< 15 , Qc normal ou diminué et les

Résistances VP sont élevées et une HTPo .

KT droit SI PAPs> 50mmHg , une PAPm> 35 CI transplantation foie.

SCLERODERMIE

600 à 800 HTAP

1er signe=RAYNAUD

3 mécanismes: VC°-remodelage Vx et

thromboses in situ.

Dépister HTAP tous les ans quand ScS

faire écho cardio et EFR

Lupus, connectivite mixte (Sd de SHARP)

Si expo SILICE maladie professionnelle

+

HTAP et CARDIOPATHIES CONGENITALES

13% de HTAP

60% des anomalies sont caractérisées par un shunt G/D

C’est à ces shunts G/D qu’est le plus fréquemment associée

une HTAP

CIA, CIV CAV, Canal artériel persistant jusqu’au...

Syndrome d’EISENMENGER: pathologie d’évolution lente

permettant une espérance de vie bien meilleure que dans le

contexte des autres formes d’HTAP

+Circulation sanguine

normale à travers le cœur

19

•Aorte

•Oreillette gauche

•Valve mitrale

•Valve aortique

•Ventricule gauche

•Aorte descendante

•Sang oxygéné•Sang désoxygéné

•Veine cave supérieure

Artères pulmonaires

vers les poumons

Artères pulmonaires

vers les poumons

•Veines pulmonaires

depuis les poumons

vers l’oreillette gauche

Veines pulmonaires des poumons

vers l’oreillette gauche

•Oreillette droite

•Valve pulmonaire

•Valve tricuspide

•Veine cave inférieure

•Ventricule droit

•Sang oxygéné•Sang désoxygéné

+Malformations du septum ventriculaire

et auriculaire = CIV et CIA

20

Communication

interventriculaire (CIV)

de petite taille

CIV large

Communication

interauriculaire

(CIA)

AOAP

OG

OD

VD

VG

AO AP

OG

OD

VD

VG

AOAP

OG

OD

VD

VG

Communication

entre

les oreillettes

Sang riche en oxygène

Sang pauvre en oxygène

AO = Aorte

AP = Artère Pulmonaire

OG = Oreillette Gauche

OD = Oreillette Droite

VG = Ventricule Gauche

VD = Ventricule Droit

+

Persistance du canal artériel

21

AO

AP

OG

OD

VD

VG

Canal artériel

AO = Aorte

AP = Artère Pulmonaire

OG = Oreillette Gauche

OD = Oreillette Droite

VG = Ventricule Gauche

VD = Ventricule Droit

Sang riche en oxygène

Sang pauvre en oxygène

+

Canal atrioventriculaire complet (CAV) Communication entre les oreillettes et les ventricules associée à une

malformation des valves atrioventriculaires

Fréquente chez les patients ayant une trisomie 21

Communication de taille variable

22

AOAP

OD

VG

VD

OG

Malformation

du septum ventriculaire

Dilatation

du ventricule gauche

Dilatation

du ventricule droit

Valve unique

Malformation

du septum auriculaire

+ Tableau hémodynamique du Syndrome

d’Eisenmenger

Le Syndrome d’Eisenmenger est laforme la plus avancée d’HTAPassociée à une CC (18, 23)

Les RVP deviennent supérieures auxrésistances systémiques, entraînantune inversion du shunt (23)

Le type de malformation sous-jacente a des implicationspronostiques (19)

23

18Galiè N et al. Drugs 2008 ; 19Beghetti M et al. J Am Coll Cardiol 2009 ; 23Beghetti MD et Tissot C. Semin Respir Crit Care Med 2009.

+ Développement du Syndrome

d’Eisenmenger

24

Shunt gauche-droite Shunt bidirectionnel Shunt droite-gauche

Progression de la maladie

Qp et/ou PAP RVP RVP-cyanose

+MALADIE VEINO-OCCLUSIVE

Forme très rare d’HTAP <1 cas/an/1million hab.

Obstruction des petites VEINES mais ressemble à HTAP 1

Parfois associée à SCLERODERMIE

Radio Pulm: aspect « chargé d’œdème » inhabituel pour

HTAP

Précision DG par TDM ou LBA, DG important car risque

d’aggravation de l’œdème pulmo lors introduction TTT

Orienter vite vers greffe.

Updated clinical classification of pulmonary

hypertension (Dana Point, 2008)

2 Pulmonary hypertension due to left heart disease2.1 Systolic dysfunction

2.2 Diastolic dysfunction

2.3 Valvular disease

3 Pulmonary hypertension due to lung diseases and/or hypoxia3.1 Chronic obstructive pulmonary disease

3.2 Interstitial lung disease

3.3 Other pulmonary diseases with mixed restrictive and

obstructive pattern

3.4 Sleep-disordered breathing

3.5 Alveolar hypoventilation disorders

3.6 Chronic exposure to high altitude

3.7 Developmental abnormalities

Updated clinical classification of pulmonary

hypertension (Dana Point, 2008

4 Chronic thromboembolic pulmonary hypertension

5 PH with unclear and/or multifactorial mechanisms5.1 Haematological disorders: myeloproliferative disorders, splenectomy.

5.2 Systemic disorders: sarcoidosis, pulmonary Langerhans cell histiocytosis, lymphangioleiomyomatosis, neurofibromatosis, vasculitis

5.3 Metabolic disorders: glycogen storage disease, Gaucher disease, thyroid disorders

5.4 Others: tumoural obstruction, fibrosing mediastinitis, chronic renal failure on dialysis

DIAGNOSTIC D’HTAP

ANTECEDENTS +++ : maladie thrombo embolique, connectivite, cardiopathie congénitale, VIH…

CLINIQUE : peu spécifique

Asthénie, dyspnée d’effort, précordialgies, syncopes d’effort

Signes d’insuffisance ventriculaire droite

RP : dilatation artérielle hilaire

ECG : surcharge électrique auriculaire droite ou ventriculaire droite

SYMPTOMES HTAP

Dyspnée effort 98%

Fatigue 70%

Douleurs thoraciques 50%

Malaises, syncopes 40%

OMI 30%

Palpitations 30%

Hémoptysies 10%

Modification de la voix: sd d’ORTNER 10%

Sd de RAYNAUD 10%

Echographie cardiaque

Examen clé faisant évoquer le diagnostic

Critère principal : élévation de la vitesse de régurgitation

tricuspide

Vmax IT PAPS

HTP improbable < 2,8 m/s < 36 mmHg

HTP possible 2,8 à 3,4 m/s 37 à 50 mmHg

HTP probable > 3,4 m/s > 50 mmHg

HTAP pré capillaire souvent évoquer lorsque la PAPS >

50 mmHg en l’absence de cardiopathie gauche

Évaluation des pressions pulmonaires

VD

VG

OD

1 - recherche d’une insuffisance tricuspidienne

au doppler couleur

2 – analyse en doppler continu du flux d’IT

90 % en cas de PAPs > 35 mmHg60 % en cas de PAPs normales

mesure des vitesses maximales du flux d’ITP1- P2 = 4 Vmax2 (Bernouilli)gradient de pression systolique

ventricule droit / oreillette droite

10

20

30

mmHg

50

40

60

OD

VD

AP

Mesure du gradient systolique VD/OD

Nombreuses méthodes proposées

estimation clinique subjectivemesure du diamètre de la veine cave inférieureétude des variations inspiratoires du diamètre de la VCIéquation de régressiongradient VD / OD + 10 mmHggradient VD / OD + 14 mmHg

maxmin

diamètre de la veine cave inférieure

variations respiratoires: Dmax – Dmin / Dmin x 100

diamètre VCI D inspiratoire de la VCI POD (mmHg)

< 1.5 cm collapsus 0-5 mmHg1.5 à 2.5 cm > 50 % 5-10 mmHg> 2.5 cm < 50 % 10-20 mmHg> 2.5 cm 0 > 20 mmHg

Estimation de la POD par l’étude de la VCI

Calcul des pressions pulmonaires systoliques

mmHg

30

50

40

60

AP

PAP systolique

(mmHg)

Gradient VD / OD

(mmHg)POD

(mmHg)

VCI=

=

+

+

Limitations: pas d’IT détectable chez 40 % des sujets normaux ou avec PAP peu élevéessujets peu échogènes, insuffisants respiratoires (intérêt de l’écho de contraste)expérience de l’opérateur, qualité de la machinesurestimation en cas de POD basses, sous-estimation en cas de POD très élevéesIT massive: flux laminairegradient de pression systolique: AP/VD: sténose artérielle pulmonaire

principe

intérêt

limites

Vmax de l’IP = gradient diastolique VD / AP (mmHg)

PAP = gradient VD / AP + pression OD

IP analysable chez 60 à 75 % des patients

l’erreur d’estimation de la POD est importante

par rapport à la PAP diastolique

méthode surtout utile si l’IT n’est pas analysable

PAP diastolique = 4 V22 + POD

PAP moyenne = 4 V12 + POD

PAP systolique = 3 PAPm – 2 PAPd

VD

APAO

V1

V2

Étude du flux d’insuffisance pulmonaire

Écho et HTAP: étude du flux pulmonaire

Flux normal

HTAP modérée

HTAP sévère

flux pulmonaire antérograde

temps d’accélération pulmonaire (TAP)

temps de relaxation isovolumique

normal: en dôme, pic

mésosystolique

HTAP: pic précoce ou dédoublénormal: 120 à 160 ms

HTAP si < 90 ms

normal: 20 à 60 ms

prolongé en cas d’HTAPTAP

Doppler pulsé pulmonaire: limitations

semiquantification

dépendance du débit cardiaque

dépend de la présence d’une dysfonction VG

dépassé par les méthodes quantitatives

+Cathétérisme droit

Confirmation diagnostique +++

PAPmoy, Pcapillaire, P auriculaire et ventriculaires droites

Débit cardiaque thermodilution : pas facile IT

Détermine le caractère pré ou post capillaire de l’HTAP

(Ptranspulmonaire)

Calcul des résistances pulmonaires, prélevement pour SVO2

Test de vasoréactivité au monoxyde d’azote

Répondeur : réduction de la PAPmoy d’au moins 10 mmHg

avec PAPmoy ≤ 40 mmHg sans diminution du débit cardiaque

+

Baseline NO 10 ppm

mPAP = 58 mm Hg mPAP = 25 mm Hg

+ BILAN ETIOLOGIQUE D’UNE HTP

PRECAPILLAIRE

Scintigraphie ventilation perfusion

TDM pulmonaire

EFR

Etude de la circulation portale

Sérologies : VIH

Bilan auto immun : FAN, Ac antiSCL70

Analyses génétiques : BMPR2, ALK1

Bilan négatif : HTAP idiopathique

+TRAITEMENT

Mesures générales

Traitement de l’insuffisance cardiaque

Traitement anticoagulant

Traitement spécifique

chirurgie

+Thérapeutiques

Mesures générales :

- Éviter grossesse

- Vaccination grippe et anti pneumo .

- Réhabilitation

- Aide psychosociale

- Éviter activité physique excessive.

+

Classe (a) Niveau (b)

La grossesse doit être formellement contre-indiquée chez les patientes ayant

une HTAP.I C

Les vaccinations anti-grippale et anti-pneumococcique sont recommandées

chez les patients ayant une HTAP.I C

Chez les patients ayant une HTAP et présentant un déconditionnement

physique, la réhabilitation à l’effort médicalement encadrée peut être

envisagée.

IIa B

Un soutien psychologique et social doit être envisagé chez les

patients ayant une HTAP.IIa C

En avion, l’administration d’O2 doit être envisagée chez les patients en CF

OMS III et IV et chez les patients ayant une PaO2 toujours inférieure à 8 kPa

(60 mmHg).

IIa C

L’anesthésie péridurale doit être utilisée préférentiellement par rapport à

l’anesthésie générale, si possible, pour des chirurgies électives.

IIaC

Une activité physique excessive conduisant à l’apparition de symptômes doit

être évitée chez les patients ayant une HTAP.III C

Recommandations pour les mesures

générales (ESC/ERS 2009)

44

(a) = classe de recommandation ; (b) = niveau de preuve ; PaO2 = Pression partielle en O2 du sang artériel

1Galiè N et al. Eur Heart J 2009.

+Traitement médical aspécifique

ESC 2009

AVK pour INR efficace au long cours, plaq!

Diurétiques de l’anse

Oxygénothérapie

Digoxine

Support inotrope IVSE lors des

décompensations

+PHYSIOPATHOLOGIE DE L’HTAP

Vasculopathie proliférante pulmonaire

Baisse du flux sanguin dans les artères pulmonaires par augmentation des résistances pulmonaires secondaire à un remodelage vasculaire

Dysfonction endothéliale avec diminution du ratio apoptose/prolifération des cellules musculaires lisses au niveau des artères pulmonaires (mutations de gènes codant pour des facteurs de croissance)

Vasoconstriction excessive (20% cas)

+ On croyait au départ que l’HTAP était

uniquement le résultat d’un spasme des

vaisseaux pulmonaires

Années

80-90’

+L’HTAP est plus qu’un simple spasmeC’est un rétrécissement progressif des vaisseaux

pulmonaires, similaire pour toutes les formes d’HTAP

Hypertrophie de la média

Épaississement Intima/adventitia

Lésions complexes

Sujet sain

+Nous savons aujourd’hui que l’HTAP implique

une dysfonction de la paroi interne des

vaisseaux pulmonaires

Vasoconstriction (spasme de vaisseaux)

Dysfonction de la paroi

des vaisseaux (endothélium)

(spasme prolifération)

Années

80-90’

Facteurs de risque(sclérodermie, …)

Génétique(BMPR2, ALK-1, ...)

2000

+Base du traitement spécifique

Voie de la PROSTACYCLINE : Vasodilatateur qui s’oppose à

l’épaississement de la paroi des AP et à l’agrégation

plaquettaire : IV, SC ou inhalé pas de voie orale

La voie du monoxyde d’azote: NO: les IPDE5 augmentent la

fabrication de NO qui est Vasodilatateur, améliorent aussi la

circulation pulmonaire : comprimés

La voie de l’ENDOTHELINE Vasoconstricteur et

épaississement des parois: les Inhibiteurs des récepteurs de

l’ENDOTHELINE bloquent cette voie: comprimés

+Hypertension artérielle pulmonaireTraitements spécifiques

Prostacyclines

Epoprostenol (Flolan)

Treprostinil (Remodulin)

Inhibiteurs de la phosphodiesérase de type 5

Sildenafil (Revatio, Viagra)

Tadalafil (Adcirca)

Antagonistes des récepteurs de l’endothéline

Bosentan (Tracleer)

Sitaxsentan (Thelin)

Abrisentan (Volibris)

+

Antagonistes calciques

Éviter facteurs aggravants

Oxygène

Diurétiques

Transplantation

1980* 1990 2000 2010

L’approche thérapeutique a changé

au cours de la dernière décennie

Anticoagulation

.

Ambrisentan (Volibris)

.

Sitaxsentan (Thelin)

Sildenafil (Revatio/Viagra)

.

Epoprostenol (Flolan)

Bosentan (Tracleer)

.. . ..

Tadalafil (Adcirca)

.

Treprostinil (Remodulin)

+ Thérapeutiques spécifiques

Après Avis d’expertS

Vasoréactif (NYHA 1- 3) : Inhibiteurs calciques

Non vasoréactif ou inefficacité des inh calciques

+Thérapeutique spécifique

Réponse non adaptée sous monothérapie

- association séquentielle bi voire trithérapie

(IIa-B)

Réponse non adaptée sous trithérapie :

- septotomie auriculaire (I-C)

- transplantation coeur poumon (I-C)

+ATRIOSEPTOTOMIE

Le shunt permet une évolution plus lente Chute POD

Meilleur transport O2

Décompression VD

MAIS aucune influence sur la PAP

2 techniques Chirurgicale

Ballonnet de dilatation (ponction du septum inter-atrial et dilatation secondaire trans-septale) Mortalité 20%

Fermeture secondaire 20%

+

Objectif n°1 : améliorer la survie

Transplantation si

Survie prévisible < 50% à 2-3 ans

Et/ou classe NYHA II-IV quelque soit la maladie sous-jacente

Contre-indications

Hépatite B et C/ HIV

Problèmes psychosociaux = seuls vrais problèmes

INDICATION TRANSPLANTATION DANS HTAP

+

Indications

Classe II-IV persistante

malgré traitement

TM6 < 350 m ou déclin

Échec époprostenol IV

POD > 12 mmHg

IC< 2 l/min/m2

+

FACTEURS PRONOSTICS HTP

HTAP: une prise en charge multidisciplinaire

pneumologue diagnostic de l’HTAPéliminer une atteinte pulmonaire associée justification / adaptation d’une oxygénothérapie

cardiologue mesure non invasive des PAP (échographie)mesure invasive – exploration hémodynamiquedépistage des HTAP (sclérodermie, lupus, HIV)

médecins internistes, dermatologues, infectiologues, rhumatologues, pédiatres….

pneumologue + cardiologue décisions thérapeutiques communessuivi commun

CONCLUSION

HTAP maladie rare mais pronostic très péjoratif

Physiopathologie mal connue

Importance d’un dépistage par ETT chez les

sujets à risque (pas de reco précise)

Confirmation diagnostique pas cathétérisme

droit systématique

Instauration de thérapeutiques spécifiques après

avis spécialisé

Futur : nouvelles molécules en cours d’étude