BPCO HTAP Olivier Sanchez (Paris) La Lettre du Pneumologue

BPCO

HTAPOlivier Sanchez (Paris)

La Lettre du Pneumologue

HTAP

●L’HTP est une complication fréquente au cours de la drépanocytose

●La drépanocytose a été individualisée comme une condition associée à la survenue d’une HTAP1

●Prévalence pouvant atteindre 30 % chez des adultes drépanocytaires2, mais :➜ Études fondées sur l’estimation échocardiographique de la PAPs :

vitesse de régurgitation du flux tricuspide (VIT) ≥ 2,5 m/s➜ Sans confirmation par cathétérisme cardiaque droit1

■du diagnostic d’HTP : PAPm ≥ 25 mmHg ■du mécanisme pré- ou postcapillaire : PAPO ≤ ou > 15 mmHg

Objectifs de l’étude

●Estimer la prévalence de l’HTP chez des adultes drépanocytaires➜ Après dépistage échocardiographique et confirmation par cathétérisme cardiaque droit

●Définir le mécanisme de l’HTP

Prévalence de l’HTP au cours de la drépanocytose (1)

Contexte

La Lettre du Pneumologue D’après Parent F et al. N Engl J Med 2011;365:44-53

2

1. Galiè N et al. Eur Respir J 2009;34:1219-63.

2. Gladwin MT et al. N Engl J Med 2004;350:886-95.

HTAP

●Étude prospective multicentrique

●Patients adultes drépanocytaires homozygotes stables non hospitalisés

●Échocardiographie de dépistage + cathétérisme cardiaque droit➜ VIT seuil : 2,5 m/s

➜ Groupe 1 : pas d’HTP■VIT < 2,5 m/s

➜ Groupe 2 : pas d’HTP■VIT ≥ 2,5 m/s

■PAPm < 25 mmHg

➜ Groupe 3 : HTP confirmée■VIT ≥ 2,5 m/s

■PAPm ≥ 25 mmHg

●Suivi prospectif pendant 3 ans


Méthode (1)


3

HTAPPrévalence de l’HTP au cours de la drépanocytose (3)

Méthode (2)


4

445 patients éligibles

403 patients ont signé un consentement éclairé

5 patients exclus du fait d’un état général instable

398 ont eu une échocardiographiede dépistage

109 (27 %) avaient une VIT seuil ≥ 2,5 m/s

289 (73 %) avaient une VIT seuil < 2,5 m/s

Groupe 1289 n’avaient pas d’HTP

109 étaient susceptiblesde présenter une HTP

13 n’ont pas souhaité de cathétérisme cardiaque droit

96 ont eu un cathétérisme cardiaque droit

Groupe 2HTP infirmée chez 72 patients

(PAPm < 25 mmHg)

Groupe 3HTP confirmée chez 24 patients

(PAPm ≥ 25 mmHg) HTP précapillaire chez 11 patients (PAPO ≤ 15 mmHg)

HTP postcapillaire chez 13 patients (PAPO > 15 mmHg)

42 patients exclus de l’étude :– 29 pour insuffisance rénale sévère– 8 pour maladie respiratoire sévère– 5 pour maladie hépatique sévère

HTAP

VariablesGroupe 1(n = 289)

Groupe 2(n = 72)

Groupe 3(n = 24)

p

Âge (ans) 33 ± 9 36 ± 11 45 ± 10 < 0,001

Antécédent de crise vaso-occlusive (%) 91 85 82 0,13

Antécédent de syndrome thoracique aigu (%) 60 68 78 0,72

Antécédent d’ulcère de jambe (%) 16 10 64 < 0,001

ASAT (UI/l) 38 ± 18 42 ± 17 58 ± 35 < 0,001

Hémoglobine (g/dl) 8,8 ± 1,5 8,7 ± 1,6 8,0 ± 1,8 0,42

Classe NYHA– I/II (%)– III/IV (%)

946

937

62 38

< 0,001

TM6 (m) 520 ± 88 527 ± 62 404 ± 94 < 0,001

NT-proBNP (pg/ml) 96 ± 123 95 ± 77 961 ± 2 067 < 0,001



Résultats (1)

5

HTAP

VariablesGroupe 2(n = 72)

Groupe 3(n = 24)

pHTP pré-capillaire(n = 11)

HTP post-capillaire(n = 13)

VIT (m/s) 2,7 ± 0,2 3,1 ± 0,4 0,001 3,1 ± 0,5 3,0 ± 0,4

POD (mmHg) 7 ± 2 10 ± 6 < 0,001 5 ± 2 13 ± 5

PAPs (mmHg) 28 ± 4 44 ± 7 < 0,001 43 ± 7 45 ± 8

PAPd (mmHg) 12 ± 3 19 ± 6 < 0,001 15 ± 5 22 ± 6

PAPm (mmHg) 19 ± 3 30 ± 6 < 0,001 28 ± 4 32 ± 7

PAPO (mmHg) 11 ± 3 16 ± 7 < 0,001 10 ± 3 21 ± 5

DC (l/mn) 8,4 ± 2,1 8,7 ± 1,9 0,60 8,2 ± 16 9,1 ± 2,1

RAP (dyn.s.cm-5) 72 ± 26 138 ± 58 < 0,001 178 ± 55 104 ± 26

Classe NYHA– I/II (%)– III/IV (%)

937

6238

< 0,001 5545

6931

TM6 (m) 527 ± 62 404 ± 94 < 0,001 406 ± 107 403 ± 87

NT-proBNP (pg/ml) 95 ± 77 961 ± 2 067 < 0,001 1 443 ± 2 884 479 ± 557



Résultats (2)

6

HTAP

●27 % des adultes drépanocytaires en état stable ont une VIT ≥ 2,5 m/s

➜ Prévalence proche de celle rapportée dans la littérature

●La prévalence d’une HTP confirmée par cathétérisme cardiaque droit est beaucoup plus faible : 6 % (24/285)

●Seule la moitié de ces patients a une HTP précapillaire

●Les performances diagnostiques de l’échocardiographie comme seul test de dépistage de l’HTP sont médiocres➜ Valeur prédictive positive : 25 % pour un seuil de 2,5 m/s de VIT

➜ Utilité d’un algorithme associant l’échocardiographie et le dosage de NT-proBNP ?



Conclusion

7

HTAP

●L’HTP postembolique chronique est liée à la persistance et à l’organisation fibreuse de caillots au sein des artères pulmonaires après une ou plusieurs embolies pulmonaires (EP)

●Deux mécanismes physiopathologiques1

➜ L’obstruction anatomique ± proximale➜ Un remodelage microvasculaire des zones non occluses

●L’incidence réelle de cette complication demeure inconnue➜ 0,1 à 0,5 % des patients survivent à une EP2

➜ 3,8 % à 2 ans selon un suivi prospectif au décours d’une EP3

●L’endartérectomie pulmonaire représente le traitement curatif de référence➜ Formes proximales

●Constitution d’un registre international prospectif➜ Objectif : améliorer les connaissances sur cette pathologie

HTP postembolique chronique : résultats d’un registre (1)

Contexte

La Lettre du Pneumologue D’après Pepke-Zaba J et al. Circulation 2011;124:1973-81

8

1. Fedullo P et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:1605-13.

2. Fedullo D et al. N Engl J Med 2001;345:1465-72.

3. Pengo V et al. N Engl J Med 2004;350:2257-64.

HTAP

●Registre prospectif de cas incidents (diagnostic ≤ 6 mois) consécutifs

●16 pays, 27 centres ➜ dont 17 avec chirurgie

●Février 2007-janvier 2009●HTP postembolique chronique

confirmée objectivement➜ Cathétérisme cardiaque droit,

scintigraphie ventilation/perfusion, angioTDM, angiographie pulmonaire

●Après au moins 3 mois d’anticoagulants curatifs

●Pas de traitements spécifiques de l’HTAP à l’inclusion

●Évaluation de l’opérabilité●Suivi prospectif prévu jusqu’en

janvier 2012


Méthode


9

D’après Pepke-Zaba J et al. Circulation 2011;124:1973-81

679 patients inclus

5 patients non opérés

427 patients opérables247 patients

non opérables

54 patients non opérés– 7 décès– 37 refus de la chirurgie– 10 en attente

de chirurgie

373 patients opérés

13 patients opérés

234 patients non opérés

386 patients opérés (56,8 %)

HTAP

VariablesTous les patients(n = 679)

Patients opérables(n = 427)

Patients non opérables(n = 247)

p

Âge (ans), médiane [Q1-Q3] 63 [51-72] 61 [48-70] 67 [57-74] < 0,0001

Sexe masculin (%) 50,1 53,4 44,5 0,03

Classe NYHA I/II/III/IV (%) 1/18/69/13 1/19/68/13 1/16/70/13 0,49

TM6 (m), médiane [Q1-Q3] 329 [245-427] 340 [250-435] 315 [223-400] 0,02

Antécédent d’EP (%) 74,8 77,5 70,0 0,03

Thrombolyse (%) 14,4 18,5 6,6 0,0009

Filtre cave (%) 12,4 13,7 10,2 0,31

Conditions médicales associées (%)– Thrombophilie biologique– Cancer– Splénectomie– Dérivation ventriculo-atriale

78,431,912,73,40,9

77,037,110,11,90,7

80,623,516,65,71,2

0,290,00030,010,010,67



Résultats (1)

10


HTAP

VariablesTous les patients(n = 679)

Patients opérables(n = 427)

Patients non opérables(n = 247)

p

PAPm (mmHg), médiane [Q1-Q3] 47 [38-55] 47 [38-55] 47 [38-55] 0,50

Index cardiaque (l/mn/m2), médiane [Q1-Q3] 2,2 [1,8-2,7] 2,2 [1,8-2,7] 2,3 [1,8-2,8] 0,13

RAP (dyn.s.cm-5), médiane [Q1,Q3] 709 [480-988] 717 [495-963] 691 [426-1 051] 0,75

AngioTDM thoracique (%)- Lésions vasculaires proximales- Hypertrophies des artères bronchiques- Perfusion mosaïque

60,468,476,6

70,175,082,4

43,057,067,1

< 0,00010,00080,0007



Résultats (2)

11

●Traitements spécifiques de l’HTAP➜ 28 % (patients opérables)/54 % (inopérables)

●Endartérectomie pulmonaire réalisée chez 386 patients➜ Complications péri-opératoires : 49 % ; HTP persistante : 17 %➜ Faible mortalité péri-opératoire : 4,7 % ; mortalité à 1 an : 7 %➜ Dépend de l’expérience du centre


HTAP

●Un antécédent d’EP aiguë est retrouvé chez plus de 70 % des patients ayant une HTP-postembolique chronique

●Des comorbidités sont fréquemment retrouvées, notamment chez les patients inopérables

●56 % des patients avec une HTP-postembolique chronique peuvent bénéficier d’une chirurgie curatrice (endartérectomie pulmonaire)➜ Mortalité péri-opératoire faible et dépendante de l’expérience du centre chirurgical

●Les traitements spécifiques de l’HTAP sont fréquemment prescrits, y compris chez les patients opérables



Conclusion

12


HTAP

●L’HTAP est une complication sévère de la sclérodermie à l’origine d’une importante morbimortalité1, 2

➜ Diagnostic retardé à un stade évolué3

➜ Traitements spécifiques significativement moins efficaces que dans l’HTAP idiopathique4

●Un dépistage échocardiographique annuel est recommandé4, 5

➜ Diagnostic à un stade plus précoce5

➜ Instauration plus précoce d’un traitement spécifique6

●L’impact sur la survie à long terme d’un dépistage de l’HTAP chez des patients sclérodermiques n’est pas connu

Impact sur la survie à long terme du dépistage de l’HTAP associée à la sclérodermie (1)

Contexte

La Lettre du Pneumologue D’après Humbert M et al. Arthritis Rheum 2011;63:3522-30

13

1. Le Pavec J et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;181:1285-93. 2. Steen VD et al. Ann Rheum Dis 2007;66:940-4.

3. Humbert M et al. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1023-30. 4. Galiè N et al. Eur Respir J 2009;34:1219-63.

5. Hachulla E et al. Arthritis Rheum 2005;52:3792-800. 6. Galiè N et al. Lancet 2008;371:2093-100.

HTAP

●2 registres multicentriques français1, 2 ●Cas incidents d’HTAP associée

à la sclérodermie●Registre français de l’HTAP1

➜ Octobre 2002-juillet 2003➜ Prise en charge “courante” :

■Diagnostic d’HTAP après suspicion clinique (dyspnée, IVD, syncope…)

●Registre ItinerAIR Sclérodermie2

➜ Septembre 2002-juillet 2003➜ Dépistage de l’HTAP

■Échocardiographie : VIT

■Cathétérisme cardiaque droit de confirmation

●Prise en charge thérapeutique laissée à la libre appréciation du clinicien

●Suivi prospectif pendant 8 ans


Méthode

La Lettre du Pneumologue D’après Humbert M et al. Arthritis Rheum 2011;63:3522-30

14

1. Humbert M et al. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1023-30.

2. Hachulla E et al. Arthritis Rheum 2005;52:3792-800.

Autres HTAP(n = 600)

Cas de HTAP + sclérodermie prévalents

(n = 58)

Cas de sclérodermie + HTAP prévalents

(n = 29)

Cathétérisme cardiaque droit après suspicion d’HTAP

(ViT > 3 m/s ou ViT = 2,5-3 avec dyspnée inexpliquée)

Revue des dossiers par le comité d’adjudication

Cohorte de cas incidents dépistés

(n = 16)

Origines comparées des 2 cohortes de patients

Registre français de l’HTAP1

674 patients consécutifs (adultes)

HTAP + sclérodermie(n = 74)

Registre ItinerAIR-Sclérodermie2

599 patients consécutifs (adultes)

Dépistage (échocardiographie)

[n = 570]

Cohorte de cas incidents

diagnostiqués en pratique courante

(n = 16)

HTAP

CaractéristiquesPratique courante

(n = 16)Dépistage

(n = 16)p

Âge (ans) 62,7 ± 14,7 63,9 ± 12,7 0,80

Femmes (n, %) 12 (75) 15 (94) 0,33

Sclérodermie systémique diffuse (n, %) 2 (12) 8 (50) 0,052

Classe NYHA (n, %)– I/II– III/IV

0 (0)/2 (12) 11 (69)/3 (18,5)

1 (6)/7 (44)8 (50)/0 (0)

0,036

TM6 (m) 249 ± 105 317 ± 127 0,19

POD (mmHg) 10 ± 5 6 ± 3 0,02

PAPm (mmHg) 49 ± 11 34 ± 10 0,0004

PAPO (mmHg) 9 ± 4 10 ± 3 0,28

DC (l/mn) 3,59 ± 1,1 5,96 ± 1,5 < 0,0001

RAPi (dyn.s.cm-5.m-2) 1 500 ± 602 613 ± 400 < 0,0001



Résultats (1)

15

D’après Humbert M et al. Arthritis Rheum 2011;63:3522-30

HTAP

●Traitements conventionnels➜ Diurétiques et warfarine moins fréquemment utilisés chez les patients dépistés

●Traitements spécifiques➜ Utilisés seuls ou en association dans la même proportion dans les 2 cohortes

●Délai de prescription d’un traitement spécifique ➜ un peu plus court chez les patients de la cohorte “pratique courante” (p = 0,23)



Résultats (2)

16

Patients “pratique courante”

Patients dépistés

p = 0,0037HR = 4,15(IC95 : 1,47-11,71)


1 3 5 8

100 % 81 %(IC95 : 51-93 %)

73 %(IC95 : 43-89 %)

64 %(IC95 : 33-84 %)

31 %(IC95 : 11-54 %) 25 %

(IC95 : 8-47 %) 17 %(IC95 : 3-39 %)

75 %(IC95 : 46-90 %)

HTAP

●Le dépistage échocardiographique de l’HTAP au cours de la sclérodermie

➜ Permet le diagnostic et la prise en charge précoces d’HTAP moins sévères

➜ Améliore la survie à long terme



Conclusion

17


HTAP

●La classe fonctionnelle NYHA permet d’évaluer le retentissement symptomatique de l’HTAP1

➜ 4 classes➜ Facteur pronostique très important1, 2, 3

■Lors du diagnostic

■Malgré une importante variation interobservateur

●L’impact pronostique de la modification de la classe fonctionnelle NYHA au cours du suivi est moins bien documenté➜ Évaluer si les patients en classe fonctionnelle NYHA III qui passent en classe I/II

ont une meilleure survie à 2 ans que ceux restant en classe III

Impact de l’amélioration de la classe fonctionnelle NYHA sur la survie (1)

Contexte

La Lettre du Pneumologue D’après Barst R et al. ERS 2011. Eur Respir J 2011;38(Suppl.55):abstract 2384

18

1. Galiè N et al. Eur Respir J 2009;34:1219-63. 2. D’Alonzo et al. Ann Intern Med 1991;115:343-9.

3. Humbert M et al. Eur RespirJ 2010;36:549-55.

HTAP

●Patients HTAP inclus dans le registre nord-américain REVEAL1

➜ ≥ 18 ans➜ En classe NYHA III à l’inclusion

dans le registre➜ Ayant eu au moins 1 réévaluation

dans l’année suivant l’inclusion

●Lors de la 1re réévaluation après l’inclusion :➜ Délai : 4 ± 3 mois

(médiane : 3 mois [0-12])➜ Si classe NYHA I/II : améliorés➜ Si classe NYHA IIII : inchangés➜ Si classe NYHA IV : aggravés


Méthode


19

1. Benza RL et al. Circulation 2010;122:164-72.

Classe NYHA IIIà l’inclusion n = 1 596

Classe NYHA III+ réévaluation

à 1 an n = 1 082

Analyse de cohortePatients en classe NYHA III, ayant eu une

réévaluation à 1 an, âgés de 18 ans à l’inclusionn = 1 062

Données du 30 août 2010n = 3 518

Non-appartenance à la classe NYHA III

n = 1 922

Pas de réévaluation à 1 an

n = 514

Âge < 18 ans à l’inclusion

n = 20

D’après Barst R et al. ERS 2011. Eur Respir J 2011;38(Suppl.55):abstract 2384

Critères d’exclusion

HTAP

Variables à l’inclusion dans le registre

AméliorésIII I/II

(n = 277)

InchangésIII

(n = 705)

AggravésIII IV(n = 80)

p améliorés vs

inchangés

Âge (ans) 51 ± 15 55 ± 15 56 ± 14 < 0,001

Sexe féminin (%) 81 81 84 0,90

Cas incidents (≤ 3 mois) [%, n] 34 (95) 27 (190) 28 (22) 0,022

Sous-groupe HTAP (groupe 1 OMS)idiopathique (%, n) 46 (128) 49 (345) 50 (40) 0,27

POD (mmHg) 9 ± 5 9 ± 6 10 ± 5 0,59

PAPm (mmHg) 51 ± 14 49 ± 12 50 ± 12 0,095

PAPO (mmHg) 10 ± 4 10 ± 4 11 ± 4 0,79

IC (l/mn/m2) 2,4 ± 0,9 2,4 ± 0,8 2,3 ± 0,3 0,33

RAPi (U Wood/m2) 21 ± 11 19 ± 10 18 ± 8 0,025



Résultats

20


HTAP

Cohorte totale des patients en NYHA III



Résultats : courbes de survie des patients en classe NYHA III à l’inclusion (1)

21

Patients à risque (n)Améliorés 277 273 267 253 243 230 222 206 199Inchangés 705 667 628 584 550 526 505 478 440Aggravés 80 61 47 42 35 30 26 24 20

Améliorés III I/II (n = 277) Inchangés III (n = 705)Aggravés III IV (n = 80) LogRank, p < 0,001

88 ± 2 %

76 ± 2 %

34 ± 6 %


HTAP

Cas incidents : diagnostic d’HTAP ≤ 3 mois




22


Améliorés III I/II (n = 95) Inchangés III (n = 190)Aggravés III IV (n = 22)

86 ± 4 %

78 ± 4 %

65 ± 11 %

LogRank,Améliorés vs inchangés, p = 0,043Inchangés vs aggravés, p = 0,081Améliorés vs aggravés, p = 0,002


HTAP

Cas prévalents : diagnostic d’HTAP > 3 mois




23


Améliorés III I/II (n = 182) Inchangés III (n = 515)Aggravés III IV (n = 58)

89 ± 2 %

75 ± 2 %

23 ± 6 %


LogRank, p < 0,001

HTAP

●Les patients avec HTAP dont l’état s’améliore, leur permettant de passer de la classe fonctionnelle III de la NYHA à la classe I/II, ont une survie à 2 ans significativement meilleure que ceux restant en classe III➜ Pas de différence cas incidents/cas prévalents

●Les changements de classe fonctionnelle sont associés à une modification significative de la distance parcourue au test de marche de 6 minutes➜ III I/II : + 28 ± 6 m (p < 0,001)➜ III IV : – 39 ± 14 m (p = 0,008)

●Ces données suggèrent que la classe fonctionnelle I/II de la NYHA est un objectif thérapeutique important à atteindre


Conclusion


24


HTAP

●Au cours de la drépanocytose, la prévalence de l’HTP confirmée par cathétérisme cardiaque droit est faible et la moitié est d’origine postcapillaire

●Malgré une présentation clinique similaire, les patients avec une HTP postembolique chronique opérables et non opérables ont des comorbidités différentes

●Le dépistage de l’HTAP au cours de la sclérodermie améliore la survie

●La classe fonctionnelle I/II de la NYHA est une cible thérapeutique à atteindre au cours de l’HTAP

En résumé, pour la pratique


25

Documents

BPCO HTAP Olivier Sanchez (Paris) La Lettre du Pneumologue