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TSSI – Principales étapes de l'hématopoïèse médullaire (lignées, maturation, voies de domiciliation tissulaire), cellules lymphoïdes et myéloïdes

Lundi 22 septembre 2014LECCIA Ghjuvan-Marcu L2.CR : Victor CHABBERTTissu sanguin et système immunitairePr V. Bacini30 pages

Principales étapes de l'hématopoïèse médullaire (lignées, maturation, voies de domiciliation tissulaire), cellules lymphoïdes et myéloïdes.

A. Définition de l'hématopoïèse

• L'hématopoïèse correspond à l'ensemble des mécanismes conduisant à la production continue et régulée de cellules sanguines ayant pour but d'assurer l'équilibre du tissu hématopoïétique. C'est-à-dire l'homéostasie.

• Les cellules sanguines (ou éléments figurés du sang) regroupent : les lymphocytes, les plaquettes, les monocytes et les granuleux (polynucléaires). Ce sont des cellules matures et différenciées qui ne se divisent plus.

• L'hématopoïèse est assurée par un système hématopoïétique, formé par tout un ensemble de tissus et d'organes répartis dans le corps. On y trouve le thymus, la moelle osseuse, les ganglions lymphatiques, la rate, le pharynx et le chorion des muqueuses digestives (appelé tissu lymphoïde).

• Fonction : l’hématopoïèse permet la formation des cellules sanguines avec une production quotidienne de 1011 à 1012 cellules matures par jour. La moelle osseuse et le thymus sont les organes lymphoïdes primaires. La moelle osseuse garde son activité hématopoïétique durant toute la vie. Les autres organes sont responsables de la lymphopoïèse seulement.

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Plan

A. Définition de l'hématopoïèse B. La moelle osseuse chez l'adulte

I. Histologie II. L'hématopoïèse chez l'adulteIII. L'hématopoïèse myéloïde

C. Mécanismes moléculaires de la différenciation hématopoïétiqueI. Rôle des facteurs de transcriptionII. Rôle des facteurs de croissanceIII. Récepteurs des facteurs de croissanceIV. Rôle du micro-environnement

D. Hématopoïèse lymphoïde : lymphopoïèse I. Les lymphocytes II. La lymphopoïèse BIII. La lymphopoïèse T


• Dans les 2 cas, on décrit 4 stades de différenciation. On part d'une cellule souche hématopoïétique qui va évoluer pour donner un progéniteur. Celui-ci donne un précurseur qui va évoluer jusqu'au stade de cellule mature.

• Il existe 2 types d'hématopoïèse : - L'hématopoïèse embryonnaire et fœtale : où tous les éléments figurés du sang sont d'origine mésenchymateuse.- L'hématopoïèse adulte : où la moelle est le site prépondérant de formation des éléments figurés du sang.

Au stade embryonnaire et fœtal :

• Au 1er trimestre, il y a l'hématopoïèse mésoblastique du sac vitellin. Des cellules du mésoblaste migrent dans les villosités placentaires pour former les îlots angioformateurs de Wolf et Pander.

• Au 2ème trimestre, c'est l'hématopoïèse viscérale ou hépatique. A la 5e semaine le foie fœtal est colonisé par les cellules des îlots. Cette hématopoïèse est majoritairement érythroblastique (production de globules rouges). A la 6e semaine la lymphopoïèse débute (production de lymphocytes). Ensuite se produit l'hématopoïèse splénique, puis ganglionnaire qui sont minoritaires à ce stade.

• Hématopoïèse médullaire : au 4ème mois, le relais va être prit par la moelle osseuse. Les cavités osseuses vont commencer à se former et elles vont se faire coloniser par les cellules qui avaient colonisé le foie. Cette hématopoïèse est majoritairement granuleuse jusqu'au 6e mois. La cellularité est maximale à à 30 semaines de grossesse avec une bonne représentativité de chaque lignée.

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L'hématopoïèse médullaire

• L’hématopoïèse des os longs disparaît au cours de la croissance, car le tissu hématopoïétique est remplacée par du tissu adipeux. Seuls les os plats restent actifs chez l’adulte pour la production des cellules sanguines.

• Ces os plats comprennent chez l'adulte : les os du crâne, les clavicules, le sternum, les vertèbres, les côtes, la ceinture pelvienne et les extrémités des os longs des membres. Cette moelle est l'organe le plus volumineux du corps (de 1,6 à 3,7 kg, soit 4,5% du poids total).

• On décrit 2 types de moelle osseuse variant avec l'âge :– La moelle rouge : c'est la moelle dite "active" (située au niveau des os plats) et qui contient les

cellules hématopoïétiques.– La moelle jaune : c'est la moelle adipeuse. Elle est non hématopoïétique, c'est une réserve de graisse

pouvant se transformer en moelle rouge si besoin, elle apparaît vers 4 ans et s'accroît avec l'âge.

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B. La moelle osseuse chez l'adulte

I. Histologie

• Pour étudier la moelle osseuse (organe innervé et vascularisé), on réalise une biopsie ostéo-médullaire (BOM). Il ne faut pas la confondre avec le myélogramme, car dans ce dernier, on réalise une ponction en prenant uniquement de la moelle osseuse et pas d'os.

• La biopsie ostéo-médullaire permet d'analyser :– Le cadre osseux et les cellules fonctionnelles (ostéoblastes/ostéoclastes)– Le compartiment vasculaire– Le stroma ou tissu de soutien, c'est-à-dire le micro-environnement médullaire– Les cellules hématopoïétiques

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• La moelle osseuse de l'Homme est un organe très structuré, mais très labile (pouvant répondre très vite à des stimuli). La moelle osseuse est l'organe hématopoïétique majeur de l'organisme, elle réalise la formation puis la libération dans le sang des cellules sanguines, elle a un rôle de phagocytose des cellules apoptotiques. C'est également le principal producteur d'immunoglobulines (Ig) avec la rate.

• La moelle osseuse est constituée de 2 compartiments : un compartiment médullaire de soutien et un compartiment cellulaire hématopoïétique.

• Le compartiment médullaire de soutien ou stroma est un réseau de :- Cellules conjonctives de soutien (tissu conjonctif) synthétisant des cytokines (facteurs de croissance). Ce sont les : fibroblastes, adipocytes, cellules endothéliales, ostéoblastes/ostéoclastes, macrophages permettant la phagocytose et la sécrétion de facteur de croissance.- Matrice extracellulaire, synthétisée par les cellules de soutien, permet la fabrication de glycoprotéines (laminine, fibronectine, collagène...) et l'adhésion des cellules entre elles.- Réseau vasculaire.

• Le compartiment cellulaire hématopoïétique : il est richement vascularisé.Il existe une communication entre les cellules hématopoïétiques et le stroma.

• Le stroma (ou tissu de soutien médullaire) est un élément important (les cellules sans stroma ne peuvent pas se différencier). En effet, il contient :

– des cellules d'origine conjonctive qui produisent des facteurs de croissance hématopoïétiques et des cytokines régulant la production des cellules sanguines.

– des macrophages (dits ''éboueurs de l'organisme'') qui se trouvent au centre des îlots érythroblastiques et qui permettent l'élimination des cellules apoptotiques et participent ainsi à la régulation de la production des cellules sanguines.

– une matrice extracellulaire : réseau complexe de molécules synthétisées par les cellules stromales + glycoprotéines.

– un réseau vasculaire qui est la zone d'échange. Les cellules endothéliales forment une barrière qui retient les cellules immatures et qui permet aux cellules matures de passer dans la circulation.

• Le stroma, nommé aussi micro-environnement médullaire ou encore niche hématopoïétique, a plusieurs rôles:

– Stimulation de l’hématopoïèse (multiplication et différenciation ) soit par contact de cellule à cellule, soit indirect par synthèse de substances régulatrices (cytokines)

– Responsable de l’adipogénèse (les adipocytes sont inversement proportionnels au tissu hématopoïétique médullaire)

– Responsable de l’ostéogénèse→ VCAM-1 et son récepteur VLA-4 sont responsables de l’adhérence stroma-cellules hématopoïétiques.

• Le rôle de ce stroma est assimilé à une niche écologique indispensable au maintient des cellules souches totipotentes en régulant les équilibres entre survie et apoptose, quiescence et prolifération et auto-renouvellement et détermination.

• Les macrophages : ils dérivent de la cellule souche hématopoïétique, ils phagocytent les cellules hématopoïétiques apoptotique.• Îlots érythroblastiques : ce sont des érythroblastes entourant un macrophage nécessaire à leur maturation et leur énucléation.

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Le réseau vasculaire

Le passage des cellules de la moelle vers le sang est appelé diabase. Le passage des substances stimulantes ainsi que des CSH du sang vers les niches d’hématopoïèse extravasculaire est appelé le Homing.

Le compartiment extracellulaire hématopoïétique

Il est richement vascularisé, il contient :– Cellules souches et progéniteurs : au niveau de l'endoste– Cellules myéloïdes : dans les compartiments extracellulaires– Cellules lymphoïdes : distribuées sous forme de nodules– Cellules hématopoïétiques matures → migration transendothéliales

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II. L'hématopoïèse chez l'adulte

• On distingue 3 compartiments fonctionnels : les cellules souches hématopoïétiques (CSH); les progéniteurs, les éléments myéloïdes et lymphoïdes identifiables (précurseurs).

• Les cellules sanguines (hématies, polynucléaires, lymphocytes, monocytes et plaquettes) dérivent toutes d’une même cellule indifférenciée : la cellule souche multipotente (pluri/toti) ou cellule souche primitive.

• Cette cellule, sous l’influence de différents facteurs, devient un progéniteur, c'est une cellule indifférenciée engagée dans une voie de différenciation et ayant un haut pouvoir mitotique. Le progéniteur donne ensuite un précurseur.

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• Les précurseurs se divisent puis acquièrent les marqueurs spécifiques de lignée, ce sont les cellules matures qui passent dans le sang.

a. Cellule souches (CSH)

• Elles se trouvent dans le compartiment médullaire.

• Elles sont non identifiables morphologiquement, mais identifiables par des antigènes membranaires caractéristiques (CD34).

• Elles sont définies par 3 propriétés fonctionnelles :– Auto-renouvellement : capacité de se diviser pour donner des cellules filles identiques– Totipotence : capacité de donner naissance aux différentes lignées hématopoïétiques– Différenciation : production des cellules matures et fonctionnelles

• Elles ont un très faible pourcentage dans le sang.

• Elles sont capables de reconstituer l’hématopoïèse à long terme.

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b. Progéniteurs

• Ils sont issus des CSH qui s’engagent en différenciation.

• Ils sont situés dans les compartiments médullaire et thymique.

• Ils sont non identifiables morphologiquement comme les CSH, mais ils sont identifiables par leur capacité à former, en se divisant en culture in vitro, des colonies de cellules matures morphologiquement identifiables (CFU : colony forming unit).

• Ils possèdent des propriétés de prolifération importante et de différenciation progressive.

• On décrit 2 types de progéniteurs :– Progéniteur précoce pluripotent : génèrent toutes les lignées– Progéniteur tardif unipotent : génèrent des colonies composées d’un seul type de cellule

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Les progéniteurs myéloïdes :

• Ils ont une faible représentation médullaire.

• Leur circulation sanguine est temporaire lorsqu'ils sont peu différenciés.

• Ce sont des cellules engagées dans la différenciation vers 1 ou 2 lignées cellulaires.

• Ils sont cultivables in vitro en milieux semi-solides et donnant des colonies CFU (multiplication sous influence des facteurs de croissance).

• Les progéniteurs myéloïdes sont non différenciables morphologiquement entre eux.

• Ils possèdent des marqueurs membranaires CD spécifiques de lignée :– CFU-GEMM : CD34, CD33, CD38, HLA-DR– CFU-GM : CD34, CD33, CD38, HLA-DR, CD13– CFU-E : CD36

• Nomenclature des progéniteurs myéloïdes :• Lignée érythroïde : donne les hématies/globules rouges/érythrocytes

– BFU-E : burst forming unit-erythroid,– CFU-E : colony forming unit-erythroid

• Lignée granulo-monocytaire : CFU-GM– CFU-G : donne des polynucléaires neutrophiles– CFU-M : donne des monocytes

• Lignée mégacaryocytaire : donne les mégacaryocytes puis les plaquettes– BFU-MK : burst forming unit-megakaryocyte– CFU-MK : colony forming unit-megakaryocyte

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Les progéniteurs lymphoïdes :

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c. Les précurseurs

• Ce sont des cellules engagées dans la différenciation vers une lignée cellulaire.

• Ils sont identifiables morphologiquement (en utilisant le myélogramme et la BOM).

• Ils ont perdu leur capacité d'auto-renouvellement.

• Selon les lignées, il y a 3 à 5 mitoses entre chaque stade précurseur, de sorte qu’un précurseur immature donne de 8 à 32 cellules matures.

• Ils montrent des modifications morphologiques communes de maturation des précurseurs :– diminution de la taille cellulaire (sauf lignée mégacaryocytaire),– diminution du rapport noyau/cytoplasme, avec disparition des nucléoles,– condensation de la chromatine

III. L'hématopoïèse myéloïde

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• Les précurseurs présentent des modifications spécifiques de chaque lignée au cours de la différenciation :– Lobulation du noyau et apparition de granulations spécifiques– Expulsion du noyau (hématies)– Cas particulier : endomitose des précurseurs mégacaryocytaires, (doublement de l’ADN sans

division cellulaire à chaque stade de maturation, aboutissant à des cellules de grande taille à 4N, 8N, 16N, 32N ou 64N chromosomes). Les plaquettes apparaissent par fragmentation du cytoplasme de ces mégacaryocytes.

• Dans l'hématopoïèse on distingue 3 lignées de différenciation : la lignée granuleuse, la lignée érythroblastique et la lignée mégacaryocytaire.

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C. Mécanismes moléculaires de la différenciation hématopoïétique

I. Rôle des facteurs de transcription

• Les facteurs de transcription ont un rôle majeur dans la différenciation cellulaire.

• Ils sont identifiés par la technique de la souris knock-out : inactivation d’un gène

• Ils agissent sur l’activité de gènes régulateurs nécessaires au développement des lignées hématopoïétiques.

• Exemple :– Pour la lignée érythroblastique : famille de protéines nucléaires GATA reconnaissant le site de

liaison GAT des régions régulatrices des gènes de l’érythropoièse →TAL-1, C-myb, Rbtn2,– Pour la lignée myéloïde : up-regulation de PU-1, diminution de GATA 1 et 2– Pour la lignée lymphoïde : ikaros, PAX5

II. Rôle des facteurs de croissance

• Les facteurs de croissance (SCF) sont des glycoprotéines solubles agissant comme des « hormones hématopoïétiques ».

• Ils sont indispensable à la survie, la prolifération et la différenciation des progéniteurs. Ils inhibent l’apoptose et stimulent la prolifération et la différenciation cellulaire.

• Ils sont produits par le stroma médullaire, les lymphocytes T ou la moelle osseuse, sauf l'érythropoïétine ou EPO qui est produite surtout dans le rein et un peu dans le foie, et la thrombopoïétine ou TPO qui est produite surtout dans le foie et un peu dans le rein.

• Ils sont synthétisés de novo après stimulation de la cellule productrice. Il n'existe pas de stockage des facteurs de croissance, à l'exception de la fixation de certains facteurs sur la matrice.

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• Les facteurs de transcriptions se fixent sur des récepteurs spécifiques.

• Les facteurs de croissance régulent l'hématopoïèse, ils sont de 3 types :– Agissant sur les temps précoces de l’hématopoïèse (CFU-S et CFU-GEMM) : FLT3L, SCF, les

cytokines de la famille de l’IL6 (IL6, LIF, IL11, oncostatine-M, cardiotrophine-1), IL1,4,12 (facteurs synergiques)

– Les CSF non spécifiques de lignée, comme le GM-CSF et l’IL3 agissent sur plusieurs lignées, y compris sur les temps précoces de l’hématopoïèse

– 5 facteurs ont une activité restreinte à un lignage hématopoïétique et agissent avant tout tardivement au cours de la différenciation : G-CSF, M-SCF, EPO, TPO et IL5... Mais la TPO et le G-CSF agissent aussi sur les temps précoces et l’IL6 et le SCF sur des temps tardifs (respectivement de la mégacaryocytopoïèse et de la lignée mastocytaire).

• Les facteurs de croissance peuvent avoir sur l'hématopoïèse une régulation positive ou négative.

Régulation positive• Type d'action :

– Contrôle la survie, la prolifération, la différenciation des progéniteurs– Action pléïotrophique, redondante, séquentielle, synergique– Induction de cascades de réactions intracellulaire

• Mode d’action :– Direct : IL3, GM-CSF sur cellules peu différenciées, IL7 sur progéniteurs lymphoïdes– Indirect : IL1 stimule la production de GM-CSF, G-CSF, IL6– Paracrine : action sur une cellule cible proche de la cellule productrice– Endocrine : action sur cellule éloignée : EPO, TPO (hormones)– Interaction :avec un récepteur spécifique

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Exemple 1 : régulation positive de l'EPO

• C'est le facteur régulateur principal de l ’érythropoïèse, son gène se trouve sur le chromosome 7. C'est une glycoprotéine fortement glycosylée, son taux plasmatique se situe entre 10-20 mUI/ml

• Elle est produite à 90% par le rein au niveau des cellules de l'interstitium intertubulaire et des cellules endothéliales des capillaires péritubulaires. Les 10% restant sont produits par le foie (hépatocytes).

• Action de l'EPO : survie, prolifération, inhibition de l'apoptose par sa liaison à un récepteur spécifique EPO-R retrouvé sur les BFU-E matures. Les CFU-E sont les cellules possédant le plus de EPO-R.

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• Il existe une parfaite corrélation entre le taux d ’Hb et le taux EPO :– Hb : 12g /dl EPO : 20U/l– Hb : 7g /dl EPO : 200 U/l

Exemple 2 : régulation positive de la TPO

• La thrombopoïétine est un ligand du récepteur Mpl. La TPO est un facteur humoral régulant la mégacaryocytopoïèse, son gène se situe sur le chromosome 3.

• La TPO est sécrétée par l’hépatocyte (90%) et par le rein (10%).

• C'est une protéine avec 2 domaines :– domaine N terminal : activité biologique, homologie avec EPO– domaine C terminal: sans homologie avec des protéines connues

• La TPO agit sur les temps précoces et tardifs de la mégacaryocytopoïèse

Régulation négative : les facteurs de croissance/cytokines peuvent bloquer la prolifération par inhibition de la transition G1/S au niveau du cycle cellulaire. C'est le cas pour :

– Les interférons (IFN)– Le facteur TGF-β : synthétisé par les monocytes et les lymphocytes T– Le facteur TGF-α : inhibe l’entrée en cycle des CS pluripotentes– MIP1 α : synthétisé par les macrophages, inhibe la mise en cycle des CFU-S ainsi que les

progéniteurs immatures– Des peptides hémorégulateurs comme AcSDKP et le pentapeptide pEEDCK

III. Récepteurs des facteurs de croissance

• A un facteur de croissance (SCF) correspond un récepteur, leur nombre est faible (environs 1000/cellule) mais une cellule possède plusieurs types de récepteurs. Il en existe 2 familles :

– les récepteurs à activité tyrosine-kinase : C-Kit (R-SCF), C-fms (R-M-CSF), FLT3 (R-FLT3)– la superfamille des Hématopoïétines : IL2,3,4,5,6,7,9,11,12,15 ; EPO, TPO; G-CSF, GM-CSF

• Les facteurs de croissance ont un rôle dans la régulation de l’hématopoïèse. Leur liaison à leurs récepteurs spécifiques entraîne une cascade de phosphorylations intracellulaires et donc la transduction du signal.

Récepteurs à activité tyrosine kinase : pour C-Kit (récepteur du SCF), C-fms (récepteur du M-CSF) et le Flt3 (récepteur du Flt3L), deux sous-unités identiques s’homodimérisent puis se phosphorylent au niveau des tyrosines de tyrosines situées sur la partie intracellulaire du récepteur ainsi que sur des sur seconds messagers.

Récepteurs de la superfamille des récepteurs des cytokines hématopoïétiques :

• Pour les récepteurs du GM-CSF, des IL3,4,5,6, du LIF (leukemia inhibitory factor), de l’OSM (oncostatine M), de l’IL11, du G-CSF et de l’EPO... Le récepteur est constitués de 2 sous unités différentes, il y a n écessité d’une deuxième protéine pour la transduction du signal (avec phosphorylation de cette protéine) = acquisition d'une fonction tyrosine-kinase.

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• Les récepteurs de l’IL3,5 et du GM-CSF possèdent 2 chaînes : une commune de transduction du signal (chaîne ) et une chaîne assurant la spécificité du récepteur (chaîne ). La transduction du signal entraîne l’activation d’une protéine Jak (acquisition activité tyrosine kinase). Cette dernière se colle à la partie intracellulaire du récepteur et déclenche ainsi la phosphorylation, c'est l'exemple de L'EPO.

• Les récepteurs de la famille de l’IL6 (IL6, LIF, OSM, IL11) possèdent 3 chaînes conduisant au même type d’activation intracellulaire

• Les récepteurs de l’EPO et du G-CSF n'ont qu'une seule chaîne qui s’homodimérise et active des protéines Jak.

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IV. Rôle du micro-environnement

• Le micro-environnement est constitué de la matrice extracellulaire, des cellules stromales, ainsi que des substances produites. Ce micro-environnement joue le rôle de niche biologique.

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• Les cellules du stroma médullaire (les fibroblastes, les cellules endothéliales, les macrophages, les cellules épithéliales et les adipocytes) sécrètent des matrices extracellulaires (collagène, fibronectine, laminine, protéoglycanes) et des facteurs de croissance indispensable à l’hématopoïèse.

• L’ensemble du micro-environnement est indispensable à toutes les étapes de l’hématopoïèse : survie, auto-renouvellement, détermination, prolifération et différenciation.

• Le contact des cellules hématopoïétiques avec les cellules médullaires adhérentes non hématopoïétiques et avec la matrice qu’elles produisent est indispensable à l’hématopoïèse : notion de « niche ». Il y a régulation de l’hématopoïèse par le micro-environnement médullaire.

• Les cellules du stroma médullaire (fibroblastes, macrophages, cellules endothéliales, adipocytes) produisent des facteurs de croissance.

• La matrice extracellulaire du micro-environnement contient du collagène I et III, des protéoglycanes, de la fibronectine, de l'hémonectine, de la thrombospondine... qui, après contact cellulaire, fixent les facteurs de croissance produits par les cellules du stroma cellulaire.

• Les cellules circulent du sang vers la moelle osseuse et de la moelle vers le sang. Ceci est possible grâce à des chimiokines qui guident les cellules. Un de ces facteurs attracteur important est: SDF1 (sécrété par le stroma), ainsi que la molécule d'adhésion: CXCR4.

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Chimiokines : couple SDF1/CXCR4

• Ce couple joue un rôle majeur dans le homing tissulaire. SDF1 est une chimiokine attractive qui permet à la cellule souche hématopoïétique (CSH) de passer dans la moelle osseuse.

• La fixation SDF1/CXCR4 sur la cellule souche hématopoïétique entraîne la signalisation de la protéine JAK2.

• SDF1 active VLA-4/VLA-5/LFA1 qui sont des intégrines des CSH ce qui permet l’adhésion dans le sens homing ou mobilisation.

• AMD3100 bloque la fixation de SDF1 à son récepteur ce qui entraîne la migration des CSH dans le sang. L'utilisation d'un Ac anti VLA4 permet la circulation des CSH vers le sang périphérique.

D. L'hématopoïèse lymphoïde ou lymphopoïèse

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I. Les lymphocytes

• Les lymphocytes appartiennent au système hématopoïétique et sont à la base du système immunitaire. Ils sont caractérisés par l’expression à leur membrane d’un récepteur pour un antigène donné. Un récepteur est unique mais il existe une grande diversité de récepteurs (1018). Il existe 2 populations de lymphocytes : les lymphocytes B et les lymphocytes T distingué par le récepteur B (BCR) et le récepteur T (TCR). La lymphopoïèse a lieu dans la moelle osseuse et le thymus.

• Le récepteur BCR des lymphocytes B : c'est une Ig de membrane composée de 2 chaînes lourdes (L) et de 2 chaînes légères (l). Le site de liaison pour l'antigène associe des parties variables 1L + 1l. La partie variable est la source de diversité du répertoire des lymphocytes B, il peut lier 2 épitopes. Le BCR est lié à une protéine de transduction du signal (Igα et Igβ) qui possède un domaine intracellulaire.

• Les lymphocytes T possèdent 2 types de récepteur TCR : TCRαβ et TCRγδ, ils sont monovalents et reconnaissent les antigènes uniquement lorsqu'ils sont sous forme de peptides associés aux molécules du complexe majeur d'histocompatibilité.

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• Il y a naissance des lymphocytes B et des T à partir des CSH, la différenciation en LB et LT se fait en 2 étapes :

– Indépendante de l’Ag dans la moelle osseuse et le thymus : étape de multiplication, différenciation et d’éducation des lymphocytes.

– Dépendante de l’Ag dans les organes lymphoïdes périphériques : étape de prolifération des lymphocytes matures, formation d’un clone spécifique de l’Ag.

• Il y a une production médullaire quotidienne de 108 à 109 nouveaux lymphocytes B immunocompétents (20% de ceux qui ont échappés à la mort cellulaire) alors que la production thymique quotidienne est de 109 à 1010

nouveaux lymphocytes.

II. La lymphopoïèse B

La différenciation des Lymphocytes B dans la moelle osseuse est associée à :– des modifications génomiques : réarrangement des gènes des Ig (mise en place du répertoire des

BCR)– des modifications phénotypiques : modifications de marqueurs membranaires (Ag) de

différenciation– une sélection clonale négative : élimination des lymphocytes non fonctionnels (sélection négative

par un antigène du soi)

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• La différenciation indépendante de l'antigène se fait dans la moelle osseuse, puis la différenciation dépendante de l'antigène se fait dans les organes lymphoïdes (par exemple les ganglions), c'est là qu'il y a fabrication d'un clone spécifique d'un antigène donné.

• Les lymphocytes B « naïfs » pénètrent dans le ganglion par les capillaires lymphatiques afférents et s'accumulent dans le cortex superficiel des follicules primaires.

• C'est dans le follicule secondaire qu'a lieu la commutation isotypique qui permet de modifier les Ig exprimées à la surface du lymphocyte et donc de créer un clone spécifique d'un antigène donné.

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III. Lymphopoïèse T

• Les lymphocytes T subissent une maturation dans le thymus en sortant de la moelle osseuse.

• Colonisation thymique : il y a encore beaucoup de questions non résolues, elle n'est pas continue mais se fait par vagues successives.

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Abréviations

VCAM-1 : vascular cell adhesion molecule 1

VLA-4 : Very Late Antigen-4

FLT3 : fms-related tyrosine kinase 3

SCF : stem cell factor

TGF : transforming growth factor

TNF : tumor necrosis factor

MIP1 : Macrophage inflammatory protein 1 alpha

CSF : colony stimulating factor

GM-CSF : Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor

CFU : colony forming unit

CFU-GEMM : colony forming unit granulo-erythro-mono-megakaryocytic

CFU-GM : colony forming unit-granulo-monocytic

CFU-G : colony forming unit-granulovytic

CFU-E : colony forming unit-erythroid

IL : interleukine

(CR : cours assez bordélique, beaucoup de schémas dont certains n'ont pas été expliquées par la prof donc il se peut que certaines parties soient peu compréhensibles...)

VP Aide aux Etudes : Un grand merci à notre relecteur adoré, Victor CHABBERT, qui a dû reprendre entièrement le cours ! <3

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