Université de Montréal

Impact du Métabolisme Périphérique du Mivacurium sur la ModélisationPharmacocinétïque et Pharmacodynamique de l’Effet Myorelaxant chez le Patient

Jeune et Âgé

parJulie Laurin

Faculté de Pharmacie

Thèse présentée à la Faculté des études supérieures

en vue de l’obtention du grade de

Philosophiae Doctor (Ph.D.)

en sciences pharmaceutiques

Novembre 2003

©Juhe Laurin, 2003

0

qfQj

©

Universitéde Montréal

Direction des bibliothèques

AVIS

L’auteur a autorisé l’Université de Montréal à reproduire et diffuser, en totalitéou en partie, par quelque moyen que ce soit et sur quelque support que cesoit, et exclusivement à des fins non lucratives d’enseignement et derecherche, des copies de ce mémoire ou de cette thèse.

L’auteur et les coauteurs le cas échéant conservent la ptoptiété du droitd’auteur et des droits moraux qui protègent ce document. Ni la thèse ou lemémoire, ni des extraits substantiels de ce document, ne doivent êtreimprimés ou autrement reproduits sans l’autorisation de l’auteur.

Afin de se conformer à la Loi canadienne sur la protection desrenseignements personnels, quelques formulaires secondaires, coordonnéesou signatures intégrées au texte ont pu être enlevés de ce document. Bienque cela ait pu affecter la pagination, il n’y a aucun contenu manquant.

NOTICE

The author of this thesis or dissertation has granted a nonexclusive licenseallowing Université de Montréal to reproduce and publish the document, inpart or in whole, and in any format, soleTy for noncommercial educational andresearch purposes.

The author and co-authors if applicable retain copyright ownetship and moralrights in this document. Neither the whole thesis or dissertation, norsubstantial extracts from it, may be printed or otherwise reproduced withoutthe author’s permission.

In compliance with the Canadian Privacy Act some supporting forms, contactinformation or signatures may have been removed from the document. Whilethis may affect the document page count, it does not represent any loss ofcontent from the document.

11

Université de MontréalFaculté des études supérieures

Cette thèse intituléeImpact du Métabolisme Périphérique du Mivacurium sur la Modélisation

Pharmacocinétique et Pharmacodynamique de l’Effet Myorelaxant chez le Patient Jeuneet Agé

Présentée par:

Julie Laurin

a été évaluée par un jury composé des personnes suivantes

Docteur Julie Ducharme Président rapporteur

Docteur France Varin Directeur de recherche

Docteur François Donati Codirecteur de recherche

Docteur Pascal Vachon Membre du jury

Docteur Pierre-Maxime Bélanger Examinateur externe

Thèse acceptée le

111

SOMMAIRE

Le mivacurium est un mélange de 3 stéréoisomères dont les deux plus actifs sont

rapidement métabolisés par les cholinestérases plasmatiques. La modélisation

pharmacocinétique du mivacurium ne peut se faire en utilisant les modèles

pharmacocinétiques traditionnels puisque ces derniers présupposent une élimination

exclusive au compartiment central (k10). L’ajout d’une élimination par le compartiment

périphérique (k20) est nécessaire compte tenu de son élimination. La connaissance du

Vitro des différents isomères est un pré-requis à leur modélisation pharmacocinétique

puisqu’il est devenu pratique courante d’assigner cette valeur à l’une des

microconstantes du modèle pharmacocinétique avec élimination centrale et périphérique.

Il n’existe actuellement aucune étude traitant de la relation concentration-effet du

mivacurium chez l’humain. En fait, l’approche traditionnelle de modélisation

pharmacocinétique-pharmacodynamique qui consiste à relier le compartiment effet au

compartiment central (lien central) est inappropriée pour le mivacurium puisque son

élimination est plus rapide que sa distribution.

Afin de vérifier l’impact d’assumer une élimination périphérique sur l’estimation des

paramètres pharmacocinétiques, nous avons développé un modèle pharmacocinétique

exploratoire et nous l’avons appliqué à des relaxants musculaires de demi-vie courte,

intermédiaire ou longue. Parallèlement, nous avons élucidé le schéma de dégradation du

mivacurium et déterminé la valeur de vit,o pour chacun de ses isomères. Un modèle

pharmacocinétique-pharmacodynamique qui inclut un lien périphérique et une

élimination à la fois centrale et périphérique a également été développé pour le

mivacurium. Pour des fins de validation, nous avons appliqué ce modèle à des relaxants

musculaires ayant une demi-vie intermédiaire et longue. Finalement, ce modèle a servi à

déterminer la relation concentration-effet du mivacurium chez des adultes jeunes et âgés.

Nos résultats démontrent clairement que le mivacurium, dont la demi-vie est très courte,

est plus affecté par la présence d’une élimination périphérique que les autres relaxants

musculaires. Bien que les processus physiologiques qui déterminent la distribution

soient indépendants de ceux qui gouvernent l’élimination, ils sont mathématiquement

iv

reliés dans un modèle à deux compartiments avec élimination centrale et périphérique.

Ainsi, à mesure que l’on augmente l’importance de k20, k12 augmente. Les

concentrations dans le compartiment périphérique demeurent toutefois inchangées

malgré la présence d’une élimination à partir de ce compartiment. Cette observation

remet en question la pertinence physiologique du modèle à deux compartiments avec

élimination centrale et périphérique.

Le km vitro des isomères actifs du mivacurium dans le plasma humain est 2 fois plus

rapide que la demi-vie obtenue chez des patients anesthésiés. La distribution

extravasculaire de ces deux isomères pourrait donc ralentir la vitesse de leur hydrolyse

enzymatique in vivo. Les groupements ester en position trans sont plus susceptibles à

une attaque enzymatique que les groupements en position cis.

Un modèle pharmacocinétique-pharmacodynamique avec lien périphérique s’est avéré

nécessaire à la détermination précise de la relation concentration-effet du mivacurium.

Les paramètres pharmacocinétiques des isomères du mivacurium chez les adultes âgés

ne diffèrent pas de ceux obtenus chez les jeunes adultes tout comme la relation

concentration-effet du mivacurium. Par contre, les adultes âgés ont une plus grande

exposition systémique aux métabolites monoester que les jeunes adultes. finalement,

l’approche pharmacocinétique utilisée indique que le muscle pourrait expliquer

seulement 50 % de la clairance métabolique des isomères actifs du mivacurium au

niveau du compartiment périphérique.

MOTS CLÉS : Bloqueur neuromusculaire, mivacurium, patients anesthésiés, âge,

cholinestérases plasmatiques, schéma d’hydrolyse, élimination tissulaire, modélisation,

pharmacocinétique et pharmacodynamique.

V

SUMMARY

Mivacurium is a mixture of three stereoisomers, two of which are known to 5e

pharmacologically active and rapidly broken down by plasma cholinesterases. The

pharmacokinetic modeling of mivacurium cannot be done using traditional

pharmacokinetic models since these models assume an elimination occuring exclusively

from the central compartment (k10). Elimination from the peripheral compartment has to

be added to the model in view of the elimination of mivacurium. The k0

determination for each of the three isomers is required for their pharmacokinetic

modeling as it is ofien used in pharmacokinetic models with both central and peripheral

elimination. The concentration-effect relationship of mivacurium has flot been defined

yet in human. In fact, the traditional pharmacokinetic-pharmacodynamic approach

consisting of linking the effect compartment with the central compartment (central link)

is flot appropriate for mivacurium due to the fact that its elimination is faster than its

distribution.

An explanotory model has been developed in order to examine the impact of assuming

various degrees of peripheral elimination on the estimation of pharmacokinetic

parameters. Ibis model was applied to three muscle relaxants having a short,

intermediate and long elimination half-life. Iii parallel, we have elucidated the

degradation pattern of mivacurium and determined the k0 vitro value for each of the three

isomers. A peripheral link pharmacoldnetic-pharmacodynamic mode! including both

central and peripheral elimination has also been developed for mivacurium. For

validation purposes, it was applied to muscle relaxants having an intermediate and long

elimination haif-life. Finally, this model was used to determine the concentration-effect

relationship ofmivacurium in young and elderly aduits.

Our simulations clearly demonstrate that mivacurium, which has a very short

elimination half-life, is more affected by the presence of peripheral elimination

compared to the other relaxants. Although the physiological processes that determine

the distribution and those goveming the elimination are independent, they are

mathematically tied together in the two-compartment model with both central and

vi

peripheral elimination. It follows that, as greater importance is given to k20, k12

increases. However, as a resuit of a proportional increase in the volume of the

periphcral compartment, peripheral concentrations remain unchanged whether or flot

peripheral elimination is assumed. These findings point out the limitations of the

compartmental pharmacokinetic analysis with both central and peripheral elimination.

The vitro of the two active isomers of mivacurium is twofold faster than the

elimination rate constant measured in anesthetised patients suggesting that their

extravascular distribution could delay their overali elimination form the body.

Mivacurium hydrolysis is stereoselective, the ester group in the trans configuration

being more accessible to enzymatic attack.

A peripheral link model was shown to be necessary for adequate pharmacokinetic

pharmacodynamic modeling ofmivacurium.

The pharmacokinetic parameters of all three mivacurium isomers proved to be similar in

young and elderly adult patients as was the concentration-effect relation of the active

moieties. hi contrast, the systemic exposure to the monoester metabolites was increased

in elderly patients. Our pharmacokinetic approach indicates that muscle tissue would

only account for half of the metabolic clearance ofthe two active isomers ofmivacurium

in the peripheral compartment.

KEY WORDS: Muscle relaxant, mivacurium, anesthetized patients, age, plasma

cholinesterases, degradation pattem, tissue elimination, modeling, pharmacokinetics,

pharmacodynamics.

vii

TABLE DES MATIÈRES

SOMMAIRE iiiSUMMARY y

TABLE DES MATIERES viiLISTE DES TABLEAUX ixLISTE DES FIGURES xLISTE DES ABRÉVIATIONS xiiDEDICACE xvREMERCIEMENTS xvi

PHARMACOLOGIE DES BLOQUEURS NEUROMUSCULAIRES 11.1 Jonction Neuromusculaire du Muscle Squelettique 2

1.1.1 Anatomie de la Jonction Neuromusculaire 21.1.1.1 Terminaison Nerveuse Présynaptique 41.1.1.2 fente Synaptique 61.1.1.3 Membrane Postsynaptique 7

1.1.2 Physiologie de la Jonction Neuromusculaire 91.1.3 Pharmacologie de la Jonction Neuromusculaire 131.1.4 Mesure de la Tension Neuromusculaire 141.1.5 Paramètres Pharmacodynamiques des Bloqueurs Neuromusculaires 15

1.2 Bloqueurs Neuromusculaires 161.2.1 Bloqueurs Neuromusculaires Dépolarisants 16

1.2.1.1 Pharmacologie 171.2.1.2 Pharmacocinétique 181.2.1.3 Pharmacodynamie 191.2.1.4 Modélisation Pharmacocinétique-Pharmacodynamique 191.2.1 .5 Utilisations Cliniques 20

1.2.2 Bloqueurs Neuromusculaires Non Dépolarisants 201.2.2.1 Pharmacologie 231.2.2.2 Pharmacocinétique 231.2.2.3 Pharmacodynamie 251.2.2.4 Modélisation Pharmacocinétique-Pharmacodynamique 321.2.2.5 Classification selon la Structure Chimique 361.2.2.6 Effetdel’Age 371.2.2.7 Utilisations Cliniques 39

1.2.3 Mivacurium 391.2.3.1 Pharmacocinétique 401.2.3.2 Pharmacodynamie 521.2.3.3 Modélisation Pharmacocinétique-Pharmacodynamique 531.2.3.4 Effet de l’Age 541.2.3.5 Utilisations Cliniques 55

2 MODELISATION PHARMACOCINETIQUE ET PHARMACODYNAMIQUE 562.1 Modélisation Pharmacocinétique 56

2.1.1 Modèle Pharmacocinétique de Type Compartimental 562.1.2 Modèle Pharmacocinétique à Deux Compartiments 58

viii

2.1.3 Concept de l’Élimination Périphérique.702.2 Modélisation Pharmacocinétique-Pharmacodynamique (PK-PD) 74

2.2.1 Modèle PK-PD Paramétrique 772.2.2 Modèle PK-PD Semi-Paramétrique 812.2.3 Modèle PK-PD Non-Paramétrique 82

3 OBJECTIFS du travail expérimental 844 MANUSCRITS 88

4.1 Manuscrit No. 1: Assuming peripheral elimination : its impact on the estimationofpharmacokinetic parameters of muscle relaxants (J Pharmacoldnet Biopharm27:491-512, 1999) 88

4.2 Manuscrit No. 2: Strereoselective in vitro degradation pattem ofmivacurium inhuman plasma (Br J Anaesth 89:832-83 8, 2002) 128

4.3 Manuscrit No. 3: Peripheral link model as an alternative for PK-PD modeling ofdrngs having a very short elimination half-life (J Pharmacokinet Biopharrn 28:7-25,2001) 154

4.4 Manuscrit No. 4: Pharmacokinetics and pharmacodynamics ofmivacurium inyoung and elderly adult patients afler intravenous bolus administration (soumis àAnesthesiology) 185

5 DISCUSSION 2205.1 Élimination Périphérique 2205.2 Dégradation In Vitro du Mivacurium 2255.3 Modèle de Liaison Périphérique 2285.4 Modélisation PK-PD du Mivacurium chez les Adultes Jeunes et Agés 232

6 CONCLUSION 2357 RÉFÉRENCES 2368 APPENDICE 263

8.1 Appendice 1: Quantification du degré d’incapacité selon l’échelle de l’AmericanSociety of Anesthesiologists 263

ix

LISTE DES TABLEAUX

Tableau 1 Caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de certainsBNM non dépolarisants chez des sujets adultes sains 22

Tableau 2 Caractéristiques PK-PD des BNM non dépolarisants chez des sujets adultessains 34

Tableau 3 Paramètres pharmacocinétiques du mivacurium 41

Manuscrit No. 1

Table I Mathematical equations 119Table II Mean macroconstants for each data set 120Table III Exit-site independent pharmacokinetic parameters derived from the mean

cuwe 121Table W Exit-site dependent pharmacokinetic parameters derived from the mean

curve 122

Manuscrit No. 2

Table 1 Comparison of in vitro and in vivo parameters 146

Manuscrit No. 3

Table I Individual and mean pharmacokinetic and pharmacokineticpharmacodynamic parameters 180

Manuscrit No. 4

Table 1 Patient demographic characteristics 210Table 2 Exit-site independent pharmacokinetic parameters ofmivacurium isomers

and pharmacological concentration 211Table 3 Exit-site dependent pharmacokinetic parameters of mivacurium isomers

212Table 4 Noncompartmental pharmacokinetic parameters ofmivacurium metabolites

213Table 5 Pharmacodynamic data ofmivacurium 214Table 6 Phannacokinetic-Pharmacodynamic parameters derived from mivacurium

pharmacological concentrations 215

X

LISTE DES FIGURES

figure 1 Unité motrice de la jonction neuromusculaire .3figure 2 Jonction neuromusculaire 4figure 3 Coupe longitudinale d’une jonction neuromusculaire de grenouille 5figure 4 Schéma de la membrane postsynaptique 7Figure 5 Schéma d’une terminaison d’un nerf moteur 9Figure 6 Schéma proposé pour le métabolisme du mivacurium 45Figure 7 Représentation schématique de trois types de modèle pharmacocinétique à

deux compartiments 60Figure $ Illustration schématisée de l’interrelation qui existe entre l’administration

d’un médicament, sa pharmacocinétique, sa pharmacodynamie et son effetclinique 75

Figure 9 Modèle pharmacocinétique-pharmacodynamique 76

Manuscrit No. 1

figure 1 Schematic representation ofthe body as a two-compartmental open system124

figure 2 Individual and mean plasma concentration-time profiles for each modeldrug 125

figure 3 Plot ofthe relative Vd in function of R where R represents the ratio ofk2f/kJo 126

figure 4 Amount of trans trans mivacurium in peripheral compartment in functionoftime when R is varying from a value larger than O to 1000 -

Concentration oftrans trans mivacurium in peripheral compartment whenR is varying from a value larger than O to 1000 127

Manuscrit No. 2

figure 1 Putative degradation pathway ofa mivacurium isomer 148figure 2 In vitro degradation in hurnan plasma afler separate incubation of the trans

trous, cis tu-ans and cis cis isomers ofmivacurium and a mixture ofthe cisand trans monoesters 149

figure 3 Stereoselective degradation pattern ofmivacurium 153

Manuscrit No. 3

Figure 1 Schematic representation ofthe body as an open two compartment system182

figure 2 Observed and simulated concentration-time profiles for each model drug invarious compartments (central, peripheral and effect compartments) usingeither a central or a peripheral Ïink model - Predicted and observedneuromuscular block-time profiles for each model drug 183

xi

Figure 3 Cental and peripheral concentration-effect anticlockwise hysteresis and thecorresponding effect compartment concentration-effect sigmoidal curve foreachmodeldrug 184

Manuscrit No. 4

Figure 1 Individual concentration-time curves for each isomer ofmivacurium inyoung aduit and elderly aduit 217

Figure 2 Individual concentration-time curves for each monoester metabolite ofmvacurium in young aduit and elderly aduit 218

Figure 3 Obsewed vs predicted mivacurium pharmacological concentration andneuromuscular block for a young and elderly patient exhibiting a median fit

219

xii

LISTE DES ABRÉVIATIONS

A Concentration plasmatique au temps zéro correspondant à l’intersectionsur l’ordonnée de l’extrapolation de la droite de distribution dans unmodèle pharmacocinétique à deux compartiments

ACh Acétylcholine

AChE Acétylcholinestérase

Œ Constante hybride de la vitesse de transfert liée à la phase de distributiondans un modèle pharmacocinétique à deux compartiments

ASA American Society of Anesthesiologists

AUC Surface sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction dutemps

B Concentration plasmatique au temps zéro correspondant à l’intersectionsur l’ordonnée de l’extrapolation de la droite d’élimination dans unmodèle pharmacocinétique à deux compartiments

Constante hybride de la vitesse de transfert liée à la phase d’éliminationdans un modèle pharmacocinétique à deux compartiments

BI’.M Bloqueur neuromusculaire

Ce Concentration dans le compartiment effet

Cess Concentration dans le compartiment effet à l’état d’équilibre

Cl Clairance totale

Cmax Concentration plasmatique maximale

C1 Concentration dans le compartiment central

C11 Concentration interpolée dans le compartiment central

C1 Concentration dans le compartiment central à l’état d’équilibre

C2 Concentration dans le compartiment périphérique

E Effet

xlii

EC50 Concentration dans le compartiment effet produisant un blocneuromusculaire à 50 %

ED50 Dose nécessaire pour l’obtention d’un bloc neuromusculaire à 50 %

ED90 Dose nécessaire pour l’obtention d’un bloc neuromusculaire à 90 %

ED95 Dose nécessaire pour l’obtention d’un bloc neuromusculaire à 95 %

E Effet observé pour une concentration donnée dans le compartiment effet

Ê Effet extrapolé pour une concentration donnée dans le compartiment effet

Emax Effet maximal

ESIJMS/MS Spectrométrie de masse avec ionisation par électrospray

E1 Somme des constantes de vitesse sortant du compartiment central

E2 Somme des constantes de vitesse sortant du compartiment périphérique

Facteur de Hill représentant la pente de la courbe sigmoïde de l’effet enfonction de la concentration dans le compartiment effet

HPLC Chromatographie liquide à haute performance

keo Constante de vitesse d’élimination à partir du compartiment effet

Constante de vitesse de dégradation in vitro

k10 Constante de vitesse d’élimination à partir du compartiment central

k12 Constante de vitesse de distribution du compartiment central vers lecompartiment périphérique

kie Constante de vitesse d’entrée dans le compartiment effet à partir ducompartiment central

k21 Constante de vitesse de distribution du compartiment périphérique vers lecompartiment central

k20 Constante de vitesse d’élimination à partir du compartiment périphérique

k2e Constante de vitesse d’entrée dans le compartiment effet à partir ducompartiment périphérique

xiv

MRT Temps de résidence moyen

N20 Protoxyde d’azote

PD Pharmacodynamie

PK Pharmacocinétique

PK-PD Pharmacocinétique-Pharmacodynamique

R Importance relative de l’élimination périphérique

t Temps

Temps de l’obtention de l’équilibre de distribution entre le compartimentcentral et le compartiment périphérique

T112 Demi-vie d’élimination

Vd Volume de distribution apparent à l’état d’équilibre

Vd Volume de distribution apparent à l’équilibre de pseudodistribution

Ve Volume de distribution apparent du compartiment effet

V Volume de distribution apparent au temps t

V1 Volume de distribution apparent du compartiment central

V2 Volume de distribution apparent du compartiment périphérique

Xe Quantité de médicament dans le compartiment effet

X1 Quantité de médicament dans le compartiment central

X2 Quantité de médicament dans le compartiment périphérique

X0 Quantité totale de médicament dans l’organisme

xv

À ma mère adorée

À monpère, l’ange qui veille sur moi

xvi

REMERCIEMENTS

J’ai plongé dans cette grande aventure comme on le fait dans l’inconnu et j’en suisressortie enrichie grâce à la collaboration de nombreuses personnes.

Mes plus sincères remerciements vont au Docteur France Varin qui, par sonprofessionnalisme et sa rigueur scientifique, a su m’inculquer une vision saine du milieuscientifique. Je vous remercie pour tous les encouragements et votre appuiinconditionnel durant toutes ces années.

Je remercie également mon codirecteur, le Docteur François Donati, pour sa contributionaux protocoles cliniques et ses judicieux conseils lors de la rédaction des manuscrits. Jedésire témoigner ma reconnaissance au Docteur Fahima Nekka pour son aide précieuselors de l’élaboration des divers modèles mathématiques.

Un merci tout particulier aux Docteurs Louise Dubé, Patrick Collin et Denis Garceau,qui, à diverses étapes de ma vie, furent une source d’inspiration voire des modèles deréussite.

Merci à tous mes collègues du laboratoire, et plus particulièrement à Julie Roy et LucBergeron, pour les nombreux échanges tout aussi enrichissants les uns que les autres.

Le couronnement de mes études doctorales n’aurait vu le jour sans le soutien et l’amourde ma famille. À ma mère, ma plus fidèle admiratrice, merci pour ta présence et tonamour. Merci à mon très cher frère, Yannik, qui me pousse sans cesse à me surpasser.A ma petite Alexandra chérie, merci pour ta tendresse et ta spontanéité. Je désireégalement remercier Caroline, André, Grand-Mamam Marie-Jeanne, Monique, MarcAntoine, André, Jeannine et Louis pour leurs encouragements.

Je ne saurais trouver les mots pour remercier Marc, l’amour de ma vie. Merci detoujours croire en moi et d’accepter de me partager avec mes passions. Tu es de cesmerveilleuses choses que la vie a mises sur ma route.

1

I PHARMACOLOGIE DES BLOQUEURS NEUROMUSCULAIRES

Le curare, poison myorelaxant, a d’abord été utilisé par les tribus indigènes de

l’Amérique du sud sous forme de poison de flèches pour des fins de chasse et de guerre.

Les récits des premiers voyageurs qui suivent la découverte du Nouveau-Monde ont

d’ailleurs maintes fois fait mention de son utilisation. Mais ce n’est que bien des années

plus tard, soit en 1942, que Griffith et Jolmson inaugurèrent à Montréal l’ère de

l’utilisation systématique du curare en anesthésie. L’anesthésie venait alors de changer

de direction, non seulement au Canada, mais à travers le monde.

Durant les années qui ont suivi cette importante contribution, la recherche dans le

domaine des bloqueurs neuromusculaires (BNM) a connu une popularité plus que

grandissante. Cette popularité fut principalement gouvernée par un profond désir de

trouver le relaxant musculaire idéal. Bien que ce candidat ne soit toujours pas identifié

et que plusieurs chercheurs demeurent bien sceptiques de pouvoir un jour satisfaire à

tous les besoins des anesthésistes, la quantité impressionnante de travaux de recherche

réalisés jusqu’à maintenant a permis d’augmenter significativement notre connaissance

de la physiologie et de la pharmacologie neuromusculaire.

Ainsi, de la forêt amazonienne et de l’archaïque laboratoire indigène, le curare devait

non seulement devenir un agent pharmacologique indispensable à la pratique de la

médecine moderne, mais un précieux outil à l’élaboration de modèles

pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.

2

1.1 JONCTION NEUROMUSCULAIRE DU MUSCLE SQuELETTIQUE

La transmission d’un influx nerveux vers un muscle dépend de la libération de

l’acétylcholine (ACh) au niveau de la terminaison d’un motoneurone et de son

interaction avec les récepteurs cholinergiques situés sur une fibre musculaire adjacente.

Ce signal chimique survient au niveau de la jonction neuromusculaire qui est décrite

comme une région de contact hautement complexe située entre la terminaison nerveuse

périphérique d’un axone moteur et la membrane postsynaptique d’une fibre musculaire

(Slater et Vincent, 1992). Ce processus chimique requiert la présence de signaux

électriques. Ainsi, la transmission de l’influx nerveux est dépendante, entre autres, de

l’existence de canaux ioniques calciques et sodiques que l’on retrouve au niveau de la

terminaison nerveuse et de la membrane postsynaptique.

Afin de mieux apprécier la complexité de la jonction neuromusculaire, il importe

d’abord de se familiariser avec son mode de fonctionnement. Ainsi, les sections

subséquentes seront consacrées à la description des grandes lignes de l’anatomie, de la

physiologie ainsi que de la pharmacologie de la jonction neuromusculaire.

1.1.1 Anatomie de la Jonction Neuromusculaire

Les muscles squelettiques sont innervés par des fibres nerveuses myélinisées de gros

calibre issues des motoneurones dont les corps cellulaires sont situés dans les cornes

ventrales de la moelle épinière. Chaque motoneurone se prolonge sans interruption de la

moelle épinière jusqu’aux fibres musculaires cibles par un long axone myélinisé. À

l’approche du muscle, l’axone se ramifie à plusieurs reprises et forme une arborisation

terminale complexe (Vander et al., 1989). Chacune de ces ramifications forme une

jonction unique avec une fibre musculaire. De plus, bien que chaque motoneurone

innerve plusieurs fibres musculaires, chacune de celles-ci ne peut être innervée que par

un seul motoneurone. L’ensemble constitué de la cellule nerveuse ainsi que de toutes les

fibres musculaires qu’elle innerve constitue l’unité motrice (Figure 1).

motoneurones <

figure 1 Unité motrice de la jonction neuromusculaire. Fibres musculairesassociées à deux motoneurones formant deux unités motrices dans un muscle(Vander et al., 1989).

La jonction neuromusculaire, spécialisée à la fois sur le plan nerveux et sur le plan

musculaire, est constituée de trois parties: la terminaison nerveuse présynaptique, la

fente synaptique ainsi que la plaque motrice située au niveau de la membrane

postsynaptique. La Figure 2 illustre la structure fonctionnelle de la jonction

neuromusculaire.

1’jonctionneuromusculaire

système nerveuxcentral

fibres musculaires

4

/gaine de Ç/ /terminaisonf myéline tt / daxone mo

V teur dans larainure de lamembraneplasmiquemusculaire

Figure 2 Jonction neuromusculaire (Vander etal., 1989)

1.111 Terminaison Nerveuse Présynaptique

Bien qu’elle soit de faible dimension, la terminaison nerveuse présynaptique contient un

grand nombre de mitochondries, microtubules et vésicules synaptiques dans lesquelles

l’ACh est stockée (Hirokawa et aÏ., 1989). La microscopie électronique nous fournit des

images claires de ces terminaisons nerveuses et des vésicules qu’elles contiennent. Il

semble que le contenu des terminaisons ne soit pas homogène. Comme le démontre la

Figtire 3, les vésicules sont concentrées près de la membrane présynaptique alors que les

microtubules, les mitochondries et les autres structures de support sont plutôt localisées

proche de la face opposée (Standaert, 1996). Les régions fortement concentrées en

vésicules sont appelées zones actives. Elles sont ainsi nommées puisqu’elles

membrane plasmique musculaire

- nîi : noyaude

yj fibre musculaire

5

représentent les sites principaux de libération de l’ACh (Siater et Vincent, 1992). Les

vésicules qui se retrouvent dans les zones actives sont donc prêtes â libérer l’ACh en

tout temps. Par contre, celles que l’on retrouve un peu plus éloignées de la membrane

présynaptique sont considérées comme des vésicules de réserve. En fait, presque la

majorité des vésicules forme la réserve alors que seulement une minorité est prête à

libérer immédiatement son contenu (Aglan et Pollard, 1995; Standaert, 1996).

Figure 3 Coupe longitudinale d’une jonction neuromusculaire de grenouille. La

terminaison nerveuse se compose de vésicules synaptiques regroupées dans

les épaisseurs de la membrane (zones actives) proches de la face synaptique,

et de mitochondries ainsi que de microtubules proches de la face opposée.

Une fente synaptique sépare le nerf du muscle. La surface du muscle estplissée et des zones denses sur les sommets de chaque repli contiennent des

récepteurs (Adapté de Heuser, 1976; Standaert, 1996).

6

Chacune des terminaisons nerveuses compte environ 1000 zones actives et,

contrairement au reste du motoneurone, la terminaison nerveuse n’est pas recouverte

d’une gaine de myéline (Ceccarelli et Hurlbut, 1980). Elle est en fait recouverte par une

seule cellule de Schwann (Slater et Vincent, 1992). On y constate également la présence

de récepteurs à cholinergiques (Bowman et aÏ., 1990) ainsi que de canaux sodiques,

potassiques et calciques. Ces canaux sont en fait des complexes protéiques qui

répondent à des changements de potentiel membranaire, ils sont donc dits de type

voltage-dépendant (Noda et al., 1986).

1.1.1.2 Fente Synaptique

La terminaison nerveuse et la fibre musculaire adjacente n’entrent jamais en contact

direct. Elles sont séparées par un espace très étroit nommé fente synaptique. Cet espace

se compose d’une membrane basale et d’un réseau de fibres qui fournit une stabilité

mécanique à l’ensemble (Aglan et Pollard, 1995). On y retrouve également l’enzyme

responsable de la dégradation de l’ACh, l’acétylcholinestérase (AChE), bien que cette

dernière soit particulièrement concentrée dans les replis de la membrane postsynaptique

(Hirokawa et Heuser, 1982). En fait, cette enzyme est d’abord élaborée dans le muscle

au niveau de la plaque motrice. Une fois sécrétée par ce dernier, elle demeure rattachée

à la base de la membrane musculaire par de fines tiges de collagène (Standaert, 1996).

De façon schématique, cela ressemble à des grappes de ballons attachées au muscle par

des ficelles (Figure 4).

7

Figure 4 Schéma de la membrane postsynaptique. Les deux structures du centrereprésentent les récepteurs à ACh. Chacjue récepteur est composé de 5 sous-

unités (deux sous-unités u identiques et une sous-unité f3, 6, et E) disposéesen anneau autour du canal. La structure de droite représente laNaJK ATPase, une enzyme spécialisée quitraverse la membrane de part etd’autre. La structure en ballons à la périphérie représente lesacétylcholinestérases (Standaert, 1996).

1.1.1.3 Membrane Postsynaptïque

La région de la membrane musculaire postsynaptique qui est située directement sous la

portion terminale de l’axone possède des propriétés particulières et porte le nom de

plaque motrice. Cette région est très plissée exposant ainsi une très large zone de

contact à la fente synaptique. Sa surface est hautement organisée et riche en récepteurs

cholinergiques; il y en a à peu près 5 millions dans chaque jonction (Standaert, 1996).

Tel que représenté à la figure 3, les crêtes des replis de la membrane de la plaque

motrice sont situées vis-à-vis des zones actives des terminaisons nerveuses (Daniels et

Vogel, 1975). Les récepteurs sont concentrés sur ces crêtes recouvrant ainsi presque

entièrement la surface. Cet arrangement permet une efficacité accrue du processus de

libération de l’ACh et de sa liaison aux récepteurs.

il Di II I’ ‘r 2 Di D Di H I I ICJL

$

Les récepteurs présents à la jonction neuromusculaire font partie de la classe des canaux

activés par des agonistes et sont normalement sous l’influence d’un neurotransmetteur.

Il s’agit donc de canaux de type ligand-dépendant (Mishina et al., 1984). Ces récepteurs

se caractérisent également par la présence de sous-unités arrangées en forme de rosette

dont le centre devient perméable sous l’effet d’un agoniste approprié (Sastry, 1993). Les

récepteurs de la jonction neuromusculaire sont presque toujours jumelés deux par deux.

Il est aussi fort probable qu’une certaine coopération existe entre les deux composantes

d’une paire de récepteurs (Aglan et Pollard, 1995). Chaque récepteur est constitué d’une

protéine d’environ 250 000 Da (environ 1000 acides aminés) dont la forme ressemble

vaguement à un entonnoir. Chacun possède 5 sous-unités; il y a deux sous-unités c

identiques et une sous-unité f3, , et (Standaert, 1996). Chez le foetus, la sous-unité E

n’existe pas; elle est remplacée par la sous-unité y (Aglan et Pollard, 1995). Ce

complexe protéique qui traverse la membrane cellulaire est maintenu en place de façon

rigide. Chacune des sous-unités a porte une zone de fixation pour l’ACh au niveau de

sa surface extracellulaire. Cette zone est le lieu d’affrontement entre les agonistes

cholinergiques et les antagonistes (Standaert, 1996). Agonistes et antagonistes sont

attirés vers cette zone et tous deux peuvent potentiellement l’occuper.

Tout comme au niveau de la membrane présynaptique, on note également la présence

des canaux ioniques de type voltage-dépendant tels que les canaux sodiques, potassiques

et calciques. Bien que l’on retrouve des canaux sodiques sur toute la surface de la fibre

musculaire, ils sont principalement concentrés au niveau de la plaque motrice (Beam et

aÏ., 1985).

9

1.1.2 Physiologie de la Jonction Neuromusculaire

L’axone du motoneurone transporte non seulement les signaux électriques de la moelle

épinière jusqu’aux muscles mais aussi tout le matériel biochimique nécessaire à la

transformation du signal électrique en signal chimique. Tous les canaux ioniques,

enzymes et autres protéines, macromolécules et composantes de la membrane

nécessaires pour que la terminaison nerveuse synthétise, stocke et libère l’ACh sont

fabriqués dans le corps cellulaire et transmis à la tenuinaison nerveuse par voie axonale.

Seules les petites molécules comme la choline et l’acétate utilisées pour synthétiser le

neurotransmetteur sont obtenues directement au niveau de la terminaison nerveuse

($tandaert, 1996). La figure 5 illustre bien la façon dont l’appareil présynaptique

remplit ses fonctions de synthèse, entreposage, libération et recyclage de 1’ACh.

inea

Figure 5 Schéma d’une terminaison d’un nerf moteur. L’ACh, synthétisée à partirde la choline et de l’acétyl-coenzyme A, est transportée vers des vésiculesqui sont amenées vers les sites de libération. L’entrée du calcium provoquela fusion de la vésicule avec la membrane et la sortie de l’ACh. Lamembrane de la vésicule se rétracte de la membrane du nerf et est recylcée.(Aglan et Pollard, 1995).

10

L’ACh est formée suite à l’acétylation de la choline sous l’influence de l’enzyme

choline acétyltransférase (aussi nommée acétyl-coenzyme A). Ce processus requiert la

présence d’énergie. L’acétyl-coenzyme A, fabriquée au niveau des mitochondries,

fournit l’acétate nécessaire à la synthèse de l’ACh. La choline est formée dans le sang

ou suite à la dégradation de 1’ACh et pénètre dans la terminaison nerveuse à l’aide d’un

système de transport actif (Aglan et Pollard, 1995). De cette façon, elle peut être

recyclée et participer à nouveau à la synthèse du neurotransmetteur. Une fois

synthétisée, Ï’ACh pénètre activement à l’intérieur des vésicules grâce à des

transporteurs cholinergiques qui sont situés sur la membrane de la vésicule (Prior et al.,

1992).

Le potentiel d’action de l’influx nerveux est l’activateur normal du système de libération

de l’ACh mais il n’est pas en lui-même l’effecteur. En fait, la libération de l’ACh

découle de l’entrée massive de calcium dans la terminaison nerveuse suite à la

dépolarisation de la terminaison nerveuse produite par le potentiel d’action nerveux

(Standaert, 1996). Les ions calcium diffusent à l’intérieur de la terminaison axonale par

les canaux calciques. Ces canaux, voltage-dépendants, s’ouvrent en fonction des

variations de voltage causées par les changements ioniques à la surface membranaire.

Ainsi, les ions calcium entraînent les vésicules qui se retrouvent dans les zones actives à

se fusionner avec la membrane présynaptique et ainsi libérer leur contenu au niveau de

la fente synaptique. Bien que le mécanisme de fusion des vésicules ne soit pas encore

bien élucidé, il semblerait que la liaison du calcium à des protéines intégrales de la

11

membrane vésiculaire (synaptophysine, synaptobrevine et synaptotagmine) favoriserait

cette fusion (Sudhof et Jahn, 1991; Monck et femandez, 1994).

L’acétylcholine libérée des vésicules de la terminaison nerveuse doit d’abord diffuser à

travers la fente synaptique avant d’atteindre son site de fixation au niveau des récepteurs

cholinergiques situés sur la plaque motrice. Les molécules qui ne réagissent pas

immédiatement avec le récepteur ou qui sont libérées de leur site de fixation sont

détruites presque instantanément par l’acétylcholinestérase (Standaert, 1996). Bien que

l’effet de l’ACh libérée dans la fente synaptique ne dure qu’une fraction de seconde, ceci

est néanmoins suffisant pour augmenter de plusieurs milliers de fois la perméabilité de la

membrane musculaire aux ions positifs et initier la contraction du muscle (Guyton,

1989; Colquhoun, 1992). Paton et Waud (1967) ont démontré que seulement 20 à 25 %

des récepteurs devaient être occupés pour produire un potentiel d’action dans toutes les

fibres musculaires d’un muscle squelettique.

La réponse postsynaptique est déclenchée suite à l’ouverture des canaux ioniques. Les

canaux ne s’ouvrent pas tant que l’ACh ne se fixe pas simultanément sur les zones de

fixation de chacune des 2 sous-unités Œ (Guyton, 1989). Le récepteur subit alors un

changement de conformation qui ouvre le canal pour une très courte période de temps

(environ 1 msec). Durant cette période, tous les principaux ions de la cellule peuvent en

principe s’y échapper. Toutefois, les ions négatifs comme le chlore ne peuvent traverser

le canal du récepteur parce que celui-ci est tapissé d’un grand nombre de charges

négatives. En théorie, ceci permet aux cations tels que Na, K et Ca2 de se déplacer de

part et d’autre de la membrane. Cependant, en pratique, le mouvement net observé est

12

un déplacement d’ions Na vers l’intérieur de la plaque motrice (Guyton, 1989;

Colquhoun, 1992).

Au repos, le potentiel membranaire est d’environ -80 mV, l’intérieur ayant une charge

négative par rapport à l’extérieur. Le courant d’ions Na qui affluent à travers la

membrane de la plaque motrice suite à l’ouverture des récepteurs cholinergiques

entrafne une élévation du potentiel de membrane à environ 50 à 75 mV. Cette élévation

change suffisamment le potentiel de la membrane pour provoquer une dépolarisation et

ainsi produire un potentiel de plaque motrice (Guyton, 1989; Wray, 1992). Le flux

additionnel d’ions Na transforme ainsi le potentiel de plaque motrice en un potentiel

d’action qui se propage rapidement tout le long de la fibre musculaire et entraîne ainsi

une contraction musculaire (Colquhoun, 1992).

L’ACh ne demeure que très brièvement fixée au récepteur. Donc, chaque ouverture de

canal ne dure que très peu de temps, soit 1 msec ou moins (Guyton, 1989, Standaert,

1996). Une fois libérée de son site de fixation, l’ACh est rapidement détruite au niveau

de la fente synaptique par l’acétylcholinestérase. Il est de plus très improbable qu’une

molécule d’ACh interagisse plus d’une fois avec un récepteur avant d’être hydrolysée

(Colquhoun, 1992). Ainsi, la plaque motrice retrouve son état initial bien avant qu’une

autre impulsion nerveuse ne se produise.

Le processus de transmission neuromusculaire est extrêmement rapide. Le délai que

l’on observe entre la dépolarisation de la terminaison nerveuse et celle de la plaque

motrice varie entre 0.1 et 0.5 msec (Wray, 1992; Aglan et PoÏlard, 1995; Standaert

1996). Le temps qui s’écoule entre ces deux événements est nommé délai synaptique.

13

Des récepteurs à ACh sont aussi présents au niveau des membranes présynaptiques

(Bowman et aÏ., 1990). On comprend cependant mal leur rôle, mais il semble qu’une

fois occupés par l’ACh, ces récepteurs puissent favoriser l’entrée du sodium dans la

terminaison nerveuse et ainsi produire une dépolarisation de la terminaison nerveuse par

un processus analogue à celui qui a lieu à la plaque motrice (Aglan et Pollard, 1995;

Standaert, 1996). Cette dépolarisation entraînerait une activation des canaux calciques,

donc une augmentation de la concentration intracellulaire de calcium et par conséquent

la mobilisation des vésicules synaptiques contenant de l’ACh vers les zones actives de la

membrane présynaptique de façon à ce qu’elles soient prêtes pour l’arrivée prochaine

d’un influx nerveux.

1.1.3 Pharmacologie de la Jonction Neuromusculaire

L’ouverture d’un canal constitue la base de la transmission neuromusculaire. Elle

provoque la conversion des signaux chimiques provenant d’un nerf en flux de courant et

de potentiels dans le muscle. Le potentiel de la plaque motrice est souvent vu comme un

événement gradué qui peut-être réduit en intensité ou prolongé dans le temps par des

médicaments, mais il est en réalité une addition de mini potentiels d’action se produisant

simultanément dans une myriade de canaux ioniques individuels (Standaert, 1996).

C’est donc à ce niveau que peuvent agir certains médicaments.

Ainsi, il est possible de moduler la transmission neuromusculaire, soit en prévenant

l’arrivée d’un potentiel d’action nerveux, soit en inhibant la mobilisation, la libération, la

synthèse ou l’entreposage de l’ACh, soit en inhibant la fixation de l’ACh avec les

récepteurs à ACh postsynaptiques ou finalement soit en inhibant l’activité de

14

l’acétylcholinestérase. Les agents qui agissent au niveau de la synthèse ou de

l’entreposage de l’ACh n’ont actuellement aucune place dans la pratique clinique de

l’anesthésie. En clinique, on retrouve principalement les agents dont l’effet se situe au

niveau des récepteurs à ACh de la membrane postsynaptique. Ces médicaments

nommés bloqueurs neuromusculaires ou curares ont pour effet de bloquer la

transmission neuromusculaire et ainsi produire une relaxation. Les agents qui inhibent

l’acétylcholinestérase sont aussi utilisés dans le but de renverser une relaxation

musculaire induite par les bloqueurs neuromusculaires (Aglan et Pollard, 1995).

1.1.4 Mesure de la Tension Neuromusculaire

La réponse à une dose donnée de curare peut varier énormément d’un patient à l’autre, et

il est important de suivre l’évolution de la curarisation dans le temps. On se sert donc

d’un appareil stimulateur qui envoie une stimulation électrique au nerf (habituellement

le cubital) et on observe la contraction musculaire résultante (habituellement l’adducteur

du pouce) (Donati, 2001). Parmi les modes de stimulation, on retrouve, entre autre, la

stimulation simple, le train-de-quatre et la stimulation tétanique. Le train-de-quatre,

introduit dans les années 70 par Ah et collègues (1971), est aujourd’hui le type de

stimulation le plus utilisé (Viby-Mogensen, 1990). La réponse musculaire évoquée suite

à la stimulation du nerf moteur peut être observée visuellement, palpée, ou enregistrée

au moyen d’un mécanogramme (mesure de la force produite) ou d’un

électromyogramme (mesure de l’activité électrique). Pour le monitorage de la tension

neuromusculaire des patients participant à nos projets cliniques, nous avons utilisé la

stimulation en train-de-quatre et mesuré la réponse musculaire avec un mécanogramme.

15

Le train-de-quatre consiste à effectuer quatre stimulations dont une toutes les demi-

secondes (fréquence de 2 Hz). La salve de quatre stimuli n’est pas répétée plus qu’à

toutes les 10 à 12 secondes afin d’éviter l’influence d’une salve précédente sur la

première réponse de la salve suivante (Ah, 1989). Un patient non curarisé répond par

quatre contractions égales nommées T à T4. Le ratio T4/T1, égal à 1 avant la

curarisation, diminue à mesure que le blocage neuromusculaire progresse. Les quatre

éléments du train-de-quatre disparaissent ensuite l’un après l’autre, en ordre séquentiel

de T4 à T1. Après une curarisation complète, T1 réapparaît en premier, suivi de 12, T3

puis T4 (Ah et al., 1971). Le nombre de contractions apparaissant sur le tracé est un

indice, facilement discernable visuellement, du degré de blocage de la fonction

neuromusculaire du patient. Par exemple, T4 disparaît lorsque le bloc neuromusculaire

est à environ 75 % alors que T3 et T2 lorsqu’il est à environ 80 % et 90 %,

respectivement. L’absence de T1 indique un blocage neuromusculaire complet (Ah,

1989; Atkinson et al., 1993). Lors de la période de récupération, un ratio T4/T1 de plus

de 75 % est généralement considéré comme un indice d’une récupération adéquate de la

fonction neuromusculaire (Ah, 1989).

1.1.5 Paramètres Pharmacodynamiques des Bloqueurs Neuromusculaires

Le profil pharmacodynamique d’un bloqueur neuromusculaire est déterminé en

mesurant la dose moyenne qui produit un bloc de 95 % de la contraction musculaire

(ED95), le délai d’installation du bloc («onset»), la durée d’action clinique ainsi que

l’indice de récupération (Bevan et Donati, 1996). Le niveau 95 du paramètre ED95

correspond à un relâchement chirurgical convenable. Toutefois, comme il s’agit d’une

réponse moyenne obtenue dans une population de patients, on recommande

16

habituellement d’utiliser au moins 2 fois cette dose, c’est-à-dire 2 x ED95, pour faciliter

l’intubation trachéale (Donati, 2001). Le délai d’installation du bloc est l’intervalle de

temps entre la fin de l’injection et l’atteinte d’un bloc à 90 % alors que la durée d’action

est l’intervalle de temps entre la fin de l’injection et la récupération spontanée à 25 % de

la force musculaire initiale. L’index de récupération est l’intervalle de temps entre la

récupération de 25 et 75 % de la force musculaire initiale. En fonction de ces

paramètres, on distingue un curare d’action longue, intermédiaire ou courte.

1.2 BLOQUEURS NEUROMUSCULAIRES

Les bloqueurs neuromusculaires (BNM) interagissent avec les récepteurs à ACh soit en

dépolarisant la plaque motrice ou soit en compétitionnant avec les sites de liaison de

l’ACh. Le premier mécanisme d’action caractérise les agents dépolarisants alors que le

second les agents non dépolarisants.

1.2.1 Bloqueurs Neuromusculaires Dépolarisants

Parmi tous les agents pouvant dépolariser la plaque motrice, seuls la succinylcholine et

le décaméthonium ont été utilisés dans la pratique clinique en Amérique du Nord. Alors

que le décaméthonium a été remplacé par des alternatives non dépolarisantes, la

succinylcholine jouit encore d’une très grande popularité et ce malgré son profil d’effets

secondaires (Bevan et Donati, 1996). Sa rapidité d’action est certes le facteur

déterminant qui explique son utilisation si répandue. En fait, aucun BNM non

dépolarisant ne peut rivaliser avec la succinylcholine en ce qui a trait à son court délai

d’installation du bloc et sa courte durée d’action.

17

1.2.1.7 Pharmacologie

Au niveau moléculaire, les BNM dépolarisants miment l’effet de l’Adi, ils sont donc

considérés comme des agonistes (Waud, 1968). Ils se lient aux sous-unités Œ des

récepteurs cholinergiques de la même façon que l’ACh. En fait, la structure chimique de

la succinylcholine est comparable à deux molécules d’ACh liées ensemble. Lorsque ces

agents se lient aux deux sous-unités Œ, ils entraînent l’ouverture des canaux ioniques et

produisent une dépolarisation au niveau de la plaque motrice. Les BNM dépolarisants

demeurent cependant liés aux récepteurs pour une plus longue durée comparativement à

l’ACh puisque ces derniers ne sont pas métabolisés par les AChE. Ce phénomène que

l’on observe suite à l’administration d’un BNM dépolarisant est nommé bloc de phase I

ou bloc de type dépolarisant. Les inhibiteurs de l’AChE potentialiseront ce bloc alors

que les BNM non dépolarisants le renverseront (Foldes et al., 1957; Lee, 1976).

Après une période de transition, le bloc de phase II ou bloc de type non dépolarisant

s’installe. La présence prolongée d’un agent dépolarisant rend la fibre musculaire

inexcitable même en présence d’ACh au niveau de la plaque. Ainsi, il provoque une

dépolarisation persistante de la plaque motrice et un bloc neuromusculaire s’en suit. Le

bloc de phase II est similaire au bloc provoqué par les BNM non dépolarisants (Waud,

1968). Pendant cette phase, les BNM non dépolarisants potentialiseront ce bloc alors

que les inhibiteurs de l’AChE pourront le renverser dès que la fonction neuromusculaire

aura récupéré à plus de 5 % de sa valeur initiale (Foldes et al., 1957; Lee, 1976). Les

BNM dépolarisants ont donc une action biphasique sur le muscle, le faisant d’abord se

contracter puis se relâcher.

1$

1.2.1.2 Pharmacocïnétique

La succinylcholine est dégradée très rapidement dans le plasma par les cholinestérases

plasmatiques en choline et en succinylmonocholine (Litwiller, 1969). Cette dernière est

métabolisée beaucoup plus lentement en choline et en acide succinique et ne possède

qu’une très faible activité curarisante comparativement à la succinylcholine. La

pseudocholinestérase hydrolyse rapidement la succinylcholine de telle sorte que

seulement une petite fraction de la dose intraveineuse initiale atteint véritablement la

jonction neuromusculaire. Bien que depuis plus de 50 ans la succinylcholine soit

couramment utilisée en clinique, il existe très peu d’études décrivant ses caractéristiques

pharmacocinétiques chez l’homme. On attribue principalement ce manque

d’information à la complexité reliée au développement d’une méthode analytique fiable

et suffisamment sensible pour permettre la quantification pendant une période de temps

adéquate. En fait, seuls deux groupes ont publié des données pharmacocinétiques

cliniques en utilisant des données plasmatiques obtenues après quantification par HPLC

(Hoshi et al., 1993) ou par ESI/MS/M$ (Roy et al., 2002). Ces auteurs rapportent une

demi-vie d’élimination variant entre 17 et 70 secondes suite à l’administration d’un

bolus de 1 mg/kg. D’autres auteurs ont tenté d’estimer indirectement la demi-vie

d’élimination plasmatique à l’aide de la dose administrée et de certains paramètres

pharmacodynamiques tels que le temps de récupération et la durée de l’effet (Cook et

al., 1989; Torda et aÏ., 1997). Alors que la demi-vie d’élimination moyenne obtenue par

Torda et aÏ. (1997) est de l’ordre de 47 secondes, Cook et al. (1989) ont dérivé une

demi-vie d’élimination variant entre 2 et 5 minutes dépendamment de l’âge des sujets.

19

1.2.7.3 Pharmacodynamie

La dose moyenne produisant 95 % de bloc (ED95) au niveau du muscle adducteur varie

en fonction du type d’anesthésie. Ainsi, la ED95 de la succinylcholine lors d’une

anesthésie avec opiacé et le protoxyde d’azote (N20) est d’environ 0.3 mg/kg (Smith et

al., 198$) alors qu’elle est augmentée à 0.5 mg/kg en absence de N20 (Szalados et aï.,

1990). Pour l’intubation trachéale, on administre généralement 2 X ED95 (sans N20),

soit 1 mg/kg. La d-tubocurarine, BNM non dépolarisant parfois donné pour prévenir les

fasciculations associées à la succinylcholine, double la puissance de cette dernière.

Ainsi la dose de succinylcholine doit par le fait même être diminuée de moitié (Szalados

et al., 1990). Suite à l’administration d’une dose de 1 mg/kg de succinylcholine, les

conditions d’intubation deviennent optimales en 1 à 1.5 minutes comparativement à 5 à

6 minutes avec les agents non dépolarisants (Bevan et al. 198$). La récupération du

bloc neuromusculaire débute en moins de 3 minutes pour se compléter en 12 à 15

minutes (Bevan et Donati, 1996).

Dans une étude clinique, Viby-Mogensen (1980) a démontré que la durée du bloc n’est

que modérément augmentée par des faibles niveaux d’activité pseudocholinestérasique

pour une dose clinique usuelle de succinylcholine.

7.2.7.4 Modélisation Pharmacocinétique-Pharmacodynamique

Roy et aï. (2002) ont récemment rapporté un temps de demi-vie d’équilibre entre le

compartiment central et le compartiment effet (TI/2keo) de 12 minutes. Cependant, cette

valeur est relativement lente et explique difficilement la rapidité d’action de la

20

succinylcholine. Ainsi, la vitesse de transfert de la succinylcholine vers son site d’action

ne semble pas être le paramètre responsable de sa rapidité d’action (Roy et al., 2002).

1.2.1.5 Utilïsations Cliniques

La principale indication clinique de la succinyÏchoÏine est la facilitation de l’intubation

trachéale et plus spécialement dans des situations d’urgence. Elle entraîne néanmoins un

grand nombre d’effets secondaires tels que des fasciculations, des douleurs musculaires

post-opératoires, des arythmies et une augmentation de la pression intra-oculaire (Bevan

et Donati, 1996). Parfois, la succinylcholine est aussi administrée sous forme de

perfusion afin de maintenir la relaxation pendant quelques heures. L’ajustement des

doses lors d’administration à plus long terme est par contre nécessaire afin de minimiser

les risques d’accumulation pouvant mener à des réactions exagérées (Donati et Bevan,

1983). Ainsi, l’administration de la succinylcholine afin de maintenir un bloc

neuromusculaire est de moins en moins justifiée compte tenu du nombre grandissant

d’agents non dépolarisants à action courte ou intermédiaire possédant moins d’effets

secondaires tels que le mivacurium, l’atracurium, le vécuronium et le rocuronium

(Donati, 2001).

1.2.2 Bloqueurs Neuromusculaires Non Dépolarisants

Il existe à ce jour un grand nombre de BNM non dépolarisants. Bien que leur effet au

niveau des récepteurs cholinergiques soit qualitativement semblable, ils diffèrent les uns

des autres par leur puissance au niveau des récepteurs, leur durée d’action, leur vitesse

d’élimination, leur site d’élimination ainsi que leur profil d’effets secondaires (Donati,

2001). On subdivise cette gamme d’agents non dépolarisants selon leur structure

21

chimique (les composés benzylisoquinolines et les composés amino-stéroidiens) ou leur

durée d’action (courte, intermédiaire, longue) (Tableau 1). Les bloqueurs

neuromusculaires non dépolarisants incluent également les bloqueurs ganglionnaires.

Par contre, comme ces agents ne sont plus utilisés en pratique clinique, ils ne seront pas

traités dans cette thèse.

Cat

acté

rist

ique

spl

iai

mac

ocun

étiq

ues

etpl

iarm

acod

ynam

ique

sde

cert

ains

BN

Mno

ndé

pola

risa

nts

chez

des

stij

ets

adult

es

sain

s(a

dapt

éde

Sav

ares

eet

al.,

1996

ains

iqu

eB

evan

etD

onat

i,19

96)

PA

RA

ME

TR

E$

PH

AR

MA

CO

CIN

ET

IQU

ES

PA

RA

ME

TR

ES

PH

AR

MA

CO

I)Y

NA

M1Q

UE

S

BN

MV

d,

Cl

T112

ED95

DÉB

UT

IND

ICE

25

-75

%D

uR

ÉE

D’A

CT

ION

(L/k

g)(m

Llm

inlk

g)(m

m)

MÉ

TA

BO

LIs

ME

EX

CR

ÉT

ION

(mg/k

g)

D’A

CT

ION

RÉ

CU

PÉ

RA

TIO

N(2

XE

D)

(iii

in)

(mm

)(m

iii)

DU

RÉ

En’A

cT

IoC

ou

RT

E(1

2À

20M

INU

TE

S’

IvIiv

acur

iuin

b

tran

str

ans

0.05

292

Cho

line

stér

ases

Rén

ale

0.0$

5-6

717

-20

cis

tran

s0.

0546

2(9

5%)

(<5%

)ci

scis

0.2

730

I)U

RF

1D

’AC

lIO

NIN

IER

ME

DIA

IRE

(30

A60

MIr

UT

ES

)

Hof

inan

net

Atr

acur

ium

0.2

620

Est

éras

es0.

25-

610

-15

40(6

0-90

%)

-o)

..

Hof

rnan

nR

énal

eet

/ou

Bil

iair

eC

is-a

trac

unum

0.1-

0.2

j-4

2(7

7%)

(23%

)0.

OD5-

610

-15

45

Véc

uron

ium

0.4

3-4

110

Auc

un0.

0$5-

610

-15

40

Roc

uron

ium

0.3

513

0A

ucun

Rén

ale:

Bil

iair

è0.

3[

23

10-1

540

I)U

RE

LI)

’AC

TIO

NL

ON

GU

E(8

0A

120

MIN

UT

ES

)a

.10

0-R

énal

e:B

ilia

ire

Pan

curo

mum

0.3

1-2

130

AU

CU

fl($

5%:1

5%)

0.06

4-5

2510

0

D-t

uboc

urar

ine

0.3-

0.6

1-3

39

Auc

unR

énal

e:B

ilia

ire

0.5

625

-35

90

Dox

acur

ium

0.2

2-3

95A

ucun

Rre

0.02

510

-14

30-5

090

aD

urée

d’ac

tion

clin

ique

(réc

upér

atio

nà

25%

dela

vale

urco

ntrô

lede

late

nsio

nne

urom

uscu

lair

e).

bL

espa

ram

ètre

sV

d55

etT1

12on

tét

édé

term

inés

par

Lac

roix

etcd

.,19

97al

ors

qtie

les

para

mèt

res

phar

mac

odyn

arni

ques

par

Sav

ares

eet

al.,

19$$

etC

ook

etaÏ

.,19

92.

CL

espa

ram

ètre

sph

arm

acoc

inét

ique

son

tét

édé

term

inés

par

Kis

oret

aÏ.,

1996

.

Tab

leau

1

oo

t’.)

N.)

23

1.2.2.1 Pharmacologie

Les BNM non dépolarisants empêchent la dépolarisation de la plaque motrice en

occupant les sites de fixation de l’ACh au niveau des sous-unités Œ. C’est en fait le

groupement ammonium quaternaire retrouvé chez tous les agents non dépolarisants qui

permet la liaison avec le récepteur (Hunter, 1995). Lorsqu’un tel agent occupe le

récepteur, l’ACh ne peut se fixer empêchant ainsi l’ouverture du canal ionique du

récepteur. Cette réaction compétitive entre l’ACh et le bloqueur dépend des

concentrations relatives de chacun d’eux et de leur affinité respective pour le récepteur

(Standaert, 1996). Les BNM non dépolarisants agissent donc au niveau de la

transmission neuromusculaire comme des antagonistes compétitifs.

Deux molécules d’ACh sont donc nécessaires pour produire un effet, alors qu’une seule

molécule d’antagoniste suffit pour l’empêcher (Standaert, 1996). Cela peut sembler

favoriser l’interaction compétitive dans le sens de l’antagoniste. Toutefois, une fraction

importante des récepteurs (75-90 %) doit être bloquée afin que la réponse musculaire

soit diminuée. Ce phénomène est lié à la marge de sécurité élevée que possède la

transmission neuromusculaire (Paton et Waud, 1967). De cette façon, si le BNM n’est

présent que sur une petite proportion de récepteurs, la transmission neuromusculaire ne

sera pas interrompue.

1.2.2.2 Pharmacocinétique

Les caractéristiques pharmacocinétiques (distribution, métabolisme et excrétion) des

différents BNM non dépolarisants utilisés actuellement en clinique sont présentées au

Tableau 1. La présente section a pour objectif de préciser quels sont les mécanismes

24

généraux qui régissent la distribution et la clairance des BNM non dépolarisants. Des

informations complémentaires plus spécifiques concernant le mivacurium sont données

dans la section consacrée à ses propriétés pharmacologiques.

Cette classe pharmacologique se caractérise par la présence d’au moins une fonction

ammonium quaternaire qui confere une charge positive à tous ces agents au pH

physiologique (Savarese et al., 1996). Cette fonction ammonium quaternaire est

responsable de la grande solubilité dans l’eau, et par conséquent de la très faible

liposolubilité, de ces agents et de leur distribution quasi exclusive dans le plasma et le

liquide extracellulaire. Ces agents possèdent donc un volume de distribution

relativement petit (0.2 à 0.4 L/kg) (Bevan et Donati, 1996). La nature hydrosoluble de

ces molécules permet une élimination par filtration glomérulaire rénale sans

réabsorption ni sécrétion tubulaire. De plus, ces molécules ne sont que très faiblement

liées aux protéines plasmatiques (Sear, 1990; Cameron et al., 1995). Ainsi, les relaxants

musculaires peu ou non métabolisés dans l’organisme et éliminés presque exclusivement

par voie rénale ont une clairance plasmatique proche de la valeur de la filtration

glomérulaire (1 à 2 mL/kg!min) ce qui en fait des produits de longue durée d’action

(Savarese et aÏ., 1996).

D’autres mécanismes d’élimination peuvent toutefois êtres associés à la filtration

glomérulaire. L’atracurium est éliminé par une dégradation d’Hofmann ainsi que par

hydrolyse enzymatique de son groupement ester par les estérases plasmatiques alors que

le cis-atracurium est presque uniquement éliminé par une dégradation d’Hofiuiann. La

clairance de ces agents est de 2 à 3 fois supérieure à celle des myorelaxants de longue

25

durée d’action. Bien qu’aucun métabolite n’ait été identifié pour le rocuronium et le

vécuronium, une clairance similaire à l’atracurium et au cis-atracurium est observée. La

présence d’une excrétion mixte, c’est-à-dire une excrétion à la fois biliaire et rénale, est

à l’origine d’une telle clairance (Savarese et al., 1996). Ainsi, du fait des voies

métaboliques spécifiques et/ou d’une élimination particulière, le vécuronium,

l’atracurium, le cis-atracurium et le rocuronium ont des clairances comprises entre 3 à

6 mL/minfkg et sont donc classés comme des relaxants musculaires de durée d’action

intermédiaire.

Le mivacurium est métabolisé par les cholinestérases plasmatiques. La clairance des

deux isomères actifs (trails trans et cis trans) se situe entre 30 et 50 mL/miWkg (Lacroix

et al., 1997). Cette clairance très rapide est à l’origine de la courte durée d’action du

mivacunum.

L’élimination rénale concerne donc tous les myorelaxants. Une clairance

supplémentaire telle que l’excrétion biliaire ou un métabolisme intense contribue à

diminuer davantage la durée d’action. Ainsi, tous ces processus d’excrétion et de

métabolisme sont additifs et conduisent à la clairance globale de ces molécules.

7.2.2.3 Pharmacodynamie

Les caractéristiques pharmacodynamiques des différents BNM non dépolarisants utilisés

actuellement en clinique (ED95, début d’action et durée d’action) sont également

présentées au Tableau 1. Tel que démontré, les paramètres pharmacodynamiques

varient sensiblement d’un agent à l’autre. Alors que la section précédente traitait des

caractéristiques pharrnacocinétiques, la présente section a pour objectif de présenter les

26

mécanismes généraux qui régissent le début ainsi que la durée d’action des agents

curarisants. Des informations complémentaires plus spécifiques concernant le

mivacurium sont données dans la section consacrée à ses propriétés pharmacologiques.

L’efficacité des bloqueurs neuromusculaires non dépolarisants est communément

exprimée par la relation dose-réponse. L’effet n’augmente pas de façon linéaire en

fonction de la dose, mais la courbe qui décrit la relation dose-réponse est plutôt de forme

sigmoïde. On peut toutefois linéariser graphiquement cette relation en traçant l’effet en

fonction du logarithme de la dose (Shanks, 1986). Ainsi, cette transformation permet

d’évaluer les doses moyennes qui produisent 50, 90 et 95 % de bloc (ED50, ED90 et

ED95).

La valeur de ED95 est fréquemment utilisée afin de comparer la puissance des différents

agents. Ainsi, le doxacurium (ED95: 0.025 mg/kg) est dix fois plus puissant que

l’atracurium (ED95: 0.2 mg/kg). À première vue, une puissance élevée peut sembler un

atout considérable pour un agent myorelaxant offrant ainsi la possibilité d’administrer de

plus petites doses. Toutefois, une grande puissance n’offre pas que des avantages. Il est

maintenant bien reconnu que les BNM de forte puissance ont un début d’action plus lent

(Donati, 1988; Law Min et al., 1992). Cette relation s’expliquerait par le fait que la

jonction neuromusculaire est une région très dense en récepteurs (Matthews-Belliger et

Salpeter, 1978) et qu’une grande proportion de ces derniers (75-90 %) aurait besoin

d’être occupée avant qu’un bloc neuromusculaire ne soit observé (Paton et Waud, 1967).

Ainsi, un plus petit nombre de molécules est administré lorsqu’il s’agit d’un médicament

puissant. Ceci implique que le temps requis pour que le nombre de récepteurs occupés

27

atteigne le seuil critique est plus long comparativement à un médicament moins puissant

(Donati, 1988; Kopman, 1989). Le doxacurium est de loin le plus puissant des BNM

non dépolarisants comme en témoigne son début d’action très lent (10 à 14 minutes).

Le temps d’installation d’un bloc neuromusculaire («onset») est mesuré dès que l’effet

curarisant devient maximal. Ceci devrait correspondre au moment précis où la

concentration de l’agent curarisant au niveau de la jonction neuromusculaire est égale à

celle retrouvée dans le sang qui la perfuse. À ce moment d’équilibre, la concentration au

niveau de la jonction neuromusculaire est à son niveau maximal de même que l’effet

curarisant. C’est ainsi que l’équilibre surviendra très rapidement après l’injection si la

concentration plasmatique de l’agent diminue rapidement (Beaufort et al., 1998). C’est

fort probablement ce qui explique la grande rapidité d’action de la succinylcholine

(Beaufort et al., 1998; Roy et al., 2002). En fait, la succinylcholine est métabolisée si

rapidement, qu’en moins de 2 minutes sa concentration plasmatique se retrouve

inférieure à celle au niveau de la jonction neuromusculaire (Donati, 1988). De plus, le

temps requis pour obtenir un effet maximal suite à l’administration de succinylcholine à

des patients ayant des cholinestérases plasmatiques anormales est de 5 à 6 minutes (Cass

et aÏ., 1982; Hickey et al., 1987). Le métabolisme et/ou l’élimination par excrétion

urinaire ou biliaire de la majorité des agents non dépolarisants, à l’exception du

mivacurium, sont des processus relativement lents qui n’ont que très peu d’influence sur

le temps requis pour atteindre l’effet maximal (Wierda et al., 1993). La rapidité d’action

n’est donc pas une particularité du bloc dépolarisant comparativement au bloc non

dépolarisant mais plutôt une indication d’une clairance très rapide. C’est ainsi que la

28

vitesse d’installation d’un bloc neuromusculaire est influencée par la clairance

plasmatique.

Bien que la puissance et la clairance plasmatique soient les facteurs qui permettent

d’expliquer les différences dans le début d’action d’un relaxant musculaire à l’autre, il

existe également d’autres facteurs qui influencent le début d’action d’un relaxant

musculaire. Parmi ces facteurs, on retrouve le débit cardiaque, le débit sanguin du

muscle ainsi que la dose administrée.

Suite à son administration intraveineuse, le curare doit atteindre le muscle, diffuser de

l’espace intravasculaire vers le site d’action (jonction neuromusculaire) et interagir avec

le récepteur. Il n’est donc pas étonnant que le débit cardiaque ait été identifié comme

facteur pouvant affecter le début d’action. Ainsi, la circulation sanguine plutôt

paresseuse chez les personnes âgées est associée à un début d’action plus lent (Kent et

al., 1989; Koscielniak-Nielsen et al.; 1992, Gariepy et al., 1993) alors que la circulation

hyperdynamique chez les jeunes enfants entraîne un début d’action beaucoup plus rapide

(Bevan et al., 1985; Smith et al. ,1987; Goudsouzian et al., 1989).

Le débit sanguin au niveau du muscle semble aussi être un facteur déterminant pour

l’installation du bloc neuromusculaire. En effet, le temps requis pour qu’une

concentration donnée d’un curare atteigne le site d’action du récepteur dépend de la

rapidité avec laquelle les nouvelles molécules arrivent à ce site (Donati, 198$). Ainsi, il

a été démontré que le début d’action de la gallamine (BNM non dépolarisant) était

visiblement retardé lors d’une diminution du débit sanguin au niveau du muscle

antérieur tibial (Goat et al., 1976).

29

Les curares n’agissent pas de façon uniforme sur tous les muscles et par conséquent le

délai d’action dépend du muscle considéré. Ainsi, le diaphragme est le muscle le plus

résistant à l’action des curares. En général, la dose de curare nécessaire pour obtenir un

même degré de curarisation est de 1.4 à 2 fois plus élevée pour le diaphragme que pour

l’adducteur du pouce (Donati et al., 1986; Laycock et al., 1988; Lebreault et al., 1989).

Cette différence de sensibilité explique aussi pourquoi le diaphragme se décurarise plus

vite que les muscles périphériques. Il est par ailleurs intéressant de noter qu’à des doses

plus élevées (c’est-à-dire environ 3 fois la ED95), le délai d’installation de la curarisation

est normalement plus court pour le diaphragme que pour l’adducteur du pouce suite à

l’injection du vécuronium et de l’atracurium (Chauvin et aÏ., 1987; Pansard et al., 1987).

À des doses plus élevées, la quantité de curare administrée est probablement suffisante

pour bloquer tous les muscles (Donati, 1988). De ce fait, les muscles situés près de la

circulation centrale tendent à paralyser plus rapidement que ceux situés en périphérie.

Une augmentation de la dose raccourcit le délai entre l’injection et le temps où la

concentration du curare à la jonction neuromusculaire excède la concentration nécessaire

pour produire 100 % de bloc. Ainsi, le temps requis à l’installation du bloc

neuromusculaire diminue considérablement à mesure que l’on augmente la dose à des

niveaux se situant entre 1 à 3 fois la ED95 (Healy et al., 1986). Au-delà de 3 fois la

ED95, le délai d’installation du bloc neuromusculaire demeure essentiellement inchangé

malgré une augmentation subséquente de la dose (Casson et Jones, 1986). À ces doses

élevées, le facteur limitant semble être davantage le temps requis par le curare pour

atteindre la jonction neuromusculaire qui, en retour, dépend du débit cardiaque, de la

distance du muscle par rapport à la circulation centrale ainsi que du débit sanguin au

30

niveau du muscle (Donati, 1988). La prolongation de la durée de l’effet relaxant de

même que l’apparition d’effets secondaires (particulièrement les effets

cardiovasculaires) sont toutefois des facteurs pouvant limiter l’augmentation de la dose à

un niveau désiré.

L’effet relaxant des agents puissants a tendance à se dissiper plus lentement. On attribue

cela au phénomène nommé «buffered diffusion» (Armstrong et Lester, 1979) dans

lequel la molécule passe de façon répétitive d’un état libre à un état lié au récepteur à

ACh (Katz et Miledi, 1973; Land et al., 1981). Si la concentration d’un curarisant

diminue rapidement au niveau perijonctionnel, la molécule qui devient libre peut soit

quitter la jonction neuromusculaire par un phénomène de diffusion ou se lier de nouveau

au récepteur. La probabilité qu’une molécule se lie de nouveau au récepteur est

augmentée si le curare possède une grande affinité pour le récepteur (Law-Min et al.,

1992). Ainsi, les agents puissants ont moins de chance de quitter la jonction

neuromusculaire et leur effet a tendance à se dissiper plus lentement.

Il est par ailleurs important de mentionner qu’un agent puissant puisse avoir un indice de

récupération relativement court. En fait, durant la période de récupération, l’agent

curarisant quitte le site d’action soit par la présence d’un gradient de concentration

favorable à ce déplacement (diffusion) ou soit parce qu’il est éliminé dans le plasma.

Pour la majorité des relaxants non dépolarisants, la vitesse de décroissance des

concentrations plasmatiques est l’étape limitante. Par contre, pour les agents qui sont

rapidement hydrolysés par les cholinestérases plasmatiques (e.g. mivacurium), la

dissipation de l’effet ne dépend pas de la diffusion libre du médicament hors de la

31

jonction neuromusculaire mais plutôt de son hydrolyse plasmatique rapide qui prend

place dans l’espace vasculaire périjonctionnel (Bevan et al., 1988). Ainsi, le

mivacurium possède un indice de récupération très court comparativement aux autres

agents non dépolarisants et ce, malgré sa puissance élevée.

À première vue, il serait tentant de conclure que la durée d’action d’un BNM dépend

strictement sa demi-vie. En fait, la durée d’action dépend du temps requis pour que les

concentrations plasmatiques descendent sous un niveau critique qui correspond à une

récupération donnée (Shanks et al., 1979; Hull et al., 1980). Une redistribution, une

excrétion et/ou un métabolisme sont généralement à l’origine de la diminution des

concentrations plasmatiques. Par conséquent, la récupération de la fonction

neuromusculaire a lieu alors que la concentration plasmatique diminue. Pour la majorité

des BNM, la période de récupération s’effectue une fois la phase de distribution

complétée, c’est-à-dire pendant la phase d’élimination. La durée d’action de ces curares

est alors étroitement liée à la demi-vie d’élimination (T1,2) (Bevan et al., 1988). Ce n’est

toutefois pas ce que l’on observe pour le vécuronium et le rocuronium. En fait, pour ces

agents, la récupération se produit plutôt pendant la phase de redistribution. On attribue

cette distinction à la présence d’une phase de distribution beaucoup plus importante et

plus longue que celle que l’on observe pour les agents de longue durée comme le

pancuronium (Ducharme et Donati, 1993). La durée d’action du pancuronium est donc

plus affectée que celle du vécuronium ou du rocuronium en présence d’une insuffisance

rénale ou hépatique puisque la concentration plasmatique de ces derniers diminue non

seulement par un processus d’élimination mais aussi par le phénomène de redistribution.

Contrairement à la demi-vie d’élimination, la clairance plasmatique propose en tout

32

temps une corrélation directe avec la durée d’action puisqu’elle tient également compte

de la distribution du produit.

1.2.24 Modélisation Pharmacocinétique-Pharmacodynamique

Les paramètres obtenus (keo, EC50, y) suite à la modélisation pharmacocinétique

pharmacodynamique (PK-PD) de différents BNM non dépolarisants sont présentés au

Tableau 2. Les principes de la modélisation PK-PD seront présentés à la Section 2.2.

Les demi-vies du délai d’équilibre entre le compartiment vasculaire et le compartiment

effet (Tii2keo) varient généralement entre 5 et 12 minutes (Tableau 2). La plupart de ces

valeurs sont supérieures à la valeur théorique de 5 minutes proposée par Sheiner et al.,

(1979). Cependant, seuls le coefficient de partage entre le sang et le muscle ainsi que la

vitesse de perfusion au niveau du muscle avaient été considérés comme facteurs

limitants du délai d’équilibre lors du calcul de cette valeur théorique. Par contre,

d’autres facteurs comme la puissance du médicament ont par la suite été identifiés

(Hennis et Stanski, 1985). Ainsi, le fait d’ignorer certains facteurs limitants lors de la

détermination de la valeur théorique est probablement à l’origine des différences qui

existent entre les valeurs expérimentales obtenues et la valeur théorique.

La concentration dans le compartiment effet qui produit 50 % du bloc (EC50) varie en

fonction de la puissance du médicament: les médicaments les moins puissants

(rocuronium) ayant des valeurs de EC50 plus élevées que les médicaments les plus

puissants (doxacurium).

33

Tel que présenté au Tableau 2, l’estimation des paramètres PK-PD est affectée par des

facteurs méthodologiques. Parmi ceux-ci, on retrouve principalement le site et la

fréquence d’échantillonnage durant les 2 premières minutes ainsi que le type

d’anesthésie.

o

Tab

Lea

u2

Car

acté

rist

iques

PK

-PD

des

BN

Mno

nd

épo

lari

san

tsch

ezde

ssu

jets

adu

ltes

sain

s

G

MÉ

TH

OD

OL

OG

IEP

AR

AM

ÈT

RE

SP

K-P

D

BN

MD

OS

ET

YPE

TP

EE

cH4N

rIL

L0N

NA

GE

TlI

2ke(

)EC

S()

(MG

/KG

)D

’AD

MIN

IST

RA

TIO

ND

’AN

ES

ThÉ

SIE

SIT

ET

YP

E(m

iii)

(ng

/mL

)y

Atr

acu

nu

m

Vei

neux

5*23

5*34*

(Don

ati

etn!

.,19

91a)

0.2

Bol

tisIV

Isof

lura

neL

imit

éA

rtér

iel

7.5

379

7.3

(Duc

harm

eet

aÏ.,

1995

)0.

5B

olus

IVIs

oflu

rane

Art

érie

lIn

tens

if16

618

7.1

Cis

-atr

acuri

um

0.07

5B

olus

IVP

ropo

fol

Art

érie

lIn

tens

if8.

513

14.

98(B

erge

ron

etal

.,20

01)

,.

Lim

ité

812

23.

9V

ecu

rorn

um

0.1

Bol

usIV

Isof

lura

neA

rten

el(D

ucha

rme

etaÏ

.,19

93)

Inte

nsif

12**

145*

*4$**

.P

ropo

fol

510

084.

4R

ocu

roniu

m0.

5B

olus

IVA

rter

iel

Inte

nsif

(Dra

gne

etal

.,20

02)

Isof

lura

ne$

592*

**4.

0

.0.

025

Bol

usIV

1312

95.

8D

oxac

uri

um

Pro

pofo

lA

rten

elIn

tens

if(Z

huet

al.,

1997

)0.

025

Infu

sion

IV(1

0m

m)

1212

75.

3

*p

<0.

05vs

écha

ntil

lonn

age

arté

riel

;0.

01vs

écha

ntil

lonn

age

limité

;**

*p<

0.05

vspr

opof

ol

35

Ainsi, après avoir recueilli simultanément des échantillons sanguins veineux et artériels

suite à l’administration d’un bolus intraveineux d’atracurium, Donati et al. (1991 a) ont

obtenu une valeur de T112k0 plus longue à partir du sang artériel que du sang veineux

(7.5 vs 5 minutes, respectivement) (Tableau 2). La valeur de EC50 était également plus

élevée pour le sang artériel que pour le sang veineux (379 vs 235 ng/mL,

respectivement). Comme la jonction neuromusculaire est perfusée par du sang artériel,

ce dernier est donc plus représentatif de la concentration des BNM à leur site d’action.

Les concentrations artérielles ont de plus l’avantage d’être beaucoup plus homogènes. À

l’opposé, les concentrations veineuses peuvent grandement différer en fonction du site

de prélèvement. Cette observation est d’autant plus vraie pour les échantillons recueillis

dans les premières minutes qui suivent l’injection du médicament puisque c’est à ce

moment que la captation tissulaire est la plus importante (Chiou, 1989). C’est également

à ce moment que le gradient artério-veineux est le plus élevé (Donati et al., 1991 a).

L’échantillonnage artériel est donc devenu un standard pour la détermination des

paramètres de modélisation PK-PD.

L’influence de la fréquence d’échantillonnage sur la détermination des paramètres PK

PD du vécuronium a été évaluée par Duchanrie et al. (1993). Ces auteurs ont obtenu

une valeur de T1/2keo plus longue suite à un échantillonnage intensif que suite à une

échantillonnage limité (12 vs $ minutes, respectivement) (Tableau 2). La valeur de EC50

était également plus élevée suite à un échantillonnage intensif. Ce type

d’échantillonnage est essentiel lorsqu’on désire caractériser avec précision la phase

initiale de mélange intravasculaire. Cette affirmation concerne davantage les

36

médicaments qui sont éliminés rapidement puisque cette phase de mélange représente

une partie importante de leur surface sous la courbe totale (Ducharme et al., 1993).

Les agents anesthésiants halogénés tels que l’isoflurane potentialisent l’effet des BNM

en augmentant la sensibilité de la jonction neuromusculaire aux médicaments. Dragne et

al., (2002) ont rapporté pour le rocuronium une diminution de 40 % du EC50 du

rocuronium lors de l’utilisation de l’isoflurane comparativement au propofol (Tableau

2).

1.2.2.5 Classification selon la Structure Chimique

Tel que mentionné précédemment, les curares non dépolarisants peuvent aussi être

classifiés selon leur structure chimique en composés amino-stéroïdiens (e.g.

vécuronium, rocuronium et pancuronium) ou en composés benzylisoquinolines (e.g.

d-tubocurarine, mivacurium, atracurium, cis-atracurium et doxacurium) (Savarese et al.,

1996). Ces deux classes se distinguent par leur métabolisme de même que par leur

profil d’effets secondaires. Les effets vagolytiques sont surtout caractéristiques des

produits à noyau stéroïdien alors que la libération d’histamine est caractéristique des

composés benzylisoquinolines. Il est par ailleurs important de spécifier que l’incidence

de ces effets secondaires spécifiques à chacune des classes de composés a

considérablement diminué avec la venue de nouveaux agents. Alors que l’effet

vagolytique est présent à des doses curarisantes de pancuronium (Loh, 1970; Kelman et

Kennedy, 1971), on l’observe à des doses correspondant à 3 à 4 fois le ED95 pour le

rocuronium (Levy et al., 1994) alors qu’il se manifeste à des doses aussi élevées que $ à

10 fois la ED95 pour le vécuronium (Morris et al., 1983; Tullock et al., 1990). Il en est

37

de même pour la libération d’histamine associée aux composés benzylisoquinolines. À

des doses couramment utilisées en clinique, cet effet est très marqué pour la d

tubocurarine, léger pour l’atracurium et le mivacurium et pratiquement absent pour le

cis-atracurium et le doxacurium (Basta et aÏ., 1982; Basta et aÏ., 1983, Basta et al., 1988;

Savarese et aÏ., 1989; Savarese et Wastilla, 1995).

Au niveau du métabolisme et de l’élimination, les composés amino-stéroïdiens sont

principalement éliminés par le rein et ne subissent que peu ou pas de métabolisme. Les

composés benzylisoquinolines, par contre, sont davantage métabolisés par hydrolyse

chimique (cis-atracurium et atracurium) et/ou enzymatique (mivacurium et atracurium).

C’est en fait la présence de deux ammoniums quaternaires reliés par une mince chaîne

de groupes méthylés qui rend ces composés beaucoup plus susceptibles à une hydrolyse

plasmatique comparativement aux composés amino-stéroïdiens. L’élimination rénale

n’est toutefois pas exclue pour certains composés benzylisoquinolines comme le

doxacurium et la d-tubocurarine.

1.2.2.6 Effet de l’Âge

Le vieillissement entraîne de nombreuses modifications physiologiques telles que la

diminution de la masse maigre (muscle) au profit de la masse grasse corporelle (tissu

adipeux), la diminution des débits sanguins hépatique et rénal ainsi que l’altération de la

réserve cardiaque (Ritshel, 1987; Annesley 1990; Yuen, 1990). L’anatomie et le

fonctionnement de la jonction neuromusculaire sont eux aussi modifiés par le

vieillissement. La fente synaptique est plus large, les replis synaptiques plus aplatis et la

concentration en récepteurs cholinergiques de la plaque motrice est moindre (Frolkis et

38

al., 1976). La concentration d’ACh des vésicules de l’extrémité présynaptique et la

quantité totale d’ACh libérée dans la fente synaptique lors de stimulations sont

également diminuées. En revanche, Matteo et al. (1985) ont démontré que le

vieillissement ne diminuait pas la sensibilité des récepteurs cholinergiques face aux

myorelaxants non dépolarisants. Ainsi, pour une concentration donnée, l’intensité du

bloc neuromusculaire est indépendante de l’âge du sujet.

Chez les personnes âgées, la baisse des débits sanguins hépatique et rénal, de la filtration

glomérulaire et de la fonctionnalité hépatique conduit à une prolongation de la durée

d’action de certains curares. Parmi ceux-ci, on compte, le pancuronium (McLeod et al.,

1979; Duvaldestin et al., 1982), la d-tubocurarine (Matteo et aÏ., 1985), le vécuronium

(D’Hollander et al., 1982; Lien et al., 1991; McCarthy et aL, 1992), le doxacurium

(Gariepy et al., 1993) et le rocuronium (Beval et al., 1993; Matteo et al., 1993; Omstein

et Matteo, 1994) qui ont tous une élimination plus lente. L’augmentation de la durée

d’action de ces agents est essentiellement due à la baisse de leur clairance plasmatique

qui tient compte à la fois de la distribution et de l’élimination.

Les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des agents curarisants dont

l’élimination ne dépend ni du foie ni du rein ne sont pas affectées significativement par

l’âge des patients. C’est le cas de l’atracurium, dont la clairance est dépendante de la

voie d’Hofinann et de l’hydrolyse plasmatique de sa fonction ester (D’Hollander et al.,

1983; Kent et al., 1989). Il en est de même pour le cis-atracurium dont la dégradation

emprunte également la voie d’Hoffi-iann. Bien que la demi-vie d’élimination du cis

atracurium soit prolongée d’environ 20 % par rapport au jeune adulte, les paramètres

39

pharmacodynamiques ne semblent pas significativement affectés (Ornstein et al., 1996;

Sorooshian et aL, 1996).

1.2.2.7 Utilisations Cliniques

Les BNM non dépolarisants présentent sans aucun doute certains avantages

pharmacodynamiques et cliniques par rapport à la succinylcholine. L’utilisation

d’agents non dépolarisants de durée courte ou intermédiaire offre une alternative

appréciable afin de maintenir la curarisation lors d’une longue intervention chirurgicale

et permettre une extubation rapide. Il est conseillé de restreindre l’usage des agents de

longue durée d’action aux procédures chirurgicales qui ne nécessitent pas de

décurarisation rapide ou pour lesquelles la ventilation mécanique est prolongée pendant

la période postopératoire (Stanec et Weissman, 1994).

1.2.3 Mivacurïum

Le mivacurium (3W 31 090U) est le bloqueur neuromusculaire non dépolarisant sur

lequel porte la présente thèse. Il s’agit d’un diester de benzylisoquinone biquaternaire

possédant un poids moléculaire relativement élevé (1038 g/mole) (Savarese et al., 1988;

Bevan et Donati, 1992). Ce relaxant musculaire non dépolarisant est commercialisé

sous le nom de Mivacron® et se présente sous la forme d’un mélange de

3 stéréoisomères, soit le trans trans (57.4%), le cis trans (36.2%) et le cis cis (6.4%)

(Cook et aÏ., 1992). Ces isomères géométriques sont 3 composés distincts qui possèdent

la même formule chimique mais dont l’arrangement spatial est différent. De plus, les

isomères du mivacurium ne subissent pas d’interconversion tant in vivo qu’ in vitro (Lien

et al., 1994). Chez le chat anesthésié, ces isomères diffèrent quant à leur puissance. Les

40

isomères trans trans et cis trans sont équipotents au niveau de leur capacité à produire

un bloc neuromusculaire avec des valeurs de ED95 de 42 et 43 tg/kg, respectivement.

L’isomère cis cis possède environ 1/13 de la puissance des deux autres isomères avec

une valeur de ED95 de 592 jig/kg (Maehr et al., 1991). Bien que la puissance des

différents isomères n’ait pas été encore déterminée chez l’humain, des données cliniques

de modélisation pharmacocinétique-pharmacodynamique suggèrent que l’isomère cis cis

ne produit qu’un faible bloc neuromusculaire (plus petit que 5 %) au cours d’une

perfusion de 2 heures (Lien et al., 1994). Ainsi, les deux isomères les plus puissants,

trans trans et cis trans, seraient à l’origine du profil pharmacodynamique du

mivacurium.

12.3. I Pharmacocinétique

La présence de deux fonctions ammonium quaternaire confère au mivacurium une très

grande solubilité dans l’eau (Savarese et al., 1996). La distribution tissulaire du

mivacurium est donc limitée par sa polarité ainsi que par son poids moléculaire. Par

conséquent, son volume de distribution est relativement petit avec des valeurs oscillant

entre 0.05 et 0.3 L/kg chez l’homme (Tableau 3). La liaison du mivacurium aux

protéines plasmatiques est d’environ 30 %, quel que soit l’isomère (Cameron et al.,

1995).

OO

Tab

leau

3P

aram

ètre

spl

iarm

acoc

inét

ique

sdu

miv

acur

ium

L1I

JDE

EC

IIA

NII

II

ON

NA

GIi

1)O

SEP

OP

UI

AfI

ON

ISO

ML

RI

(ii)

(lR

)(m

L/i

n/k

g)

tran

str

ans

2.3

0,20

070

Adu

lte

cis

tran

s1.

50.

210

95H

ead-

Rap

son

etaï

.,L

imit

éP

erfu

sion

cis

cis

50.3

0.26

65.

219

94(v

eine

ux)

0.15

rng/

kgtr

ans

tran

s11

.10.

188

32(1

0m

inut

es)

CiiT

hotiq

ueci

str

ans

2.5

0.19

944

cis

cis

60.8

0.23

74.

2P

erfu

sion

5ig

/kg/

min

..

.tr

ans

tran

s1.

90.

1563

Lie

net

al.,

1994

Lim

ite(6

0m

inut

es)

Adu

lte

cis

tran

s1.

80.

29a

106

(vei

neux

)pu

is.

.ci

sci

s52

.90.

344.

610

ig’k

g/m

in(6

0m

inut

es)

Per

fusi

ontr

ans

tran

s2.

30.

211

5715

j.tg/

kg/m

inA

dult

eci

str

ans

2.0

0.27

810

6(1

0m

inut

es)

cis

cis

680.

227

3.8

..

puis

Insu

ffis

ance

tran

str

ans

4.2

0.27

047

Hea

d-R

apso

net

aï.

Lim

ite

.7.

5ig

!kg!

min

rena

leav

ecct

str

ans

4.3

0.47

5$0

1)]5

vei

neu

x.

(10

min

utes

)di

alys

eci

sci

s80

0.24

42.

4pu

isF

onct

ion

tran

str

ans

13.4

0.24

444

vite

sse

ajus

tée

àré

nale

cis

trai

ts3.

50.

443

87T

1/T

05%

rédu

iteb

cisc

is10

10.

265

2.1

..

,tr

anst

ran

s2.

40.

1148

.6L

imite

,.

ctst

rans

20.

1786

.7(a

rter

iel)

Bol

usci

sci

s28

.50.

237.

4L

acro

ixet

al.

1997

0.15

mg/

kgA

dult

e.

tran

stra

ns

2.4

0.04

729

.2In

tens

if,

.ci

str

ans

20.

054

45.7

(art

enel

)ci

sci

s28

.50.

189

6.7

‘L

esva

leur

spr

ésen

tées

sont

celle

sdu

Vd

bP

atie

nts

ayan

tsu

biun

etr

ansp

lant

atio

nré

nale

42

Une hydrolyse rapide par les cholinestérases plasmatiques constitue le mécanisme

principal par lequel les isomères trans trans et cis trans sont inactivés (Savarese et al.,

1988). En fait, l’inhibition de cette réaction en présence d’un inhibiteur spécifique des

cholinestérases plasmatiques confirme que seules ces dernières sont responsables de

l’hydrolyse de ces isomères (Cook et al., 1989). De plus, Cook et al. (1989) ont

démontré que le mivacurium ne subit aucune dégradation dans une solution tampon ne

contenant aucune enzyme, éliminant ainsi toute contribution de la dégradation

d’Hofmann au métabolisme du mivacurium. Ces auteurs ont également démontré une

très faible contribution de l’AChE dans l’hydrolyse du mivacurium (Cook et ai., 1989).

Le rôle physiologique des cholinestérases plasmatiques (aussi nommées

pseudocholinestérases ou butyrylcholinstérases) n’est pas encore établi avec précision

(Cooper, 1994). En revanche, d’un point de vue pharmacologique, les cholinestérases

plasmatiques jouent un rôle important dans la biotransformation de certains agents et

médicaments (Whittaker, 1980). Bien qu’elles soient élaborées au niveau du foie

(Brown et ai., 1981), les cholinestérases plasmatiques sont distribuées partout dans le

corps mais d’une façon plus importante dans le foie, les poumons, les intestins et le

muscle (Jbilo et aÏ., 1994). Les cholinestérases plasmatiques ont également été

identifiées dans le liquide céphalo-rachidien du singe et du cochon (Ummenhofer et ai.,

1998), confirmant amis leur présence dans le liquide interstitiel. L’hydrolyse du

mivacurium est alors susceptible de survenir non seulement dans l’espace vasculaire

mais également dans l’espace extravasculaire (Ezzine et ai., 2002).

43

L’activité des cholinestérases plasmatiques peut être réduite dans certaines conditions

physiologiques (nouveau-né, grossesse) et pathologiques (infections chronique, maladie

hépatique, malnutrition, carcinome) (Bevan et Donati, 1996). Un désordre génétique

peut également être à l’origine d’une diminution de l’activité des cholinestérases

plasmatiques (Whittaker, 1980). Quatre allèles différents déterminent le phénotype d’un

individu. Ces allèles sont désignés par U pour l’enzyme normale, par A pour l’atypique

(résistante à la dibucaïne), par S pour la silencieuse et par F pour l’enzyme résistante au

fluor. Il y a plusieurs combinaisons possibles de gènes normaux et anormaux et ces

combinaisons déterminent la sévérité de la maladie. Chez certains sujets ayant une

forme atypique des cholinestérases plasmatiques, la durée d’action du mivacurium, tout

comme celle de la succinylcholine, peut être allongée (Savarese et al., 1996). Lorsqu’il

s’agit d’une forme hériditaire hétérozygote, la durée d’action du mivacurium est

allongée de 30 à 50 % (10 à 15 minutes). Dans les rares formes homozygotes, les

patients peuvent restés curarisés 3 à 4 heures après une dose de 0.2 mg/kg (Ostergaard et

al., 1991 ; Goudsouzian et aÏ., 1993). L’incidence des formes d’homozygotes est

évaluée à environ 1/3000 (Savarese et al., 1996).

Kalow et Genest (1957) ont montré que la forme atypique (A) ne répondait pas à la

dibucaïne de la même façon que les cholinestérases normales. Cette observation a

conduit au développement d’un test de nombre de dibucaïne. Dans des conditions de

tests standards, la dibucaïne inhibe les cholinestérases plasmatiques d’environ 80 % et

les formes atypiques hétérozygotes et homozygoyes d’environ 20 et 50 %,

respectivement. Le nombre dibucaïne indique la composition génétique d’un individu

mais il ne mesure pas la concentration plasmatique des cholinestérases plasmatiques et

44

n’indique pas non plus leur efficacité pour hydrolyser un substrat tel que le mivacurium

(Savarese et ai., 1996). L’activité enzymatique se réfère au nombre de molécules de

substrat hydrolysées par unité de temps.

Tel qu’indiqué au Tableau 3, les isomères trans trans et cis trans ont une demi-vie

d’élimination de l’ordre de 2 minutes et une clairance qui est de plusieurs fois supérieure

à ce que l’on observe pour tout autre BNM non dépolarisant (Savarese et al., 1996).

L’isomère cis cis, dont la contribution au bloc neuromusculaire est considérée marginale

(Lien et al., 1994), possède par ailleurs une clairance beaucoup plus lente et une demi-

vie d’élimination de l’ordre de 30 minutes. La clairance plasmatique totale de l’isomère

cis cis est comparable à celle de l’atracurium et du vécuronium (Savarese et al., 1996).

La Figure 6 illustre le schéma métabolique du mivacurium tel que proposé par Savarese

et al. (1988). Selon ces auteurs, l’hydrolyse complète d’une molécule de mivacurium

devrait produire 2 molécules d’alcool amino quaternaire et une molécule d’acide

dicarboxylique. Le monoester quaternaire pourrait soit agir comme métabolite

intermédiaire ou être directement éliminé inchangé. Le monoester quaternaire et

l’alcool amino quaternaire ont d’ailleurs été identifiés dans l’urine de sujets humains

($avarese et al., 1988). Selon ces auteurs, les produits de dégradation du mivacurium

seraient pharmacologiquement inactifs.

45

H3CO-. O Ot’ryOCH3

co_IL.>ç_ CH2)3 —œ—CH2CHCH CH CH2CH,—CO —(CH

CH2 CH3H3G CH2

H3COœH Mivacudum H3cooCH,OCH, (BW B1O9OU) OCH3

O OCH3

HOC— CH2CH2 CHCHCH2CH2_co_tcH2)3_N).ç

H3C CH2

Compound II —

Quatemary monoster H3C0 OCH3OCH3

HCOtC)3_0H

CH2 CH32

OCH,OCR3

Compound JQua ternary amino alcohol

O O

HOC—CH2CH2 CH=CRCH,CH2—COH

Compound IIIDicarboxyllc ac/d

Figure 6 Schéma proposé pour le métabolisme du mivacurïum (Savarese et al.,1988)

En théorie, si l’on assume qu’il n’y a pas d’interconversion entre les différents

stéréoisomères (Lien et al., 1994) , l’hydrolyse des isomères trans trans et cis cis devrait

nécessairement conduire à des métabolites dont la configuration spatiale est uniquement

trans et cis, respectivement. L’hydrolyse de l’isomère cis trans devrait conduire, pour

sa part, à des métabolites dont la configuration spatiale pourrait être aussi bien trans que

cis. L’affinité des cholinestérases plasmatiques pour l’une ou l’autre des orientations

spatiales du mivacurium n’est totitefois pas connue.

La vitesse d’hydrolyse in vitro du mivacurium dans le plasma humain est de 70 à 88 %

celle de la succinylcholine (Savarese et aÏ., 1988; Cook et aÏ., 1989). En fait, Cook et aï.

Hydrolysis

P’asma ChE? Other esterases? Liver

drolysis// ? Esterases

? Liver

46

(1989) ont obtenu une demi-vie d’élimination in vitro de 3.1 minutes. Cependant, la

méthode de quantification utilisée par ces deux groupes n’était pas stéréosélective et ne

pouvait donc faire de distinction entre les différents isomères. Lien et al. (1994) réferent

dans une de leurs publications à des valeurs de demi-vie in vitro pour les différents

isomères du mivacurium à la suite d’une incubation dans du plasma humain. La demi-

vie in vitro proposée pour l’isomère cis cis est de 276 minutes alors que celles proposées

pour les isomères trans trans et cis trans sont respectivement de 0.83 et 1.30 minutes.

On ne sait toutefois pas si les isomères ont été incubés individuellement ou sous forme

de mélange puisque ces valeurs ne font l’objet que d’une communication personnelle de

J. Croft-Harrelson et n’ont jamais été publiées. Plus récemment, Wiesner et aÏ. (2001)

ont rapporté des valeurs de demi-vie in vitro pour les isomères trans trans et cis trans

suite à une incubation du mivacurium sous forme de mélange. Des valeurs de 0.71 et

0.61 minute ont été obtenues pour les isomères trans trans et cis trans, respectivement.

Les valeurs de demi-vie d’élimination in vivo rapportées pour l’isomère cis cis (Tableau

3) sont substantiellement plus courtes que la valeur in vitro de 276 minutes à laquelle

réfère Lien et al. (1994). Ainsi, en plus d’être hydrolysé par les cholinestérases

plasmatiques, l’isomère cis cis pourrait être éliminé inchangé par le rein ou excrété par

le foie (Lien et al., 1994). Une étude conduite chez des patients souffrant d’insuffisance

rénale supporte l’hypothèse d’une élimination rénale (Head-Rapson et al., 1995). En

fait, la clairance de l’isomère cis cis était significativement diminuée chez les patients

souffrant d’insuffisance rénale par rapport aux patients sains alors que la clairance des

isomères trans trans et cis trans n’était pas affectée. Les auteurs ont même constaté une

47

similitude entre la diminution de la clairance de l’isomère cis cis et celle observée avec

le vécuronium, un BNM non dépolarisant partiellement excrété par le rein.

Un certain nombre de médicaments utilisés en anesthésie sont en fait des mélanges

racémiques (Calvey, 1992). Définir la pharmacocinétique d’un tel mélange présente

certaines difficultés, particulièrement lorsque les différentes formes ont des propriétés

diamétralement opposées. En absence d’une méthode de quantification stéréosélective,

la détermination des concentrations plasmatiques et des paramètres pharmacocinétiques

qui en découlent peut être extrêmement trompeuse (Ariens, 1984). Les premières

publications concernant la pharmacocinétique du mivacurium mettent en lumière ce

problème. Cook et al., (1992) ont dérivé une valeur de demi-vie d’élimination pour le

mivacurium (en tant qu’entité unique) grandement supérieure à ce que l’on pouvait

s’attendre compte tenu de sa courte durée d’action (i.e. 18.4 minutes chez les sujets

sains). L’utilisation d’une méthode stéréosélective a par la suite confirmé que seul

l’isomère cis cis avait contribué à cette longue phase d’élimination.

Jusqu’à ce jour, seulement 4 études portant sur la pharmacocinétique des différents

isomères du mivacurium ont été publiées (Head-Rapson et al. 1994; Lien et al., 1994;

Head-Rapson et aÏ., 1995; Lacroix et al., 1997). Les principaux paramètres

pharmacocinétiques de ces études sont présentés au Tableau 3. Les demi-vies

d’élimination obtenues chez les patients sains pour chacun des isomères sont

relativement comparables d’une étude à l’autre. Cependant, alors que les valeurs

obtenues pour le volume de distribution ainsi que la clearance plasmatique sont

généralement similaires dans les 3 premières études, les valeurs dérivées par Lacroix et

48

al. (1997) ont tendance à être inférieures. Un protocole différent quant au site et à la

fréquence d’échantillonnage semble être à l’origine de cette divergence.

Lacroix et al. (1997) ont dérivé les paramètres pharmacocinétiques du mivacurium suite

à l’administration d’un bolus intraveineux en utilisant un échantillonnage artériel

intensif (cinétique de pointe) durant les 2 premières minutes, soit à toutes les

10 secondes. Pour des fins de comparaison, les auteurs ont aussi déterminé ces mêmes

paramètres en ne conservant que les échantillons collectés à 1 et 2 minutes.

L’importance d’un échantillonnage intensif durant les premières minutes suivant

l’injection avait originalement été démontrée pour le vécuronium (Ducharme et al.,

1993). Ainsi, pour les isomères trans trans et cis trans du mivacurium, la surface sous

la courbe (AUC) obtenue durant les 2 premières minutes représente respectivement 75 et

86 % de l’AUC totale alors qu’elle ne représente que seulement 22 % pour l’isomère cis

cis, dont l’élimination est plus lente. Par conséquent, le fait de limiter la fréquence

d’échantillonnage à 1 et 2 minutes suivant l’administration entraîne une sous-estimation

importante de l’AUC totale des isomères trans trans et cis trans et par conséquent, une

surestimation de leur clairance plasmatique et de leur volume de distribution. Un

échantillonnage intensif pendant les premières minutes qui suivent l’injection semble

d’autant plus important lorsqu’il s’agit d’un médicament dont l’élimination est très

rapide; les paramètres de l’isomère cis cis étant affectés dans une moindre mesure par un

échantillonnage limité.

Pour une même fréquence d’échantillonnage (i.e. limitée), les valeurs de clairance et de

volume de distribution obtenues par le groupe de Lacroix (1997) demeurent tout de

49

même inférieures aux valeurs obtenues par les autres groupes. Ces différences

pourraient être attribuées au site de prélèvement (artériel versus veineux). En fait,

Donati et aï. (1991 a) ont démontré que les concentrations d’atracurium étaient plus

élevées dans le sang artériel comparativement au sang veineux. Ainsi, pour les

3 premières minutes suivant l’injection, la différence artério-veineuse était supérieure à

50 % alors qu’après 20 minutes, les concentrations veineuses représentaient 90 % des

concentrations artérielles. La différence artério-veineuse est donc un facteur important à

considérer, particulièrement pour un médicament comme le mivacurium qui est éliminé

directement au niveau de la circulation sanguine (Ezzine et aï., 2002). En effet, cela

suggère qu’à l’état d’équilibre, les concentrations veineuses seraient significativement

inférieures aux concentrations artérielles. Par conséquent, l’utilisation des

concentrations veineuses pour déterminer les paramètres pharmacocinétiques pourrait

entraîner une sous-estimation de l’AUC et par le fait même une surestimation de la

clairance plasmatique et du volume de distribution (Lacroix et aï., 1997).

Lien et aÏ. (1994) ont tenté d’évaluer la linéarité de la pharmacocinétique du

mivacurium. Dans leur étude, chaque patient recevait d’abord une perfusion de

5 jig/kg/min durant les 60 premières minutes puis une perfusion de 10 jig/kg!min

pendant les 60 minutes subséquentes. Les résultats ont démontré que la clairance des

isomères trans trans et cis trans n’était pas affectée par un changement dans la vitesse

de perfusion du mivacurium suggérant ainsi une pharmacocinétique linéaire pour

l’intervalle de doses testées. Par contre, la concentration de l’isomère cis cis n’avait

jamais atteint l’état d’équilibre à la suite de chacune des perfusions. Il fut donc

50

impossible de calculer la valeur réelle de la clairance et aucune conclusion n’a pu être

tirée sur la linéarité de la phannacocinétique de cet isomère.

La pharmacocinétique des isomères du mivacurium a également été étudiée chez des

sujets présentant une cirrhose hépatique (Head-Rapson et al., 1994). Cette condition

entraîne une diminution de l’activité des cholinestérases plasmatiques (Vorhaus et Kark,

1953). Les auteurs ont démontré que les concentrations plasmatiques des 3 isomères

étaient plus élevées chez les patients cirrhotiques que chez les sujets sains. De plus,

chez les sujets cirrhotiques, les concentrations plasmatiques des 3 isomères étaient

détectables sur une plus longue durée de temps entraînant ainsi une réduction de la

clairance plasmatique et une prolongation de la demi-vie d’élimination d mivacurium.

Bien que ces changements aient été notés pour les 3 isomères, ils n’atteignaient le seuil

de signification que pour les isomères trans trans et cis trans. Ces résultats suggèrent,

entre autre, la possibilité que l’isomère cis cis soit éliminé par plus d’une voie

d’élimination et que son hydrolyse par les cholinestérases plasmatiques ne soit en fait

qu’une voie mineure. En conséquence, les variations de la concentration des

cholinestérases plasmatiques auraient tendance à influencer d’une façon moindre

l’isomère cis cis comparativement aux isomères trans trans et cis trans dont

l’élimination dépend largement des cholinestérases plasmatiques. Il est intéressant de

noter qu’il existe une corrélation significative entre la clairance de chaque isomère et

l’activité des cholinestérases plasmatiques (Head-Rapson et al., 1994). Cette corrélation

est par ailleurs plus marquée pour les isomères trans trans et cis trans que pour

l’isomère cis cis.

51

Cook et al. (1992) ont évalué la pharmacocinétique du mivacurium chez des patients

subissant une transplantation hépatique et donc en insuffisance hépatique. Malgré

l’absence d’une méthode stéréosélective, les auteurs ont également démontré une

diminution significative de la clairance du mivacurium chez les patients subissant une

telle transplantation.

La pharmacocinétique du mivacurium a également été évaluée chez des sujets présentant

différents degrés d’insuffisance rénale (Cook et aL, 1992; Head-Rapson et al., 1995).

Tel que mentionné précédemment, Head-Rapson et al. (1995) ont noté une diminution

significative de la clairance de l’isomère cis cis chez les patients avec insuffisance

rénale. Cook et al. (1992) n’ont toutefois pu démontrer aucune différence dans la

clairance du mivacurium entre les sujets sains et ceux souffrant d’insuffisance rénale.

Ce résultat est fort probablement lié à leur méthode de quantification qui ne permettait

pas de distinguer chacun des 3 isomères.

Finalement, Lacroix et al. (1995) furent les premiers à développer une méthode HPLC

stéréosélective permettant de quantifier chacune des configurations spatiales (cis et

trans) des métabolites monoester et alcool dans le plasma humain. Ce groupe a

d’ailleurs publié des paramètres pharmacocinétiques pour ces différents métabolites

(Lacroix et aÏ., 1997). L’apparition de métabolites monoester et alcool dans le plasma

peu de temps après l’injection (bolus intraveineux) du mivacurium confirme la rapidité

avec laquelle ce médicament est hydrolysé par les cholinestérases plasmatiques. En fait,

la concentration maximale des métabolites est généralement atteinte dans les

35 secondes qui suivent l’injection. Par la suite, ceux-ci sont éliminés relativement

52

lentement à l’exception de l’alcool cis dont la présence est négligeable et transitoire. La

demi-vie d’élimination de ce métabolite est inférieure à 2 minutes. Les métabolites

monoester trans, monoester cis de même que l’alcool trans se comportent d’une façon

très similaire avec une demi-vie d’élimination d’environ 90 minutes.

12.3. 2 Pharmacodynamïe

La ED95 du mivacurium varie entre 0.06 et 0.08 mg/kg dépendamment du type

d’anesthésie et de la technique de stimulation utilisée pour monitorer la fonction

neuromusculaire (Savarese et al., 198$; Choi et al., 1989; Maddineni et al., 1993). À

l’instar des autres agents non dépolarisants, le début d’action du mivacurium est

dépendant de la dose administrée. Ainsi, suite à des doses variant entre 0.1 et

0.25 mg/kg, le début d’action se situe entre 5 et 6 minutes (Savarese et al., 198$; Choi et

al., 1989; Maddineni et al., 1993; Kopman et al., 1999). Le début d’action de ce

médicament est comparable à celui que l’on observe dans les mêmes conditions avec des

doses équipotentes de vécuronium et d’atracurium (Savarese et al., 1988; Kopman et al.,

1999) mais il est toutefois plus lent que celui de la succinylcholine (Brandom et al.,

1989). Selon la théorie expliquant la rapidité d’action de la succinylcholine, le

mivacurium devrait avoir un début d’action comparable à la succinylcholine compte

tenu de sa dégradation rapide par les cholinestérases plasmatiques (Donati, 1988).

Toutefois, sa forte puissance va à l’encontre de cette théorie (Bevan et Donati, 1992;

Beaufort et al., 1998; Kopman et al., 1999). De plus, il semble que sa puissance réelle

(relation concentration-effet au récepteur) soit sous-estimée lors des études dose-réponse

compte tenu qu’il est métabolisé avant même qu’il n’atteigne la jonction

neuromusculaire (Bevan et Donati, 1992).

53

La durée d’action du mivacurium (temps requis pour récupérer à 25 % de la valeur

contrôle de la contraction musculaire induite par la stimulation électrique) est dose-

dépendante et varie de 15 à 20 minutes pour des doses de 0.1 à 0.25 mg/kg (1 à 3 fois

ED95) (Savarese et aÏ., 1988). Cette durée d’action est donc de 2 à 2.5 fois plus longue

que celle de la succinylcholine et environ 2 fois plus courte que celle obtenue avec des

agents non dépolarisants de durée intermédiaire comme l’atracurium (Caldwell et al.,

1989).

L’indice de récupération du mivacurium (de 25 à 75 % de la valeur contrôle de la

tension musculaire) varie de 6 à 7 minutes et, contrairement à son début et à sa durée

d’action, ce paramètre n’est pas dose-dépendant (Savarese et al., 1988). De plus,

l’indice de récupération n’est pas affecté par la durée de la perfusion (Savarese et aï.,

198$). Le mivacurium possède en fait l’index de récupération le plus rapide de tous les

BNM non dépolarisants et ce, grâce à son métabolisme rapide. Puisqu’il existe une forte

corrélation positive entre l’activité des cholinestérases plasmatiques et la clairance des

isomères trans trans et cis trans (Head-Rapson et al., 1994), ceci suggère que la

récupération du bloc neuromusculaire est largement dépendante de l’activité

enzymatique.

1.2.3.3 Modélisation Pharmacocinétique-Pharmacodynamique

Il n’ existe actuellement aucune étude traitant de la modélisation pharmacocinétique

pharmacodynamique (PK-PD) du mivacurium chez l’humain.

54

1.2.3.4 Effet de l’Âge

L’effet de l’âge sur l’activité des cholinestérases plasmatiques chez les nouveau-nés et

les enfants en bas âge est bien connu (Whittaker, 1980). À la naissance, l’activité est

basse (environ 50 % de l’activité chez les adultes) et demeure ainsi jusqu’à l’âge de

6 mois. L’activité de ces enzymes se met alors à augmenter de sorte qu’entre 3 et 6 ans,

elle est 30 % supérieure à celle mesurée chez les adultes. Par la suite, l’activité des

cholinestérases plasmatiques diminue et atteint les niveaux adultes dès l’âge de la

puberté. Chez la personne âgée, on observe une diminution de 26 % de l’activité des

cholinestérases plasmatiques par rapport à l’adulte (Maddineni et al., 1994 a). Ces

valeurs se retrouvent néanmoins à l’intérieur des valeurs normales. Cependant, on ne

sait toujours pas si cette réduction est suffisante pour prolonger la durée d’action du

mivacurium. En fait, les données actuellement disponibles quant à l’effet du

vieilissement sur les paramètres pharmacodynamiques du mivacurium sont

contradictoires. Basta et al. (1989) ne rapportent aucune différence chez la personne

âgée alors que Maddineni et al. (1994 b), D’Honneur et al. (1995) et Ostergaard et al.

(2002) rapportent une prolongation de la durée du bloc neuromusculaire chez la

personne âgée. Cette prolongation ne semble par contre pas s’expliquer par des

changements pharmacocinétiques puisque la clairance et le demi-vie d’élimination des

isomères du mivacurium sont comparables à celles obtenues chez des jeunes adultes

(Ostergaard et al., 2002). Il est par ailleurs peu probable que la prolongation de l’effet

observée par ces groupes soit reliée à l’activité des cholinestérases plasmatiques

puisqu’il a été démontré que l’activité enzymatique doit être diminuée d’au moins 70 %

pour entraîner une prolongation du bloc neuromusculaire induit par la succinylcholine

55

(Vickers, 1963). Il est donc à prévoir que la pharmacocinétique du mivacurium, qui

emprunte une voie métabolique similaire à la succinylcholine, ne serait que faiblement

affectée chez la personne âgée. L’influence du vieillissement sur la pharmacocinétique

des isomères du mivacurium doit donc être réévaluée et la relation concentration-effet

déterminée chez cette population spéciale.

7.2.3.5 Utilisations Cliniques

En clinique, certaines caractéristiques inhérentes au métabolisme du mivacurium en font

un agent de premier choix. Bien que son début d’action soit plus lent que celui de la

succinylcholine et que les conditions idéales d’intubation prennent plus de temps à être

atteintes (Golberg et al., 1989), sa récupération rapide et prévisible lui confère un

avantage certain. Ainsi, il est peu probable que le mivacurium cause une paralysie

résiduelle postopératoire, excepté chez les patients ayant des cholinestérases

plasmatiques atypiques (Donati, 2001).

De plus, étant donné sa courte durée d’action, le mivacurium peut à la fois être

administré sous forme d’un bolus afin de faciliter l’intubation endotrachéale ou sous

forme d’une perfusion si la situation requiert un bloc neuromusculaire profond pour une

durée inconnue et une récupération rapide (Donati, 2001). L’utilisation du mivacurium

étant particulièrement indiquée pour les chirurgies réglées de courte durée. Des

manifestaffions cliniques de libération d’histamine (e.g. érythème, hypotension artérielle

systémique, tachycardie et, rarement, bronchospasme) apparaissent parfois à des doses

d’intubation trachéale (Donati, 2001).

56

2 MODÉLISATION PHARMACOCINÉTIQUE ET PHARMACODYNAMIQUE

2.1 MoDÉLIsATIoN PHARMAc0cINÉTIQuE

2.1.1 Modèle Pharmacocinétique de Type CompartimentaI

Le début et la durée de l’effet d’un médicament dépendent de son absorption dans le

sang, de sa distribution aux différents organes, de son affinité pour les tissus, de l’accès

aux tissus où l’effet pharmacologique doit prendre place ainsi que de son élimination par

les diverses voies d’élimination. Étant donné que l’organisme est composé

d’innombrables zones tissulaires, chacune ayant des caractéristiques uniques de

perfusion, de solubilité et d’affinité de liaison, la quantification de tout ce processus

pourrait sembler impossible à moins que de grossières simplifications ne puissent être

faites (Huli, 1979).

Dans les modèles pharmacocinétiques de type compartimentai, tel que décrit par Teoreil

en 1937, l’organisme est représenté par un ensemble de compartiments. Ainsi, un

compartiment donné peut représenter un ensemble d’organes ou de tissus irrigués avec

un même débit sanguin et possédant la même affinité pour un médicament. Lors de

l’utilisation de tels modèles, on réfère donc à des volumes de distribution apparents

plutôt que réels (Gibaidi et Perrier, 1982). Il est bien connu également que les divers

volumes de distribution ne représentent qu’une expression théorique ou mathématique

permettant d’élucider des problèmes physiologiques (Riggs, 1963). L’approche

compartimentale est donc une représentation très simplifiée de la complexité de

l’organisme. Elle facilite, entre autre, l’écriture d’équations différentielles qui décrivent

le transfert d’un médicament entre les divers compartiments. Elle permet également

57

d’identifier les constantes de vitesse des divers aspects du devenir d’un médicament

dans l’organisme (Gibaldi et Perrier, 1982). Le modèle pharmacocinétique

compartimentai a permis en outre de comprendre le comportement d’un médicament en

situation thérapeutique telle qu’à l’état d’équilibre ou suite à une modification des

fonctions d’excrétion (Kiechel et al., 1987).

Le principal inconvénient du modèle pharmacocinétique compartimental est qu’il ne

permet pas d’associer chacun des compartiments à des entités anatomiques et

physiologiques précises (Gibaldi et Perrier, 1982). Bien qu’il permette de simuler les

données expérimentales et de prédire les concentrations plasmatiques, il ne permet pas

de connaître la concentration du médicament dans un organe ou un tissu particulier.

Pour ce faire, on doit utiliser un modèle pharmacocinétique physiologique faisant appel

à certaines caractéristiques anatomo-physiologiques comme la taille de l’organe, son

débit sanguin, l’affinité du médicament pour le tissu évalué ainsi que sa clairance

métabolique. Le modèle pharmacocinétique physiologique fournit une image plus

précise du devenir du médicament dans l’organisme et offre la possibilité de tenir

compte de divers changements hémodynamiques, tel un débit cardiaque altéré (Benowitz

et al., 1974). Toutefois, plus le nombre de paramètres est grand, plus la complexité du

modèle augmente et plus sa validation est difficile, ce qui limite grandement son

utilisation.

Ainsi, l’approche la plus communément utilisée pour caractériser les paramètres

pharmacocinétiques demeure sans aucun doute la représentation de l’organisme comme

un système de compartiments et ce, en dépit du fait que ces derniers n’aient aucune

58

réalité physiologique ou anatomique apparente (Holford et Sheiner, 1981; Gibaldi et

Perrier, 1982).

L’équation exponentielle qui décrit le mieux le déclin des concentrations en fonction du

temps indique le nombre de compartiments nécessaires pour expliquer les résultats

expérimentaux. En plus, elle permet de résumer les nombreuses données de

concentrations en un nombre restreint de paramètres pharmacocinétiques

caractéristiques (Wagner, 1975). Ainsi, un modèle à deux compartiments est privilégié

lorsqu’une représentation graphique du logarithme de la concentration en fonction du

temps révèle deux tangentes (équation bi-exponentielle). Chacune des tangentes permet

donc de déterminer une vitesse d’élimination bien spécifique (Gibaldi et Perrier, 1982).

Bien qu’un modèle plus simple à un seul compartiment ou plus complexe possédant trois

compartiments ou plus puisse dans certains cas décrire de façon plus juste le déclin des

concentrations en fonction du temps, les sections subséquentes ne traiteront que du

modèle à deux compartiments suite à un bolus intraveineux. En fait, ce modèle est celui

qui décrit le mieux les données expérimentales obtenues suite à l’administration du

mivacurium chez des patients anesthésiés.

2.1.2 Modèle Pharmacocinétique à Deux Compartiments

La majorité des médicaments qui pénètrent dans la circulation systémique requièrent un

certain temps avant de se distribuer complètement dans tout l’organisme. Cette

observation est particulièrement vraie à la suite d’une injection rapide par voie

intraveineuse. Durant cette phase de distribution, les concentrations plasmatiques vont

diminuer plus rapidement que durant la phase d’élimination. Un échantillonnage

59

sanguin répété suite à l’administration d’un médicament permet d’ailleurs d’observer ce

phénomène (Gibaldi et Perrier, 1982).

Comme la distribution d’un médicament dépend du débit sanguin, les organes et tissus

richement perfusés, tels que le foie et les reins, seront rapidement en équilibre de

distribution avec le sang (Teorell, 1937). D’un point de vue pharmacocinétique, le sang

ainsi que ces organes sont la plupart du temps traités comme une unité homogène et

constituent généralement le compartiment central. Ainsi, les organes plus faiblement

perfusés tels que le muscle et les tissus adipeux se retrouvent généralement dans le

compartiment périphérique.

Pour décrire la décroissance biexponentielle des concentrations plasmatiques en fonction

du temps, il existe trois formes possibles de modèle à deux compartiments tel qu’illustré

à la Figure 7 (Wagner, 1975; Gibaldi et Perrier, 1982). Chacun d’eux possèdent

différents sites d’élimination du médicament. Ainsi, le modèle A propose une

élimination centrale (modèle traditionnel), le modèle B tant qu’à lui propose une

élimination périphérique alors que le modèle C propose une élimination à la fois centrale

et périphérique. Ces types de modèle sont donc indifférenciables à moins, qu’a priori,

un raisonnement soit fait afin de restreindre le choix (Gibaldi et Perrier, 1982).

oQ

o

Mod

èle

AM

odèl

eB

Mod

èle

C

1(12

k17

k12

Cen

tral

__

__

_

Pér

iphé

riqu

eC

entr

al

__

__

_

Pér

iphé

riqu

eC

enfr

al

_____

Pér

iphé

riqu

e

1(21

k21

1(21

k10

k20

k10

k20

Fig

ure

7R

epré

senta

tion

sch

émat

ique

detr

ois

type

sde

mod

èle

phar

mac

ocï

nét

iqti

eà

deux

com

par

tim

ents

.C

hacu

nd’

eux

repré

sente

un

com

par

tim

ent

cen

tral

etun

com

par

tim

ent

pér

iph

ériq

ue

suit

eà

une

adm

inis

trat

ion

intr

avei

neus

e(a

dap

téde

Gib

aldi

etP

erri

er,

1982

).

61

Dans tout modèle pharmacocinétique à deux compartiments où l’échantillonnage ne peut

se faire qu’à partir du compartiment central, le nombre maximal de microconstantes

identifiables mathématiquement est de trois (Benet, 1972). Ce qui correspond au

nombre de microconstantes retrouvées dans les Modèles A et B (Figure 7). En présence

d’élimination centrale et périphérique (Modèle C), une quatrième microconstante (k20)

augmente le niveau de complexité du modèle. La difficulté que l’on rencontre lorsqu’un

tel modèle est appliqué à la courbe plasmatique n’est pas de nature mathématique mais

plutôt d’identification du modèle (Huil, 1983). Ainsi, pour toute courbe biexponentielle,

il existe qu’une seule et unique solution pour le modèle avec élimination centrale ou

périphérique mais d’innombrables solutions sont possibles pour le modèle avec

élimination centrale et périphérique. De plus, en présence d’élimination centrale et

périphérique, aucune des quatre microconstantes ne peut être calculée de façon

indépendante car elles sont toutes mathématiquement reliées les unes aux autres (Gibaldi

et Perrier, 1982).

Depuis que l’analyse pharmacocinétique de type compartimental existe, il est

généralement pris pour acquis que l’élimination des médicaments se fait exclusivement à

partir du compartiment central. Cette prémisse découle du fait que pour la plupart des

médicaments les sites majeurs de biotransformation et d’excrétion, comme le foie et les

reins, sont richement perfusés et seraient donc situés dans le compartiment central. Le

modèle A est en quelque sorte devenu le modèle de base qui a permis d’élaborer les

équations mathématiques qui permettent de calculer les divers paramètres

phannacocinétiques. Certaines équations couramment utilisées ne sont en fait valides

que pour ce modèle. Des chercheurs ont d’ailleurs reconnu l’importance de généraliser

62

ces équations de façon à les rendre valides pour toutes les formes de modèle

pharmacocinétique à deux compartiments (Collier, 1983; Nakashima et Benet, 1988).

Certains paramètres pharmacocinétiques sont donc dépendants du site d’élimination

alors que d’autres en sont indépendants. Pour mieux comprendre cette conséquence

mathématique, voyons d’abord les aspects théoriques ainsi que les équations qui

caractérisent le modèle pharmacocinétique à deux compartiments suite à l’administration

d’un bolus intraveineux.

Peu importe le modèle pharmacocinétique à deux compartiments, la concentration

plasmatique du médicament en fonction du temps (C](,)) suite à l’administration d’un

bolus intraveineux est exprimée par les coefficients A et B et les constantes hybrides de

vitesse a et fi tel que décrit dans l’équation suivante (Wagner, 1976):

= Ae + Be Équation 1

Dans une telle relation mathématique, la surface sous la courbe (A UC) est exprimée par

la somme des ratios des différents coefficients et constantes hybrides de vitesse:

A3Equation2

afi

Benet (1972) a de plus démontré que la somme des constantes hybrides de vitesse est

égale à la somme des constantes de vitesse (microconstantes) quittant chacun des

compartiments. Ainsi,

a + fi = E1 + E2 Équation 3

63

E1 et E2 représentent la somme des constantes de vitesse sortant respectivement des

compartiments central et périphérique (se référer à la Figure 7). De plus, comme la

détermination des coefficients et des constantes hybrides de vitesse est basée sur les

concentrations plasmatiques mesurées, on s’attend à ce que ces paramètres demeurent

les mêmes peu importe le type de modèle à deux compartiments choisi. Il en est de

même pour tous les paramètres pharmacocinétiques décrits exclusivement par ces

derniers, telle que la surface sous la courbe. Ces paramètres sont donc indépendants du

site d’élimination (Nakashima et Benet, 1988).

Pour une même série de données plasmatiques, la valeur des microconstantes k12, k10,

k21, et k70 sera différente pour chacune des formes du modèle à deux compartiments

(Collier 1983, Nakashima et Benet, 1988). La somme des microconstantes quittant les

compartiments central et périphérique (Ej+E2) demeure toutefois la même. Ainsi, les

paramètres pharmacocinétiques décrits totalement ou partiellement par les différentes

microconstantes peuvent voir leur valeur changer en fonction du type de modèle à deux

compartiments utilisé pour l’analyse pharmacocinétique. Ces paramètres sont donc

dépendants du site d’élimination. Parmi ces paramètres, on retrouve certains volumes de

distribution apparents (Vd, Vd) ainsi que la quantité totale de médicament présent dans

l’organisme (X01) (Nakashima et Benet, 198$).

Le volume de distribution apparent est fort probablement le paramètre qui a reçu le plus

d’attention en raison de son importance clinique. Il représente la constante qui décrit la

relation proportionnelle entre la concentration du médicament dans le plasma et la

quantité totale de médicament présent dans l’organisme (Gibaldi et aÏ., 1969).

64

Toutefois, son approximation et sa signification sont souvent mal comprises. La cause

première est qu’il n’existe pas de relation évidente entre les volumes de distribution réel

et apparent pour un même médicament. Il n’y a donc aucun avantage à donner un sens

physiologique aux valeurs obtenues. En fait, le volume de distribution réel d’un

médicament est relié à l’eau corporelle et ne peut, par définition, excéder le volume

d’eau corporelle totale (environ 58 % du poids corporel pour un adulte normal). Par

ailleurs, dépendamment du degré de liaison d’un médicament aux protéines

plasmatiques et tissulaires ainsi que de ses caractéristiques physicochimiques, le volume

de distribution apparent pourra excéder le volume de l’eau corporelle totale (Gibaldi et

Perrier, 1982).

Suite à l’administration d’un bolus intraveineux, le volume apparent de distribution d’un

médicament augmente au fur et à mesure que le médicament se distribue dans

l’organisme (Niazi, 1976). Il est généralement admis qu’immédiatement après

l’injection, le médicament occupe un volume apparent (Vi) qui correspond au volume du

compartiment central (V1). Avec le temps, V augmente jusqu’à ce qu’il atteigne une

valeur correspondant au volume de distribution à l’état d’équilibre (Vd). Par la suite, il

atteindra une valeur limite qui correspond au volume de distribution mesuré durant le

phase d’élimination F3 (Vdfl). Celle-ci n’arrive que lorsque l’équilibre de

pseudodistribution est atteint (Niazi, 1976). V correspond alors à la somme du volume

du compartiment central (V1) que l’on suppose constant et le volume du compartiment

périphérique (V2) dans lequel le médicament est distribué au temps t.

65

Au temps t = O, la quantité totale de médicament dans l’organisme est égale à la dose et

la concentration plasmatique (C0) est définie par l’équation suivante (Gibaldi et Perrier,

1982):

C0=A+B Équation4

Ainsi, le volume dans lequel le médicament semble se distribuer initialement (V1)

correspond au volume du compartiment central et peut être obtenu par la relation

suivante:

DoseV1 = Equation 5

Ç

Il s’en suit que V1 est un paramètre pharmacocinétique dont la détermination est

indépendante du site d’élimination (Nakashima et Benet, 1988).

Le volume de distribution à l’état d’équilibre, a d’abord été défini par Riggs (1963)

comme étant la somme des volumes de distribution des compartiments central (V1) et

périphérique (V2) selon l’équation suivante:

Vd=J7+V7=Ïi+V.1I Équatïou6

Cette équation n’est valide que pour le modèle avec élimination centrale seulement.

Face à la problématique d’établir avec certitude à partir de quel compartiment un

médicament est éliminé, Wagner (1976) a proposé que l’on assume une élimination

seulement par le compartiment central afin de rendre homogène la façon de déterminer

66

Vd. Bien qu’attrayante, cette proposition pouvait entraîner des difficultés à déterminer

la dose de charge devant être administrée à un patient lorsque la vraie valeur de Vd

n’était pas connue (Collier, 1983). Certains auteurs ont alors reconnu la nécessité de

généraliser l’Équation 6 afin de permettre son utilisation pour tous les types de modèle

pharmacocinétique à deux compartiments (Collier, 1983; Nakashima et Benet, 1988).

Ainsi, l’équation suivante a été obtenue:

Équation7

Par définition, Vd est déterminé au temps (t) où la quantité de médicament par unité

de temps qui passe du compartiment central vers le compartiment périphérique (k12 Xj)

est égale à la quantité de médicament par unité de temps qui quitte le compartiment

périphérique (E2 X2), c’est-à-dire lorsque dX2/dt = O (Riegelman et aï., 196$; Gibaldi et

al., 1969). À ce moment, les concentrations prédites dans les compartiments central (C1)

et périphérique (C2) sont identiques et la concentration dans le compartiment

périphérique (C2) est à son maximum (Wagner et Northam, 1967; Hull, 1979).

L’expression mathématique permettant de déterminer à quel temps on observe l’état

d’équilibre est la suivante:

t = ln(’- Équation 8a-fi fiJ

Lors de l’utilisation d’un modèle compartimentai, Vd peut ainsi servir de facteur de

proportionnalité pour relier la concentration plasmatique du médicament à la quantité

67

totale de médicament se trouvant dans l’organisme au t. Cependant, l’utilisation de

Vd pour relier la quantité totale de médicament dans l’organisme à la concentration

plasmatique à tout autre temps que t résulte en une estimation erronée de la quantité

totale de médicament dans l’organisme (Gibaldi et al., 1969).

Nagashima et aÏ. (1968) ont indiqué qu’un équilibre de pseudodistribution survient

quelque temps après l’administration d’un médicament, plus précisément lorsque le

segment terminal de la courbe du logarithme de la concentration plasmatique en fonction

du temps devient linéaire. Dans un modèle à deux compartiments, l’atteinte de

l’équilibre de pseudodistribution survient lorsque le terme exponentiel qui contient a

dans l’Équation 1 approche O, ce qui correspond au début de la phase f3 (Gibaldi et al.,

1969). Durant la phase f3, Vd est le volume de distribution qui permet de relier la

concentration plasmatique à la quantité totale de médicament contenu dans l’organisme.

Contrairement à Vd qui ne peut servir de facteur de proportionnalité qu’à un seul temps

(t5), Vdfi peut servir de facteur de proportionnalité en tout temps durant la phase f3.

L’équation qui définit Vd13 a elle aussi était généralisée par Nakashima et Benet (1988)

afin de permettre son utilisation pour tous les types de modèle phannacocinétique à deux

compartiments.

Vd = J’ +V, = +k12

Équation 9E2-fl

Tel que décrit dans l’Équation 9, Vdfl est fonction de la vitesse d’élimination (fi) du

médicament alors que Vd5 en est indépendant. Une augmentation de la constante de

68

vitesse d’ élimination entraînera une augmentation du Vd et vice versa (Jusko et Gibaldi,

1972). Ainsi un changement du Vd d’un médicament peut faussement suggérer une

modification dans l’espace véritable de distribution ou dans sa fixation protéique alors

que ce changement reflète vraisemblablement une modification de l’équilibre entre les

compartiments central et périphérique causée par des changements dans la cinétique

d’élimination.

Dans la majorité des cas, la différence entre Vd et Vdfl est très petite. Vdfl donne alors

une approximation valable du Vd5. L’importance de cette différence dépend de la

cinétique de disposition du médicament. Lorsque la vitesse d’élimination d’un

médicament est très lente, celui-ci peut tendre vers, ou même atteindre, un état

d’équilibre entre les compartiments central et périphérique. Dans une telle situation, Vdp

converge vers une valeur minimale et devient identique à Ainsi, il n’y a aucune

différence si l’un ou l’autre des volumes de distribution apparents est utilisé pour relier

la concentration plasmatique à la quantité totale de médicament contenu dans

l’organisme. À l’autre extrême, lorsque l’élimination d’un médicament est très rapide,

une très faible proportion du médicament administré a la chance d’atteindre le

compartiment périphérique avant d’être éliminée de l’organisme. Dans une telle

situation, Vdfl devient grandement surestimé par rapport à Vd (Jusko et Gibaldi, 1972).

La valeur de Vdfl devient également surestimée par rapport à celle de Vd lorsque la

majorité du médicament est éliminé rapidement et qu’une faible fraction de médicament

persiste entraînant ainsi une longue demi-vie d’élimination (Colbum et al., 197$). Dans

ces deux dernières situations, il devient alors difficile de justifier l’utilisation de Vdfl

69

comme facteur de proportionnalité durant la phase fi puisque cette dernière ne contrôle

qu’une très faible portion de l’aire totale (Jusko et Gibaldi, 1972).

Bien que le volume de distribution apparent Vd ne soit pas influencé par la vitesse

d’élimination du médicament, il est dépendant du site d’élimination tout comme le Vdfl.

C’est ainsi que la valeur numérique de ces paramètres pharmacocinétiques pour une

même série de données plasmatiques va varier dépendamment du modèle

pharmacocinétique à deux compartiments retenu pour l’analyse (Nakashima et Benet,

1988).

La quantité totale de médicament contenu dans l’organisme (X) est aussi un paramètre

pharmacocinétique dépendant du site d’élimination (Nakashima et Benet, 1988). Tel

que démontré dans l’équation suivante, la quantité totale de médicament dans

l’organisme (X0) correspond à la somme de la quantité de médicament dans les

compartiments central (Xj) et périphérique (Xi).

X0 = X1 + X2 Équation 10

Lorsqu’on se réfère aux relations mathématiques décrivant Xi et X (Gibaldi et al.,

1969), on remarque que c’est plus précisément X2 qui est dépendant du site

d’élimination puisqu’il contient le terme k12.

= (Ae’ + Be) Équation 11

x =120 .(et_e) Équation 122

70

La clairance (Cl) est définie comme étant le volume de plasma complètement épuré du

médicament par unité de temps. Comme son estimation est basée sur les concentrations

plasmatiques observées, sa valeur reste la même indépendamment du site d’élimination

du médicament (compartiment central et/ou périphérique) (Collier, 1983). L’expression

mathématique qui définit la clairance a elle aussi été généralisée de façon à être utilisée

pour toutes les formes de modèle à deux compartiments (Nakashima et Benet, 1988)

Cl = .

+ k?o.k17]Équation 13

Ainsi, malgré la présence de microconstantes dans l’Équation 13, ce paramètre

pharmacocinétique est indépendant du site d’élimination du médicament (Nakashima et

Benet, 198$).

2.1.3 Concept de l’Élimination Périphérique

Dans le domaine des bloqueurs neuromusculaires, les limites du modèle traditionnel

avec élimination centrale seulement sont de plus en plus reconnues (Fisher, 1996). En

fait, pour les agents subissant une hydrolyse enzymatique ou chimique (telle une

dégradation d’HofiTlann), une élimination par le compartiment périphérique ne peut être

exclue. Ce type d’élimination est aussi nommé organe-indépendante par opposition à

organe-dépendante qui inclut l’élimination par excrétion rénale ou biliaire ainsi que par

métabolisme hépatique (Fisher et al., 1986). Parmi les agents relaxants susceptibles de

subir une élimination à la fois par le compartiment central et par le compartiment

périphérique, on retrouve l’atracurium (hydrolyse enzymatique et chimique), le cis

71

atracurium (hydrolyse chimique) et le mivacurium (hydrolyse enzymatique) (Fisher,

1996).

Ward et aÏ. (1983) furent les premiers à suggérer que le modèle traditionnel à deux

compartiments n’était pas approprié pour l’atracurium. En fait, comme ce dernier est

éliminé à la fois par une dégradation d’Hofmann et par hydrolyse enzymatique (Merret

et aL, 1983; Stenlake et al., 1983), la contribution du compartiment périphérique est

certaine. Comme les auteurs n’ont pas fixé la valeur de l’une ou l’autre des quatre

microconstantes, ils ont dû restreindre leur analyse pharmacocinétique à des variables

dites modèle-indépendantes c’est-à-dire des variables estimées par le calcul des aires

sous la courbe (Cl, V1, Vdfl). Cependant, comme Vdfl est un paramètre dépendant du site

d’élimination, son estimation par le calcul des aires sous la courbe est erronée en

présence d’une élimination par le compartiment périphérique. Ce groupe a donc proposé

le modèle mais n’a pas intégré la mathématique qui s’y rattache.

Selon Huil (1983), les efforts déployés afin de rendre le modèle traditionnel à deux

compartiments plus physiologique allaient inévitablement conduire à des difficultés

majeures. Il reprenait ainsi l’argument qu’un modèle à deux compartiments ne pouvait

avoir plus de trois microconstantes s’il voulait demeurer identifiable. Bien que le

modèle proposé par Ward et al. (1983) pouvait sembler plus juste, il n’offrait aucune

valeur du point de vue pratique puisque seul un nombre restreint de paramètres

pharmacocinétiques pouvaient être estimés avec précision.

Dans le but de surmonter les difficultés inhérentes au modèle à deux compartiments avec

élimination centrale et périphérique, Fisher et aÏ. (1986) ont présenté une alternative au

72

modèle initialement suggéré par Ward (1983). Ainsi, ils ont proposé de fixer la

constante de vitesse d’élimination du compartiment périphérique (k20) à la constante de

vitesse d’élimination obtenue suite à une incubation in vitro (k10 vitro), idéalement en

utilisant le plasma du même patient. Les auteurs ont en fait déterminé les paramètres

pharmacocinétiques de l’atracurium en substituant la valeur de k20 par celle du km vitro

dérivée chez le même patient. Le fait de fixer une des quatre microconstantes permet

donc d’avoir une simple et unique solution pour le modèle puisque seules trois

microconstantes (k12, k21 et k10) demeurent inconnues. Depuis, plusieurs auteurs ont

utilisé cette approche pour la modélisation pharmacocinétique du cis-atracurium avec la

différence que k20 est fixé à une valeur de k0 vitro obtenue chez d’autres patients (Lien et

aÏ., 1996; Sorooshian et al., 1996; Schmith et al., 1997 a; $chmith et al., 1997 b; Tran et

al., 1998; Bergeron et al., 2001).

L’utilisation de k0 vitro dérivé chez le même patient comme substitut à la valeur de k20 est

idéale puisqu’elle permet d’éliminer la variabilité inter-patient. En absence de données

in vitro pour un patient donné, l’alternative est d’utiliser une valeur historique de ICi0 vitro•

Cette approche peut toutefois entraîner des problèmes lorsqu’il existe plus d’une valeur

historique et que ces dernières different les unes des autres. C’est le cas de l’atracurium

pour qui des valeurs de 0.021 min1 et 0.033 min1 ont été obtenues par deux groupes

différents (Stiller et al., 1985; fisher et al., 1986). L’utilisation de la valeur historique la

plus élevée a entraîné un problème de modélisation, c’est-à-dire une clairance négative.

En d’autres mots, une valeur de k20 si élevée ne serait valide qu’en absence d’élimination

par le compartiment central. Bien que la variabilité inter-patient associée à la

dégradation d’Hofmann soit plus faible, des problèmes similaires ont aussi été observés

73

pour le cis-atracurium lorsqu’une valeur historique de vitro fut assignée à k20 (Kisor et

al., 1996). Ces différences peuvent être de nature soit expérimentale (sang versus

plasma, température d’incubation versus température corporelle durant la chirurgie) ou

méthodologique (fréquence et durée de l’échantillonnage). Ainsi, plusieurs facteurs

doivent être considérés avant d’assigner à k20 des valeurs historiques de vitro À la

lumière de ces résultats, il apparaît nécessaire de faire des études in vitro avec le plasma

du même patient lorsque le modèle pharmacocinétique doit inclure une élimination par

le compartiment périphérique.

Bien que la prémisse utilisée par Fisher et al. (1986) puisse rendre le modèle

identifiable, elle n’en demeure pas moins questionnable pour certains médicaments. En

fait, cette prémisse est facilement justifiable dans le cas du cis-atracurium puisque ce

dernier est principalement éliminé par une dégradation d’Hofinann, processus qui est

dépendant du pH et de la température corporelle (Welch et al., 1995). Il y a donc fort

probable que la constante vitro soit comparable à k0 ,,, et ce, à la fois dans les

compartiments central et périphérique (Lien et al., 1996). Par ailleurs, pour les

médicaments dont l’élimination est partiellement (atracurium) ou entièrement

(mivacurium) le résultat d’une hydrolyse enzymatique, certains pourraient questionner la

validité de cette approche. Il est en fait reconnu que l’activité de certaines enzymes

diffère grandement dans le plasma et les différents tissus (Fisher et al., 1986). Or,

compte tenu de la popularité grandissante des modèles incluant une élimination par le

compartiment périphérique, cette prémisse de même que l’erreur associée à son

omission nécessiteraient donc d’être examinées de plus près.

74

2.2 MoDÉLIsATIoN PHARMAc0cINÉTIQuE-PHARMAc0DYNAMIQuE (PK-PD)

L’objectif principal de la modélisation pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK

PD) est de caractériser l’évolution temporelle de l’effet d’un médicament et d’en

permettre la prédiction pour différents états physiologiques et pathologiques. Une

condition nécessaire à la mise en place d’une telle approche est la possibilité de pouvoir

mesurer dans le temps un effet quantifiable et reproductible (Kiechel et al., 1987). Cette

dernière peut cependant être un facteur limitant puisque la mesure de cet effet ainsi que

la précision des outils utilisés varient selon la classe thérapeutique. Le domaine de

l’anesthésie est privilégié à cet égard, l’accès à des mesures précises et exactes de l’effet

pharmacologique y étant considéré comme aisé (suppression de la tension musculaire,

chute de la pression sanguine). Par comparaison, la mesure de l’effet des médicaments

de d’autres domaines (psychiatrie, analgésie, cardiovasculaire) pose plus de problèmes.

C’est ainsi que les agents couramment utilisés en anesthésie (relaxants musculaires,

agents anesthésiants) ont joué un rôle central dans le développement des modèles PK

PD. Ces modèles PK-PD ont par la suite conduit à une meilleure compréhension de la

relation qui existe entre la pharmacocinétique (relation entre la concentration

plasmatique et le temps), la pharmacodynamie (relation entre la concentration au site

d’action et l’effet) et l’évolution temporelle de l’effet d’un médicament. La Figure 8

illustre schématiquement les relations qui existent entre la pharmacocinétique, la

pharmacodynamie et l’effet clinique d’un médicament par l’organisme.

75

Pharmacokinetcs Pharmacodynamcs PathophysoIogy

Ut

Diseaseconcentration

H effects parametersn plasma

A

(Clearance) E (Clinical etfects;(Pharmacological/ [surrogate]

(Surrogate) surrogate) end-points)

Figure $ Illustration schématisée de J’interrelatïon qui existe entrel’administration d’un médicament, sa pharmacocinétique, sapharmacodynamie et son effet clinique (Breimer et Danhof, 1997)

Très souvent, on observe un délai entre la concentration plasmatique maximale (c’,,7) et

l’effet maximal (E,0). Lorsqu’on représente graphiquement l’effet d’un médicament en

fonction des concentrations plasmatiques, ce délai se traduit par un cycle d’hystérèse

dans le sens contraire des aiguilles d’une montre (hystérèse anti-horaire) c’est-à-dire que

pour un effet donné, les concentrations plasmatiques sont typiquement plus élevées lors

de l’installation de l’effet que lors de sa récupération.

Un pas majeur dans la recherche de relations entre la phannacocinétique et la

pharmacodynamie a été franchi lorsque Sheiner et aÏ., (1979) ont avancé l’idée que

l’évolution temporelle de l’effet pouvait être utilisée pour définir les paramètres d’un

compartiment hypothétique symbolisant le site d’action. Ainsi, ils ont proposé

76

d’adjoindre un compartiment effet (biophase) au modèle compartimentai

pharmacocinétique classique (figure 9). Cet apport négligeable de masse de principe

actif (Xe) ne perturbe pas le modèle pharmacocinétique et permet de définir une

constante de vitesse keo qui caractérise les propriétés cinétiques de l’effet, c’est-à-dire le

délai entre C,, et Ce modèle de liaison entre les modèles pharmacocinétiques et

pharmacodynamiques permet la transformation des concentrations plasmatiques en

concentrations dans la biophase.

keo

kie

k12

Central

______

k21

k10

Figure 9 Modèle pharmacocinétïque-pharmacodynamïque (adapté de Sheiner etal., 1979)

77

2.2.1 Modèle PK-PD Paramétrique

Le modèle PK-PD développé par le groupe de Sheiner (1979) est entièrement

paramétrique puisqu’il suppose a priori que l’on connaisse les modèles

pharmacocinétique, pharmacodynamique et de liaison. Ainsi, dans un premier temps, on

applique un modèle pharmacocinétique aux données de concentrations plasmatiques en

fonction du temps afin d’estimer les paramètres pharmacocinétiques (e.g. A, B, cL, 13).

Par la suite, en fixant les paramètres pharmacocinétiques à ces estimations, un modèle

pharmacodynamique est appliqué aux données de l’effet en fonction du temps tout en

tenant simultanément compte du modèle de liaison décrit un peu plus haut. Cette

deuxième étape permet d’estimer les paramètres du modèle de liaison (keo) et du modèle

pharmacodynamique (EC50, y) par régression non-linéaire. Cette façon de procéder est

appelée approche séquentielle par opposition à l’approche simultanée où les paramètres

phannacocinétiques et pharmacodynamiques sont obtenus en une seule étape. Une

estimation plus précise des paramètres pharmacocinétiques est généralement obtenue

lorsque la simulation réfère uniquement à données de concentrations plasmatiques

puisque ces dernières sont plus exactes et plus faciles à obtenir que les mesures de l’effet

(Holford et Sheiner, 1982). L’approche séquentielle est donc recommandée.

Étant donné que le keo caractérise l’aspect temporel (c’est-à-dire le délai) de l’équilibre

entre les concentrations plasmatiques et l’effet, son estimation est nécessaire à la

transformation des concentrations plasmatiques en concentrations dans la biophase

(Sheiner et al., 1979). Ainsi, la vitesse de changement dans la quantité de médicament

au niveau du compartiment effet est exprimée par la relation suivante:

7$

= k1 X1— k0 X Équation 14

où X est la quantité hypothétique de médicament dans le compartiment effet, Xi la

quantité de médicament dans le compartiment central et keo la constante de vitesse

d’équilibre entre le compartiment central et le compartiment effet (Figure 9).

L’expression mathématique qui décrit la quantité de médicament dans le compartiment

effet est la suivante:

X — k X f( k71 — a + k,1— fi + t k

— keo e0te - le °[-aXkeo )e

J fiXkeo )eta-keoJfi-keo)

Équation 15

où X0 est la dose administrée. La concentration dans le compartiment effet (Ce) est

exprimée par la relation suivante:

Ce=2 Équationl6

OÙ Ve est le volume du compartiment effet. Bien que Ve ne puisse être mesuré

directement, cette difficulté est surmontée en reliant l’effet du médicament à sa

concentration dans un autre compartiment. Rien n’exige a priori que ce compartiment

effet soit relié au compartiment central. D’ailleurs des études ainsi que des simulations

recherchant des relations entre les concentrations dans le compartiment périphérique et

celles du compartiment effet ont été effectuées (Colbum, 1981). Cependant, comme la

plupart des mesures en pharmacocinétique sont réalisées dans le plasma, les études

79

pharmacodynamiques relient généralement les effets pharmacologiques d’un

médicament aux concentrations dans le compartiment central (Holford et Sheiner, 1982).

À l’état d’équilibre où Cj = Ce55 et en assumant que le coefficient de partage entre les

deux compartiments est égal à 1, nous avons:

• C1 • = I’Ç Cess Équation 17

et en assumant C1 = nous obtenons l’équation suivante:

V = L Equationl$ekeo

En substituant Ve dans l’Équation 16, nous obtenons:

c = e eo Équation 19e Vjk1

Finalement, la relation mathématique définissant la concentration du médicament dans le

compartiment effet à différents temps est obtenue en substituant Xe de l’Équation 19 par

l’Équation 15:

—k0 • X0 ft k,1 — a

+ ( k,1 —

+k,1

— keoe’e — X1Ceo

)eJ tflX’ç0 —fi) J teoX04eo)

Équation 20

80

Ce modèle de Sheiner permet de décrire la relation concentration-effet quel que soit le

modèle pharmacodynamique utilisé. Dans le domaine des bloqueurs neuromusculaires,

le modèle pharmacodynamique sigmoïde Emax est le plus fréquemment utilisé (Viby

Mogensen et al., 2000). Il décrit l’effet du médicament (E) sur une échelle de O (aucun

effet) à (100 % de bloc neuromusculaire) en fonction des concentrations de

médicament dans la biophase (Ce) en utilisant deux paramètres pharmacodynamiques.

Le premier paramètre décrit la concentration requise dans la biophase pour induire 50 %

de l’effet maximal (EC50). Le deuxième décrit le caractère sigmoïdal de la courbe de la

concentration dans la biophase en fonction de l’effet (i). L’équation générale de cette

relation mathématique est la suivante (Holford et Sheiner, 1981):

E CTE = max e Équation 21

Ce7 + EC50

Cette méthode ne permet pas cependant d’observer la relation concentration-effet avant

d’avoir appliqué un modèle pharmacodynamique. Le risque de choisir un modèle

inapproprié est donc présent. Cette méthode possède par contre l’avantage d’être simple

et robuste en autant que l’on soit confiant des modèles choisis.

Cette méthode d’évaluation qui introduit le compartiment effet a été largement

approfondie dans la littérature. Elle a permis entre autre de développer des modèles

semi-paramétriques et non-paramétriques. Elle suscite toujours beaucoup d’intérêt

auprès des chercheurs qui ont à analyser des données pharmacocinétiques et

pharmacodynamiques.

81

2.2.2 Modèle PK-PD Semi-Paramétrique

Suite au modèle entièrement paramétrique proposé par Sheiner et al. (1979), une

seconde approche, dite semi-paramétrique, a été proposée par Fuseau et Sheiner (1984).

Cette approche diffère de la première du fait que le modèle pharmacodynamique n’est

pas défini a priori. Tout comme dans l’approche paramétrique, le modèle

pharmacocinétique est d’abord appliqué aux données de concentrations plasmatiques en

fonction du temps afin de permettre l’estimation des paramètres pharmacocinétiques.

Cette fois-ci cependant, le keo est estimé indépendamment des paramètres

pharmacodynamiques.

On trace d’abord la courbe de l’effet en fonction des concentrations dans le

compartiment effet (Ce) en donnant une valeur initiale à keo. Si la courbe révèle encore

une hystérèse, la valeur de keo n’est pas optimale puisqu’il existe deux effets différents

pour une même valeur de Ce. Par interpolation linéaire, le modèle détermine alors un

effet (Ê) sur la branche opposée de l’hystérèse pour chacune des valeurs de Ce associées

à un effet observé (Es). Ainsi, la valeur optimale de keo est déterminée en minimisant

l’écart qui existe entre chacune des paires (Ê1-E). Le processus de minimisation est fait

par la détermination de la moyenne du carré des distances séparant les effets d’une

même paire. L’idée est de choisir un keo de façon à ce que les deux branches de

l’hystérèse soient superposées et qu’une seule mesure d’effet soit associée à une valeur

donnée de Ce. Une fois la valeur optimale de keo obtenue, le modèle

pharmacodynamique choisi (sigmoïde Emax ou autre) permettra la détermination de EC50

et

$2

L’approche semi-paramétrique proposée par Fuseau et Sheiner (1984) permet donc

d’observer une relation concentration-effet avant que l’on applique un modèle

pharmacodynamique, minimisant ainsi les risques de faire un mauvais choix quant au

modèle pharmacodynamique le plus approprié.

2.2.3 Modèle PK-PD Non-Paramétrique

Unadkat et aÏ. (1986) ont proposé une extension de la composante non-paramétrique du

modèle de Fuseau et Sheiner (1984). Dans ce modèle non-paramétrique, aucun modèle

pharmacocinétique n’est appliqué aux données de concentrations plasmatiques en

fonction du temps. Le modèle de liaison demeure toutefois paramétrique. L’objectif est

d’avoir une donnée de concentration plasmatique (Cj) à chacun des temps (t) où un effet

(E) a été mesuré. Il s’en suit qu’une donnée de concentration plasmatique est estimée

par interpolation linéaire (C) pour toute valeur de t où la concentration plasmatique n’a

pas été mesurée et où une donnée d’effet a été obtenue. Tout comme pour l’approche

semi-paramétrique, une valeur donnée de keo génère des données de concentrations dans

le compartiment effet (Ce) en intégrant la relation mathématique décrite par l’Équation

22 et en utilisant les données de concentrations plasmatiques mesurées (Cj) et

interpolées (Cj)

= kieCi — keoCe Équation 22

OI kie représente la constante de vitesse d’entrée du médicament dans le compartiment

effet. L’étape suivante, identique au modèle semi-paramétrique, consiste à représenter

graphiquement la courbe de l’effet en fonction des concentrations dans le compartiment

83

effet (Ce) de façon à optimiser la valeur de k0. Un modèle pharmacodynamique est

finalement appliqué aux données.

Le modèle proposé par Unadkat et al. (1986) est particulièrement utile dans les

situations où les données pharmacocinétiques sont difficiles à caractériser avec un

modèle compartimentai. En fait, ces auteurs ont démontré que l’estimation des

paramètres pharmacodynamiques était plus précise avec leur modèle seulement lorsque

le modèle pharmacocinétique retenu n’était pas approprié.

84

3 OBJECTIFS DU TRAVAIL EXPÉRIMENTAL

L’objectif de mon projet de maîtrise consistait à déterminer la pharmacocinétique et la

relation concentration-effet du mivacurium chez des patients jeunes et âgés. Derrière cet

objectif à l’allure plutôt modeste, se cachaient un certain nombre de difficultés. En effet,

nous avons tôt fait de réaliser qu’il était impossible d’utiliser les modèles traditionnels

de PK et de PK-PD compte tenu de l’hydrolyse extrêmement rapide du mivacurium par

les cholinestérases plasmatiques. Ces modèles devaient donc être modifiés afin de tenir

compte des particularités du mivacurium. Devant l’ampleur de la tâche que représente

l’élaboration et la validation de nouveaux modèles, il s’est avéré souhaitable que je

poursuive ces travaux de recherche dans le cadre de mes études de troisième cycle.

La modélisation pharmacocinétique du mivacurium, du fait de son élimination dite

organe-indépendante, ne pouvait se faire en utilisant les modèles phannacocinétiques

traditionnels puisque ces derniers présupposent une élimination exclusive à partir du

compartiment central. En effet, pour la plupart des médicaments, les sites majeurs de

biotransformation et d’excrétion, comme le foie et les reins, sont situés dans le

compartiment central. L’ajout d’une élimination par le compartiment périphérique ne

pose pas en soi de difficulté mathématique. C’est plutôt un problème d’identification de

modèle auquel on doit faire face puisque seulement 3 des 4 microconstantes sont

identifiables mathématiquement. Ainsi une prémisse doit être émise quant à l’une

d’entre elles. Certains avaient déjà proposé d’assigner la valeur de k,1 vitro à k20 pour

l’atracurium (Fisher et al., 1986). Il était donc connu que d’ignorer une élimination par

le compartiment périphérique alors qu’elle existe entraînait une sous-estimation de

$5

certains paramètres pharmacocinétiques. Ainsi, le premier manuscrit présenté dans cette

thèse a pour objectif d’évaluer l’impact d’assumer différents degrés d’élimination

périphérique pour un même médicament et d’en comprendre la signification en

comparant des médicaments qui possèdent des vitesses d’élimination différentes.

Le rôle des cholinestérases plasmatiques dans l’hydrolyse des isomères du mivacurium

est bien comiu. Cependant, le caractère stéréosélectif de cette hydrolyse n’a pas été

étudié. Il n’existe en fait aucun schéma métabolique décrivant la dégradation

individuelle de chaque isomère du mivacurium et la formation de leurs métabolites.

Ainsi, l’objectif principal du deuxième manuscrit consiste à élucider le schéma

stéréosélectif de dégradation in vitro du mivacurium et vérifier s’il permet d’expliquer

son comportement in vivo. De plus, pour les médicaments qui subissent une importante

hydrolyse plasmatique (élimination organe-indépendante), k0 vitro est fréquemment

utilisé comme substitut à k20 dans les modèles pharmacocinétiques qui incluent une

élimination par le compartiment périphérique (fisher et al., 1986, Tran et al., 1998;

Bergeron et al., 2001). Un second objectif consiste à déterminer la valeur de k10 vitro pour

chacun des isomères du mivacurium.

Bien que le mivacurium soit disponible depuis une dizaine d’années, la relation

concentration-effet n’a toujours pas été définie chez l’humain. Nos premières tentatives

de modélisation PK-PD en utilisant le modèle de liaison proposé par Sheiner et al.

(1979) se sont soldées par un échec. En fait, chez plus de la moitié des patients, il était

impossible d’obtenir une estimation précise des paramètres PK-PD. Dans les cas où des

estimés précis pouvaient être obtenus, il était très difficile de les interpréter d’un point de

86

vue physiologique. En effet, une demi-vie d’équilibre de 40 minutes entre le plasma et

le compartiment effet s’explique difficilement lorsque l’on sait que l’effet relaxant

disparaît après environ 25 minutes. Dans le but de surmonter ce problème de

modélisation, nous avons décidé d’investiguer la pertinence d’utiliser un modèle de

liaison avec le compartiment périphérique. Cette approche, présentée dans le troisième

manuscrit, s’avère en fait une alternative qui mérite d’être explorée pour le mivacurium

compte tenu que sa clairance plasmatique extrêmement rapide sous-entend une

élimination extravasculaire. À nouveau, pour se soustraire aux caractéristiques

métaboliques particulières du mivacurium, l’impact d’une élimination périphérique sur

l’estimation des paramètres PK-PD est également évalué.

Chez les personnes âgées, on observe une diminution de 26 % de l’activité des

cholinestérases plasmatiques par rapport à l’adulte d’âge moyen (Maddineni et aÏ., 1994

a). Ces valeurs se retrouvent néanmoins à l’intérieur des valeurs normales. Cependant,

on ne sait toujours pas si cette réduction est suffisante pour prolonger la durée d’action

du mivacurium. Certains auteurs rapportent une augmentation d’environ 30 % dans la

durée d’action du mivacurium lorsque celui-ci est administré sous forme de perfusion

continue à des adultes âgés (Maddineni et aÏ., 1994 b; Ostergaard et ciL, 2002).

Toutefois, ces résultats ne peuvent s’expliquer par des changements pharmacocinétiques

puisque la clairance et le demi-vie d’élimination des isomères du mivacurium sont

comparables à celles obtenues chez des jeunes adultes (Ostergaard et al., 2002). Le

quatrième manuscrit a donc comme objectif d’évaluer la pharmacocinétique des

isomères du mivacurium chez des adultes âgés à la lumière de leur relation

concentration-effet et d’en faire la comparaison avec ce que l’on obtient chez des jeunes

87

adultes. Cette comparaison intègre à la fois les modèles développés précédemment et

les résultats in vitro.

88

4 MANUSCRITS

4.1 MANuscRIT No. 1: AssuMING PERIPHERAL ELIMINATION: ITS IMPACT ON THE

ESTIMATION 0F PHARMACOKINETIC PARAMETERS 0F MUSCLE RELAXANTS (JPHARMAc0KINET BI0PHARM 27:491 -51 2, 1999)

Julie Laurin’, Fahima Nekka’, François Donati2 and france Varin’

Faculté de Pharmacie’, départrnent d’Anesthésie, Faculté de Médecine2, Université deMontréal

Correspondence should be addressed to:Dr. France VarinProfesseur titulaireFaculté de PharmacieUniversité de MontréalC.P. 612$, Succ. Centre-villeMontréal (Qc), CanadaH3C 3J7

Tél.: (514) 343-7016Fax.: (514) 343-5735

$9

ABSTRACT

For anesthetic drugs undergoing non organ-based elimination, there is a definite trend

towards using pharmacokinetic models in which elimination can occur from both central

(k10) and peripheral compartments (k20). As the latter cannot be assessed directly,

assumptions have to be made regarding its value. The primary purpose of this paper is

to evaluate the impact of assuming various degrees of peripheral elimination on the

estimation of pharmacokinetic parameters. For doing so, an explanatory model is

presented where previously published data from our laboratory on three muscle relaxants

i.e. atracurium, doxacurium and mivacurium, are used for simulations. The

mathematical aspects for this explanatory model as well as for two specific applications

are detailed. Our simulations show that muscle relaxants having a short elimination

half-life are more affected by the presence of peripheral elimination as their distribution

phase occupies the major proportion of their total area under the cuwe. Changes in the

exit site dependent pharmacokinetic parameters (Vd) are also mostly significant when

k20 is smaller than k10. Although the physiological processes that determine drug

distribution and those affecting peripheral elimination are independent, the two are

mathematically tied together in the two-compartment model with both central and

peripheral elimination. It follows that, as greater importance is given to k20, the rate of

transfer from the central compartment (k12) increases. However, as a result of a

proportional increase in the volume of the peripheral compartment, peripheral

concentrations remain unchanged whether or flot peripheral elimination is assumed.

These findings point out the limitations of compartmental analysis when peripheral

elimination cannot be directly measured.

90

KEY WORDS: muscle relaxants; peripheral elimination; pharmacokinetics; peripheral

concentrations; volume of distribution; pharmacokinetic model.

91

INTRODUCTION

A frequent assumption when using traditional compartmental and non compartmental

pharmacokinetic models, is that elimination occurs only from the central compartment.

For drugs undergoing elimination from the peripheral compartment, model

misspecification would result in underestimation of certain pharmacokinetic parameters,

namely Vd and MRT which are exit site dependent pharmacokinetic parameters’.

In the two-compartment pharmacokinetic model, the central and peripheral

compartments are considered hypothetical since they are flot referring to defined

physiological spaces. Generally, blood and highly perfused organs such as the liver and

the lddney are associated with the central compartment, while poorly perfused tissues

such as muscle and fat are associated with the peripheral compartment. Therefore,

organ-based drug elimination is presumed to occur from the central compartment

because renal excretion, hepatic metabolism and biliary excretion are mainly responsible

for the elimination of most drugs. However, for some drugs such as esmolol,

nitroglycerine, remifentanil and certain muscle relaxants, non organ-based elimination

which includes chemical and enzyme-mediated hydrolysis may occur in both the central

and peripheral compartments depending on the type of hydrolysis or the body

distribution of the enzymes (Figure 1). Usually, muscle relaxants biotransformed to a

significant extent by plasma enzymes (e.g. mivacurium and atracurium) andlor chemical

hydrolysis (atracurium and cisatracurium) will have a shorter haif-life than those

exclusively eliminated by the liver anWor kidney (doxacurium and vecuronium).

92

Iii any linear two-compartment mammillary disposition model where only the central

compartment is available for sampling, the maximum number of solvable micro rate

constants is three2. When drug elimination from the peripheral compartment is added to

the traditional two-compartment mode!, a fourth parameter (k20) is introduced

(Figure 1); therefore, one needs to fix one of the rate constants in order to make the

model identifiable. In a previous mode! for atracurium, Fisher et al proposed to assign

to k20 the in vitro degradation rate constant (k vitro) obtained after incubation of each

patient’ s plasma3. This approach is currently used for cisatracurium with the difference

that Vitro is given an historical value48. However, the underlying assumption

(i.e. k20 = k1 vitro) could be debatable for drugs other than cisatracurium since it is

generally recognized that the activity of the enzymes may differ markedly between

tissues and plasma even though it is not known to which extent. In view of the definite

trend in the anesthetic field to use models in which elimination can occur from both

compartments9, this issue needs to be reexamined.

Ignoring peripheral elimination could also lead to an underestimation of the amount of

drug in the peripheral compartment3. However, no mention has been made about how

this could affect drug concentrations in the peripheral compartment. hi fact, very little

attention is generally paid to peripheral concentrations because adequate sampling from

this hypothetical compartment is impossible. Even though one may question the validity

of deriving peripheral concentrations, the mathematical approach and underlying

assumptions are the same as those used for deriving the effect compartment

concentrations10

93

The primary purpose of this paper is to examine the impact of assuming various degrees

of peripheral elimination on the estimation of pharmacokinetic parameters. For doing

so, an explanatory model is presented where data from three muscle relaxants e.g.

atracurium, doxacurium and mivacurium’1’3 will be used for simulations. As the value

assigned to k20 is crucial, two specific applications will be discussed: the current model3

and a proposed one. Finally, the inherent mathematical limitations of compartmental

pharmacokinetic models, when applied to drugs undergoing peripheral elimination, will

be addressed.

METHODS

M0DEL DRUGS

Three muscle relaxants with potentially different extent of peripheral elimination were

chosen as model drugs, namely atracurium, doxacurium and mivacurium. As the

distribution ofthese drugs is thought to be confined to the extracellular space, peripheral

elimination (chemical andlor enzymatic hydrolysis) should mostly occur in the

interstitial fluid of muscle tissues.

Atracurium undergoes both nonspecific hydrolysis by plasma esterases and Hofhiann

elimination. Although estimations of its in vitro rate of degradation in plasma are

available, the contribution of organ-based elimination still remains controversial3’14.

Atracurium is used as a positive control because Hofmann degradation depends on

temperature and pH, which are likely to be the same in the extracellular fluid throughout

the body.

94

Doxacurium elimination is mainly renal and biliary’5. Since there is no in vitro

degradation of doxacurium in plasma, non organ-based elimination is unlikely.

Doxacurium will serve as a negative control to test to which extent pharmacokinetic

parameters can be modified in the presence of model misspecification i.e. assuming

peripheral elimination for a drug when it does not exist.

Despite the fact that two active isomers of mivacurium (trans trans and cis trans) are

rapidiy and exclusively eliminated by plasma cholinesterases, contribution of the

peripheral compartment to their elimination cannot be excluded. In fact, the presence of

plasma cholinesterases in the cerebro-spinal fluid has recently been demonstrated in

animais’6. It was previously alleged that the small Vd observed for these two isomers,

when derived using a pharmacokinetic model in which elimination occurs only from the

central compartment, could be indicative of peripheral elimination’3. This finding was

not observed for the inactive cis cis isomer that is mostly eliminated unchanged by the

kidney. Whether or flot it is fully justified to use a model with both central and

peripheral elimination for mivacurium stili remains to be documented.

PATIENTS

Five sets of plasma côncentration-time data were obtained from pharmacokinetic studies

of atracurium”, doxacurium12 and the trans trans, cis trans and cis cis isomers of

mivacurium’ s mixture13 following an W bolus dose in anesthetized patients.

Study group A consisted of 6 American Society of Anesthetists (ASA) physical status I

or II patients, aged between 20 and 61 years, who received an intravenous bolus dose of

95

0.5 mg’kg of atradurium besylate (Tracrium®, Glaxo Wellcome). Anesthesia was

induced with thiopental and fentanyl and maintained with isoflurane and nitrous oxide in

oxygen. Arterial blood samples were collected every 10 seconds for the first two

minutes and then at frequent intervals for 60 minutes. Once neuromuscular function had

recovered to approximately 75 % of its baseline value, a second bolus dose of

atracurium (0.5 mg/kg) was injected and arterial blood samples were collected up to

120 minutes thereafier. The elimination phase was better characterized following the

second dose because the sampling time was longer. Therefore, only these data were

used in this report afier correction for the influence of the first dose as described by

Ducharme et ai” Atracurium plasma concentrations were determined using an HPLC

assay’ ‘.

Study group B consisted of 8 ASA physical status I or II patients, aged between 20 and

62 years, who received an intravenous bolus dose of 25 tg’kg of doxacurium chloride

(Nuromax®, Glaxo Wellcome). Anesthesia was induced with alfentanil and propofol

and maintained with nitrous oxide in oxygen and by continuous infusion of propofol.

Arterial blood samples were obtained every 10 seconds for the first two minutes and

then at frequent intervals for 300 minutes. Doxacurium plasma concentrations were

determined using an HPLC assay’8.

Study group C consisted of 8 ASA physical status I or II patients, aged between 18 and

40 years, who received an intravenous bolus dose of 0.15 mg/kg of mivacurium chloride

(Mivacron®, Glaxo Wellcome). Anesthesia was induced with thiopental and fentanyl

and maintained with nitrous oxide in oxygen and fentanyl as required. Arterial blood

96

samples were obtained every 10 seconds for the first two minutes and then at frequent

intervals for 240 minutes. Individual data sets were obtained for cadi stereoisomer

(trans trans, cis trans and cis cis). The plasma concentrations of each isomer were

determined using an HPLC assay’9.

PHARMAc0KINETIc M0DELs

Model 1: The explanatoiy model proposed herein was designed to assess the influence

of varying the elimination rate constant from the peripheral compartment (k20) on the

estimation of exit site dependent pharmacokinetic parameters notably For doing

so, the relative importance of peripheral elimination (R) was expressed as the ratio

k20/k10. for simulation purposes, increasing values of R (from a value greater than O to

1000) were tested until a plateau was reached, that is, when the pharmacoldnetic

parameters no longer increased as greater importance was given to peripheral

elimination (i.e. Vd plateau). Therefore, this model enabled us to obtain a relative Vd

for each value of R that is expressed as VdNd plateau. The equations for each micro

rate constant derived under steady-state conditions are listed in Table I (see Appendix 1

for more details).

Model 2: In this model, k20 is fixed to a predetermined k0 Vitro obtained from plasma

incubations, ideally from the same patient. This approach was previously used with

atracurium3 and more recently with cisatracurium48. The mathematical equations for

each micro rate constant are listed in Table 1 and detailed in Appendix 2.

97

Model 3: This model was developed on empirical evidence obtained with atracurium

where 3 and k111 vitro proved to be similar in the same patient (unpublished data).

Considering this finding and the actual trend of assigning a fixed value to k20, this model

was developed using k20=t3 as the primary assumption. Mathematically, it follows that

the elimination rate constant will be the same in both central and peripheral

compartments and that organ-based elimination is flot contributing to the overall

elimination. Based on this assumption, the micro rate constants were derived under

steady state conditions ami solved using the equations shown in Table I and detailed in

Appendix 3.

PHARMAc0KINETIc PARAMETERs

Ignoring peripheral elimination in a compartmental pharmacokinetic model resuits in

erroneous estimation of some pharmacokinetic parameters. 0f these exit site dependent

parameters, volume of distribution has received the most interest, in view of its clinical

importance. Afler a bolus injection, the apparent volume of distribution of a drug will

increase with time as the drug distributes. It is generally assumed that, immediately

afler injection, the dnig occupies an apparent volume (Vi) that corresponds to the

volume of central compartment (V1). With time, V increases until it reaches a value

corresponding to the apparent volume of distribution at steady state (Vd), and

ultimately to a limiting value, the apparent volume of distribution during the terminal

elimination phase (Vd), which occurs when pseudo-distribution equilibrium is

achieved20. V corresponds to the sum ofthe central volume (V1), which is assumed to

be constant, and the peripheral volume (V2) in which the dntg is distributed at time t.

98

The volume of distribution at steady state (Vd) is obtained by the following general

equatio&,

VÇ=V+V=V+V1•- (Equationi)

where V1 and V2 are the volume ofthe central and peripheral compartment respectiveÏy

and E2 represents the sum of rate constants exiting the peripheral compartment

(Figure 1). By definition, Vd is determined at the time point (t) where the rate ofdrug

movement from the central to the peripheral compartment (k12.Xi) is equal to the rate of

drug movement out ofperipheral compartment (E2.X2) i.e. when dX2/dt = O222. At this

time point, predicted central and peripheral concentrations will be identical23 allowing

V2 to be derived. When using a compartmental model, Vd can therefore serve as a

proportionality factor to relate plasma drug concentration to the amount of drug in the

body at this time point only22.

Vd is another exit site dependent parameter and is defined as1

Vd = V1 + V2 = + V1 2 (Equation 2)

As a proportionality factor, Vd can relate drug concentration in the plasma to the total

amount of drug in the body at any time afler attainment of pseudodistribution

equilibrium (i.e. during the 3-phase)22.

Total body clearance is defined as the volume of plasma completely cleared of dmg per

unit of time. As its estimation is based on the observed plasma concentration-time

99

profile, its value will be the same whether the drug is lost only in the central

compartment or in both central and peripheral compartments. In a two-compartment

mode! including both central and peripheral elimination, the mathematical expression of

clearance is1

ci = [1o

+ k20 k12 J (Equation 3)

which can be reduced, by use of the relationship between the micro and macro rate

constants, to the foliowing equation

v1.(a.p)Cl

= E(Equation 4)

which includes only exit site independent parameters. Hence, regardless of which two

compartment open model is chosen to represent the plasma concentration-time profile,

the estimate of total clearance remains the same1. Consequently, a model

misspecification resulting from an erroneous estimation of k20 cannot affect the

determination of total body clearance.

The intercompartmental clearance is a distributive clearance between two compartments

and is defined as the product of the intercompartmental rate constant and the

compartment volume of distribution24, therefore in a two-compartmental mode!

Ci1, = V1 k12 (Equation 5)

and

100

Cl21 =V2k71 (Equation6)

The impact of assuming peripheral elimination on the estimation of intercompartmental

clearance (Cli) has flot yet been assessed.

DETERMINATION 0F PERIPHERAL CoNcENTRATIoN

In a two-compartment model with central elimination only, the amount of drug in the

peripheral compartment (X2) can be expressed as follows22

= (e_ut — e1t) (Equation 7)

where X0 is the administered dose. After deriving the equation describing X2 in a two

compartment model with both central and peripheral elimination, it was found to be

identical to that derived for the model with central elimination only. Estimates of drug

concentrations in the peripheral compartment are obtained by dividing the amount of

drug (X2) by the apparent volume of this compartment (V2). Vd5 has been selected as

the proportionality factor because its estimation, in contrast to Vd, is flot influenced by

the dnig elimination process25.

DATA ANALYsIs

The plasma concentration-time curve of each patient in the three study groups was fitted

individually to a traditional two-cornpartment model using a non-linear least-square

computer program, WinNonlin SC126. Based on the residuals, a weight of 1/Y

predicted2 was chosen for fitting plasma data. The plasma concentration immediately

101

following the peak concentration was generally used as the first point in the

pharmacokinetic analysis. Within each group, the mean macro rate constants (A, B,

ct, 3) values were then used to simulate the plasma concentration-time curves.

Pharmacokinetic parameters were then derived for different values of R.

RESUETS

Model 1 was applied to each model drug to illustrate the influence of varying the

importance of peripheral elimination on the estimation of exit site dependent

pharmacokinetic parameters. Figure 2 shows, for each model drug, the curve (solid une)

derived when using the mean value of the coefficients and exponents listed in Table II as

well as the dispersion of the individual plasma concentrations. Tables III and W

suinmarize the exit site independent and dependent pharmacokinetic parameters,

respectively. As mentioned earlier, many simulations were canied out by assigning

increasing values to the ratio k20/k10. For illustration purposes, the pharmacokinetic

parameters obtained for three representative simulations e.g. R = 0.5, 1 or 5 are

presented in Table W. As Model 1 cannot be used when k20 = 0, values obtained from

the model with central elimination only are presented in Table W as a reference. As

greater importance is given to peripheral elimination (k20), the transfer rate constant

from the central compartment (k12) is increased resulting in higher values for Vd and

Vd0. Hence, both V2 and Cl12 will increase proportionally to k12. Conversely, the rate

constant of transfer back to the central compartment (k21) is reduced in presence of

peripheral elimination and this change is directly proportional to the increase in k12. As

102

this effect wilÏ cancel the increase observed in V2, it follows that Cl21 will flot be

affected by the presence ofperipheral elimination.

figure 3 illustrates the relative Vd8 in function of R. It is clear from this graph that

muscle relaxants having short elimination haif-lives are more affected by the presence of

peripheral elimination compared to those with longer half-lives. In fact, the two short

acting isomers of mivacurium (cis trans and trans trans) have a Vd representing only

30 % and 35 % respectively of their plateau value when peripheral elimination is not

assumed to occur (k20 = 0) compared with $5 % for doxacurium. The extent of

peripheral elimination compatible with a 20 % increase in Vd would be 10 % (or

R = 0.1) for the two active isomers ofmivacurium and 25 % (or R = 0.25) for the cis cis

isomer and atracurium. It is also noteworthy that the increase in the relative Vd is very

steep when R lies between O and 1.

As mentioned, drugs with short elimination half-lives are more affected by the presence

of peripheral elimination. Therefore, the trans trans isomer of mivacurium was chosen

to illustrate the impact of peripheral elimination on the estimation of the amount of drug

in the peripheral compartment. Since the value of k12 will increase in presence of

peripheral elimination, X2 will hence be larger. figure 4 demonstrates that the amount

of drug in the peripheral compartment increases with peripheral elimination (k20). In

fact, when R=1 (k10 = k20), there is a sevenfold increase in the peripheral amount-time

profile compared to the situation where k20 = 0. However, the peripheral concentration

time profile is not affected by the presence ofperipheral elimination.

103

When applying Model 2 for atracurium, two mean in vitro degradation rate constants

could be chosen, i.e. either 0.021 min1 which has been reported by Fisher et aL2 or

0.033 min reported by Stiller et al.27. Provided that k20 is fixed to the slower rate of

degradation, Vd will be increased by 28 %. However, k20 could flot be given the higher

rate constant since it would yield a negative value for k10.

The primary assumption of Mode! 3 is that k20 = Ç. Therefore, Model 3 is a specific

application of Mode! 1 when k10 = k20. Exit site dependent parameters, in this special

case, are the same as those listed in Table W when R = 1.

104

DISCUSSION

When it was first suggested by Ward28 that a two-compartment model including both

central and peripheral elimination was more appropriate for atracurium than the

traditional model with central elimination only, Hu1129 stated that attempts to render the

model more physiological would lead to inevitable difficulties since only three micro

rate constants are mathematically solvable and that direct measurement of peripheral

elimination is flot feasible. for these reasons, an assumption conceming at least one of

the micro rate constants is required. In doing so, one must realize the importance of

establishing appropriate assumptions because this choice will directly affect the

estimation of the exit site dependent parameters and consequently, the relative

contribution of organ and non organ-based elimination.

Model 1, although not directly applicable, is meant to illustrate the impact of various

degrees of peripheral elimination on pharmacokinetic parameter estimation by varying

the relative importance of k20 compared to k10 (R). Although simulations were carried

out using numerous values of R, the most relevant situations were those where R 1

because there is neither physiological nor chemical evidence to suggest that the

elimination rate constant from the peripheral compartment of muscle relaxants could be

faster than that from the central compartment. Our results indicate that a slight increase

in the relative contribution of peripheral elimination, especially when R is comprised

between O and 1, can give rise to significant changes in the exit site dependent

pharmacokinetic parameters.

105

This model clearly illustrates that, in general, the exit site dependent pharmacokinetic

parameters of drugs having short haif-lives will be more affected by the presence of

peripheral elimination than those of drugs having longer haif-lives. So, for a drug like

doxacurium, the impact of model misspecification is almost negligible while it will be

considerable for a rapidly eliminated drug like mivacurium. For the two active isomers

(trans trans and cis trans) of mivacurium, not accounting for peripheral elimination in

pharmacokinetic analysis, if it exists, will lead to a significant underestimation of the

apparent volume of distribution’3. Indeed, when we apply Model 1 to data gathered for

the active isomers and simulate for the case where both central and peripheral

elimination would be equal (i.e. R=1), we obtain a twofold increase in Vd values.

However, even at higher values of R, the resulting Vd is still lower than the extra

cellular space compartment (0.2 L/kg) which is the alleged space of distribution of

muscle relaxants. Therefore, regardless of how important peripheral elimination proves

to be for mivacurium, the fact that almost 50 % of the administered dose is eliminated

before the initial distribution phase is completed may explain why the underestimation

of Vd subsists even afier correction for peripheral elimination. Tri other words, littie of

the dmg has an opportunity to reach the peripheral compartment prior to its removal

from the body25.

Another important issue of this paper was to look at what should govem the choice of

the value assigned to k20 when the presence of peripheral elimination of a drug is

suspected. In absence of a precise estimation of its relative contribution to the overall

elimination, two primary assumptions based on empirical evidence can be made i.e. k20

106

can either be assumed to be equal to vitro when available, or equal to f3 if there is a

prior evidence that vitro = f3 in a given patient.

In previous studies on atracurium3 and cisatracurium48, it was assumed that the

elimination rate constant from the peripheral compartment was the same as that derived

from in vitro incubations in plasma (k,1 vitro). This assumption is plausible when the non

organ elimination is attributed exclusively to Hofrnann degradation (cisatracurium) as

this chemical process can occur at the same rate in plasma and tissues. However, when

non-organ elimination is partly (atracurium) or totally (mivacurium) attributed to an

enzymatic process, such an assumption may be hazardous in view of the unknown

enzyme activity in various tissues. In fact, the distribution of plasma cholinesterases, the

enzyme responsible for mivacurium degradation, and that of the esterases responsible

for atracurium degradation, is flot well documented.

Following an W bolus of atracurium in four anesthetized patients, fisher et al.3 derived

the pharmacokinetic parameters afler assuming that k20 was equal to the k10 vitro derived

for the same patient. The obvious advantage of this approach is to minimize the inter-

patient variability by determining f3 and vitro in the same patient. Altematively, if one

wants to include peripheral elimination in a pharmacokinetic model in absence of in

vitro data for the same patient, k20 could be fixed to a historical value of k0 vitro3’27•

However, a problem may arise when important differences exist between mean

historical values (e.g. 0.021 min1 vs 0.033 min’). Such a difference may result from

experimental (blood vs plasma, incubation temperature vs core temperature during

surgery) as well as methodological (sampling schedule, duration of sampling) issues and

107

could also explain why the relative contribution of organ-based elimination is stili

controversial for atracurium. Using the higher historical value for k10 vitro led to model

misspecification in our simulations for atracurium. Indeed, such a high peripheral

elimination rate constant would be possible only in absence of central elimination.

Hence, it appears that many factors should be taken into consideration before attributing

to k20 historical values ofk0 vitro•

In vitro studies by Welch et aL30 suggested that Hofmann elimination and not ester

hydrolysis, is mainly responsible for the degradation of cisatracurium. Accordingly,

many authors48 determined the pharmacokinetic parameters of cisatracurium by

assuming k20 equal to the mean k0 vitro reported by Welch’s group (0.0237 min’). In the

case of cisatracurium, using a historical value of k10 vitro might be justifiable since inter-

patient variability is expected to be low for Hofmann elimination due to the narrow

physiological ranges for pH and temperature in humans. Lien et al.4 reported that values

for elimination haif-life (ti,213) of cisatracurium in healthy adult patients (varying from

22.4 + 2.7 min to 25.5 + 4.1 min depending on the analysis and the dose) are similar to

that published for the in vitro degradation half-life (mean of 29 mm; range: 23-3 3 mm)

by Welch et al.3° after incubation of human plasma at 37°C. However, in a retrospective

analysis of three phannacokinetic studies on cisatracurium published by Kisor31, a

variability (from 40 to $0 %) was observed in k10 values when applying a fixed value to

k20. In addition, model misspecification was observed in 3 out of 31 patients. It follows

that, although no definite cutoff value is readily identifiable, chances are that model

misspecification will occur when the historical k111 vitro value is equal or higher than the

k10 value derived in a particular patient assuming central elimination only. This

108

reemphasizes the necessity of carrying in vitro studies when it is foreseen that peripherai

elimination has to be taken into account in the pharmacoldnetic model.

When it has aiready been demonstrated that 13 k0 vitro in the same patient, k20 can 5e

fixed to 13 without the necessity of performing further in vitro studies as well as

attributing to k20 a value found in the literature. Therefore, Model 3 would be the ideai

design since it does flot require additionai in vivo - in vitro studies while reducing the

variability that could be attributed to experimental and methodologicai issues

Although the physiological processes that determine drug distribution are independent of

those affecting elimination, the two are mathematicaliy linked together in the two

compartment model with both central and peripheral elimination because only three

micro rate constants are identifiable. Therefore, none of the micro rate constants can 5e

calcuiated independentiy as they are ail interreiated. As demonstrated in Modei 1, many

R values may explain a given data set. Hence, as the importance of peripheral

elimination is increased, each micro rate constant wiii 5e modified to preserve the

relationship between the macro and micro rate constants i.e. Œ• 13 = E1 E2 —k12 -k71 and

c + 3= E1 + E2 32 follows that the increase in X2 and Vd is inherent to the two

compartment modei with both centrai and peripheral elimination.

Similarly, the intercompartmental clearances in a two compartment model with centrai

eiimination are generaiiy equal in both directions (Tables III and IV). However, when

peripheral eiimination is added to the model, the distributive clearances are no longer

equai. In fact, Cl12 becomes higher than Cl21 as the importance ofperipheral elimination

109

increases, which is consistent with the increased amount of drug drained into the

peripheral compartment.

This finding contrasts with the first pass pharmacokinetic model with renai and hepatic

elimination proposed by Gibaldi et al24 in which both intercompartmental clearances

were assumed to be equal. Using a physiologically based model, it was thus possible to

ailow for changes in the elimination clearance from the compartment without requiring a

change in the volume of this compartment as it would occur when using compartmental

analysis. Although the purpose of this paper is not to discuss the limitations of both

approaches, this alternative would be worth investigating.

When deriving peripheral concentrations in compartmental analysis, one has to choose

between Vd or Vd as a proportionality factor. When drng elimination is slower than

drug distribution, ail of the apparent volume of distribution terms converge to an

identical value. In such cases, it makes littie difference whether Vd or Vd is used to

derive the peripheral concentrations. At the other extreme, when drug elimination is

very rapid (e.g. mivacurium), the a-phase accounts for removal ofmost ofthe drug from

the body and Vd diverges from Vd525. Since Vd is mostly influenced by 13 and that the

13-phase represents less than 30 % of the total area under the curve of the rapidly

metabolized isomers of mivacurium, it follows that Vd is more appropriate to derive

peripheral concentrations.

Finally, a major finding in this report is the lack of changes in the concentration of a

drng in the peripheral compartment when peripheral elimination is also assumed in the

110

model. Although one might logically expect the peripheral concentrations to decrease as

more importance is given to peripheral elimination, the two-compartment model with

both central and peripheral elimination indicates otherwise which questions its

physiological relevance. This limitation probably resuits from one of the underlying

assumptions in compartmental pharmacokinetic modeling where the volumes of

distribution used to obtain peripheral concentrations are derived assuming steady-state

equilibrium between central and peripheral concentrations i.e. C1 = C2. In light of these

results, new mathematical approaches are wananted to address these issues.

111

ACKNOWLEDGMENTS

This research was supported by the Medical Research Council of Canada. A MRC

PMAC studentship was awarded to Julie Laurin. The authors would like to express their

appreciation to the reviewers for critically reading the manuscript and for their scientific

suggestions. The authors would also like to thank Miss Louisa Cale for editing the

manuscript.

112

REFERENCES

E. Nakashima and L. Benet. General treatment of mean residence time, clearance, and

volume parameters in linear mamillary models with elimination from any compartment.

I Pharrnacoldn. Biopharm. 16:475-492 (1988)

2 L. Z. Benet. General treatment of linear mamillary models with elimination from any

compartment as used in pharmacokinetics. I Pham. Sci. 61:536-541 (1972)

D. M. Fisher, P. C. Canfeli, M. R. Fahey, J. I. Rosen, S. M. Rupp, L. B. Sheiner and

R.D. Miller. Elimination of atracurium in humans: Contribution ofHofmann elimination

and ester hydrolysis versus organ-based elimination. Anesthesiology 65:6-12 (1986)

C. A. Lien, V. D. Schmith, M. R. Belmont, A. Abalos, D. F. Kisor and J. J. Savarese.

Pharmacokinetics of cisatracurium in patients receiving nitrous oxide/ opioidl

barbiturate anesthesia. Anesthesiology 84:300-308 (1996)

s. s. Sorooshian, M. A. Stafford, N. B. Eastwood, A. H. Boyd, C. J. Huil and P. M.

Wright. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cisatracurium in young and elderly

aduit patients. Anesthesiology 84:1083-1091 (1996)

6 V. D. Schmith, J. Fielder-Kelly, L. PhilÏips and T. H. Grasela. Dose Proportionality of

cisatracurium. J Clin Pharmacol 37:625-629 (1997)

V. D. Scbmith, J. Fielder-Kelly, L. Phillips and T. H. Grasela. Prospective use of

population pharmacokinetics/pharmacodynamics in the development of cisatracurium.

Pharm Research 14:91-97 (1997)

113

8 T-V. Tran, P. Fiset and F. Varin. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of

cisatracurium afier a short infusion in patients under propofol anesthesia. Anesth Analg

87:1158-1163 (1998)

D. M. Fisher. (Almost) Everything you leamed about pharmacokinetics was

(somewhat) wrong! Anesth. Analg. 83:901-903 (1996)

° L. B. Sheiner, D. R. Stanski, S. Vozeh, R. D. Miller and J. Ham. Simultaneous

modeling of pharmacokinetics and pharmacodynamics: Application to d-tubocurarine.

Clin. Pharmacot. Ther. 25:358-371 (1979)

J. Ducharme, F. Varin and F. Donati. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a

second dose of atracurium in anaesthetised patients. Clin. Drug Invest. 9(2):98-1 10

(1995)

12 Y. Zhu, G. Audibert, F. Donati and F. Varin. Pharmacokinetic-pharmacodynamic

modeling of doxacurium: effect of input rate. I Pharmacoldn. Biopharm. 25 (1): 23-37

(1997)

13 M. Lacroix, F. Donati and F. Varin. Pharmacokinetics of mivacurium isomers and

their metabolites in healthy volunteers afler intravenous bolus administration.

Anesthesiology 86:322-330 (1997)

14 S. Ward and A. M. Neili. Pharmacokinetics of atracurium in acute hepatic failure

(with acute renal failure). Br. I Anaesth. 55:1169-1172 (1983)

114

15 D. L. Dresner, S. J. Basta, H. H. Ah, A. F. Schwartz, P. B. Embree, W. A. Wargin, A.

A. Lai, K. A. Brady and J. J. Savarese. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of

doxacurium in young and elderly patients during isoflurane anesthesia. Anesth. Analg.

71: 498-502 (1990)

16 W. C. Ummenhofer, S. M. Brown and C. M. Bemards. Acethylcholinesterase and

butyrylcholinesterase are expressed in the spinal meninges of monkeys and pigs.

AnesthesioÏogy $8: 1259-1265 (1998)

17• Varin, J. Ducharme, J. G. Besner and Y. Theoret. Determination of atracurium and

laudanosine in human plasma by high-peformance liquid chromatography. J

Chromatogr. 435:319-327 (1990)

18 L. P. Gariepy, F. Varin, F. Donati, Y. Salib and D. R. Bevan. Influence of aging on the

pharmacokinetics and pharmacodynamics of doxacurium. Clin. Pharmacol. l7zer.

53:340-347 (1993)

19 M. Lacroix, T. M. Tu, F. Donati and F. Varin. High-performance liquid

chromatographic assays with fluorometric detection for mivacurium isomers and their

metabolites in human plasma. I Chrornatogr B. 663:297-307 (1995)

20• Niazi. Volume of distribution as a function of time. I Pham. Sci. 65:452-454

(1976)

21 S. Riegelman, J. Loo, M. Rowiand. Concept of a volume of distribution and possible

errors in evaluation ofthis parameter. I Pham. Sci. 57:128-133 (1968)

115

22 M. Gibaldi, R. Nagashima and G. Levy. Relationship between drug concentration in

plasma or serum and amount of drug in the body. I Pham. Sci. 58:193-197 (1969)

23j G. Wagner and J. I. Northam. Estimation of volume of distribution and haif-life of a

compound afier rapid intravenous injection. I Pham. Sci. 54: 529-53 1 (1967)

24 M. Gibaldi and S. Feidman. Route of administration and drug metabolism. European

I Pharmacol. 19: 323-329 (1972)

25 W• j. Jusko and M. Gibaldi. Effects of change in elimination on various parameters of

the two-compartment open model. I Pham. Sci. 61: 1270-1273 (1972)

26 Scientific Consulting Inc. WinNonlin 1995

27 R. L. Stiller, D. Ryan Cook and S. Chakravorti. In vitro degradation of atracurium in

human plasma. Br. I Anaesth. 57: 1085-1088 (1985).

28 S. Ward, A. M. Neili, B. C. Weatherley and I. M. Corall. Pharmacokinetics of

atracurium bezylate in healthy patients (afler a single I.V. bolus dose) Br. I Anaesth. 55:

113-117 (1983)

29 C. J. HulI. A model for atracurium? [Editorial]. Br. I Anaesth. 55:95-96 (1983)

° R. M. Welch, A. Brown, J. Ravitch and R. Dahl. The in vitro degradation of

cisatracurium, the R, cis-R-isomer of atracurium, in human and rat plasma. Clin.

Pharmacol. 7Zier. 58:132-142 (1995)

116

31 D. F. Kisor, V. D. Schmith, W. A. Wargin, C. A. Lien, E. Omstein and R. Cook.

Importance of the organ-independent elimination of cisatracurium Anesth. Analg.

83:1065-1071 (1996)

32 M. Gibaldi and D. Perrier. Pharmacokinetics (Drugs and pharmaceutical sciences; y.

15 Second Edition. Marcel Dekker Inc. N.Y. 1982.

117

APPENDIX 1 (Model 1) k20R=— (8)

k10

The equation describing the plasmaWe get from equation 7concentration, C, in function of time is

given by:Atx_P)k (9)k21 = —_______

A+B20

C = Ae_at + Be_Pt (1)We get from equation 4

Where k12=F3+A_ —‘s (10)A+B

A= x0(Œ —k20 —k21)

(2) Substituting k21 and k12 in equation 5,V(Œ-f3)we get the following equation of asecond order in k10

B= X0(k20 +k21 —f3)

(3)

_________

V1(Π_)= Rf3k10

+ A(Œ (mc10 —k10)+ak10 2

(A+B)(11)

a + f3 = k21 + k70 + k12 + k10 (4)

Solving for k10, we getand

A(Œ-f3XR-1)j= k12k20 + k10k21 + k10k70 (5) (Rp +

(A+B)k10 =

2RAs (12)

V=

(6) whereA+B

Weget: L (A+B) ]

A= (A+BXŒ—k20—k,1) (7)(Œ—f3) L (A+B) ]

13)

Solving the system of the threeequations (4, 5 and 7) and assuming the APPENDIX 2 (Model 2)

relationAssuming that k20 = kj,jvjjro, andsubstituting this value in the system of

118

three equations (4, 5 and 7), we get from Substituting k12 and k21 in equation 5equation 7

gives

k,1 (14)

k10 =13 (20)

Substituting k21 in equation 4, we get

k1, =13+Œ1_kIo (15)

Substituting k21 and k12 in equation 5,we obtain

k10 = [P(kinvitro — cxXA + B)]+ {kjn,,jtroA(Œ— 13)1

[(k0— cxXA + B)]+ [A + ( — f0]

(16)

APPENDIX 3 (Model 3)

Assuming that k20 = 13, and replacingthis value in the system of threeequations (4, 5 and 7), equation 4becornes

cx =k21+k1, + k10 (17)

and equation 7 gives

k,1 A(Œ_f3)k (18)(A+B)

After replacing k21 in equation 17, weobtain

k (19)12 A+B)

po

119‘E:

+

-

Ii I +1+

I o

Table II. Mean macro-constants for each data set

A B F3(ng/mI) (ng/mI) (min’ ) (min’ )

trans trans-mivacurium 4072 ± 2320 276 ± 179 1.68 ± 0.64 0.281 ± 0.109

Gis transmivacuriuma 2955 ± 1606 136 ± 57 2.21 ± 0.54 0.378 ± 0.101

ciscis-mivacurium 315± 184 32±7 1.01 ±0.44 0.036±0.011

atracurium 6242 ± 2984 1216 ± 325 0.29 ± 0.07 0.027 ± 0.005

doxacurium 954±301 151 ±46 0.34±0.15 0.008±0.001

Values are mean ± $D

120

121

Table III. Exit site independent pharmacokinetic parameters derived from the mean curve

vi t112 Citotai CI21(L/kg) (mm) (mI/min/kg) (mI/min/kg)

trans trans-mivacurium 0.018 2.47 23.50 5.78

cistrans-mivacurium 0.016 1.83 29.80 5.02

cis cis-mivacurium 0.024 19.30 6.96 15.36

atracurium 0.050 25.96 5.59 6.91

doxacurium 0.021 84.53 1.10 5.10

QQ

oT

able

IV.

Exi

tsi

tedep

enden

tph

arm

acok

inet

icpar

amet

ers

deri

ved

from

the

mea

ncu

rie

tran

str

ans

-miv

acur

ium

cis

tran

s-m

ivac

uriu

m

k10

k12

k21

k20

V5,

V2

Vd0

V25

Cl1

2k1

0k1

2k2

1k2

0V

5,V

2’V

d0V

’C

i12

(min

.1)

(min

)(m

in1)

(min

-l(L

/kg)

(L/k

g)(L

/kg)

([1k

g)(m

i/m

in/k

g)(m

in-l

(min

.1)

(min

1)

(min

-l(L

/kg)

([/k

g)(L

/kg)

(L/k

g)(m

I/m

in/k

g)

k20

=0

1.27

7214

0.31

4169

0.36

9617

00.

034

0.01

60.

084

0.06

55.

781.

8227

710.

3069

270.

4583

020

0.02

70.

011

0.07

90.

062

5.02

k.

=0.

5k1

00.

5220

481.

0693

350.

1085

930.

2610

240.

072

0.05

30.

240

0.22

219

.67

0.71

7403

1.41

2294

0.09

9601

0.35

8702

0.06

70.

050

0.30

40.

288

23.0

9

k20

=k

00.

281

131

0383

0.08

8617

0.28

10.

084

0.06

50.

290

0.27

224

.11

0.37

81.

7516

980.

0803

020.

378

0.07

90.

062

0.37

30.

357

28.6

4

k20

5*k1

00.

0587

71.

5326

130.

0757

680.

2938

50.

095

0.07

60.

337

0.31

828

.20

0.07

7949

2.05

1749

0.06

8559

0.38

9744

0.09

00.

073

0.43

40.

418

33.5

4

cis

c,s-

miv

acur

ium

atra

curi

um

k10

k1,

k25

k20

V,,

V2’

Vd0

V2b

Cl12

k10

k12

k21

k20

V,,

V2’

Vd0

V2b

0112

(min

1)

(min

)(m

inl)

(min

)(L

/kg)

(L/k

g)([

/kg)

([1k

g)(m

i/m

in/k

g)(m

in)

(min

.1)

(min

)(m

in1)

([/k

g)(L

/kg)

([/k

g)(L

/kg)

(mI/

min

/kg)

k,0

=0

0.28

6807

0.63

267

0.12

6423

00.

146

0.12

10.

194

0.16

915

.36

0.11

1582

0.13

8007

0.07

0111

00.

149

0.09

90.

209

0.15

96.

91

k20

=0.

5k1

00.

0655

20.

8539

570.

0936

630.

0327

60.

188

0.16

40.

253

0.22

920

.73

0.04

5433

0.20

4156

0.04

7394

0.02

2717

0.19

50.

146

0.28

60.

236

10.2

2

k20=

k10

0.03

590.

8835

770.

0905

230.

0359

0.19

40.

170

0.26

10.

237

21.4

40.

0267

0.22

2889

0.04

3411

0.02

670.

209

0.15

90.

307

0.25

711

.16

k,0

=5’

k10

0.0

07

73

90.

9117

380.

0877

270.

0386

960.

199

0.17

50.

269

0.24

522

.13

0.00

6075

0.24

3514

0.03

9734

0.03

0377

0.22

40.

174

0.33

10.

281

12.2

0

doxa

curi

um

k10

k12

k21

k20

V,,

V2’

Vd0

V2b

0112

(min

.1)

(min

-l(m

in.1

)(m

in-l

([/k

g)([

/kg)

([/k

g)([

/kg)

(ml/

min

/kg)

k20

=0

0.05

2106

0.24

0902

0.05

3192

00.

117

0.09

60.

135

0.11

35.

10b

k,0

=0.

5k1

00

.01

43

98

027861

0.04

5993

0.00

7199

0.13

20.

111

0.15

20.

131

5.90

k20

=k1

00.

0082

0.28

4808

0.04

4992

0.00

820.

135

0.11

30.

155

0.13

46.

04

k20

=S’

lÇIo

0.00

1837

0.29

1172

0.04

4008

0.00

9183

0.13

70.

116

0.15

80.

137

6.17

V2de

rive

dfr

omV

d,,

V2de

rive

dfr

omV

d0

“J

R)

123

LEGENDS 0F FIGURES

Figure 1: Schematic representation of the body as a two compartmental open system.

Elimination is assumed to occur exclusively from the central compartment in Traditional

PK inodel and from both central and peripheral compartments in Proposed PK model.

E1 and E2 represent the sum of exit rate constants from central and peripheral

compartment respectively. This sum value will aiways remain constant whether or flot

peripheral elimination is assumed to occur.

Figure 2: Tndividual (dots) and mean (lines) plasma concentration-time profiles for each

model dmg.

Figure 3: Plot of the relative Vd in function of R where R represents the ratio of

k20/k10. The relative Vd5, is expressed as Vd / Vd55 plateau for each value of R.

Figure 4: A) Amount of trans trans mivacurium in peripheral compartment in function

of time when R is varying from a value larger than O to 1000. The traditional model

assuming k20 = O is also represented for reference. B) Concentration of trans trans

mivacurium in peripheral compartment when R is varying from a value larger than O to

1000.

124

Figure 1

Traditional PK mode!

k12Central Peripheral

k21

E1= k10 + k12E2= k21

Proposed PK mode!

k12Central Peripheral

k21

km k20

E1= k10 + k12E2= k21 + k20

0 2 4 6 6 10 12

lime (mm)

10000mivacurium cis-as

Ï 100050z

50 100 150 200 250 300

figure 2

125

10000

100050z

o

100

=o

o10

mivacurium trans-fransmivacurium cis-tra,,s

10000

1000

o

100

o

ce

10

2 4 6 8 10

Time (mm)

atracurium10000

1000-

1000

= I=

100 100

Ilo o

i 1H I

10-

0 10 20 30 40 50

Time (mm)10000

doxacurium

0 20 40 60 60 100 120

lime (mm)

=o

100

=

o10

o.

lime (mm)

1.0

—=———=..=-.-—---..-

//0.8 / 7

0.6 /1IIII

1/

0.4/1

0.2

0.0

3 4 0 1000

126

oFigure 3

mivacurjum trans transmivacurjum cis transmivacurjum ciscisatracurjumdoxacurium

o 1 2

R

Figure 4

127

1000 B

A III ::-

_____

O < R< 1000

1

100000 -

10000 -

1000 -

100-

r r

0 5 10Time (mm)

15

R

1000

0.50.25

0.1

0.05k,0 = O

I I I I I I I I I I

0 5 10 15

Time (mm)

128

4.2 MANUSCRIT No. 2: STRERE0sELEcTIvE IN WTRO DEGRADATION PATTERN 0F

MIVACURIUM IN HUMAN PLASMA (BR J ANAE5TH 89:832-838, 2002)

Julie Laurin’, François Donati2 and France Varinh*

‘Faculté de Pharmacie and 2Département d’Anesthésie, Faculté de Médecine, Universitéde Montréal C.P. 6128, Suce. Centre-Ville, Montréal (QC), Canada H3C 3J7

*coffesponding authorTel (514) 343 7016Fax (514) 343 5735

RUNNING TITLE: Stereoselective pattem for mivacurium

129

SUMMARY

Background: Mivacurium is a mixture of three isomers, two of which are rapidly

broken down in vivo by plasma cholinesterases. This study investigates the

stereospecificity of mivacurium in vitro degradation to determine if it accounts for its in

vivo behaviour.

Methods: The in vitro rate of degradation of each isomer of mivacurium as well as the

in vitro rate of formation of their primary (monoesters and alcohols) and secondary

(alcohols) metabolites were examined using human plasma from six healthy volunteers.

The in vitro rate of degradation of the monoester metabolites was also assessed. Ah

these determinations were made using a stereospecific HPLC assay.

Resuits: The in vitro rate of disappearance of the two active isomers of mivacurium is

very rapid with mean values for the trans trans and cis trans isomers of 0.803 and

0.92 1 min1, respectively. These values are two-fold faster than pubhished in vivo data.

The in vitro rate of disappearance is much shower for the cis cis isomer with a mean

value of 0.0106 min’. The cis trans isomer is exclusively converted to cis monoester

and trans alcohol, while only metabolites in the trans or cis configuration are found for

the trans trans or cis cis isomer, respectively. Mean in vitro rates of disappearance for

the trans and cis monoester are 0.00750 and 0.000633 min’, respectively.

Conclusions: The in vitro rates of hydrolysis of the active isomers of mivacurium

confirm that plasma cholinesterases play a major role in their in vivo degradation, but

that in vivo elimination is slowed by extravascular distribution. Mivacurium hydrolysis

130

is stereoselective; the ester group in the trans configuration is more accessible to

enzymatic attack. This stereoselective pattem along with the relatively slow breakdown

of the cis cis isomer shed light on the in vivo disposition of the cis alcohol metabolite.

Keywords: Mivacurium, isomers, metabolites, human plasma, stereoselective

metabolism

131

INTRODUCTION

Mivacurium chloride consists of a mixture of three stereoisomers. The two most active

and equipotent are the trans trans and cis trans isomers (57 and 37 % w/w, respectively)

whereas the cis cis isomer (6 % wlw) has only one tenth of the activity of the others in

cats and monkeys’. Mivacurium isomers are believed to be hydrolyzed mostly by

plasma cholinesterases to give primary (monoester and alcohol) and secondary (alcohol)

metabolites (Figure 1)2. The in vivo elimination haif-life in humans is approximately

2 minutes for the trans trans and cis trans isomers and 30 minutes for the cis cis

isomer3. The maximum plasma concentration of the metabolites is reached within

35 seconds after injection, with an average elimination haif-life of 90 minutes, except for

the cis alcohol which is minimally and transiently detected.

Cook and colleagues were the first to determine an in vitro degradation rate for the

mixture of mivacurium mixture but their assay was flot stereoselective4. Referring to a

personal communication, Lien and colleagues reported an in vitro haif-life for the

individual isomers (0.83, 1.30 and 276 min for the trans trans, cis trans and cis cis

isomers, respectively). However, it is unclear whether the isomers were incubated

individually or as a mixture5. Finally, Wiesner and colleagues have recently reported

shorter in vitro haif-lives of 0.71 and 0.61 min for the trans trans and cis trans isomers,

respectively following incubation of the mixture6. These studies did flot determine the

concentration of metabolites and therefore the actual pathway of their metabolite

formation remains to be elucidated.

132

The current study is designed to elucidate the individual degradation pathways of each

isomer of mivacurium and its monoester metabolites in human plasma, and represents

the first attempt to propose an overali pattern for the in vivo disposition of mivacurium.

METHODS

CHEMIcALs

The three isomers of mivacurium chloride, the monoester and quatemary alcohol

metabolites, and laudanosine were provided by Glaxo Welicome (Research Triangle

Park, NC, USA). All analytes were supplied individually with the exception of the

monoester metabolites standard which was supplied as a mixture of the cis and trans

isomers. The relative proportion of the cis and trans monoester isomers in the mixture

was reported to be approximately 26.3 and 66.3 % respectively, by the supplier. Ail

organic solvents were HPLC grade (Anachemia, Montreal, Canada). Echothiophate

iodide, a plasma cholinesterase inhibitor, was supplied by Wyeth-Ayerst Laboratories

(Montreal, Canada).

PLASMA COLLECTION

Blood from this study was obtained from six healthy fasting volunteers aller giving

written informed consent. The study protocol was approved by the Hotei-Dieu Hospital

Ethics Committee (Montreal, Canada). Among the volunteers, there were three men and

three women and their age varied between 23 and 40 years. Approximately 100 ml of

biood was obtained in a heparinized syringe. Aller collection, the blood was centrifuged

133

at 1650 g for 15 minutes and the plasma separated and kept on ice water bath until

incubation.

INCUBATION

The three isomers of mivacurium as well as the mixture of monoester metabolites were

separately incubated at 37°C in fresh plasma obtained from every volunteer. The in vitro

study was performed within 1 hour of blood collection to ensure integrity of the

medium, especially enzyme activity. For each analyte, a starting solution (10 ml) was

prepared by adding appropriate amount of corresponding analyte to each preincubated

individual plasma. Final concentrations of 4500 ng m1’ (4.37 iimol L’) for the trans

trans mivacurium, 2500 ng mf’ (2.43 imol L’) for the cis trans mivacurium,

500 ng m1’ (0.49 mol L’) for the cis cis mivacurium and 3000 ng mF’ (5.15 jimol L’)

for the monoester metabolites were prepared. These final concentrations were chosen to

mimic the maximum plasma concentrations observed in patients afler an intubating dose

of the commercial mixture of the three isomers3. According to the relative proportion of

the trans and cis monoester in the mixture, the monoester metabolites starting solution

corresponded to 1989 ng ml’ (3.41 mol L’) and 789 ng mf’ (1.35 jimol L’) oftrans

and cis monoester, respectively. Each starting solution was separated in 9 aliquots of

1 ml to which 20 pi of echothiophate iodide 0.04 M was added at predetermined times to

stop the reaction and to prevent further degradation of the compound. The time points

for stopping the reaction afler addition of the analyte were: 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 and

8 minutes for the trans trans and cis trans mivacurium; 0, 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105 and

120 minutes for the cis cis mivacurium and finally, 0, 60, 120, 180, 240, 300, 360 and

134

420 minutes for the monoester metabolites. After adding the inhibitor, the aliquots were

frozen using dry ice and then transferred to -70°C until HPLC analysis.

SAMPLE PEPARATI0N AND CHR0MAT0GRAPrnc APPARATus AND CoNDITIoNs

Mivacurium isomers and their metabolites were determined by high-performance Iiquid

cbromatography (HPLC) using a method similar to that published for the determination

of cisatracurium and its metabolites in human urine7. Bond Elut phenyl solid phase

extraction cartridges (Varian, Harbor City, CA) were conditioned with acetonitrile

(1 mi) and H2S04 5 mM (1 ml). Plasma sample (0.75 ml) and internai standard (75 t1 of

laudanosine 1 ig mF’) were combined in the reservoir and then aspirated through the

sorbent. A vacuum of 5 0-80 kPa was applied to the manifold of the Vac-Elut chamber

(Analytichem International) throughout the extraction procedure. The cartridges were

sequentiaiiy washed with H2S04 5 mM (0.75 ml) and a mixture of methanol:water

(50:50; 0.75 mi). Analytes were eluted with 2 x 300 j.L of 80 mM Na2504 in 5 mM

H2S04 : acetonitrile (40:60). The eluents were then reduced to haif of their volume by

evaporation using a Speed-Vac concentrator (Model SC21OA, Savant Instruments,

farmingdale, NY, USA). Aliquots were injected directly into the HPLC system

according to the following procedure.

The chromatographic system consisted of a Constametric 4100 pump (LDC Anaiytical,

Riviera Beach, FL, USA) which was programrned to deiiver 14 mM Na2SO4 in 0.5 mM

H2S04:acetonitriie (40:60) for five minutes followed by 70 mM Na2SO4 in 0.5 mM

H2S04:acetonitrile (40:60) for six minutes, returning to the initial condition to

reequilibrate for three minutes. The flow-rate was 2.0 ml min’ and the mobile phase

135

was flot allowed to recirculate. Samples were injected using a Shimadzu SIL-9A auto

injector (Kyoto, Japan). Separation of mivacurium isomers and their metabolites was

performed on a 5 im Phenomenex Spherisorb strong cation exchanger column (150 x

4.6 mm i.d.; Phenomenex, Torrance, CA). Peaks were detected with a Hewlett Packard

1046 A fluorescence detector (Hewlett Packard, Waldbroom, Federal Republic of

Germany) at excitation and emission wavelength of 202 mn and 320 nm, respectively.

A Shimadzu C-R3A integrator (Kyoto, Japan) was used.

The method proved to be sensitive with a lower limit of quantitation of 4.8$ ng m11

(0.0047 imo1 L’) for each isomer of mivacurium and for the quatemary alcohol

metabolites whereas it was 10.36 ng mf’ (0.0232 imo1 L’) and 4.11 ng m1’

(0.007 1 i.imol L’)for the trans and cis monoester, respectively. The assay proved to be

linear up to 5000 ng m1’ (4.86 jtmol L1) for the isomers of mivacurium, 5000 ng m1’

(11.20 !.imol L’) for the quatemary alcohol metabolites, 2652 ng m1’ (4.55 .imol L’)

for the trans monoester and finally 1052 ng m1’ (1.8 1 jimol L1) for the cis monoester.

The coefficient of detennination (r2) was always higher than 0.9930 for each analyte.

The method proved to be reproducible for each analyte with a coefficient of variation

always less than 20 % over the linear range.

DATA ANALYsIs

The rate of in vitro disappearance (kv,, vitro) of each analyte from human plasma was

determined by fitting the plasma data to a noncompartmental mode! with bolus input

using a non linear least-square computer program (WinNonlin® software; Pharsight

Scientific Consulting, Palo Alto, CA, USA) that applied a linear regression to all data

136

points. The in vitro elimination haif-life (T112 in vitro) was calculated using 0.693 k0 vitro’•

The mass balance (number of moles disappeared versus number of moles formed) was

examined in all subjects.

RESULTS

After incubation in human plasma, trans trans mivacurium disappeared very rapidly

with a mean vitro value of 0.803 min4 (Table 1). This isomer was completely and

equally (on a molar basis) converted to trans monoester and trans alcohol metabolites

(Figure 2a).

The disappearance of cis trans mivacurium, its disappearance from human plasma was

also very rapid with a mean vitro value of 0.92 1 min (Table 1). Moreover, the

hydrolysis reaction was mostly completed at four minutes, when about 98 % of the cis

trans mivacurium was degraded. Figure 2h shows that afler four minutes of incubation,

the plasma concentrations of cis trans mivacurium and its corresponding metabolites

remain unchanged. Therefore, the individual Vitro were calculated between O and

4 minutes. Our results also show that the cis trans mivacurium is almost exclusively

converted to cis monoester and trans alcohol. Although we were able to quantify some

cis alcohol after the incubation of the cis trans isomer, less than 1 % of the cis trans

isomer was converted into cis alcohol afler eight minutes. This finding is consistent

with the 2 % fraction of the cis trans isomer that was flot hydrolysed afler four minutes.

This was considered as negligible and within the error of the assay, and the data were

therefore flot presented in the Tables and Figures.

137

Following incubation in human plasma, the cis cis isomer of mivacurium disappeared

with a much slower rate compared with that ofthe other two isomers. Afler 120 minutes

of incubation, the hydrolytic reaction was incomplete with 30 % of the initial cis cis

mivacurium plasma concentration remaining. Only metabolites in the cis configuration

resulted from hydrolysis of this isomer. Hence, this isomer was equally (on a molar

basis) converted to cis monoester and cis alcohol metabolites (Figure 2c). The resulting

mean vitro value was 0.0 106 min1 (Table 1).

Following a 7-hour incubation, the trans monoester metabolite was completely

converted to trans alcohol metabolite while only 20 % of the cis monoester metabolite

was converted to cis alcohol metabolite (Figure 2d). The resulting mean vitro value

was 0.00750 min1 for the trans monoester metabolite and 0.000633 mina for the cis

monoester metabolite (Table 1). The mean terminal elimination haif-life (T112 in vivo)

obtained in eight healthy patients undergoing elective surger is also presented in Table

1 for each isomer ofmivacurium as well as for the monoester metabolites.

As demonstrated in Figure 2, the mass balance (number of moles disappeared versus

number of moles formed) was good with values varying from 86 to 101 %. The slight

deviation is most likely the resuits of the error inherent to the analytical method (i.e. ±

15 %).

fi view of these results, a pattem is proposed for the stereoselective degradation of

mivacurium (Figure 3).

138

DJSCUSSION

Mivacurium is an ester type of neuromuscular blocldng agent and therefore undergoes

enzymatic breakdown by plasma cholinesterases. Since mivacurium contains two ester

groups, enzymatic breakdown can occur at either one ofthese sites. Thus, the hydrolysis

of one mole of mivacurium will resuit in the formation of one mole of monoester

metabolite and one mole of alcohol metabolite. Theoretically, when mivacurium is in

the trans trans or cis cis geometric configuration, the metabolites will either be in the

trans or cis configuration respectively, if there is no in vivo interconversion. Our resuits

support the absence of in vivo interconversion. On the other hand, when mivacurium is

in the cis trans configuration, metabolites could be in the cis or trans configuration.

More specifically, if the ester group in the trans configuration is attacked, it will lead to

the formation of trans alcohol and cis monoester. Therefore, the hydrolysis of cis trans

mivacurium could theoretically resuit in the formation of the trans alcohol and cis

monoester metabolites and!or the cis alcohol and trans monoester metabolites. Our

results clearly show that cis trans mivacurium is exclusively converted to trans alcohol

and cis monoester metabolites, suggesting that the ester group of the isomer in the trans

configuration is more labile.

There is no clear explanation for the flattening of the cis traits degradation in plasma.

However, we are sure that this finding is not an artefact. There are two good reasons

why analytical sensitivity can be ruled out. First, the levels are well above the lower

limit of quantitation (at least four times the LLOQ). Second, the flattening of the cis

trans was consistent in ah patients but neyer observed for the trans trans isomer. After

139

four minutes, the measured plasma concentration of the cis trans isomer averaged

50 ng m1’ (0.0486 jimol Lj, which represents approximately 2 % of the initial

concentration. One possible explanation for the flattening ofthe curve would be that the

rate of ester hydrolysis is different for the cis and trans position. The hydrolysis at the

trans position would be complete at four minutes and the flattening ofthe curve could be

attributed to the siower hydrolysis at the cis position.

Afier the hydrolysis of mivacurium isomers into monoester and alcohol metabolites, the

monoester metabolites are in tum degraded into alcohol metabolites. However, as the

k,1 vitro values for the monoesters are at least 10-fold slower than those for the isomers,

the relative importance of this secondary metabolic pathway to the formation of the

alcohol metabolite is considered to be negligible.

Our resuits also show that the cis monoester metabolite does flot undergo any significant

in vitro hydroÏysis in comparison to the trans monoester metabolite. This latter finding

supports the resuits obtained for the isomers te. that the ester group in the trans

configuration is more susceptible to attack by the enzyme. The presence of a higher

steric hindrance when the ester group is in the cis configuration may explain the higher

stability to enzymatic degradation.

For drugs undergoing extensive hydrolysis in human plasma (non organ-based

elimination), the in vitro rate of degradation (k10 vitro) is ofien used as a substitute in

pharmacoldnetic models assuming peripheral elimination8’°. In addition, direct

comparison of in vitro and in vivo elimination haif-lives provides information with

regards to the relative contribution of the organ-based elimination (e.g. kidneys, liver) to

140

the overail body elimination. Our resuits indicate that for the two most active isomers

(trans trans and cis trans), the T,,2 i, is 2-fold faster than the T112 in vivo, confirming

that the hydrolysis by the plasma cholinesterases plays a major role in the degradation of

these two isomers. This apparent discrepancy deserves further discussion. The fact that

two different populations of subjects were studied cannot be mled out. However,

Wiesner and colleagues recently reported in vitro haif-lives comparable to those

obtained in this study6. Another explanation for the slower in vivo elimination could be

that the extravascular distribution of these two isomers delays their overall elimination

from the body. The presence of plasma cholinesterases in the cerebrospinal fluid has

been demonstrated in animals”, although their activity may differ markedly between

tissues and plasma. Despite the fact that the two active isomers of mivacurium (trans

trans and cis trans) are rapidly eliminated by plasma cholinesterases, contribution of the

peripheral compartment to their elimination cannot be excluded. Recent data have also

confirmed the presence of an arterial-venous gradient of approximately 30 % across the

muscle tissue in anesthetized patients’2.

In contrast, the T,,2 in vivo for the cis cis isomer is approximately 2-fold faster than the

T,,2 in vitro• This finding is an indication that the overall elimination of this isomer is flot

solely the result of its hydrolysis by plasma cholinesterases. Indeed, the contribution of

the renal function to the overall elimination of this isomer has been demonstrated by

Head-Rapson and colleagues’3. Moreover, Lien and colleagues have previously shown

that the clearance ofthis isomer was flot related to plasma cholinesterase activity5.

141

For the monoester metabolites, the in vivo and in vitro values were similar for the trans

monoester, indicating a minor contribution from the organ-based elimination to total

body disposition. Conversely, the in vitro half-life of the cis monoester was

considerably siower than that observed in vivo. However, this value should be

interpreted cautiously as the duration of the incubation did flot allow an accurate

characterization of the half-life. Nonetheless, our findings suggest that the contribution

of enzymatic hydrolysis to the overall in vivo elimination of the cis monoester

metabolite is negligible.

When examining the in vivo formation and elimination of the alcohol and monoester

metabolites afler an W bolus of the commercial mixture of mivacurium in human

patients, Lacroix and colleagues noted that the cis alcohol metabolite was minimally and

transiently detected3. An initial mixing peak was observed at approximately 30 sec for

both the cis and trans alcohol metabolites, and was attributed to the alcohols (known

degradation or synthesis by-products of the isomers) already contained in the injectable

solution. 0f importance, the levels of the cis alcohol were flot quantifiable (below

LLOQ) afler only eight minutes, while levels almost 10 fold higher allowed

characterisation of the kinetics of the trans alcohol for up to 250 minutes. As the latter

portion of the plasma concentration-time curve is more compatible with the in vivo

formation of the metabolites, no explanation could be provided for this finding. Our in

vitro results now shed some light on the in vivo disposition of the cis alcohol metabolite.

First, less than 2 % of the cis alcohol is formed following in vitro degradation of the cis

trans isomer. Second, the in vitro rate of formation of the cis alcohol from the cis

monoester is questionable. finally, as the cis cis isomer represents only 6 % of the

142

injectable mixture of mivacurium, its contribution to the in vivo formation of the cis

alcohol is certainly minimal.

In conclusion, the in vitro rates of hydrolysis of the active isomers confirm that plasma

cholinesterases play a major role in their in vivo degradation but also suggest that their in

vivo elimination is slowed down by extravascular distribution. Mivacurium hydrolysis

is stereoselective; the trans configuration being more amenable to ester hydrolysis than

the cis configuration. This stereoselective pattem along with the relatively slow

breakdown of the cis cis isomer explains the in vivo disposition of the cis alcohol

metabolite. Hydrolysis is facilitated by the presence of another esterified moiety at the

opposite end of the molecule; the hydrolysis of the cis cis and trans trans isomers being

considerably faster than their respective monoester. Finally, this in vitro study proposes

an overall stereoselective pattem for the degradation of mivacurium and allows the

dissociation of contribution of organ-based elimination from that of non organ-based

elimination.

143

ACKNOWLEDGEMENTS

This research was supported by the Canadian Jnstitutes ofHealth Research (MA-10274).

A CIHR-Rx&D studentship was awarded to Julie Laurin. The authors would like to

thank Louisa Cale and Johanne Couture for their technicaÏ assistance.

144

REFERENCES

Belmont MR, Beemer G, Bownes P, Russo J, Wisowaty J, Savarese II. Comparative

pharmacology of mivacurium and isomers in rhesus monkeys (Abstract). Anesth Analg

1993; 76: S18

2 Savarese JJ, Hassan HA, Salvatore JB et al. The clinical neuromuscular pharmacology

ofmivacurium chloride (3W 31090U). Anesthesiology 1988: 68: 723-32

Lacroix M, Donati F, Varin F. Pharmacokinetics of mivacurium isomers and their

metabolites in healthy volunteers afler intravenous bolus administration. Anesthesiology

1997; 86: 322-30

Cook DR, Stiller RL, Weakly IN, Chakravorti S, Brandom 3W, Welch RM. In vitro

metabolism of mivacurium chloride (BW Bi 090U) and succinylcholine. Anesth Analg

1989; 69: 452-6

Lien CA, Schmith VDE, Embree PB, Belmont MR, Wargin WA, Savarese JJ. The

pharmacokinetics and pharmacodynamics of the stereoisomers of mivacurium in patients

receiving nitrous oxide/opioidlbarbiturate anesthesia. Anesthesiology 1994; 80: 1296-

306

6 Wiesner G, Gruber M, Keyl C, Schneider A, Drescher J, Hobbhahn J. In vitro effects

of fluoride on pseudocholinesterase activity and the metabolism of the cis-trans and

trans-trans isomers ofmivacurium. Anesthesiology 2001; 95: 806-7

145

Bryant BJ, James CD jr, Cook DR, Harrelson JC. High performance liquid

chromatography assay for cisatracurium and its metabolites in human urine. J Liquid

ChromatogrRelat Technot 1997; 20: 2041-5 1

$ Fisher DM, Canfeli PC, Fahey MR et aï. Elimination of atracurium in humans:

Contribution of Hofinaim elimination and ester hydrolysis versus organ-based

elimination. Anesthesiology 1986; 65: 6-12

Tran TV, Fiset P, Varin F. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cisatracurium

after a short infusion in patients under propofol anesthesia. Anesth Analg 1998; 87:

1158-63

10 Bergeron L, Bevan DR, Berriil A, Kahwaji R, Varin F. Concentration-effect

relationship of cisatracurium at three different dose levels in the anesthetized patient.

Anesthesiology 2001; 95: 314-23

11 Ummenhofer WC, Brown $M, Bemards CM. Acethylcholinesterase and

butyrylcholinesterase are expressed in the spinal meninges of monkeys and pigs.

Anesthesiology 1998; 88: 1259-65

12 Ezzine S, Donati F, Varin F. Mivacurium Arteriovenous gradient during steady state

infusion in anesthetized patients. Anesthesiology 2002; in press

13 Head-Rapson AG, Deviin JC, Parker CJR, Hunter JM. Pharmacokinetics and

pharmacodynamics of the three isomers of mivacurium in health, in end-stage renal

failure and in patients with impaired renal function. Br JAnaesth 1995; 75: 31-36

146

C\j

(N

QQQ Q Q+1 QQ

oE Q

QQQ

Q

QQ Q Q+1Q Q Q

o inr—QQ

E

QN

EQ

+1 N- Q

QQ (N

Q

QQ

Q— Q

Q QQ Q

r Ncc Q Q

— Q-Jcr3

o(N

E r

Q QQ

(1)0 00Q CI)

+1Q

cr3 Cr3

0Cr3

D(o —

E 2 >— C

— o.2 £E E

oI

(o

147

LEGENDS FOR FIGURES

Figure 1: Putative degradation pathway of mivacurium isomer (Published with

permission of Savarese et al., Anesthesiology 1998; 68:723-733)

Figure 2: In vitro degradation in human plasma afier separate incubation of the

trans trans, cis trans, and cis cis isomers of mivacurium and a mixture of the cis

and trans monoesters. The left panel illustrates the mass balance between

degradation of parent compound and formation of metabolites on ordinal scale.

The right panel illustrates the exponential decline of the plasma concentration-time

profile for the parent compound.

Figure 3: Stereoselective degradation pattem ofmivacurium

zo

00=0

O)O

o03

3cIIozO

L)O

;J=0 0I

ÇO00

O)0.

Ç)

o:

-t

-tC

C

I

zC)

O)oC

C3

Q

o

o

z

ozo

O

ozoI

Oz

oI

oCO)(O

00

O00—Ç)oo

z’z

oo —

i7I

zQz

Ez

zQ

riQ

z

H

sQ

H

149

(D

Q

Q

E

Du

o

(D

C)o

C)—o

C)U)

h(D

C’)

C’) C’) —

US + (i/ioa) UOÏ1J1JJDUO3 U1N

150

ED

DoCC>

ECi)CCC

Ci) (0

osH

(‘Jto-1t

tQt

Et

Qt

(t)

Q

«o

C)

t

o r r

r d Po

o

ED

DoCD

oEo)gcu

CC 0 CD

4;; (0

H

4

4H

I IDII

*

eoCCC

0)0oc)

‘n‘nCC

C

e——o

0°

00

) CD

I(‘J

(Y) (‘J

o

o

GS (jjoun1) Uo!TJ1i1aDuoD UEON

CI) + Io

o

Fig

ure

2c:

cis

cis

Miv

acu

rïu

mIn

cubat

ion

cis

mo

no

este

rcis

alc

ohol

Mass

Bala

nce

f¾)

91 90

0.6

0.5 0.4

0.3

0.2 0.1

0.0

cis

cis

miv

acuri

um

cis

mo

no

est

er

cis

alc

ohol

H!

9.

——

cis

cis

miv

acuri

um

0.1

0.0

1

020

40

60

80

100

12

00

20

40

60•

80100

120

Tim

e(m

m)

Tir

ne

(mm

)

Q Meanconcentration(tmo1/L)±SD

QI!

Q-(U.

(J,

-.

IIIFEIH

Q1(g)

DOCH-1

C.)c_nQHO-1

QIQI

ICI

o,Q

QbP

Ï 00f-(OIQOcn/Q

/ (D

Qo

QQ

c3QQ

QQ

o,Q

QçT

153

z

/DI._

Ç)

E

z

po

/ o\

Q

154

4.3 MANuscRiT No. 3: PERIPHERAL LINK MODEL AS AN ALTERNATIVE FOR PK-PDMODEL1NG 0F DRUGS HAVING A VERY SHORT ELIMINATION HALF-LIFE (JPHARMAcOKINET BI0PHARM 28:7-25, 2001)

Julie Laurin’, François Donati2, Fahima Nekka’, ami France Varin1

Facuité de Pharmacie’, départment d’Anesthésie, Faculté de Médecine2, Université deMontréal

Correspondence should be addressed to:Dr. France VarinProfesseur titulaireFaculté de PharmacieUniversité de MontréalC.P. 6128, Succ. Centre-villeMontréal (Qc), CanadaH3C 3J7

Té!.: (514) 343-7016Fax.: (514) 343-5735

155

ABSTRACT

Attempts to obtain estimates ofpharmacokinetic-pharrnacodynamic (PK-PD) parameters

for mivacurium with traditional central link models were unsuccessful in many patients.

We hypothesized that a link model with the peripheral compartment would be more

appropnate for mivacurium in view of its extremely rapid plasma clearance and its

potential elimination by tissue pseudocholinesterases. for validation purposes, the

peripheral link model was applied to other neuromuscular blocking agents cNJvTBA), Le.

atracurium and doxacurium which have respectively an intermediate and a long

elimination haïf-life. Assuming peripheral elimination in PK-PD modeling was

investigated but found to have no impact on the estimation of PK-PD parameters. Our

resuits indicate that, for drugs having intermediate and long elimination haif-lives, EC50

values are similar with either the central or peripheral link model. For mivacurium, a

peripheral link model enables PK-PD modeling in all subjects, with more precision in

the PK-PD parameter estimates and a better fitting of the effect data when compared to

the central link model. For these reasons, a peripheral link model should be prefened

for mivacurium.

KEY WORDS: anesthetized patients, mivacurium, neuromuscular blocking drugs,

peripheral elimination, peripheral link model, pharmacokinetic-pharmacodynamic

modeling.

156

INTRODUCTION

In pharmacodynamic modeling, the relationship between drug concentration in the

biophase and the effect is the focus of interest. In clinical pharmacology, the biophase is

rarely available for sampling and one has to relate drug concentrations from readily

available sampling sites (e.g., plasma) to the effect. Mathematically, the site of action

may be located in the central or peripheral compartment or may require representation as

a separate compartment’. The effect compartment proposed by Sheiner et al has become

a standard in parametric pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK-PD) modeling of

drugs2. In this model, the biophase is a virtual compartment linked to the central

compartment by a first-order process, and receives only a negligible mass of drug

(Figure lA). As a consequence, the presence ofthis compartment does flot influence the

pharmacokinetic solution for the amount of drug in the body and does not alter the

pharmacokinetic properties ofthe drug.

Despite the widespread use of mivacurium, a short acting muscle relaxant, the

concentration-effect relationship has not been defined yet in patients. In fact, when the

central link model was applied to data from mivacurium, it failed to give a precise

estimation of PK-PD parameters in almost haif of the patients. In cases where a precise

estimate could be obtained, the parameter’s value was difficuit to interpret

physiologically. Indeed, an equilibration half-life of approximately 40 minutes between

the plasma and effect compartment concentrations is difficult to interpret knowing that

the relaxing effect completely subsides afler approximately 25 minutes. In an attempt to

circumvent this high failure rate in modeling, it was decided to link the effect

157

compartment to the peripheral compartment rather than to the central compartment

(Figure 13). To our knowledge, this concept first suggested by Colbum has neyer been

applied to a specific drug3. A peripheral link PK-PD model was thought worth

investigating for mivacurium, a drug having an extremely rapid plasma clearance.

Muscle relaxants having a short elimination haif-life are ofien prone to undergo non

organ-based elimination, such as chemical andJor enzyme-mediated hydrolysis. Hence,

elimination from the peripheral compartment is Ïikely to occur for some muscle

relaxants, but this process is flot directly measurable. Assuming peripheral elimination

in pharrnacokinetic modeling will affect exit site dependent parameters in a predictable

maimer4. The magnitude of this effect, however, will depend on the pharmacokinetic

characteristics of the drug5. The impact of such an assumption on the determination of

PK-PD parameters, if any, remains to be addressed.

In this paper, the mathematical aspects of a parametric PK-PD model that includes a

peripheral link will be presented. This model will be applied to previously published

data gathered in anesthetized patients following administration of a bolus dose of either

mivacurium6, atracurium7 or doxacurium8 and compared to the traditional PK-PD central

link model. The impact of peripheral elimination on PK-PD parameter estimation will

also be investigated.

158

METHODS

M0DEL DRUGS

When attempting PK-PD modeling for mivacurium using the central link model, we

suspected its very short elimination haif-life to be responsible for the inability to derive

precise estimates. In order to confirm this bypothesis, two additional muscle relaxants

were chosen as model drugs namely atracurium and doxacurium that have respectiveïy

an intermediate and long elimination haif-life. For these drugs, peripheral elimination

may also contribute at different degrees to their overail elimination and therefore had to

be considered in the model.

Mivacurium consists of a mixture of three stereoisomers: the two most active and

equipotent are the trans trans and cis trans (57 % and 36 % w/w, respectiveiy) whereas

the cis cis (6 % w/w) lias only one tenth the activity of the others in animais9. We

previously confirmed that the proportion of each isomer reported in the product

monograph could be used to calculate the actual dose of each isomer administered to the

patients6. Rapid hydrolysis of the two active isomers of mivacurium by plasma

cholinesterases is mostiy responsible for its very short elimination haif-life

(approximately 2 minutes)’°11. However, the presence of plasma cholinesterases in the

extravascular space (namely the cerebrospinai fluid) has recentiy been documented in

animais’2 and therefore the contribution of peripheral elimination to the overail

elimination cannot be excluded in humans.

Atracurium is eliminated by Hofmann degradation, a pH and temperature dependent

chemicai process, as weli as by non specific plasma esterases4. Its elimination haif-life

159

is 20 minutes7. Therefore, in view of the non organ-based elimination pathways,

peripheral elimination is most likely to occur for this drug.

Doxacurium mainly undergoes organ-based elimination and is excreted unchanged in

the urine and in the bile, which renders peripheral elimination unlikely’3. Doxacurium

elimination half-life is approximately 100 minutes8.

PATIENTS

The first study group consisted of $ American Society of Anesthetists (ASA) physical

status I or II patients, aged between 18 and 40 years, who received an intravenous bolus

dose of 0.15 mg/kg of mivacurium chloride6. Anesthesia was induced with thiopental

and fentanyl and maintained with nitrous oxide in oxygen and fentanyl as required.

Arterial blood samples were obtained every 10 seconds for the first two minutes and

then at frequent intervals for 240 minutes. Mivacurium levels were determined using a

stereoselective HPLC assay’4. Plasma concentration-time profiles were obtained for

each stereoisomer (trans trans, cis trans and cis cis). The neuromuscular function was

monitored using two types ofelectrical stimulation. At baseline and up to 5-10 % twitch

recovery, the ulnar nerve was stimulated using supramaximal single twitch pulses

(0.1 Hz) and thereafler the train-of-four pulses (2 Hz for 2 seconds) repeated every 12

seconds was used.

The second study group consisted of 7 ASA physical status I or II patients, aged

between 19 and 75 years, who received an intravenous bolus dose of 0.2 mg/kg of

atracurium besylate7. Anesthesia was induced similarly to the first group and arterial

160

blood samples were obtained at frequent intervals for 120 minutes. Atracurium levels

were determined using HPLC assay5. The ulnar nerve was stimulated using train-of

four pulses repeated every 12 seconds.

The last study group consisted of 8 ASA physical status I or II patients, aged between 20

and 62 years, who received an intravenous bolus dose of 25 mg/kg of doxacurium

chloride8. Anesthesia was induced with alfentanil and propofol and maintained with

nitrous oxide in oxygen and by continuous infusion ofpropofol. Arterial blood samples

were obtained every 10 seconds for the first two minutes and then at frequent intervals

for 300 minutes. Doxacurium plasma concentrations were determined using an HPLC

assay’6. The ulnar nerve was stimulated using train-of-four pulses repeated every

20 seconds.

M0DEL DEvEL0PMENT

Central link model (with or without pertheral elirnination)

Using the central link model2, the equation describing the hypothetical amount of drug

in the effect compartment (Xc) has been generalized (see Appendix 1 for more details) to

take into account a possible elimination from the peripheral compartment (Figure 1 C)

yielding

X =k •

(E,—a)e’+

(E,e+

(E, —k0) e0le le Ojfl—aXkeo—a) J ja—flXkeo—fi) J (a—keoXfi—keo)

(Equation 1)

161

where X0 is the dose, E2 the sum of the rate constants exiting the peripheral

compartment (i.e. k21 + k20) and L the equilibrium rate constant between the driving

compartment and the effect compartment. The concentration of drug in the effect

compartment (Ce) is expressed as Ce Xe / Ve, where Ve is the volume of the effect

compartment. As Ve cannot be measured, this problem is usually overcome by relating

drug effect to the concentration of drug in plasma under steady-state conditions where

Cp = Ce when one assumes a partition coefficient (Ko) of 1 between both

compartments. Therefore, at steady-state, we have

V1 kie Cp Ve keo Ce5 (Equation 2)

and solving for Ve will give

V•kVe = 1 le (Equation 3)

eo

Substituting Ve in

XCe = (Equation 4)

yieÏds to

Ce = (Equation 5)

$ubstituting Xe by Equation 1 will give

162

c = keo .x0 ( E, — e+E, — e+

E, keo)e°te V1 f3—aIk0—a) J lta—fiIkeo—fi) J a—keo)6—keo)

(Equation 6)

When carrying out simulations for different rates of peripheral elimination (k20), it was

found that k21 decreases as k20 increases keeping E2 constant5. Since ail ternis in

Equation 6 are exit site independent, it follows that the effect compartment

concentration-time profile wili be the same whether or flot peripheral elimination is

taken into account.

Per;heral flnk model (with or with ont perzheral elirnination,)

A schematic representation of the peripheral iink model proposed by Colbum is given in

Figure lB3. The equation describing the effect compartment concentration-time profile

was also generalized (see Appendix 2 for more details) to take into account peripheral

elimination and can be expressed as (Figure 1D):

c = keo .x0 (k12 —Œ) e_Œt+ (k12 —) e_t+( (k12 keo)e0le y2 LP”ŒXeo —Œ) J 1,(”I3Xkeo —) J l\(Œ_keoX3_keo)

(Equation 7)

This equation proves to be identical to that derived by Colbum when only central

elimination was assumed to occur3. Although exit site dependent pharmacokinetic

parameters (k12 and V2) will change in presence of peripheral elimination, simulations

163

carried out in a previous paper have shown that they will aiways vary proportionally

since they are mathematically linked together in the two-compartment model with both

central and peripheral elimination5. Therefore, peripheral concentrations (C2) will

remain the same whether or flot peripheral elimination is assumed (see Equation 10). No

differences in pharmacodynamic parameters are thus expected when peripheral

elimination is included in the pharmacokinetic-pharmacodynamic model.

DATA ANALYsIs

Preliminary analyses

When performing parametric PK-PD modeling for a drug having more than one

pharmacological entity, one has to derive the pharmacological concentration to which

the effect will be linked. For mivacurium, modeling lias been carried out with the

underlying assumption that the pharmacological concentration is the sum of the trans

trans and cis trans only. Hence, the pharmacological dose is the sum of the respective

doses of trans trans and cis trans administered to the patients. These assumptions were

justified on the following grounds. First, the cis cis isomer accounts for only 6 % of the

total administered dose and second, its potency in animais is about tenfoÏd smaller than

that of the two equipotent isomers9. The negligible contribution of the Gis cis isomer

was further supported by the retum of neuromuscular tension to baseline values despite

persistent plasma concentrations. Therefore, the cis Gis isomer was not believed to

contribute enough to the pharmacological concentration to alter the relationship between

the plasma concentration and effect.

164

Before adding the plasma concentrations of the trans trans and cis trans isomers, it was

necessary to confirm that the pharmacokinetic parameters derived individually for each

isomer were flot different from those derived when using the pharmacological

concentration. The following equations were used to calculate V1 and V2

DoseV1 = (Equation 8)

A+B

k1,V2 = V1 + V1 . (Equation 9)

E2

The respective values (± SD) for V1 (0.023 + 0.010, 0.021 ± 0.008 and 0.024 + 0.011)

and V2 (0.018 ± 0.008, 0.014 ± 0.006 and 0.016 + 0.007 LIkg) for the trans trans, cis

trans and the sum of trans trans and cis trans, respectively, were flot significantly

different. Similarly, no significant differences were found for the fast distribution and

elimination rate constants.

Fharmacoldnetic analysis

A two-compartment model was fitted to the pharmacological plasma concentration-time

profiles of mivacurium, atracurium and doxacurium using the WinNonlin software’7.

The two-compartmental model was selected afier standard verification of its adequacy

using different statistical parameters e.g. AIC value, f-test and the coefficient of

variation of the parameter’s mean estimate. As demonstrated earlier in this manuscript,

the presence of peripheral elimination cannot influence the estimation of PK-PD

parameters and therefore, the pharmacokinetic analysis was conducted using the

traditional two-compartmentaÏ model in which elimination occurs only from the central

165

compartment. A weight of 1/Ypredjcted2 was used when fitting the model to plasma data.

The following pharmacoldnetic parameters were derived for each patient: A, B, Œ, 13,

k12, k21, k20 as well as the different volume terms (V1 and V2). As different initial

parameters may yield different parameter estimates, a duplicate analysis was aiways

performed to rule out any potential bias.

li view of mivacurium’s short elimination haif-life, an extensive blood sampling was

deemed essential afier the administration of an intravenous bolus6. As the intravascular

mixing phase was well characterized, it was possible to select the plasma concentration

immediately following the peak concentration (approximately at 0.75 minutes) as the

first time point to be used in the pharmacokinetic modeling. Although blood samples

were atso collected extensively following the administration of doxacurium, the

pharmacokinetics of this model drug was derived using limited sampling data only (e.g.

0.92, 1.92 minutes) to mirnic the sampling schedule used in the atracurium study. No

statistically significant differences were found between doxacurium pharmacokinetic

parameters whether derived from limited or extensive sampling.

For each patient, derived pharmacokinetic parameters were then used to simulate the

phamiacological concentration in the central (C1) and peripheral (C2) compartments at

various times to adequately cover the onset and recovery of the pharmacodynamic

effect. The peripheral concentrations were calculated using the following equation

C2= VŒ)(e

_ePt) (Equation 10)

where V2 is derived from the volume of distribution at steady state (V5)5.

166

NEuR0MuscuLAR BL0cK

The degree of neuromuscular block was expressed as the percentage of twitch height

depression relative to the baseline value obtained immediately before the injection ofthe

model drug. When train-of-four stimulation was used, only the first twitch (T,) was

considered, giving comparable results to those obtained with single twitch stimulation’8.

PHARMACOMNETIC-PHARMACODYNAMIC M0DELING

A parametric link model was used to derive the equilibrium rate constant (keo) between

the driving compartment (central for central link and peripheral for peripheral link) and

the effect compartment while keeping constant the pharmacokinetic parameters. It is

generally recognized that more reliable estimates of the pharmacokinetic parameters are

obtained from dmg concentrations alone, because these are more precise and easier to

obtain than measures of drug The effect compartment concentration at 50 %

block (EC50) and the slope factor (y) were determined using the sigmoid Emax model20.

The WinNonlin program was also used to fit the PK-PD model to the data using a

weight of 1. Again, as different initial parameters may yield different parameter

estimates, a duplicate analysis was always performed to rule out any potential bias.

STATIsTIcAL ANALY5I5

In the preliminary analyses, the pharmacokinetic parameters (V,, V2, t,,2, x and 3)

obtained for the pharmacological concentration of mivacurium were compared to those

obtained individually for each isomer using a One Way ANOVA. The parameters

resulting from the peripheral and central Ïink models were compared by use of paired

167

Student t test. In absence of homoscedasticity, a Kruskal Wallis ANOVA on Ranks or a

Wilcoxon Signed Rank Test was performed. The level of statistical significance was

fixed at 5 % (p < 0.05).

RESULTS

For each model drug, the concentration-time profiles in the different compartments were

simulated using each patient’s measured plasma concentrations. Profiles obtained for

representative patients are iilustrated in Figure 2 (upper panel). For the purpose of

illustration, the simulations in the different compartments were obtained from the time

of administration to complete recovery of neuromuscular block oniy. As expected, both

central and peripheral curves cross at time of steady-state afler which time the

concentration gradient is reversed. For ail model drugs, central and peripheral

concentrations decline in paraliel during the f3 phase in a state of quasi-equilibrium.

Individual and mean pharmacokinetic (PK) and pharmacokinetic-pharmacodynamic

(PK-PD) parameters obtained for both the centrai and peripheral link models are

presented for each model drug in Table I. Values of Mcaike’s information criterion

tAlC) used to compare the adequacy of each iink model are also presented. The slopes

of the terminai elimination phase presented herein are simiiar to those previously

reported by our group but using a non compartmentai PK analysis68. It is noteworthy

that the relationship between the micro rate constants of mivacurium differs qualitatively

from that of the two other model drugs. In fact, while k12 is generaliy faster than k10 for

atracurium and doxacurium, the opposite prevails for mivacurium. A similar trend is

obsewed for the relationship between k12 and k21.

168

When PK-PD modeling is performed for mivacurium, k is found to be siower than f3

for either the central or the peripheral link model (Table I). In fact, in both models,

effect compartment concentrations persist longer than the central and peripheral

concentrations and decrease with a slower rate. This is particularly true for the central

link model where a plateau is observed (Figure 2). It is worth mentioning that a

different profile is observed for patient 7 in whom mivacurium showed an exceptionally

long haif-life. In that patient, the keo derived with the peripheral link is faster than f3.

When applying the central link model to mivacurium data, unreliable parameter

estimates were obtained in 3 out of $ patients. In fact, the coefficients of variation were

so high (behveen 400 and 3000 %) that the 95 % confidence interval most probably

included the zero value. It was however possible to derive precise estimates of PK-PD

parameters for every patient when using the peripheral link model. The adequacy of the

peripheral link model was also supported by significantly lower AIC values (p = 0.015).

Unsurprisingly, the t112k0 values derived for the peripheral link model were significantly

lower than those derived for the central link model with mean values of 7 and 41

minutes, respectively.

When a peripheral Iink model is applied to atracurium, keo is always faster than a

(Table I) and the effect compartment concentrations parallel almost the entire peripheral

concentration-time curve (Figure 2). With a central link, the effect compartment

concentrations do not parallel the entire central concentration-time curve but only the

temiinal portion (flot shown in the figure) and derived k0 values are comprised between

a and f3. for patient 3, parameters could not be derived when using the peripheral link

169

model because the peripheral hysteresis was clockwise. In this case, using a peripheral

link model would have resulted in a model misspecification. When using the peripheral

!ink model for patient 6, PK-PD parameter estimates were associated with higher

coefficients of variation; probably because the peripheral hysteresis was almost

inexistent. In most cases, the AIC value was lower with the central link mode! in

comparison with the peripheral link model. A significant difference was found between

the tii2keo derived with the peripheral and central link models with mean values of

1.5 and 11 minutes, respectively.

When PK-PD models are applied to doxacurium, keo exhibits a similar pattem as that

observed for atracurium with regards to Πand f3. However, the effect compartment

concentration-time curves resulting from either the central or peripheral link models are

almost not distinguishable from that of the peripheral concentration-time curve

(figure 2). Using the peripheral link model, no parameters could be derived for

3 patients since the peripheral hysteresis was clockwise. As previously mentioned for

atracurium when using the peripheral link model, higher coefficients of variation were

also noted for patient 7 where no peripheral hysteresis could be observed. There was a

trend towards lower AIC values with the peripheral link mode! compared to the central

link model. The mean tii2keo obtained for doxacurium when using a peripheral link

mode! is considerably lower (0.85 minute) than the one for the central link model

(15 minutes). However, because of the large inter-patient variability (range: 0.14-2.18)

obsewed when applying a peripheral link mode!, the level of significance is not reached.

170

Although important differences in keo were noticed between both linking models, the

prediction of the neuromuscular blockade for each model drug was flot significantly

different, as shown in the lower panel of Figure 2.

Figure 3 shows the central and peripheral hystereses along with their respective

predicted sigmoid curve for each representative patient. It can be seen that as the

elimination half-life gets longer i.e. from mivacurium to doxacurium, the area enclosed

within the peripheral hysteresis loop decreases considerably compared to the central

hysteresis. For each model drug, the descendant branches of the central and periperal

hystereses aiways decline in parallel. For mivacurium, the predicted sigmoid curve was

found to lie in the middle of the hysteresis whatever linking model was applied. For

atracurium and doxacurium, the sigmoid was doser to the descendant branch for the

central link model and almost superimposed to the descendant branch for the peripheral

link.

In contrast to what was obsewed for atracurium and doxacurium, the sigmoidal curve of

mivacurium was consistently shifted to the right when using a peripheral link.

Accordingly, the concentration required for 50 % block (EC50) was increased

significantly for mivacurium but remained unchanged for atracurium and doxacurium

(Table I). Using the peripheral link model, the steepness (y) of the sigmoidal curve is

decreased significantly for all mode! drugs.

171

DISCUSSION

As previously mentioned by Colbum, one should aiways fit data by successively

assuming that the effect cornes from either the central or each of the peripheral

compartments before using any PK-PD model to extrapolate beyond the observed data3.

By doing that, the potential pitfall of using an inappropriate rnodel is avoided. For the

three model drugs, the presence of a rnarked hysteresis when the effect is plotted against

the central concentrations suggests that the effect compartment is deeper than the central

cornpartment. However, in somes cases for atracurium and doxacurium, the peripheral

hysteresis was almost inexistent rendering the effect compartment superfluous. This

finding is consistent with the quasi-instantaneous paralÏelism between the peripheral

concentrations and the effect compartment concentrations derived by the peripheral link.

For mivacurium, the area enclosed by the hysteresis loop when using a peripheral link

model does not seem to be decreased as for the other two model drugs. In fact,

mivacurium peripheral concentrations reach values almost as high as those observed in

plasma. As a resuit, a large proportion of mivacurium peripheral hysteresis is not

comprised within the central hysteresis. One might argue that this could simply be the

resuit of a systematic overestimation of mivacurium peripheral concentrations.

However, we have recently shown that taking into account peripheral elimination in a

compartmental PK model, does not affect the estimation of the peripheral concentrations

of the drug5. Therefore, peripheral elimination is not likely to explain that observation.

Another pecuÏiarity that adds to the complexity of mivacurium pharmacokinetics relates

to the distribution equilibrium between central and peripheral compartrnents.

172

Distribution and elimination are competing processes for removal of drug from the

central compartment. For drugs having a longer elimination haif-life such as

doxacurium, atracurium and the cis cis isomer of mivacurium, the distribution is rapid

compared to the elimination and little drug is lost before reaching distribution

equilibrium. In contrast, the elimination of the active isomers of mivacurium is

extremely rapid and much drug is lost during the intravascular mixing phase6.

Therefore, the nature itself of mivacurium i.e. its extremely short elimination haif-life

might account for the underestimation of the volume of distribution as discussed in a

previous report5. This could in tum result in an overestimation of the peripheral

concentrations.

The most striking difference between the PK-PD parameters estimated by each linking

model pertains to keo. For most muscle relaxants (atracurium, doxacurium and cis

atracurium)7’8’21, the k0 obtained using a central link model lies between the fastest (Œ)

and the slowest (13) hybrid constant and the term associated with the latter i.e. the

terminal elimination rate constant, becomes limiting. Indeed, the exponential term

including the fastest rate constant will approach zero with time and thereafter only the

one including the slowest rate constant will persist. This probably explains why the

sigmoid curves for atracurium and doxacurium are doser to the descendant branch of

their hysteresis loop (Figure 3). This effect is even more pronounced when a peripheral

link model is used since k0 is faster than both hybrid constants.

Although applying the peripheral link model to mivacurium will result in a faster keo, it

remains slower than 13 and therefore the limiting rate constant. This situation is

173

analogous with that pertaining between ka and kei afler oral administration of drugs

having a very rapid elimination haif-life, with the exception that the elimination rate is

determined independently in a two-step PK-PD approach. The fact that the input into

the effect compartment is the limiting rate constant for mivacurium explains why the

effect compartment concentrations persist and, in the case of the central link, will not

parallel the driving compartment concentrations. An additional evidence is provided by

the fact that the peripheral and central sigmoid curves of mivacurium are located

approximately halfway between the ascendant and descendant branches of the hysteresis

ioop (Figure 3), contrasting with the other model dmgs. This observation reemphasizes

that, for mivacurium, the elimination rate constant is flot the limiting rate constant.

The increase in keo observed when using the peripheral link model is generally

associated with a decrease in the amplitude of the peripheral hysteresis loop. In the

doxacurium group, not only the area enclosed by the peripheral hysteresis is almost

collapsed, but the hysteresis becomes ciockwise in some patients, suggesting a model

misspecification. For these patients, it becomes unjustified to use an effect compartment

as a sigmoid Emax model can be applied directly to peripheral concentrations. In fact,

when doing so for ail patients in the doxacurium group, the EC50 values obtained (mean

value + $D: 129 + 50 ng/ml) do not significantly differ from that obtained using a

central link model (126 + 42 ng/ml). Hence, our findings indicate that for drugs having

a long elimination haif-life, the kinetics of peripheral and effect compartment

concentrations does not differ significantly whatever link model is used. This further

supports the adequacy of deriving peripheral concentrations.

174

In conclusion, our resuits indicate that a peripherai link model enables PK-PD modeling

of mivacunum data in ail subjects with more precision in the PK-PD parameter

estimates and a better fitting of the effect data when compared to the central link model;

for these reasons, a peripheral link model should be preferred.

175

ACKNOWLEDGMENTS

This research was supported by the Medical Research Council of Canada. A MRC

PMAC studentship was awarded to Julie Laurin.

176

APPENDIX J (Central link mode!)

for a two-compartmenta! mode! whereetimination occurs from both tue central andperipherai compartments.

When the effect compartment is linked with thecentral compartment, the rate of change in theamount of drug in the effect compartment (Xe)is described by the fo!lowing differentia!equation:

dXe= kieXi — keoXe

We have,

f(Œ—k20—k71)_ 1(cL—13)

1 =1(k20 +k21 _13)et]

L (cL-13)

(1)

APPENDIX 2 (Peripheral Iink model)

for a two-compartmentai mode! whereetimination occurs from both the centrai andpertphera! compartments.

When the effect compartment is linked with theperipheral compartment, the rate of change inthe amount of drug in the effect compartment(Xc) is described by the fol!owing differentialequation:

dXe = kX— keoXe

We have,

(7)

X2 = k17 e_Œt k12e_Ptl (8)

(f3—a) t13Œ)

After replacing X2 and integration, we get:

(2) Xe = Aet + Be_t + Ce_0t (9)

After rep!acing X1 and integration, we get: where

Xe = Ae_Œt + Be_Pt + Ce_0t

where

A=Xokie(k2i +k20 —cL)

(13ŒXkeo —x)

B=Xokie(k2i +k20 —13)

(Œ13Xkeo _13)

and

(5)— X0k2eki2

— (Œ13X13keo)

c= Xokje(k2i +k20 keo)

(3) A= Xok2eki7

(Œ13XŒkeo)

B = Xok2eki7

(4) (Œ13Xkeo13)

and

(10)

(11)

(12)

(Œ_keoX13_keo)(6)

177

REFERENCES

G. Levy, M. Gibaldi and W. J. Jusko. Multicompartment pharmacokinetic models and

pharmacological effects. I Pham. Sci. 58:422-424 (1969)

2 L. B. Sheiner, D. R. Stanski, S. Vozeh, R. D. Miller and J. Ham. Simultaneous

modeling of phannacokinetics and pharmacodynamics : Application to d-tubocurarine.

Clin. Pharmacol. l7zer. 25:358-371 (1979)

W. A. Colbum. Simultaneous pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling. I

Fharrnacoldn. Biopharrn. 9:367-388 (1981)

“D. M. Fisher, P. C. Canfeil, M. R. Fahey, J. I. Rosen, S. M. Rupp, L. B. Sheiner and R.

D. Miller. Elimination of atracurium in humans: Contribution of Hofmann elimination

and ester hydrolysis versus organ-based elimination. Anesthesiology 65:6-12 (1986)

J. Laurin, F. Nekka, F. Donati and F. Varin. Assuming peripheral elimination: Its

impact on the estimation of pharmacokinetic parameters of muscle relaxants. Submitted

to I Pharmacokin. Biopharrn.

6 M. Lacroix, F. Donati and F. Varin. Pharmacokinetics ofmivacurium isomers and their

metabolites in healthy volunteers afier intravenous bolus administration. Anesthesiology

86:322-330 (1997)

‘ F. Donati, S. S. Gili, D. R. Bevan, J. Ducharme, Y. Theoret and F. Varin.

Pharmacokinetics and pharmacodynamics of atracurium with and without previous

suxamethonium administration. Br JAnaesth. 66:557-561(1991)

178

8 Y. Zhu, G. Audibert, F. Donati and F. Varin. Pharmacokinetic-pharmacodynamic

modeling of doxacurium: effect of input rate. I Pharmacokin. Biopharm. 25(1): 23-37

(1997)

R. B. Maehr, M.R. Belmont, D. L. Wray, J. J. Savarese and W. B. Wastila. Autonomic

and neuromuscular effects of mivacurium and its isomers in cats (Abstract)

Anesthesiology 75 (suppl):A772 (1991)

‘° C. A. Lien, V. D. Schmith, P.B. Embree, M.R. Belmont, W. A. Wargin and J. J.

Savarese. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of the stereoisomers of

mivacurium in patients receiving nitrous oxide/opioidlbarbiturate anesthesia.

Anesthesiology 80:1296-1306 (1994)

D. R. Cook, J. A. Freeman, A. A. Lai, Y Kang, R. L. Stiller, S. Aggarwal, J. C.

Harrelson, R. M. Welch and B. Samara. Pharmacokinetics of mivacurium in normal

patients and those with hepatic or renal failure. Br JAnaesth. 69:580-585 (1992)

12 W. C. Ummenhofer, S. M. Brown and C. M. Bemards. Acetylcholinesterase and

butyrylcholinesterase are expressed in the spinal meninges of monkeys and pigs.

Anesthesiology 88:1259-1265 (1998)

13 D. L. Dresner, S. J. Basta, H. H. Ah, A. F. Schwartz, P. B. Embree, W. A. Wargin, A.

A. Lai, K. A. Brady and J. J. Savarese. Pharmacoldnetics and pharmacodynamics of

doxacurium in young and elderly patinets during isoflurane anesthesia. Anesth. AnaÏg.

71 :498-502 (1990)

179

14 M. Lacroix, T. M. Tu, F. Donati and F. Varin. High-performance liquid

chromatographic assays with fluorometric detection for mivacurium isomers and their

metabolites in human plasma. I ChromatogrB. 663:297-307 (1995)

15 Varin, J. Ducharme, J. G. Besner and Y. Theoret. Determination of atracurium and

laudanosine in human plasma by high-peformance liquid chromatography. I

Chrornatogr. 435:319-327 (1990)

16 L. P. Gariepy, F. Varin, F. Donati, Y. Salib and D. R. Bevan. Influence of aging on

the pharmacokinetics and pharmacodynamics of doxacurium. Clin. Pharmacol. Ther.

53:340-347 (1993)

17 Scientific Consulting Inc. WinNonlin 1995

18 H. H. Ah and J. J. $avarese. Monitoring of neuromuscular function. Anesthesiology

45:216-249 (1976).

19 N. H. G. Holford and L. B. Sheiner. Kinetics of pharmacologic response. Pharmac.

Ther. 16:143-166 (1982)

20 N. H. G. Holford and L. B. Sheiner. Understanding the dose-effect relationship:

clinical application of pharmacokinetic-pharmacodynamic models. Clin Pharmacokin.

6:429-453 (1981)

21 T-V Tran, P. fiset and F. Varin. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of

cisatracurium after a short infusion in patients under propofol anesthesia Anesth Analg

87:1158-1163(1998)

03

Tab

leI:

Indiv

idu

alan

dm

ean

phar

mac

okin

etic

and

ph

arm

aco

kin

etic

-ph

arm

aco

dy

nam

icpar

amet

ers

Cen

tral

link

Per

irher

alli

nk

alph

abat

sk1

0k2

k21

kec

EC

oke

cEC

501

I1

II

Iy

AIC

1y

AIC

min

min

min

min

mIn

min

ng/m

lm

inng

/ml

Miv

acur

ium

11.

9160

0.36

111.

4363

0.35

910.

4817

0.01

21(2

.4)

41(2

.7)

23.9

(4.9

)15

40.

0673

(2.4

)11

3(1

.5)

4.4

(4.5

)14

8

22.

8039

0.34

112.

4674

0.29

000.

3876

0,46

23a

(292

5)19

4a(2

753)

O.0

3a(1

758)

216

0.07

57(3

.4)

200

(2.0

)5.

0(6

,5)

134

32.

0794

0.52

991.

7128

0.25

310.

6433

0.65

850

(715

)19

90(5

04)

0.11

0(4

05)

225

0.08

17(5

.5)

139

(3.8

)4.

7(8

.0)

148

42.

1229

0.34

501.

5273

0.46

110.

4795

0.01

59(6

.3)

50(6

.0)

16.6

(72.

2)16

30.

0865

(5.2

)87

(4.6

)3.

6(9

.6)

155

51.

4481

0.23

201.

0333

0.32

170.

3251

0.01

76(3

.7)

73(2

.5)

17.6

(7.0

)16

20.

1009

(2.9

)15

8(7

.7)

3.4

(5.4

)15

1

62.

3729

0.43

661.

9412

0.33

470.

5338

0.45

120

(235

5)19

70(2

309)

O.0

6(17

30)

258

0.06

11(3

.6)

163

(2.2

)5

5(6

3)

167

70.

6919

0.11

670.

5926

0.07

970.

1363

0.02

16(2

.5)

68(7

.8)

9.8

(6.4

)18

70.

1893

(2.4

)71

(7.9

)2.

5(4

.5)

171

81.

0693

0.19

190.

8780

0.14

950.

2337

0.01

69(3

.4)

50(2

.9)

22.7

(8.5

)23

40.

1468

(2,0

)11

2(7

.4)

3.9

(4.4

)19

5

Mea

n1.

8131

0.31

931.

4486

0.28

110.

4026

0.01

6857

18.1

193

0.10

12§

130

§4.

1§

159

§

SD

0.69

860.

1341

0.60

800.

1205

0.16

600.

0034

145.

643

0.04

4543

1.0

19

Atr

acuri

um

10.

2981

0.03

630.

1452

0.11

470.

0745

0.05

60(0

,8)

346

(0.5

)7.

4(2

.4)

850.

5000

(24.

6)25

0(1

23

)2.

5(1

9.7)

158

20.

4771

0.04

410.

1411

0.23

090.

1493

0.09

26(1

.8)

460

(0.9

)4.

5(3

.9)

600.

5000

(153)

449

(46

)2.

5(7

36)

97

30.

1969

0.02

750.

0965

0.07

180.

0561

0.06

14(2

.5)

241

(7.7

)4.

3(5

8)

92b

bb

b

40.

4813

0.03

590.

1403

0.25

380.

1230

0.06

83(1

.9)

443

(09)

6.7

(5.6

)12

00.

4925

(4.6

)46

1(7

.2)

3.4

(50

)11

5

50.

4950

0.03

650.

1448

0.26

190

1247

0.06

21(1

.5)

492

(09i

8.7

(40

)89

0.37

27(5

0)

575

(14

)3.

8(5

.5)

100

60.

2462

0.02

620.

0932

0.10

990.

0693

0.06

09(2

6)51

0(7

.5)

3.4

(5.1

)97

0.50

00(3

3.6)

493

(61

)1.

4(2

21)

131

70.

3280

0.02

690.

1057

0.16

560.

0836

0.05

24(4

.7)

392

(3.6

)7.

2(7

.1)

770.

4222

(71.

7)33

8(6

2)

3.1

(9.4

)77

Mea

n0.

3604

0.03

340.

1238

0.17

270.

0972

0.06

4841

26.

089

0.46

46§

428

2.8

§11

3

SD

0.12

320.

0067

0.02

410.

0769

0.03

490.

0132

942.

018

0.05

4411

60.

829

Do

xac

uri

um

10.

2201

0.01

010.

0420

0.13

540.

0528

0.04

07(2

.8)

62(1

.8)

5.2

(6.7

)11

90.

7372

(6.2

)61

(7.2

)3.

9(3

.6)

95

20.

3921

0.01

010.

0558

0.27

550.

0708

0.08

16(2

.5)

155

(7.4

)4.

9(4

.8)

115

bb

bb

30.

2099

0.00

830.

0516

0.13

300.

0336

0.04

74(2

.4)

102

(7.4

)5.

3.(5

.8)

83b

bb

b

40.

5544

0.00

700.

0802

0.43

230.

0484

0.03

97(7

.2)

108

(0.7

)19

.8(8

.0)

610.

7268

(2.7

)11

7(0

,2)

10.1

(2.7

)40

51.

2413

0.00

890.

1699

1.01

530.

0651

0.03

02(3

.8)

111

(2.7

)12

.5(1

9.0)

147

0.13

94(2

,2)

112

(7.0

)4.

9(3

.8)

90

60.

2719

0.00

660.

0430

0.19

380.

0418

0.02

92(1

.8)

175

(7.7

)11

.1(7

.4)

950.

2761

’(4

.5)

194

(0.8

)5.

1(4

.7)

80

70.

3430

0.00

870.

0725

0.23

780.

0414

0.03

88(1

.3)

105

(0.6

)11

.2(4

.6)

762.

1827

(76.

3)10

7(0

.4)

9.8

(3.5

)73

80.

1641

0.00

830.

0338

0.09

850.

0401

0.06

17(2

.3)

186

(1.2

)5.

0(4

.9)

88b

bb

b

Mea

n0.

4246

0.00

850.

0686

0.31

520.

0493

0.04

6212

69.

498

0.81

2411

86.

7§

76

SD0.

3527

0.00

130.

0438

0.30

210.

0130

0.01

7642

5.3

280.

8110

482.

922

Val

ues

inpar

enth

eses

repre

sent

the

par

amet

ers

coef

fici

ent

cfva

riat

ion

as

Val

ues

excl

uded

frorn

sum

mar

yst

atis

tics

and

paùw

ise

com

par

îscn

s

b:

Clo

ckw

ise

liss

ula

rhyst

eres

is

§s p

<0.0

5:

Pai

rwis

eco

mpar

isons

wer

eca

rrfe

deu

ton

lyfa

rpa

tien

tsha

ving

data

with

bath

Iink

ing

mad

els

00

181

LEGENDS 0F FIGURES

Figure 1: Schematic representation of the body as an open two compartment system.

Elimination is assumed to occur exclusively from the central compartment with either a

central (mode! A) or a peripheral (modet B) link model or from both the central and

peripheral compartments with either a central (mode! C) or a peripheral link model

(mode! D).

Figure 2: Upper panel: Observed and simulated concentration-time profiles for each

model drug in various compartments (central, peripheral and effect compartments) using

either a central or a peripheral link model. For mivacurium, the pharmacological

concentration is represented by the suffi of the trans trans and cis trans isomers. Lower

panel: Predicted and observed neuromuscular Mock-time profiles for each model drug.

Figure 3: Central and peripheral concentration-effect anticlockwise hysteresis and the

corresponding effect compartment concentration-effect sigmoidal curve for each mode!

drug.

182

Figure 1k0 C) I keo

A)

t kie

____

tkie

____

k12 k2, I

1 Hi 2 1

_

2k21 k21

k1

keo keoB) D)

______

t k2e

____

tk2ek12

Ik12

_

_

1 2 1 2 Ik21 k21 I I

k10 k10 k20

]gure

2M

ivac

uriu

mtr

acuri

urn

Dox

acur

ium

Sim

ula

ted

cen

tral

conce

ntr

atio

ns

1000

0

1000 10

0

—E

ffec

tco

mp.

conc

entr

atio

ns(c

entr

allin

k)S

imul

ated

peri

pher

alco

nce

ntr

atio

ns

—

—E

ffec

tco

mp.

conc

entr

atio

ns(p

erip

hera

llin

k)•

Obs

erve

dpl

asm

aco

ncen

trat

ions

1000

0

1000 10

0

1000

0

1000 10

0

ci D

10-

100 90 80 70

D

60 50 40

30 20-

10 o

-I

10

05

1015

2025

30

Tin

ie(m

iii)

Tim

e(m

m)

05

1015

2025

3035

400

1020

3040

5060

Tim

c(m

m)

10

•O

bse

rved

bloc

k•

••

100

—.

Pre

dic

ted

bloc

k(c

entr

allin

k)10

0-

.—

—---

•90

Pre

dic

ted

bloc

k(p

erip

her

alIi

nk)

bq

8080

••.

•I.

7070

60N

60

r/

•\

5050

•\.

40/

40

30t

30

•\

2020

1010

1015

200

o2

2025

305

400

Tir

ne(m

m)

l’y’

05

0•

/ LN

N

N.

010

2030

4050

60

oc

Tin

e(n

ain)

Tii

ue(n

ain

)

184

ooo

oo

o

oo

o o o o(D (D I- (D

o(D

Q o o(D

o o

rr

(ID

C

G)QrCQ

-Cr.)C

-J

CJD

(IDCC

rG)QrCQ

-dG)

C

zzQc

C

-J

Q

-J

-JQ

>

QQoo

QoQ

QQ

CG)

—G)G)

C C

Q £1

00EE0)0)(1)0)

Q)G)QQ

CG)

0Œ.

CI)0)

C/)G)

C1)G) >

>‘—

—G)G)

C oCG)

Q Q Q o Q Q O Q QD) (D (D J) (D (J

QQQQ

Q Q Q Q Q Q Q Q QD) (D r’- (D (D ‘)- (D (D

(o/) ptpoq tfl3SHtUOJflNI

185

4.4 MANuscRIT No. 4: PHARMAc0KINETIcs AND PHARMACODYNAMICS 0F

MIVACURIUM IN YOUNG AND ELDERLY ADULT PATIENTS AFTER INTRAVENOUS

BOLUS ADMINISTRATION (SouMis À ANEsTHE5I0L0GY)

Julie Laurin, B. Pharm.’, François Donati, M.D. Ph.D.2, France Varin, B.Pharm. Ph.D.3

1. Ph.D. Candidate

Faculté de Pharmacie

Université de Montréal

2. Professor

Département d’Anesthésiologie, Faculté de Médecine

Université de Montréal

3. Professor

Faculté de Pharmacie

Université de Montréal

Correspondence should be addressed to:

Dr. France VarinFaculté de PharmacieUniversité de Montréal2900 boul. Edouard MontpetitC.P. 6128, Succursale Centre-VilleMontréal (Québec)H3C 317CanadaTel: (514) 343-7016Fax : (514) 343-5735

186

The work was performed at the Faculté de Pharmacie, Université de Montréal and

Department ofAnesthesia, Royal Victoria Hospital

Funding: This research was supported by the Canadian Institutes of Health Research

(MA-10274) and the Glaxo Wellcome Company. A CfflR-Rx&D studentship was

awarded to Julie Laurin.

Acknowledgment: The authors would like to thank Johanne Couture for her teclmical

assistance.

Abbreviated Titie: Mivacurium concentration-effect relation in young and elderly aduit

patients

Summary Statement: The concentration-effect relation of mivacurium is flot altered inthe elderly patients.

187

ABSTRACT

Background: The reported increase in the duration of action of mivacurium in the

elderly could flot be explained by changes in pharmacokinetics. Furthermore, the

presence of a significant arteriovenous gradient in the forearm requires a

pharmacokinetic model that includes peripheral elimination. Therefore, the two

objectives of this study were to investigate the concentration-effect relation of

mivacurium in young and elderly aduit patients and to determine the relative

contribution of peripheral elimination to its overail elimination.

Methods: Eight young and eight elderly ASA physical status I or II adult patients

received 0.15 mg!kg mivacurium chloride during a fentanyl-thiopental-nitrous oxide

anesthetic. The mechanical response of the adductor pollicis was recorded. Arterial

blood samples were collected every 10 sec for 2 min and at frequent intervals for 4 h

thereafler. The pharmacokinetic parameters of each isomer of mivacurium were derived

assuming either central elimination (cis cis) or central and peripheral elimination (trans

trans and cis trans). Noncompartmental phamiacokinetic analysis was conducted for

the monoester metabolites. A pharmacokinetic-pharmacodynamic model including a

peripheral link was applied to mivacurium pharmacological concentrations (sum of trans

trans and cis trans).

Resuits: The pharmacokinetic parameters of ail three mivacurium isomers proved to be

similar in young and elderly adult patients as was the concentration-effect relation of the

active moieties. In contrast, the systemic exposure to the monoester metabolites was

increased in elderly patients. Our pharmacokinetic approach indicates that muscle tissue

188

would only account for haif of the metabolic clearance of the two active isomers of

mivacurium in the peripheral compartment.

Conclustons:. Aging does flot affect the disposition and pharmacological effect of

mivacurium. Peripheral elimination explains 40% of the overali body clearance of the

two active isomers ofmivacurium.

189

INTRODUCTION

Many physiological changes occurring with age may influence the pharmacokinetic and

pharmacodynamic parameters of neuromuscular blocking agents. Elimination can be

impaired by aging as a resuit of reduced blood perfusion to both the liver and the

kidneys, together with a reduction in liver size and a significant loss of functional

nephrons”2’3. For example, plasma clearance was reduced and duration of action

prolonged in eÏderly patients receiving doxacurium4, pancuronium5’6, vecuronium7’8 and

rocuronium9”0’11. When drug elimination is flot influenced by renal or hepatic function,

as for cis-atracurium, aging does flot affect the duration of action and plasma

clearance’2’13. The pharmacodynamics of mivacurium has been determined in elderly

patients following a continuous infusion’4”5. In these two studies, the duration of action

of mivacurium has been reported to be increased by approximately 30% in the elderly.

Furthermore, this pharmacodynamic finding cannot be explained by changes in

pharmacokinetics since clearance and elimination haif-life of the three isomers were

similar in young adult and elderly patients’4.

Mivacurium active isomers (trans trans and cis trans) are rapidly hydrolyzed by plasma

cholinesterase to give primary (monoester and alcohol) and secondary (alcohol)

rnetabolites’6. Their in vitro rate of degradation17 was found to be faster than their in

vivo elimination rate in young patients’8. It was therefore hypothesized that the

extravascular distribution of these isomers could delay their overall elimination17.

Furthermore, a recent report demonstrated that as much as 40% of these isomers are

190

hydrolyzed during their passage through the forearm9. Thus, peripheral elimination has

to be taken into account in the estimation oftheir pharmacokinetic parameters.

The two objectives of this study were to investigate the concentration-effect relation of

mivacurium in young and elderly adult patients and to determine the relative

contribution of peripheral elimination to its overali elimination.

MATERIALS AND METHODS

PATIENTS

The study protocol was approved by the Royal Victoria Hospital Ethics Committee

(Montreal, Quebec, Canada). Written informed consent was obtained from each patient

before entry in the study. Eight young adult patients (age range, 18 to 40) and eight

elderly adult patients (age range, 65 to 85) classified ASA physical status I or II who

were scheduled to undergo elective surgery in which the insertion of an arterial cannula

was indicated participated in this study. The two groups of patients were recruited in a

sequential manner, starting with the young aduits. Recmitment of elderly adults started

one year later. Patients showing any evidence of clinically significant psychiatric,

neurological, neuromuscular, pulmonary, or cardiovascular disease, or clinically

significant impairment of renal or hepatic function were excluded. Those taking

medications known or suspected to affect neuromuscular function were also excluded

from the study.

191

ANEsTIIEsIA

Patients were premedicated, if necessary, with either diazepam (0.1-0.2 mg/kg given

orally), lorazepam (0.05 mgfkg given intramuscularly), or midazolam (0.02-0.10 mg/kg

given intravenously or intramuscularly). On arrivai in the operating room, the ECG,

oxygen saturation and blood pressure were monitored non-invasively. A radial artery

was cannulated under local anesthesia. Electrodes were placed over the ulnar nerve of

the contralateral arm, and a force transducer was applied to the corresponding thumb.

Anesthesia was then induced with thiopental (2-10 mg/kg) and fentanyl (0.5-10 .tg/kg)

administered intravenously. Neuromuscular monitoring was started with single stimuli

applied every 10 seconds. When baseline was stable, an intravenous dose of 0.15 mglkg

of mivacurium chloride (Mivacron®, Glaxo Wellcome) was given over 2 sec. Tracheal

intubation was accomplished afier mivacurium administration. Mechanical ventilation

was instituted to keep end-tidal C02 within normal limits (30-35 nmiHg). Anesthesia

was maintained with nitrous oxide (5 0-70%) in oxygen. Additional doses of fentanyl or

thiopental were given as needed to maintain an adequate level of general anesthesia.

Isoflurane, 0.5-1.0 % end-tidal, was added only when recovery to 95% of initial twitch

height was reached. The alveolar end-tidal concentrations of isoflurane were monitored

and recorded at baseline and every 15 minutes following initiation of isoflurane

administration. Patients were also observed carefully for physical signs indicating

possible histamine release.

192

NEUROMUSCULAR MoNIToRING

Neuromuscular function was monitored by recording the evoked twitch tension of the

adductor pollicis muscle in response to supramaximal single twitches (0.2 msec at

0.1 Hz) of the ulnar nerve at the wrist via surface electrodes. The resultant force of

contraction ofthe adductor pollicis was measured using a force transducer (Grass FI-10,

Grass Instrument Co., Quincy, Massachusetts, USA) and the transducer output was

recorded on a polygraph. Neuromuscular function was monitored once the patient lost

consciousness. The single twitch was chosen to monitor the onset phase to minimize the

influence of the stimulation pattem on the pharmacodynamics. At 5 to 10% recovery of

twitch height, the single twitch stimulation was changed to train-of-four stimulation

(2 Hz for 2 sec every 10 sec) in order to describe more accurately the recovery period20.

When recovery was between 50 to 90%, either vecuronium or pancuronium was

administered, if necessary, to maintain surgical relaxation and neuromuscular

measurements were discontinued. At the end of the surgery, and only if deemed

necessary, residual block was reversed with a mixture of edrophonium (0.25-

1.00 mg/kg) and atropine (0.005-0.02 mg/kg).

BL00D SAMPLING

Arterial blood samples were collected in heparin-coated Vacutainer tubes (Becton

Dickinson, Canada) containing 0.1 mg of echothiophate iodide (a plasma cholinesterase

inhibitor). The first arterial sample (5 ml) was taken before mivacurium chloride was

administered. Starting at the time of mivacurium injection, and for 2 min thereafler,

blood was allowed to flow freely out of the cannula into collecting tubes. The flow of

193

blood out ofthe cannula (dead space of 0.6 ml) was approximately 3 ml every 10 sec at

normal arterial pressure. Tubes were changed every 10 sec and the time assigned to

each sample was the midpoint of the interval over which the sample was drawn.

Samples (3 ml) were then collected regularly at 3, 4, 5, 7, 10, 12, 15, 20, 30, 45, 60, 90,

120, 180 and 240 min. Blood samples were kept on ice, centrifuged and the collected

plasma frozen on dry ice and stored between -20 and -70°C until HPLC analysis.

ANALYsIs 0F SAMPLEs

Plasma concentrations of mivacurium isomers and their monoester metabolites were

measured using a specific high-performance liquid chromatographic (HPLC) assay

coupled with fluorometric detection developed in our laborator?1. A solid-phase

extraction procedure allowed good recovery of mivacurium isomers and their

monoesters metabolites. This assay proved to be sensitive (limit of quantitation:

3.9 ng/ml), reproducible, accurate and linear for the observed range of concentrations.

M0DEL AssuMPTIoNs

For the pharmacokinetic modeling of trans trans and cis trans isomers, peripheral

elimination had to be taken into account in view of a recent human study demonstrating

that as much as 40% ofthese two isomers were hydrolyzed during their passage through

the forearm’ . Ignoring peripheral elimination (k20) would resuit in an underestimation

of an exit-site dependent pharmacokinetic parameter22. In contrast, no extraction

was obsen’ed for the less potent cis cis isomer. When drug elimination from the

peripheral compartment is added to the two-compartment model, a fourth micro rate

194

constant (k20) is introduced while the maximum number of solvable micro rate constants

is three (usually k12, k21 and k10). As a resuit, one of the four rate constants has to be

fixed in order to make the model identifiable. When doing the pharmacokinetic

modeling of the trans trans and cis trans isomers, the mean in vitro degradation rate in

human plasma derived recently by our group (trans trans: vit,•o = 0.803 min; cis

trans: k,1 vitro = 0.921 min’)’7 was substituted for the elimination rate constant ftom the

central compartment (k10).

When performing parametric PK-PD modeling for a drug having more than one

pharmacological entity, one has to derive the pharmacological concentration to which

the effect will be linked. Since the cis cis isomer accounts for only 6% of the total

administered dose and its potency in animals is about tenfold smaller than that ofthe two

equipotent isomers (trans trans and cis trans)23, PK-PD modeling has been carried out

with the underlying assumption that mivacurium pharrnacological concentration is the

sum of the trans trans and cis trans only. Hence, the pharmacological dose used in the

PK-PD modeling corresponds to the sum of the respective doses of trans trans (5 7%)

and cis trans (37%). In young adults, we have previously confirmed that the

pharmacokinetic parameters (e.g. VI, V2, Œ, 3) derived individually for each isomer are

flot significantly different from those derived using the pharmacological concentration24.

In view of mivacurium’s short elimination half-life, an extensive blood sampling was

deemed essential afler the administration of an intravenous bolus18. As our protocol

allowed a good characterization of the intravascular mixing phase, the plasma

concentration immediately following the peak concentration (approximately at 0.75 mm)

195

was used as the first point for the pharmacokinetic modeling where an instantaneous

input ftmction was assumed. Using the young aduit patients data, the absence of bias

introduced by the model was verified by comparing the area under the curve derived

from the compartmentai analysis with that previously derived using a noncompartmental

analysis that included the intravascular mixing phase’8.

PHARMAc0KINETIc ANALYsIs

The pharmacokinetic parameters of ail three isomers as well as those of the

pharmacological concentration were derived using a traditional two-compartment model

with central (k10) elimination only. Adequacy of the two-compartmental model was

confirmed by different statistical approaches e.g. AIC value25, F-test and the coefficient

of variation ofthe parameter’s mean estimate. Ail pharmacokinetic analyses were done

using raw data only. A weighting ftmction of 1/Q,redicted?) was used when fitting the

model to plasma data. Point estimates and pharmacokinetic parameters were optimized

using a standard minimization method (Levenberg and Hartley modification of the

Gauss-Newton algorithm)26. Plasma concentration-time profiles were analyzed using

WinNonlin 1.1 sofiware (Scientific Consulting Inc. WinNonlin, Cary, NC). The

following exit-site independent parameters were determined for each of the three

isomers: the distribution(a) and elimination (f3) rate constants and their corresponding A

and B coefficients; the volume of the central compartment (Vi); the total clearance (Cl);

the distributive clearance from the peripheral to the central compartment (Cl21). The

following exit-site dependent parameters were also derived: the transfer rate constant

from the central to the peripheral compartment (k,2, ). the transfer rate constant from the

196

peripheral to the central compartment (k21, ). the exit rate constant from the central

compartment (k10, ); the volume of distribution at steady state ); the distributive

clearance from the central to the peripheral compartment (CI12, ).

To take into account the peripheral elimination of the two active isomers, the exit-site

dependent pharmacokinetic parameters, k12, k21, and k20, were sequentially

recalculated with the assumption that k10 = k1 vitro• The km vitro value for each isomer was

previously determined in young aduits (please refer to Discussion for justification)17.

First, the value of k12, was calculated as per our explanatory model22. The k21,

value was obtained using a basic theorem arising from the two-compartment

pharmacokinetic model, x.F3 = E1.E2 — k12.k21 where E1 k12+k10 and E2 = k21+k2026. It

follows that the k12.k21 product will not vary as k20 is modified. This was previously

confirmed for mivacurium in the young group22. Accordingly, k21, was calculated by

dividing the k12.k21 product obtained when assuming central elimination only by the

recalculated k12 (k12, Lastly, k20 was deduced from the constant E2. These micro

rate constants were then used to calculate and Cl12,

Noncompartmental pharmacokinetic analysis was conducted for the monoester

metabolites. The area under the curve (AUCoflf), the maximum plasma concentration

(Cmax), the time to maximum plasma concentration (Tmax) and the terminal elimination

haif-life (11/2) were calculated using standard formulae27.

197

PHARMAc0DYNAMIcs

The degree of neuromuscular block was described as percentage twitch height

depression relative to the baseline obtained immediately before mivacurium injection.

When the train-of-four stimulation was used, only the first twitch (T1) was considered

and compared to the baseline twitch, giving comparable results to those obtained with

the single twitch stimulation20. The times from injection of mivacurium to maximum

block and to 25%, 50%, and 75% T1 recovery were also determined.

PHARMAc0KINETIc-PHARMAc0DYNAMIc ANALYsIs

The pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis was conducted using a two-stage

parametric approach where the effect compartment was linked to the peripheral

compartment, as previously described for mivacurium24. Hence, the pharmacokinetic

parameters used to derive the equilibrium rate constant (ke) between the peripheral

compartment and the effect compartment were fixed to the pharmacokinetic parameters

obtained for mivacurium pharmacological concentrations. The effect compartment

concentration at 50% block (EC50) and the siope factor (y) were determined using the

sigmoid Emax model28. The WinNonlin program was also used to fit the PK-PD model

to the data using a weight of 1.

STATI5TIcAL ANALYsIs

The pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters of mivacurium in the elderly

group were compared with those obtained in the young group using the Student t test for

unpaired data or a Mann-Whitney Rank Sum test when normality test failed. The

198

threshold for statistical significance was set at 0.05. Data are presented as mean values

±SD.

RESULTS

DEMOGRAPHIC DATA

Demographic data of the study population are presented in Table 1. The age range was

between 25 and 40 yr for the young adult group and between 71 and 82 yr for the elderly

aduit group. There was a greater proportion ofmen in the young group compared to the

elderly group where the proportion ofmen and women was identical. Patients in the two

groups had comparable body weight. One elderly male patient was excluded from the

pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluations because oftechnical problems (W

line patency).

PHARMAc0KINETIcs 0F MIvAcuRIuM ISOMERS

Figure 1 shows the plasma concentration-time curves for each of the three isomers of

mivacurium in all patients. The resulting exit-site independent pharmacokinetic

parameters for the isomers and the pharmacological concentration are summarized in

Table 2 while Table 3 summarizes the exit-site dependent pharmacokinetic parameters

for the isomers. In two young aduit patients, it was impossible to calculate the exit-site

dependent parameters for the trans trans isomer as the vitro value was to fast compared

to the in vivo terminal elimination rate. Overali, there was no statistical difference in the

pharmacokinetic parameters of mivacurium isomers between young and elderly aduit

199

patients with the exception of a significant decrease in the k21, of the cis trans isomer

in the elderly group (p = 0.03 1).

PHARMAc0KINETIcs 0F MIvAcuRIuM METAB0UTEs

Figure 2 shows the plasma concentration-time curves for each of the monoester

metabolites in ail patients and Table 4 summarizes the resulting noncompartmental

pharmacokinetic parameters. As shown in figure 2, the concentration obtained for the

elderly adults were generally higher than those obtained for the young adults at all times.

This observation is translated by a statistically significant increase in Cmax, Tmax and

AUCo..f in the elderly group. There was however no significant difference in the T112.

When deriving the AUCof, the % extrapolation was always less than 20%.

PHARMAc0DYNAMIcs

Pharmacodynamic data are presented in Table 5. There was no statistical difference

between the two groups in any of the pharmacodynamic parameters. During the

recovery period, when the stimulation pattem was switched from the single twitch to the

train-of-four, the height ofthe first twitch remained the same.

PHARMAc0KINETIc-PHARMAc0DYNAMIc M0DEUNG

Figure 3 shows the observed and predicted pharmacological plasma concentrations as

well as the observed and predicted effects in one patient from each group exhibiting a

median fit. The resulting pharmacokinetic-pharmacodynamic parameters are presented

200

in Table 6. There was no statisticai difference between the two groups in any of the

pharmacodynamic parameters.

DISCUSSION

This study represents the first attempt to derive the pharmacokinetic parameters of

mivacurium in eiderly patients foliowing an intravenous bolus administration.

Mivacurium apparent volume of distribution was flot aitered in our eiderly patients.

This finding is consistent with the fact that the distribution of neuromuscular blocking

drugs is mostly confined to the extracellular compartment and that the volume of the

latter remains unchanged in the elderly29. The terminal elimination haif-lives anWor

clearances of ail three isomers were also similar in young and elderly patients, in

agreement with the findings reported by Ostergaard et al’4 where two bolus doses were

followed by an infusion regimen adjusted to maintain a neuromuscular blockade within

the range of 91-99% of T1 depression. Indeed, a large reduction (more than 70%) in the

plasma cholinesterase activity has been found necessary to induce a prolongation of the

effect of succinylcholine30.

Peripheral elimination of a drug is usually revealed by the presence of enzymatic or

spontaneous hydrolysis in plasma. For such cases, a pharmacokinetic approach where

the dmg in vitro degradation rate constant in human plasma (k1 vitro) is substituted to k20

was first proposed by Fisher et al31. More recently, an explanatory model22 was

developed to assess the impact of various degrees of peripheral elimination on the

estimation of exit-site dependent PK parameters for muscle relaxants. A specific

application was proposed where the elimination half-life (Fi) value would be assigned to

201

k20. This was recently applied for succinylcholine in anesthetized patients32. However,

this approach is only indicated when f3 and k0 vit,•o have been shown to be similar in the

same patient, which is not the case in the present study. In a previous study, we reported

k,1 vitro values for the two most active isomers (trans trans and cis trans) in healthy

volunteers’7 that are at least twofold faster than their respective in vivo elimination rate

constant (f3) herein obtained in patients. The possibility that this discrepancy might

resuit from an artefact (population, methodology) is excluded since these k10 vitro values

confimi those obtained by another group33.

We previously hypothesized that the extravascular distribution of mivacurium active

isomers could delay their overali elimination from the body’7. This wouïd in tum imply

that the enzymatic rate of degradation in the peripheral compartment differs from that in

the central compartment. In this case, assigning vitro to k20 would be erroneous. In

fact, attempts to derive PK parameters with this assumption resulted in model

misspecification as negative values for k12 and k21 were observed in ail of our patients.

Afier re-examining our in vitro results, it became obvious that the in vitro rate of

degradation in plasma would be more representative of that occurring centrally in vivo.

When k0 vitro was assigned to k10, we assumed that no significant organ-based (renal or

hepatic) elimination occurs in the central compartment. for mivacurium active isomers,

this can easily be justified in view of their extremely rapid plasma clearance. When the

pharmacokinetic parameters were recalculated using that assumption, the elimination

rate from the peripheral compartment was found to be slower than that occurring

centrally which is consistent with our in vitro results. Ideally, k10 vitro values should be

202

determined for each patient. As the in vitro studies were not initially planned, the k111 vitro

values had to be measured in a different population’7. This limitation, reviewed in

details elsewhere22, does flot invalidate our study design. for the trans trans isomer,

fixing k10 to a predetermined k0 vitto value !ed to a mode! misspecification (negative rate

constants) in only two young aduit patients. This could have been foreseen in view of

the relatively siower elimination half-lives of mivacurium active isomers compared to

those of the 13 other patients.

In a two-compartment mode! with centra! elimination only, the distributive clearances

(Cl12, C!21) are equal in both directions. When peripheral elimination is added to the

model, the distribution equilibrium is dismpted22 and the percentage of drug that is

drained into the peripheral compartment (Cl12) becomes greater than that in the central

compartment (Cl21). For mivacurium, the impact of peripheral elimination was

significant as shown by a three- to four-fold increase in Cl12.

In our study, the contribution of the metabolic clearance in the peripheral compartment

(C!20) to the total body clearance is approximately 40% (Cl20 = k20.V2). We have

previously estimated that the muscle metabolic clearance cou!d represent as much as

16% of total body clearance of mivacurium active isomers afier steady state infusion in

anesthetized patients’9. This would indicate that tissues other than muscle contribute to

the overall body clearance of mivacurium. The body distribution of plasma

cholinesterase in human is yet to be determined.

For drugs undergoing periphera! elimination, total body clearance estimation will vary

according to the sampling site. Under steady-state conditions, the total body clearances

203

of mivacurium active isomers obtained from venous sampling14”9’34 were overestimated

by at least 50% when compared to those obtained herein with arterial sampling. When

these clearances are corrected with the previously estimated arterio-venous gradient for

each isomer’ , our values do flot differ significantly.

for the monoester metabolites, we observed a significant increase in the systemic

exposure in the elderly group in agreement with Ostergaard et al’s study’4. In contrast,

the elimination half-iife was flot significantly prolonged in our elderly patients and it is

most likely that sampling duration was not long enough in our study. Overall, these

resuits are compatible with a reduced renal function in eiderly patients.

It is worth mentioning that, in both groups, the “pharmacological haif-life” estimated

with the 25-75% recovery index is two-fold longer than the biological half-life of

mivacurium pharmacological concentrations. This wouid be in support to a siower

elimination in the peripheral compartment. The systemic exposure to the monoester

metabolites was significantly higher in the elderly and did flot resuit in a longer duration

of action. This finding would support the alleged iow pharmacological activity of the

metabolites’4.

A peripheral link model was previously shown to be necessary for adequate

pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of mivacurium pharmacological

concentrations24. This model permits a graduai input of the muscle relaxant in the

peripheral compartment instead of an instantaneous input in the central compartment. It

follows that the elapsed time between peak effect and peak concentration is shorter and

thus mivacurium equilibration delay is expected to be shorter with a peripheral link

204

compared to a central link (7 min vs 40 min)24. For mivacurium, there were no

differences in the PK-PD parameters between both young and elderiy groups. This is in

contrast with what was reported for other neuromuscular blocking agents using a central

link4”3 where the siower keo observed was attributed to a reduction in muscle blood flow

in elderiy patients. With a peripheral link, dmg distribution into the peripheral

compartment is no longer a rate limiting step.

CONCLUSION

The pharmacokinetic parameters of ail three mivacurium isomers proved to be similar in

young and eiderly aduit patients as was the concentration-effect reiation of the active

moieties. In contrast, the systemic exposure to the monoester metaboiites was increased

in elderiy patients. Our pharmacokinetic approach indicates that muscle tissue would

only account for haif of the metaboiic clearance ofthe two active isomers ofmivacurium

in the peripheral compartment.

205

REFERENCES

1 Ritshel WA: Pharmacokinetic changes in the elderly. Methods Find Exp Clin

Pharmacol 1987; 9:161-166

2 Yuen GJ: Altered pharmacokinetics in the elderly. Clin Geriatr Med 1990; 6:257-267

AnnesleyT: Pharmacokinetic changes in the elderly. Clin Lab Sci 1990; 3:100-102

Gariepy LP, Varin F, Donati F, Salib Y, Bevan DR: Influence of aging on the

pharmacokinetics and pharmacodynamics of doxacurium. Clin Phamacol Ther 1993;

53:340-347

Duvaldestin P, Saada J, Berger IL, D’Hollander A, Desmonts 1M: Pharmacokinetics,

pharmacodynamics and dose-response relationships of pancuronium in control and

elderly subj ects. Anesthesiology 1982; 56:36-40

6 McLeod K, Hull CI, Watson Ml: Effects of ageing on the pharmacokinetics of

pancuronium. BrlAnaesth 1979; 51:435438

Lien CA, Matteo RS, Omstein E, $chwartz AE, Diaz J: Distribution, elimination and

action of vecuronium in the elderly. Anesth Analg 1991; 73:39-42

$ McCarthy G, Elliott P, Mirakhur RK, Cooper R, Sharpe TDE, Clarke RSJ: Onset and

duration of action of vecuronium in the elderly: comparison with adults. Acta

Anaesthesiol Scand 1992; 36:383-386

206

Matteo RS, Ornstein E, Schwartz AE, Ostapkovich N, Gilbert Stone J:

Pharmacokinetics and pharmacodynamics of rocuronium (ORG 9426) in elderly surgical

patients. AnesthAnalg 1993; 77:1193-1197

10 Bevan DR, Fiset P, Balendran P, Law-Min JC, Ratcliffe, Donati F: Pharmacodynamic

behaviour ofrocuronium in the elderly. Can J Anaesth 1993; 40:127-132

Ornstein E, Matteo R$: Pharmacokinetics of rocuronium in elderly surgical patients.

European Journal ofAnaesthesiology 1994; 11:59-62

12 Ornstein E, Line CA, Matteo RS, Ostapkovich ND, Diaz J, Wolf KB:

Pharmacodynamics and pharmacokinetics of cisatracurium in geriatric surgical patients.

Anesthesiology 1996; 84:520-525

13 Sorooshian SS, Stafford MA, Eastwood NB, Boyd AH, Huil CJ, Wright MC:

Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cisatracurium in young and elderly aduit

patients. Anesthesiology 1996; 84:1083-1091

14 Ostergaard D, Viby-Mogensen J, Pedersen NA, Hoim H, Skovgaard LT:

Pharmacokinetics and pharmacodynamics of mivacurium in young aduit and elderly

patients. Acta Anaesthesiol Scand 2002; 46:684-69 1

15 Maddineni VR, Mirakhur RK, McCoy EP, Sharpe TDE: Neuromuscular and

heamodynamics effects ofmivacurium in elderly and young aduit patients. Br J Anaesth

1994; 73:608-612

207

16 Savarese JJ, Hassan HA, Basta SJ, Embree PB, Scott RPF, Sunder N, Weakly JN,

Wastila WB, Hassan AE: The clinical neuromuscular pharmacology of mivacurium

chloride (3W B1O9OU). Anesthesiology 1988; 68:723-732

17 Laurin J, Donati F, Varin F: Stereoselective in vitro degradation pattem of

mivacurium in human plasma. Br J Anaesth 2002; 89:832-838

Lacroix M, Donati F, Varin F: Pharmacokinetics of mivacurium isomers and their

metabolites in healthy volunteers after intravenous bolus administration.

Anesthesiology 1997; 86:322-330

19 Ezzine S, Donati F, Varin F: Mivacurium arteriovenous gradient during steady state

infusion in anesthetized patients. Anesthesiology 2002; 97:622-629

20 Ah HH, Savarese II: Monitoring of neuromuscular function. Anesthesiology 1976;

45:216-249

21 Lacroix M, Tu 1M, Donati F, Varin F: High-Performance liquid chromatographic

assays with fluorometric detection for mivacurium isomers and their metabolites in

human plasma. J Chromatogr Biomed appl 1995; 663:297-307

22 Laurin J, Nekka F, Donati F, Varin F: Assuming peripheral elimination: Its impact on

the estimation of pharmacokinetic parameters of muscle relaxants. J Pharmacokin

Biopharm 1999; 27:491-512

208

23 Maehr RB, Belmont MR, Wray DL, Savares JJ, Wastila WB: Autonomic and

neuromuscular effects of mivacurium and its isomers in cats (Abstract). Anesthesiology

1991 ;75 (suppl):A772

24 Laurin J, Donati F, Nekka F, Varin F: Peripheral link model as an alternative for PK

PD modeling of drngs having a very short elimination haif-life. J Pharmacoldn

Biopharm 2001; 28:7-25

25 Yamaoka K, Nakagawa T, Uno T: Application of Akaike’s Information Criterion

tAlC) in the evaluation of linear pharmacokinetic equations. J Pharmacokin Biopharm

1978; 6:165-175

26 Hartley HO: The modified Gauss-Newton method for fitting of non-linear regression

functions by least squares. Technometrics 1961; 3:269-280

27 Gibaldi M, Perrier D: Pharmacokinetics (Drugs and Pharmaceutical Sciences) Vol. 15,

2’ Edition, Marcel Dekker, NY, 1982

28 Holford N}TG, Sheiner LB: Understanding the dose-effect relationship: Clinical

application of pharmacokinetic-pharmacodynamic models. Clin Pharmacokin 1981;

6:429-453

29 Rossman I. Clinical geriatrics. 2nd Edition, lB Lippincott, Philadeiphia, 1979

30 Vickers MD: The cholinesterases and their significance to the anaesthetist using

muscle relaxants. Br J Anaesth 1963; 35:528-534

209

31 Fisher DM, Canfeli PC, Fahey MR, Rosen JI, Rupp SM, Sheiner LB, Miller RD:

Elimination of atracurium in humans: Contribution of Hofmann elimination and ester

hydrolysis versus organ-based elimination. Anesthesiology 1986; 62:6-12

32 Roy J, Donati F, Boismenu D, Varin f: Concentration-effect relationship of

succinylcholine chloride during propofol anesthesia. Anesthesiology 2002; 97:1082-

1092

Wiesner G, Gruber M, Keyl C, Schneider A, Drescher J, Hobbhahn J: In vitro effects

of fluoride on pseudocholinesterase activity and the metabolism 0f cis-trans and trans

trans isomers ofmivacurium. Anesthesiology 2001; 95:806-807

Lien CA, Schmith VD, Embree PB, Belmont MR, Wargin WA, Savarese II: The

phanTlacokinetics and pharmacodynamics ofthe stereoisomers ofmivacurium in patients

receiving nitrous oxide/opioidi’barbiturate anesthesia. Anesthesiology, 1994; 80:1296-

1302

Qo

o

Tab

le1.

Pat

ien

tD

emo

gra

ph

icC

har

acte

rist

ics

ASA

Cla

ssS

exA

geW

eigh

t

III

FM

(yr)

(kg)

YoungA

dult

53

26

32±

570±

15

Eld

erly

Adu

lt2

64

475

±4

68±

11

Dat

aar

ep

rese

nte

das

mea

n±

SDA

SA:

Am

eric

anS

ocie

tyof

Ane

sthe

siol

ogis

ts

C Tab

le2

Exit

-Sit

eIn

dep

enden

tP

har

mac

okin

etic

Par

amet

ers

ofM

ivac

uriu

mIs

om

ers

and

Phar

mac

olo

gic

alC

on

cen

trat

ion

AB

a13

V1T

12ci

0121

n(n

g/m

I)(n

g/m

I)(m

in1)

(min

1)(L

/kg)

(mm

)(m

I/m

in!k

g)(m

l/m

in!k

g)tr

ans-t

rans

miv

acuri

um

Young

Adu

lt8

4072

±23

2027

6±

179

1.68

±0.

640.

281

±0.

109

0.02

3±

0.01

03.

0±

1.6

25.6

±6.

26.

3±

2.6

Eld

erly

Adu

lt7

4725

±22

3216

4±

901.

81±

0.59

0.22

3±

0.06

70.

021

±0.

011

3.5

±1.

426

.3±

6.9

5.4

±2.

4

cis

-tra

ns

miv

acuti

um

Young

Adult

829

55±

1606

136

±57

2.21

±0.

540.

378

±0.

101

0.01

9±

0.00

71.

9±

0.4

32.0

±6.

75.

9±

2.5

EId

erIy

Adu

It7

3364

±20

2786

±31

2.34

±0.

600.

357

±0.

142

0.01

9±

0.01

12.

3±

1.1

34.8

±11

.65.

1±

2.8

Pha

rmac

olog

ical

Con

cent

rati

onY

ou

ng

Adu

lt8

6638

±39

7636

0±

157

1.81

±0.

700,

319

±0.

134

0.02

4±

0.01

12.

7±

1.5

28.8

±6.

95,

8±

2.3

EId

erIy

Adult

783

34±

4252

250

±13

72.

02±

0.80

0.25

5±

0.08

90.

021

±0.

013

3.1

±1.

428

.8±

8.7

4.9

±2.

0

cis

-cis

miv

acuri

um YoungA

dult

83

15

±18

43

2±

71.

01±

0.4

40.0

36±

0.0

11

0.0

30

±0

.01

321.3

±7.5

7.0

±1.

31

5.6

±2

.7E

lder

lyA

dult

733

9±

132

25±

41.

36±

1.08

0.03

2±

0.00

50.

027

±0.

011

22.2

±3.

48.

1±

2.0

20.1

±11

.9

Dat

aar

ep

rese

nte

das

mea

n±

SD

A=

pla

sma

conc

entr

atio

nat

t0co

rres

pond

ing

toth

eex

trap

olat

ion

from

the

dist

ribu

tion

curv

e;B

=pl

asm

aco

ncen

trat

ion

att0

corr

espo

ndin

gto

the

extr

apol

atio

nfr

omth

edi

stri

buti

oncu

rve;

Œ=

initi

aldi

stri

buti

onra

teco

nsta

nt;

13=

term

inal

elim

inat

ion

rate

cons

tant

;V1

=V

olum

eof

dist

ribu

tion

ince

ntra

lco

mpa

rtm

ent;

T112

term

inal

elim

inat

ion

half

-lif

e;C

l=

tota

lbo

dycl

eara

nce

;CL

21in

terc

ompa

rtm

enta

lcl

eara

nce

oQ

oT

able

3E

xit

-Sit

eD

epen

den

tP

har

mac

ok

inet

icP

aram

eter

sof

Mvac

uri

um

Iso

mer

s

k12

+k2

1k1

0+

k20

v+

ci12

+n

(min

1)(m

in1)

(min

1)(m

in1)

(L/k

g)(m

I!m

in/k

g)

tran

s-tr

ans

miv

acuri

um

Young

Adu

It6

1.04

67±

0.43

540.

1591

±0.

0675

08

03

0.26

98±

0.10

700.

058

±0.

010

17.2

±3.

7E

lder

lyA

du

lt7

0.9

536±

0.5

686

0.0

953±

0.0

378

.0.1

819±

0.0

879

0.0

78

±0

.02

915.2

±4.7

cis-

tran

sm

ivac

uri

um

YoungA

dult

81.2

024±

0.5

577

0.1

366±

0.0

599

0921

0.3

29

7±

0.1

21

10

.06

4±

0.0

15

20.1

±4

.6

Eld

erly

Adu

lt7

1.37

02±

0.58

610.

0786

±0.

0186

*0.

3316

±0.

1511

0.08

0±

0.04

222

.2±

9.1

cis-

cis

miv

acuri

um

Young

Adu

It8

0.64

18±

0.32

870.

1299

±0.

0390

0.27

39±

0.10

980

0.15

61±

0.03

6615

.6±

2.7

Eld

erly

Adu

lt7

0.92

41±

0.87

470.

1163

±0.

0345

0.35

28±

0.18

750.

1909

±0.

0467

20.1

±11

.9

Dat

aar

epre

sente

das

mea

n±

SD;

*p<

0.0

5

Par

amet

ers

wer

eca

lcul

ated

assu

min

gk1

0=

k1vi

trofo

rth

etr

ans

tran

san

dci

str

ans

isom

ers

(val

ues

take

nfr

omL

auri

net

aI.,

2002

)

and

k20

=O

for

the

cis

cis

isom

er

k1.,

=tr

ansf

erra

teco

nst

ant

from

the

cent

ral

toth

epe

riph

eral

com

part

men

t;k2

1=

tran

sfer

rate

const

ant

from

the

cent

ral

toth

epe

riph

eral

com

part

men

t;

k10

=el

imin

atio

nra

teco

nst

ant

from

the

cent

ral

com

part

men

t;k2

0=

elim

inat

ion

rate

const

ant

from

the

peri

pher

aico

mpa

rtm

ent;

V=

volu

me

of

dist

ribu

tion

atst

ead

yst

ate;

cl12

inte

rcom

part

men

tal

clea

rance

QQ

Tab

le4

No

nco

mp

artm

enta

lP

har

mac

okin

etïc

Par

amet

ers

ofM

ivac

urï

um

Met

abo

lite

s

nCm

axTm

axA

UC

01f

T112

(ng/

ml)

(mm

)(n

g*m

in!m

l)(m

m)

tran

sm

onoest

er

Yo

un

gA

du

lt8

62

4±

24

10

.48

±0

.08

15622±

4776

83.0

±20.5

ElU

erIy

Adu

It7

1542±

421*

0.5

6±

0.1

5*

23

218±

5639*

76.2

±11

.4

cis

monoest

er Y

oung

Adu

lt8

658

±27

00.

48±

0.08

1819

9±

4879

100.

8±

15.4

Eld

erly

Adu

lt7

1668

±48

1*0.

56±

0.15

*28

138

±88

67*

92.3

±17

.2

Dat

aar

ep

rese

nte

das

mea

n±

SD;

*P

<0

.05

°max

=M

axim

umpl

asm

aco

ncen

trat

ion;

Tmax

=T

ime

tom

axim

umpla

sma

conc

entr

atio

n;A

UC

Qflf

=A

rea

unde

rth

e

curv

efr

omti

me

Oto

infi

nity

;1

1/2

=T

erm

inal

elim

inat

ion

half

-lif

e

ûo

Q

Tab

le5.

Ph

arm

aco

dy

nam

icD

ata

ofM

ivac

uriu

m

Max

imum

Tim

eto

Rec

over

yti

mes

Rec

over

y

nbl

ack

max

imum

bloc

kta

25%

to50

%ta

75%

inde

x

(¾)

(mm

)(m

m)

(mm

)(m

m)

(mm

)

Yo

un

gA

du

lt8

95.5

±6.

35.

6±

1.2

13.9

±4.

217

.3±

4.8

21.0

±5.

77.

1±

1.8

Eld

erly

Ad

ult

795

.1±

11.2

5.6

±1.

31

6.8

±4

.41

9.6

±4

.623.7

±4.6

7.1

±0

.8

Dat

aar

ep

rese

nte

das

mea

n±

SD

ÔQ

o

Tab

’e6.

Phar

mac

okin

etic

-Phar

mac

odynam

icP

aram

eter

sD

eriv

edfr

omM

ivac

uriu

mP

har

mac

olo

gic

alC

once

ntr

atio

ns

eo°

Gam

ma

AIC

(min

)(n

glm

l)

YoungA

dult

80

.1012±

0.0

445

130±

43

4.1

±1

.01

59

±1

9E

lder

lyA

dult

70.

1030

±0.

0621

110

±32

4.1

±1.

016

6±

31

Dat

aar

ep

rese

nte

das

mea

n±

SD

“J

216

FIGURE LEGENDS

Figure 1: Individual concentration-time cuwes for each isomer of mivacurium in young

aduit (solid une) and elderly aduit (dotted une)

Figure 2: Individual concentration-time curves for each monoester metabolite of

mivacurium in young aduit (solid une) and elderly aduit (dotted une)

Figure 3: Observed vs predicted mivacurium pharmacological concentration (upper

panel) and neuromuscular block (lower panel) for a young and elderly patient exhibiting

a median fit.

oo

o(D

o(D

o

oç’)

217

EzDoD>

EO)

o,0)

o

ç’)

(D

(D

(D

ED

D>

EDDD

(O

(D

H

(D

H

(D

H

E

D>

EDDD

DDD

1)

DC)

u-

ç’)

(D

(Dç)

(De’)

(DC’)

(D

(D

(D

(D

(D o (D(D (D (D(D (D(D —

(w/u) UOi13.flUaDUOD EWSEJd

C1

w

u-

Z -d

21$

Q10

(“j

QU)QoCoEQ)o

Q10

bQ

Q10

Q10(“j

N

H

QQ(“J

:iQu,

Q

QU)QoCoEQ)C

QQQQ

QQ

Q

(JuI/u) uo uouo

01

M

0)

(D—

C

0)

01

C

C

01

MC

•

(D

I

H

(D

I

C

01

MC

MivacuriumPharmacologicalConcentration(ng/rnl)

CCC

01CC

NeurornuscularBlock(%)

-M()-0)0))01CDQCCCCCCCCCC

-n

w

oCz(O>(DC

zpM

C

M

0)

01

C

M

0)

01

MC

C

(n

C

Cil

H

(D

I.M01

O)C

O)01

o mo-(D

>o-C

zp0)

M(Dl

O)C

O)01

6tZ

220

5 DISCUSSION

5.1 ÉLIMINATION PÉRIPHÉRIQUE

Pour les médicaments qui subissent une élimination indépendante de tout organe, il est

nécessaire d’utiliser des modèles pharmacocinétiques où l’élimination du médicament

peut prendre place à la fois dans le compartiment central (k10) et dans le compartiment

périphérique (k20). La seule façon de rendre ce modèle pharmacocinétique

mathématiquement identifiable consiste à fixer une des quatre microconstantes (k12, k21,

k10 et k20). Comme ces dernières ne peuvent être mesurées directement, une prémisse

doit être émise quant à la valeur à attribuer à l’une d’entre elles. Jusqu’à ce jour, cette

prémisse a concerné exclusivement la valeur de k20. Dans le domaine de l’anesthésie, il

est devenu pratique courante d’assigner la valeur de vitro à k20 lors de la modélisation

pharmacocinétique de l’atracurium (Fisher et al., 1986) et du cis-atracurium (Lien et al.,

1996; Sorooshian et al., 1996; Schmith et al., 1997 a; Schmith et al., 1997 b; Tran et al.,

1998; Bergeron et al., 2001).

Avant de discuter de ce qui devrait guider notre choix quant à la valeur à assigner à k20,

il importe d’abord d’évaluer l’impact d’assumer une élimination par le compartiment

périphérique sur l’estimation des paramètres pharmacocinétiques reconnus comme

dépendants du site d’élimination (Vd5, Vd,8, X2) et d’en comprendre la signification.

Ainsi, le premier manuscrit présenté dans cette thèse avait pour objectif principal

d’évaluer l’impact d’assumer différents degrés d’élimination périphérique sur

l’estimation des paramètres pharmacocinétiques. Pour ce faire, nous avons développé

221

un modèle pharmacocinétique exploratoire dans lequel l’importance relative de

l’élimination périphérique (R) est exprimée par le ratio k20/k10. Afin de vérifier si

l’impact d’assumer une élimination périphérique est le même d’un médicament à l’autre,

ce modèle exploratoire fut appliqué à des données plasmatiques déjà publiées par notre

laboratoire sur trois différents relaxants musculaires. Il s’agit du mivacurium (Lacroix et

aÏ., 1997), de l’atracurium (Ducharme et al., 1995) et du doxacurium (Zhu et aÏ., 1997).

Nos résultats démontrent clairement que les paramètres pharmacocinétiques d’un

médicament de courte demi-vie seront plus affectés par la présence d’une élimination

périphérique que ceux d’un médicament dont la demi-vie est longue. Ainsi, pour le

doxacurium, l’impact d’ignorer une élimination périphérique alors qu’elle existe est

pratiquement négligeable. Par ailleurs, pour les isomères actifs du mivacurium (trans

trans et cis trans), le fait d’ignorer une élimination périphérique entraîne une sous-

estimation significative des paramètres pharmacocinétiques dépendants du site

d’élimination. Une différence dans l’équilibre de distribution entre le compartiment

central et le compartiment périphérique serait à l’origine de cette observation. Ainsi,

pour les médicaments dont la demi-vie est plus longue tels que le doxacurium,

l’atracurium ainsi que l’isomère cis cis du mivacurium, la distribution est plus rapide

que l’élimination et très peu de médicament est éliminé avant l’atteinte de l’équilibre de

distribution. À l’opposé, l’élimination des isomères actifs du mivacurium est

extrêmement rapide et une grande proportion du médicament est éliminée durant la

phase initiale de distribution. Cette différence s’explique également par la comparaison

de la portion de l’aire sous la courbe totale qui est occupée par la phase de distribution.

222

En fait, la phase de distribution représente plus de 70 % de l’aire totale pour les isomères

actifs du mivacurium comparativement à 13 % pour le doxacurium.

Bien que les processus physiologiques qui déterminent la distribution soient

indépendants de ceux qui gouvernent l’élimination, ils sont mathématiquement reliés

dans un modèle à deux compartiments avec élimination centrale et périphérique.

Aucune des microconstantes ne peut donc être calculée de façon indépendante

puisqu’elles sont toutes interreliées. Tel que démontré par notre modèle exploratoire,

plusieurs valeurs de R peuvent expliquer une même série de données plasmatiques. En

présence d’élimination périphérique, chacune des microconstantes est modifiée de façon

à préserver la relation entre les microconstantes et les macroconstantes c’est-à-dire

a3=E •E —k •k et Œ+3=E1+E2 (Gibaldi etPerrier, 1982).

Ainsi, à mesure que l’on augmente l’importance de l’élimination périphérique, la valeur

numérique du volume de distribution apparent du médicament dans le compartiment

périphérique n’a d’autre choix que d’augmenter. Pour un médicament dont l’élimination

est plus lente que la distribution, ce dernier occupe déjà son volume de distribution au

moment où l’élimination devient importante. Ainsi, le fait qu’il y ait ou non une

élimination par le compartiment périphérique n’affectera que très peu ou pas du tout son

volume de distribution.

Il s’en suit que l’augmentation des paramètres PK dépendants du site d’élimination

(Vd, Vd, X,) est inhérente au modèle à deux compartiments avec élimination centrale

223

et périphérique. Cette observation démontre dans quelle mesure la modélisation PK

compartimentale peut s’éloigner de la réalité physiologique.

Lorsque le modèle exploratoire est appliqué aux données plasmatiques des isomères

actifs du mivacurium (trans trans et cis trans) et qu’on simule une situation où

l’élimination serait identique dans les compartiments central et périphérique (R = 1), les

valeurs de Vd sont augmentées d’un facteur de 2. En fait, Lacroix et al. (1997)

attribuaient les petits Vd5 obtenus pour les isomères actifs du mivacurium à une

élimination possible par le compartiment périphérique. Il semble par ailleurs que la

correction pour l’élimination périphérique ne parvienne pas à corriger totalement

l’estimation. Même à des valeurs beaucoup plus élevées de R, le Vd des isomères trans

trans et cis trans demeurerait quand même inférieur au volume du compartiment

extracellulaire (0.2 L/kg) reconnu physiologiquement comme l’espace de distribution

des relaxants musculaires. En raison de la clairance plasmatique extrêmement rapide de

ces isomères, seule une faible proportion de la quantité administrée a la possibilité

d’atteindre le compartiment périphérique avant d’être éliminée de l’organisme limitant

ainsi leur distribution. C’est probablement ce qui explique pourquoi la sous-estimation

de Vd subsiste même après correction pour la présence d’une élimination par le

compartiment périphérique.

Dans un modèle pharmacocinétique compartimental, l’utilité première du compartiment

périphérique est de décrire correctement le déclin multiexponentiel des concentrations

plasmatiques d’un médicament en fonction du temps. Ainsi, la concentration dans le

compartiment périphérique (C2) est hypothétique et correspond à une quelconque

224

concentration qui permet d’obtenir à l’état d’équilibre Cj=C2. Bien qu’aucune

association anatomo-physiologique ne puisse être faite pour expliquer la valeur de C2,

nous avons tout de même voulu vérifier l’influence de l’élimination périphérique sur la

détermination de cette variable.

Lors de la détermination de la concentration dans le compartiment périphérique (C2), il

importe d’abord de choisir lequel des volumes de distribution (Vd5 ou Vdp) doit être

utilisé comme facteur de proportionnalité. Lorsque l’élimination d’un médicament est

plus lente que sa distribution, tous les volumes de distribution apparents convergent vers

une même valeur avec le temps. Ainsi, il y a peu différence si l’un ou l’autre des

volumes est utilisé. À l’opposé, si l’élimination est très rapide, la majorité du

médicament sera éliminé durant la phase de distribution et Vdp divergera toujours de

Vd. Comme le Vdp est principalement influencé par fi et que la phase fi représente

moins de 30 % pour les isomères actifs du mivacurium, Vd fut considéré comme le

facteur de proportionnalité le plus approprié.

Une observation importante lors de l’utilisation du modèle compartimental est l’absence

de changement dans les concentrations périphériques en présence d’élimination

périphérique. Logiquement, on pourrait s’attendre à ce que les concentrations

périphériques diminuent au fur et à mesure que l’on augmente l’importance de

l’élimination périphérique. Cette observation remet ainsi en question la pertinence

physiologique du modèle à deux compartiments avec élimination centrale et

périphérique. Cette limitation résulte probablement d’une des prémisses sous-jacentes

de la modélisation compartimentale qui consiste à assumer un équilibre de distribution

225

entre les deux compartiments (i.e. C1=C2) lors de l’estimation des volumes de

distribution.

En absence d’une mesure directe de l’élimination périphérique d’un médicament, deux

applications spécifiques sont proposées. Dans la première k20 est fixé à la valeur de

k1 vitro obtenue suite à des incubations dans du plasma. Comme la distribution des

bloqueurs neuromusculaire est extracellulaire, il est effectivement tentant d’assumer que

la vitesse d’élimination par le compartiment périphérique est la même que dans le

plasma. Ceci est certainement plausible pour la dégradation d’Hofmann qui est

dépendante du pH et de la température corporelle. Par contre, la distribution et l’activité

des estérases et des cholinestérases dans les tissus et les liquides extracellulaires ne sont

pas très bien connues chez l’humain (Williams, 1985; Witthaker, 1986) et toute

inférence comporte un risque d’erreur élevé.

Lorsqu’il a déjà été démontré pour un patient donné que fi = vitro (Roy et al., 2002),

k20 peut être fixé à fi sans qu’il ne soit nécessaire de faire des études in vitro. Ainsi, cette

deuxième approche est idéale puisqu’elle ne requiert pas d’études in vitro additionnelles

et réduit la variabilité associée aux composantes méthodologiques et expérimentales.

5.2 DÉGRADATIoN IN VITRO DU MIvAcuRIUM

Le rôle des cholinestérases plasmatiques dans l’hydrolyse des isomères du mivacurium

est bien connu. Cependant, le caractère stéréosélectif de cette hydrolyse n’a pas été

étudié. Il n’existe en fait aucun schéma métabolique décrivant la dégradation de chacun

des isomères du mivacurium et la formation de leurs métabolites. Ainsi, l’un des

objectifs de ce manuscrit consistait à élucider le schéma stéréosélectif de dégradation in

226

vitro du mivacurium et vérifier s’il permettait d’expliquer sa disposition in vivo. Un

second objectif consistait à déterminer la valeur de vitro pour chacun des isomères du

mivacurium dans du plasma de volontaires sains.

En effet, pour les médicaments qui subissent une importante hydrolyse plasmatique

(élimination organe-indépendante), km vitro est fréquemment utilisé comme substitut à k20

dans les modèles pharmacocinétiques qui incluent une élimination par le compartiment

périphérique (Fisher et al., 1986, Iran et al., 1998; Bergeron et al., 2001). La présence

de cholinestérases plasmatiques dans le liquide céphalo-rachidien de certains animaux

(Ummenhofer et ai1., 1998) et, plus récemment, la démonstration d’un gradient artério

veineux de 30 à 40 à travers le tissu musculaire des patients anesthésiés (Ezzine et al.,

2002) supportent fortement la présence d’une élimination périphérique.

L’hydrolyse enzymatique d’une mole de mivacurium entraîne la formation d’une mole

de métabolite monoester et d’une mole de métabolite alcool. En théorie, lorsque le

mivacurium est dans la configuration spatiale trans trans ou cis cis, les métabolites

seront nécessairement dans le configuration trans ou cis, respectivement. Nos résultats

supportent cette théorie et confirment par le fait même l’absence d’interconversion in

vivo. D’autre part, lorsque le mivacurium est dans la configuration cis trans, les

métabolites peuvent être dans la configuration cis ou trans. Or, nos résultats démontrent

clairement que le mivacurium cis trans est exclusivement converti en alcool trans et

monoester cis. Le groupement ester en position trans de l’isomère cis trans serait plus

susceptible d’être attaqué par les cholinestérases plasmatiques que celui en position cis.

227

Nos résultats démontrent aussi que le monoester cis subit très peu d’hydrolyse in vitro

en comparaison avec le monoester trans. Cette observation supporte les résultats

obtenus pour l’isomère cis trans où le groupement ester en position trans s’est avéré

plus labile. Un encombrement stérique plus important lorsque le groupement ester est

en position cis pourrait être à l’origine de cette plus grande stabilité à la dégradation

enzymatique.

Il est par ailleurs intéressant de noter que les deux isomères les plus actifs du

mivacurium (trans trans et cis trans) possèdent un T112 in vitro qui est environ 2 fois plus

rapide que leur T112 vivo Bien que cette observation confirme le rôle important des

cholinestérases plasmatiques dans la dégradation de ces deux isomères, elle suscite

néanmoins un certain questionnement. Le fait que deux populations différentes de sujets

aient été étudiées pourrait en quelque sorte avoir contribué à cette apparente

contradiction. Par contre, Wiesner et al. (2001) ont récemment rapporté pour ces

isomères des valeurs de T112 itt vitro comparables à celles que nous avons obtenues. Bien

que la présence des cholinestérases dans le liquide céphalo-rachidien ait été confirmée

(Ummenhofer et al., 1998), il est probable que la nature et la concentration de ces

enzymes au niveau du plasma diffèrent de celles au niveau des tissus. Ainsi, la

distribution extravasculaire de ces deux isomères pourrait contribuer à ralentir la vitesse

de leur hydrolyse enzymatique in vivo.

À l’opposé, le T112 in vivo de l’isomère cis cis est environ 2 fois plus rapide que son

T112 in vilro• Ainsi, l’hydrolyse par les cholinestérases plasmatiques ne peut expliquer à

elle seule l’élimination de cet isomère. En effet, Lien et al. (1994) ont déjà rapporté

228

l’absence de corrélation entre la clairance de l’isomère cis cis et l’activité des

cholinestérases plasmatiques. Finalement, la contribution de la fonction rénale à

l’élimination de l’isomère cis cis a déjà été démontrée par le groupe de Head-Rapson

(1995).

Les résultats de cette étude ont finalement permis de mieux comprendre le

comportement in vivo de l’alcool cis, c’est-à-dire sa présence négligeable et transitoire

dans le plasma, suite à son administration chez des patients anesthésiés (Lacroix et al.,

1997). D’abord, la quantité d’alcool cis formé suite à la dégradation in vitro de

l’isomère cis trans est inférieure à 2 % et donc considérée négligeable. De plus, une

formation nette de l’alcool cis suite à la dégradation in vitro du monoester cis est

questionnable. Finalement, étant donné que l’isomère cis cis ne représente que 6 % du

mélange de mivacurium, sa contribution à la formation in vivo de l’alcool cis ne peut

être que minimale.

5.3 MODÈLE DE LIAISON PÉRIPHÉRIQUE

L’approche traditionnelle de modélisation PK-PD qui consiste à relier le compartiment

effet au compartiment central (lien central) est adéquate pour la majorité des BNM.

Toutefois, son utilisation s’est avérée inappropriée pour le mivacurium. En fait, dans

certains cas, la simulation ne convergeait pas vers une valeur bien précise des

paramètres estimés; les coefficients de variation étaient si élevés (entre 400 et 3000 %)

que l’intervalle de confiance à 95 % incluait la valeur de zéro. D’autre part, lorsqu’il y

avait convergence, l’estimation de keo était difficile à interpréter d’un point de vue

physiologique. Une demi-vie d’équilibre (Tji2keo) d’environ 40 minutes entre le

229

compartiment central et le compartiment effet est en effet difficilement explicable pour

un médicament dont l’effet relaxant est disparu après 25 minutes.

Dans le but de surmonter ces difficultés, nous avons développé un modèle PK-PD qui

relie le compartiment effet au compartiment périphérique (lien périphérique). Une telle

approche mérite sans aucun doute d’être examinée de plus près, compte tenu que sa

clairance extrêmement rapide sous-entend une élimination extravasculaire. Pour des fins

de validation, nous avons également appliqué ce modèle à des données déjà publiées par

notre laboratoire sur l’atracurium (Donati et al., 1991 b) et le doxacurium (Zhu et al.,

1997). Ces derniers possèdent respectivement une demi-vie d’élimination intermédiaire

et longue.

Comme l’élimination du mivacurium est extrêmement rapide, sa vitesse de distribution

du compartiment central au compartiment périphérique est qualitativement différente de

ce que l’on observe pour l’atracurium et le doxacurium. En effet, alors que k12 est

généralement plus rapide que k10 pour l’atracurium et le doxacurium, on observe

l’inverse pour le mivacurium. Une tendance similaire est notée pour la relation entre k12

et k21. Ainsi, la nature même du mivacurium, c’est-à-dire le fait que son élimination soit

plus rapide que sa distribution, semble être à l’origine de la complexité associée à sa

modélisation PK-PD.

Indépendamment du modèle de liaison retenu pour la modélisation PK-PD, les

concentrations dans le compartiment effet, et par conséquent les paramètres PK-PD,

demeurent les même qu’il y ait ou non une élimination par le compartiment

périphérique. Il n’est donc pas nécessaire de tenir compte de l’élimination périphérique

230

lors du calcul des paramètres PK-PD. En fait, il est généralement préférable d’utiliser le

moins de paramètres possible de façon à augmenter la robustesse du modèle choisi.

L’application d’un lien périphérique aux données du mivacurium a pemris la

modélisation PK-PD chez tous les patients avec une meilleure précision dans

l’estimation des paramètres PK-PD et une meilleure simulation de l’effet

comparativement au lien central. Tel qu’attendu, les valeurs de T1/2keo dérivées pour le

lien périphérique sont considérablement plus rapides que celles obtenues avec le lien

central et ce, peu importe le médicament. Cette observation s’explique par l’arrivée plus

lente du médicament dans le compartiment périphérique par rapport au compartiment

central. Par conséquent, le délai entre l’effet maximal et la concentration maximale est

plus court au niveau du compartiment périphérique que du compartiment central. Le

délai d’apparation de l’effet semble donc plus court lors de l’utilisation d’un lien

périphérique et par conséquent, l’équilibre avec le compartiment effet plus rapide.

Pour l’atracurium et le doxacurium, la valeur de keo obtenue avec un lien central se situe

entre celle de la constante hybride la plus rapide ta) et la plus lente (fi). Avec un lien

périphérique, la valeur de kec devient plus rapide que celle des deux constantes hybrides

(a et fi). Ainsi, l’élimination constitue l’étape limitative peu importe le type de lien

retenu pour la modélisation PK-PD. Ce qui explique probablement pourquoi les courbes

sigmoïdes de ces médicaments se retrouvent très près de la branche descendante de leur

hystérèse respective. Le fait que l’élimination soit l’étape limitative se traduit également

par un déclin terminal des concentrations dans le compartiment effet en tout temps

parallèle à celui au niveau des compartiments central et périphérique.

231

Bien que l’application d’un lien périphérique aux données du mivacurium entraîne un keo

plus rapide, ce dernier demeure toutefois plus lent que fi. Ainsi, la distribution avec le

compartiment effet constitue l’étape limitative. Cette situation se compare à la relation

qui existe entre ka et kei suite à l’administration orale d’un médicament avec une demi-

vie d’élimination rapide (effet flip flop). Cette observation démontre à nouveau

con-unent la clairance rapide du mivacurium contribue à augmenter la complexité

associée à la modélisation du mivacurium. Graphiquement, cela se traduit par un déclin

terminal des concentrations dans le compartiment effet considérablement plus lent que

celui au niveau des compartiments central et périphérique. Cette observation est

d’autant plus vraie pour le lien central où les concentrations dans le compartiment effet

sont maintenues en plateau. De plus, le fait que les courbes sigmoïdes du mivacurium

soient situées à mi-chemin entre les branches ascendante et descendante de l’hystérèse

démontre que l’élimination n’est certes pas l’étape limitative pour le mivacurium.

Nous avons également démontré que pour les médicaments ayant une longue demi-vie

d’élimination, la cinétique des concentrations dans les compartiments périphérique et

effet ne diffère pas et ce peu importe le modèle de liaison retenu pour l’analyse. Les

concentrations dans le compartiment effet obtenues avec les liens central et périphérique

sont pratiquement indissociables de celles simulées dans le compartiment périphérique.

Ainsi, l’utilisation d’un compartiment effet dans le but de définir la relation

concentration-effet n’est pas nécessaire puisque l’application d’un modèle sigmoïde Emax

aux concentrations périphériques donne la même valeur de EC50. Cette observation

démontre que l’on peut se fier aux concentrations dérivées dans le compartiment

périphérique pour simuler un effet pharmacologique.

232

5.4 MoDÉLIsATIoN PK-PD DU MivAcuRluM CHEZ LES ADULTES JEUNES ET AGÉS

Ce manuscrit rapporte les premiers travaux visant à déterminer les paramètres

pharmacocinétiques du mivacurium chez la personne âgée suite à l’administration d’un

bolus intraveineux. Compte tenu de la distribution quasi exclusive des bloqueurs

neuromusculaires dans le compartiment extracellulaire et du fait que le volume de ce

dernier demeure inchangé chez la personne âgée (Rosman, 1979), le volume de

distribution apparent du mivacurium n’est pas altéré. La demi-vie d’élimination et la

clairance plasmatique totale des trois isomères du mivacurium sont également similaires

chez les adultes jeunes et âgés, ce qui est en accord avec les résultats obtenus par

Ostergaard et al. (2002) où deux bolus intraveineux suivis d’un régime de perfusion ont

été administrés.

Ezzine et al. (2002) ont récemment démontré la présence d’un gradient artério-veineux

d’environ 40 à travers le muscle pour les isomères actifs du mivacurium. Cette

observation confiniie la nécessité d’inclure une élimination par le compartiment

périphérique lors de la modélisation pharmacocinétique de ces isomères. Ainsi, lorsque

nous avons déterminé la vitesse de dégradation in vitro des différents isomères du

mivacurium dans le plasma humain, nous avons émis l’hypothèse que la distribution

extravasculaire des isomères actifs pourrait contribuer à ralentir la vitesse de leur

hydrolyse enzymatique in vivo (Laurin et al., 2002). En retour, cela suggérerait que la

vitesse de dégradation enzymatique dans le compartiment périphérique diffère de celle

dans le compartiment central. Dans une telle situation, asssigner la valeur de vitro k

serait erroné. En fait, lorsqu’on dérive tes paramètres pharmacocinétiques avec cette

prémisse, on obtient des valeurs négatives de k12 et k21. Ainsi, vitro semble révéler

233

davantage ce qui se passe au niveau du compartiment central. En assignant vitro k10,

on doit également assumer l’absence de toute contribution d’une élimination organe-

dépendante au niveau du compartiment central. Pour les isomères actifs du mivacurium,

une telle prémisse est facilement justifiable étant donné leur clairance plasmatique

extrêmement rapide.

Tel que décrit précédemment, il aurait été préférable de mesurer k,1 vitro pour chacun des

patients mais comme cela n’avait pas été envisagé préalablement, nous avons dû nous

restreindre à utiliser un vitro déterminé dans une autre population. Cette limitation ne

semble pas pour autant invalider nos résultats puisqu’une erreur de modélisation, c’est-

à-dire des constantes de vitesse négatives, n’a été observée que pour l’isomère trans

trans chez deux jeunes adultes. Ces erreurs de modélisation étaient d’ailleurs prévisibles

puisque la demi-vie de l’isomère trans trans pour ces deux patients était relativement

plus courte que ce qui a été observé pour les 13 autres patients.

Dans notre étude, la contribution de la clairance métabolique du compartiment

périphérique à la clairance corporelle totale du mivacurium est d’environ 40 %. Ezzine

et al. (2002) ont récemment estimé que la clairance musculaire des isomères actifs du

mivacurium après une perfusion à l’état d’équilibre chez des patients anesthésiés

pourrait représenter jusqu’à 16 % de la clairance corporelle totale du mivacurium. Par

conséquent, le muscle pourrait expliquer seulement 50 % de la clairance métabolique

des isomères actifs du mivacurium au niveau du compartiment périphérique.

L’augmentation de l’exposition systémique aux métabolites monoesters observée chez

les adultes âgés est similaire à ce qu’Ostergaard et al. (2002) rapportent. Par contre, la

234

demi-vie d’élimination chez nos personnes âgées n’est pas significativement prolongée.

Cette différence est fort probablement reliée à notre durée d’échantillonnage qui n’était

pas suffisamment longue. Dans l’ensemble, les résultats obtenus chez les adultes âgés

sont compatibles avec une fonction rénale réduite.

Tel que démontré dans le manuscrit précédent (Laurin et al., 2001), l’utilisation d’un

lien périphérique est nécessaire à la modélisation PK-PD du mivacurium. L’utilisation

de ce modèle a d’ailleurs permis de démontrer que les paramètres PK-PD du mivacurium

sont les mêmes chez les adultes jeunes et âgés. Cette observation contraste avec ce qui

est rapporté pour d’autres bloqueurs neuromusculaires lors de l’utilisation du lien

central. En fait, pour ces derniers, le keo plus lent est attribué à la réduction du débit

sanguin musculaire chez les personnes âgées. Avec un lien périphérique, la distribution

dans le compartiment périphérique ne constitue plus l’étape limitante.

235

6 CONCLUSION

Bien que les processus physiologiques qui déterminent la distribution soient

indépendants de ceux qui affectent l’élimination, ils sont mathématiquement reliés dans

un modèle à deux compartiments avec élimination centrale et périphérique. Ainsi,

l’augmentation des paramètres PK dépendants du site d’élimination est inhérente au

modèle à deux compartiments avec élimination centrale et périphérique. Ceci démontre

dans quelle mesure la modélisation PK compartimentale peut parfois s’éloigner de la

réalité physiologique. Les chercheurs doivent réaliser l’importance d’émettre des

prémisses appropriées puisque ces dernières affectent directement l’estimation des

paramètres PK dépendants du site d’élimination et par conséquent la contribution

relative de l’élimination organe-dépendante par rapport à l’élimination organe

indépendante. Les travaux présentés dans cette thèse mettent donc en lumière la

nécessité de développer de nouvelles approches mathématiques qui se rapprochent

davantage de la réalité physiologique, particulièrement pour des médicaments dont le

transit corporel est extrêmement rapide.

236

7 RÉFÉRENCES

Aglan MY, Pollard BI. Molecular mechanisms ofneuromuscular blocldng agents: is the

increased understanding of importance to the practising anaesthetist?. Pharmacol Ther

68:365-383, 1995

Ah HH, Utting JE, Gray TC. Quantitative assessment ofresidual antidepolarising block

(Part II). Br J Anaesth 43: 478-484, 1971

Ah HH, Savarese II. Monitoring of neuromuscular function. Anesthesiology 45:2 16-

249, 1976

Ahi HH. Monitoring neuromuscular function. Seminars in Anesthesia. 8:158-168, 1989

Annesley T. Pharmacokinetic changes in the elderÏy. Clin Lab Sci 3:100-102, 1990

Ariens El. Strereochemistry, a basis for sophisticated nonsense in pharmacokinetics and

clinical pharmacology. Eur J Clin Pharmacol 26:663-668, 1984

Armstrong DL, Lester HA. The kinetics of tubocurarine action and restricted diffusion

within the synaptic clefi. J Physioh (Lond) 294:365-3 86, 1979

Atkinson RS, Rushman GB, Davies Nifi. Muscle relaxants dans Lee’s Synopsis of

Anaesthesia, Butterworth Heinemann, 1 1th Edition, 187-215, 1993

237

Basta SI, Ah HH, Savarese JI, Sunder N, Gionfriddo MA, Cloutier G, Lineberry CG,

Cato AE. Clinical pharmacoÏogy of atracurium besylate (BW 33A): A new

nondepolarizing muscle relaxant. Anesth Analg 61:723-729, 1982

Basta SJ, Savarese II, Ah HH, Moss J, Gionfriddo MA. Histamine-release properties of

atracurium, dimethyl tobocurarine and tubocurarine. Br J Anaesth 55:105-1065, 1983

Basta SI, Savarese JJ, Ah HH, Embree PB, Schwartz AF, Rudd GD, WastiÏa WB.

Clinical pharrnacology of doxacurium chloride (BW A938U): A new hong-acting non

depolarizing muscle relaxant. Anesthesiology 69:478-486, 1988

Basta SJ, Dresner DL, Shaff LP, Lai AA, Welch R. Neuromuscular effects and

pharmacokinetics of mivacurium in elderly patients under isoflurane anesthesia. Anesth

Analg 68:S1 8, 1989

Beam KG, Caldwell 1H, Campbell DT. Na channels in skeletal muscle concentrated

near the neuromuscularjunction. Nature 3 13:588-590, 1985

Beaufort 1M, Nigrovic V, Proost 1H, Houwertjes MC, Wierda 1M. Inhibition of the

enzymatic degradation of suxamethonium and mivacurium increases the onset time of

submaximal neuromuscular block. Anesthesiology 89:707-714, 1998

Benet LZ. General treatment of linear mamillary models with ehimination from any

compartment as used inpharmacokinetics. J Pharm Sci 61:536-541, 1972

238

Benowitz N, Forsyth RP, Melmon KL, Rowiand M. Lidocaine disposition kinetics in

monkey and man. II. Effects of hemorrhage and sympathomimetic drug administration.

Clin Pharmacol Ther 16:99-109, 1974

Bergeron L, Bevan DR, Berrill A, Kahwaji R, Varin F. Concentration-effect

relationship of cisatracurium at three different dose levels in the anesthetized patient.

Anesthesiology 95:314-323, 2001

Bevan DR, Donati F. Anticholinesterase antagonism of succinylcholine phase II block.

Can Anaesth Soc J 30:569-572, 1923

Bevan JC, Donati F, Bevan DR. Attempted acceleration of the onset of pancuronium.

Effect of divided doses in infants and chiidren. Br J Anaesth 57:1205-120$, 1985

Bevan DR, Bevan JC, Donati F. Muscle relaxants in Clinical Anesthesia. Year Book

Medical Publishers Inc., Chicago, 1988

Bevan DR, Donati F. Muscle relaxants of the future. Seminars in Anesthesia. Vol XI,

2:123-130, 1992

Bevan DR, Fiset P, Balendran, Law-Min JC, Ratcliffe A, Donati F. Pharmacodynamic

behaviour ofrocuronium in the elderly. Can J Anaesth 40:127-132, 1993

Bevan DR, Donati F. Muscle Relaxants dans Clinical Anesthesia, édité par Barash PG,

Cullen Bf, Stoelting RK. Lippincott-Raven Publisher, Philadeiphia, 325-412, 1996

239

Brandom BW, WoeÏfel SK, Cook DR, Weber S, Powers DM, Weakly IN. Comparison

of mivacurium and suxamethonium administered by bolus and infusion. Br J Anaesth

62:488-493, 1989

Brown SS, Kalow W, Pilz W, Whittaker M, Woronik CL. The plasma cholinesterases: a

new perspective dans Advances in Clinical Chemistry Vol 22, édité par Latner AL et

Schwartz MK, Academic Press, New York, 1-123, 1981

Caldwell JE, Heier T, Kitts 13, Lynam DP, Fahey MR, Miller RD. Comparison of the

neuromuscular block induced by mivacurium, suxamethonium or atracurium during

nitrous oxide-fentanyl anaesthesia. Br J Anaesth 63:393-399, 1989

Calvey TN. Chirality in anaesthesia. Anaesthesia 47:93-94, 1992

Cameron M, Donati F, Varin F. In vitro plasma protein binding of neuromuscular

blocking agents in different subpopulations of patients. Anesth Analg 81:1019-1025,

1995

Cass NM, Doolan LA, Gutteridge GA. Repeated administration of suxamethonium in a

patient with atypical cholinesterase. Anaesth Intensive Care 10:25-28, 1982

Casson WR, Jones RM. Vecuronium induced neuromuscular blockade. The effect of

increasing dose on speed ofonset. Anaesthesia 41 :354-357, 1986

Ceccarelli B, Hurlbut WP. Vesicle hypothesis of the release of quanta of acetylcholine.

Physiol Rev 60:396-441, 1980

240

Chauvin M, Lebreault C, Duvaldestin P. The neuromuscular effect of vecuronium on

the human diaphragm. Anesth Analg 66:117-122, 1987

Chiou WL. The phenomenon and rationale of marked dependence of drug concentration

on blood sampling site. Implications in pharmacokinetics, pharmacodynamics,

toxicology and therapeutics (Part I). Clin Pharmacokinet 3:175-199, 1989

Choi WW, Mehta MP, Murray MP, Sokoil DJ, Forbes RB, Gergis SD, Abou-Dania M,

Kirchner J. Neuromuscular and cardiovascular effects of mivacurium chloride in

surgical patients receiving nitrous oxide-narcotic or nitrous oxide-isoflurane anaesthesia.

Can J Anaesth 36:641-650, 1989

Colbum WA, Schetag JJ, Jusko WJ, Gibaldi M. A model for the prospective

identification of the prenephrotoxic state during gentamycin therapy. J Pharmacokinet

Biopharm 6:179-186, 1978

Colbum WA. Simultaneous pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling. J

Pharmacokinet Biopharm 9:367-388, 1981

Collier PS. Some considerations on the estimation of steady state apparent volume of

distribution and the relationship between volume terms. J Pharmacokinet Biopharm

11:93-105, 1983

Colquhoun D. Agonists, antagonists and synaptic transmission at the neuromuscular

junction. Neuromuscular transmission, basic and applied aspects. Vincent A, Wray D,

Pergamon Press, New York, USA, 132-156, 1992

241

Cook DR, Stiller RL, Weakly IN, Chakravorti S, Brandom BW, Welch RM. lii vitro

metabolism of mivacurium chloride (BW Bi 090U) and succinylcholine. Anesth Analg

68:452-456, 1989

Cook DR, Freeman JA, Lai AA, Kang Y, Stiller RL, Aggarwal S, Harrelson JC, Welch

RM, Samara B. Pharmacokinetics ofmivacurium in normal and in those with hepatic or

renal failure. Br J Anaesth 69:580-585, 1992

Cooper JR. Unsolved problems in the cholinergic nervous sytem. J Neurochem 63:395-

399, 1994

Crul Jf, Long GJ, Brunner EA, Coolen 1MW. The changing pattem of neuromuscular

blockade caused by succinylcholine in man. Anesthesiology 27:729-735, 1966

Daniels MP, Vogel Z. Immunoperoxidase staining of aipha-bungarotoxin binding sites

in muscle endplates shows distribution of acetylcholine receptors. Nature 254:339-341,

1975

D’Hollander AA, Masseaux f, Nevelsteen M, Agoston S. Age-dependent dose-response

relationship ofORG NC45 in anesthetized patients. Br J Anaesth 54:653-657, 1982

D’Hollander AA, Luyckx C, Barvais L, DeVille A. Clinical evaluation of atracurium

bezylate requirement for a stable muscle relaxation during surgery: Lack of age-related

effects. Anesthesiology 59:237-240, 1983

242

D’Honneur G, Duvaldestin P, Slavov V, Merle JC. The influence of ageing on the

pharmacodynamics ofmivacurium chloride. Acta Maesthesiol Scand 39:45-46, 1995

Donati f, Bevan DR. Long-term succinylcholine infusion during isoflurane anesthesia.

Anesthesiology 58:6-10, 1983

Donati f, Antzaka C, Bevan DR. Potency of pancuronium at the diaphragm and the

adductor pollicis muscle in humans. Anesthesiology 65:1-5, 1986

Donati f. Onset of action of relaxants. Can J Anaesth 35:S52-S5$, 1988

Donati F, Varin F, Ducharme J, Gui SS, Théorêt Y, Bevan DR. Pharmacokinetics and

pharmacodynamics of atracurium obtained with arterial and venous blood samples. Clin

Pharmacollher49:515-522, 1991 a

Donati F, Gill SS, Bevan DR, Ducharme J, Théorêt Y, Varin F. Phamiacokintics and

pharmacodynamics of atracurium with and without previous suxamethonium

administration. Br J Anaesth 66:557-56 1, 1991 b

Donati f. Les agents curarisants dans Précis d’Anesthésie et de Réanimation édité par

Guay J, Les Presses de l’Université de Montréal, 311-321, 2001

Dragne A, Varin F, Plaud B, Donati F. Rocuronium pharmacokinetic-pharmacodynamic

relationship under stable propofol or isoflurane anesthesia. Can J Anaesth 49:353-360,

2002

243

Dresner DL, Basta SI, Mi HH, Schwartz AF, Embree PB, Wargin WA, Lai AA, Brady

KA, Savarese JJ. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of doxacurium in young

and elderly patients during isoflurane anesthesia. Anesth Analg 71:498-502, 1990

Ducharme J, Donati F. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of steroidal muscle

relaxants. Anesthesiol Clin North America 11:283-307, 1993

Ducharme J, Varin F, Bevan DR, Donati F. Importance of early blood sampling on

vecuronium pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters. Clin Pharmacokinet

24:507-518, 1993

Ducharme I, Varin F, Donati F. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a second

dose of atracurium in anaesthetised patients. Clin Drug Jnvest 9:98-110, 1995

Duvaldestin P, Saada J, Berger JL, D’Hollander A, Desmonts JM. Pharmacokinetics,

pharmacodynamics and dose-response relationships of pancuronium in control and

elderly subj ects. Anesthesiology 56:36-40, 1982

Ezzine S, Donati F, Varin F. Mivacurium arteriovenous gradient during steady state

infusion in anesthetized patients. Anesthesiology 97:622-629, 2002

Fisher DM, Canfell PC, Fahey MR, Rosen II, Rupp SM, Sheiner LB et Miller RD.

Elimination of atracurium in humans: Contribution of Hofmann elimination and ester

hydrolysis versus organ-based elimination. Anesthesiology 65:6-12, 1986

244

fisher DM. (Almost) Everything you leamed about pharmacokinetics was (somewhat)

wrong! Anesth Analg 83:901-903, 1996

Foldes FF, Wnuck AL, Hamer Hodges RJ, Thesleff S, de Beer EJ. The mode of action

ofdepolarizing relaxants. Anesth Analg 36:23-37, 1957

Froikis VV, Martynenko OA, Zamostyan VP. Aging of the neuromuscular apparatus.

Gerontology 22:244-279, 1976

Fuseau E, Sheiner LB. Simultaneous modeling of pharmacokinetics and

pharmacodynamics with a nonparametric pharmacodynamic model. Clin Pharmacol

Ther 35:733-741, 1984

Gariepy LP, Varin F, Donati f, Salib Y, Bevan DR. Influence of aging on the

pharmacokinetics and pharmacodynamics of doxacurium. Clin Pharmacol Ther 53:340-

347, 1993

Gibaldi M, Nagashima R, Levy G. Relationship between drug concentration in plasma

or serum and amount of drug in the body. J Pharm Sci 58:193-197, 1969

Gibaldi M, Perrier D. Pharmacokinetics (Drugs and pharmaceutical sciences) Vol 15,

2uid edition, Marcel Dekker, NY, 1982

Goat VA, Yeung ML, Blakeney C, feldman SA. The effect of blood flow upon the

activity of gallarnine triethiodide. Br J Anaesth 48:69-73, 1976

245

Golberg ME, Larijani GE, Azad SS, Sosis M, Seltzer IL, Ascher J, Weakly JN.

Comparison of tracheal intubating conditions and neuromuscular blocking profiles aller

intubating doses of mivacurium chloride or succinylcholine in surgical outpatients.

Anesth Analg 69:93-99, 1989

Goudsouzian NG, Alifimoff 1K, Eberly C, Smeets R, Griswold J, Miler V, McNulty Bf,

Savarese JJ. Neuromuscular and cardiovascular effects of mivacurium in children.

Anesthesiology 70:237-242, 1989

Goudsouzian NG, D’Hollander AA, Viby-Mogensen J. Prolonged neuromuscular block

from mivacurium in two patients with cholinesterase deficiency. Anesth Analg 77:183-

185, 1993

Griffith HR, Johnson GE. The use of curare in general anesthesia. Anesthesiology

3:418-420, 1942

Guyton AC. Transmission neuromusculaire; physiologie du muscle lisse, Anatomie et

physiologie du système nerveux. Éditions Vigot, Paris et Décarie Éditeur, Montréal, pp

117-124, 1989

Head-Rapson AG, Devlin JC, Parker CJR, Hunter 1M. Pharmacokinetics of the three

isomers of mivacurium and pharmacodynamics of the chiral mixture in hepatic cirrhosis.

BrJAnaesth73:613-618, 1994

246

Head-Rapson AG, Deviin JC, Parker CJR, Hunter JM. Pharmacokinetics

pharmacodynamics of the three isomers of mivacurium in health, in end-stage renal

failure and in patients with impaired renal function. Br J Anaesth 75:31-36, 1995

Healy TEJ, Pugh ND, Kay B, Sivalingham T, Petts HV. Atracurium and vecuronium:

effect of dose on time ofonset. Br J Anaesth 58:620-624, 1986

Hennis PJ, Stanski DR. Pharmacokinetics and pharmacodynamics factors that govem

the clinical use of muscle relaxants. Seminars in Anesthesia 4:21-30, 1985

Heuser JE. Morphology of synaptic vesicle discharge and reformation at the ftog

neuromuscular junction dans Motor Innervation of Muscle, édité par Thesleff S,

Academic Press, Orlando, FL, 1976

Hickey DR, O’Connor JP, Donati f. Comparison of atracurium and succinylcholine for

electroconvulsive therapy in a patient with atypical cholinesterase. Can J Anaesth

34:280-283, 1987

Hirokawa N, Heuser JE. Internai and external differentiations of the post-synaptic

membrane at the neuromuscular junction. J Neurocytol 11:487-510, 1982

Hirokawa N, Sobue K, Kanda K, Harada A, Yorifuji H. The cytoskeletal architecture of

the presynaptic terminal and molecular structure of synapsin. J Celi Biol 108:111-126,

1989

247

Holford MJG, Sheiner LB. Pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling in vivo.

CRC Crit Rev Bioeng 5:273-322, 1981

Holford NHG, Sheiner LB. Kinetics of pharmacologic response. Pharmacol Ther

16:143-166, 1982

Hoshi K, Hashimoto Y, Matsukawa S. Pharmacokinetics of succinylcholine in man.

Tohoku J Exp Med 170:245-250, 1993

Huil CJ. Pharmacokinetics and pharmacodynamics. Br J Anaesth 51:579-594, 1979

Huil CJ, English MJ, Sibbald A. Fazadinium and pancuronium: a pharmacodynamic

study. BrjAnaesth52:1209-1221, 1980

Huil CI. A model for atracurium? Br J Anaesth 55:95-96, 1983

Hunter JM. New Neuromuscular Blocking drugs. N Eng J Med 332(25):1691-1699,

1995

Jbilo O, Bartels CF, Chatonnet A, Toutant JP, Lockridge O. Tissue distribution of

human acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase messenger RNA. Toxicon

32:1445-1457, 1994

Jusko WJ, Gibaldi M. Effects of change in elimination on various parameters of the

two-compartment open model. J Pharm Sci 61:1270-1273, 1972

248

Kalow W, Genest K. A method for the detection of atypical forms of human serum

cholinesterase. Determination of dibucaine numbers. Can J Biochem 35:339-346, 1957

Katz B, Miledi R. The binding of acetylcholine to receptors and its removal from the

synaptic clefi. J Physiol (Lond) 231:549-574, 1973

Kelman GR, Kennedy BR. Cardiovascular effects ofpancuronium in man. Br J Anaesth

43:335-338, 1971

Kent AP, Parker CJR, Hunter JM. Pharmacokinetics of atracurium and laudanosine in

the elderly. Br J Anaesth 63:661-666, 1989

Kiechel JR, Steimer JL, Frydman A. La modélisation pharmacocinétique et

pharmacodynamique. Colloque IN$ERM 156:91-118, 1987

Kisor DF, Schmith VD, Wargin WA, Lien CA, Orustein E, Cook DR. Importance of

organ-independent elimination of cisatracurium. Anesth Analg 83:1065-1071, 1996

Kopman AF. Pancuronium, gallamine, and d-tubocurarine compared: Is speed of onset

inversely related to drug potency? Anesthesiology 70:915-920, 1989

Kopman AF, Kiewicka MM, Kopman DI, Neuman GG. Molar potency is predective of

the speed of onset of neuromuscular block for agents of intermediate, short, and

ultrashort duration. Anesthesiology 90:425-431, 1999

249

Koscielniak-Nielsen ZJ, Law-Min JC, Donati F, Bevan DR, Clement P, Wise R. Dose

response relations of doxacurium and its reversai with neostigmine in young aduits and

healthy eideriy patients. Anesth Analg 76:845-850, 1992

Lacroix M, Tu TM, Donati F, Varin F. High-performance liquid chromatoraphic assay

with fluorometric detection for mivacurium isomers and their metabolites in human

plasma. J Chromatogr B Biomed Appi 663:297-307, 1995

Lacroix M, Donati F, Varin F. Pharmacokinetics of mivacurium isomers and their

metabolites in heaithy volunteers afier intravenous bolus administration.

Anesthesiology 86:322-330, 1997

Land BR, Salpeter EE, Salpeter MM. Kinetic parameters for acetylcholine interaction in

intact neuromuscularjunction. Proc Nati Acad Sci USA 78:7200-7204, 1981

Laurin J, Nekka F, Donati F, Varin F. Assuming peripheral elimination: Its impact on

the estimation of pharmacokinetic parameters of muscle relaxants. J Pharmacokinet

Biopharm 27:491-5 12, 1999

Laurin J, Donati F, Nekka F, Varin F. Peripheral link model as an alternative for PK-PD

modeling of drngs having a very short elimination haif-life. J Pharmacokinet Biopharm

28:7-25, 2001

Laurin J, Donati F, Varin F. Stereoselective in vitro degradation pattem of mivacurium

in human plasma. Br J Anaesth 89:832-83 8, 2002

250

Laurin J, Donati F, Varin F. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of mivacurium

in young and elderly aduit patients after intravenous bolus administration. Soumis à

Anesthesiology

Law Min JC, Bekavac I, Glavinovic MI, Donati F, Bevan DR. Iontophoretic study of

speed of action ofvarious muscle relaxants. Anesthesiology 77:351-356, 1992

Laycock JRD, Donati F, Smith CE, Bevan DR. Potency of atracurium and vecuronium

at the diaphragm and the adductorpollicis muscle. Br J Anaesth 61:286-291, 1988

Lebrault C, Chauvin M, Guirimand F, Duvaldestin P. Relative potency of vecuronium

on the diaphragm and the adductor pollicis. Br J Anaesth 63:389-392, 1989

Lee C. Train-of-four fade and edrophonium antagonism of neuromuscular block by

succinylcholine in man. Anesth Analg 5 5:663-667, 1976

Levy JH, Davis GK, Duggan J, Szalm F. Determination of the hemodynamics and

histamine release ofrocuronium (Org 9426) when administered in increased doses under

N20/02-sufentanil anesthesia. Anesth Analg 78:318-321, 1994

Lien CA, Matteo RS, Omstein E, Schwartz AE, Diaz J. Distribution, elimination, and

action ofvecuronium in the elderly. Anesth Analg 73:39-42, 1991

Lien CA, Schmith VD, Embree PB, Belmont MR, Wargin WA, Savarese II. The

pharmacokinetics and pharmacodynamics ofthe stereoisomers ofmivacurium in patients

251

receiving nitrous/oxide/opioidlbarbiturate anesthesia. Anesthesiology $0: 1296-1302,

1994

Lien CA, Schmith VD, Belmont MR, Abalos A, Kisor Df, Savarese JJ.

Pharmacokinetics of cisatracurium in patients receiving nitrous oxide/opioid!barbiturate

anesthesia. Anesthesiology 84:300-308, 1996

Litwiller RW. Succinylcholine hydrolysis: A review. Anesthesiology 3 1:356-360, 1969

Loh L. The cardiovascular effect of pancuronium bromide. Anaesthesia 25:356-363,

1970

Maddineni VR, Mirakhur RK, Cooper R, McCoy E. Potency estimation ofmivacurium:

comparison oftwo different modes ofnerve stimulation. Br J Anaesth 70:694-695, 1993

Maddineni VR, Mirakhur RK, McCoy EP. Plasma cholinesterase activity in elderly and

young aduits. Br J Anaesth 72:497, 1994 a

Maddineni VR, Mirakhur RK, McCoy EP, Sharpe TDE. Neuromuscular and

haemodynamics effects of mivacurium in elderly and young patients. Br J Anaesth

73:608-612, 1994 b

Maehr RB, Belmont MR, Wray DL, Savarese JJ, Wastila B. Autonomic and

neuromuscular effects of mivacurium and isomers in cats. Anesthesiology 75:A772,

1991

252

Matteo RS, Backus WW, McDaniel DD, Brotherton WP, Abraham R, Diaz J.

Pharmacokinetics and pharmacodynamics of d-tubocurarine and metocurine in the

elderly. Anesth Analg 64:23-29, 1985

Matteo RS, Omstein E, Schwartz AE, Ostapkovich N, Stone 1G. Pharmacokinetics and

pharmacodynamics of rocuronium (ORG 9426) in elderly surgical patients. Anesth

Analg 77:1193-1197, 1993

Matthews-Belliger 1, Salpeter MM. Distribution of acethycholine receptors at frog

neuromuscular junction with a discussion of some physiological implications. J Physiol

(Lond) 279:197-213, 1978

McLeod K, Huil CI, Watson MI. Effects of aging on the pharmacokinetics of

pancuronium. Br I Anaesth 51:435-438, 1979

McMarthy G, Elliott P, Mirakhur RK, Cooper R, Sharpe IDE, Clarke RSI. Onset and

duration of action of vecuronium in the elderly: comparison with aduits. Acta

Anaesthesiol Scand 36:383-386, 1992

Merret RA, Thompson CW, Webb FW. In vitro degradation of atracurium in human

plasma. Br J Anaesth 55:61-66, 1983

Mishina M, Kurosaki T, Tobimatsu T, Morimoto Y, Noda M, Yamomoto T, Tera M,

Lindstrom J, Takahashi T, Kuno M, Numa S. Expression of functional acetylcholine

receptor from cloned cDNAs. Nature 307:604-608, 1984

253

Monck JR, femandez 1M. The exocytotic fusion pore and neurotransmitter release.

Neuron 12:707-716, 1994

Morris RB, Cahalan MK, Miller RD, Wilkinson PL, Quasha AL. Robinson SL. The

cardiovascular effects of vecuronium (ORG NC 45) and pancuronium in patients

undergoing coronary bypass grafting. Anesthesiology 58:438-440, 1983

Nagashima R, Levy G, O’Reilly RA. Comparative pharmacokinetics of coumarin

anticoagulants W. Application of a three-compartmental model to the analysis of the

dose-dependent kinetics of bishydroxycoumarin elimination. J Pharm Sci 57:1888-

1895, 1968

Nakashima E, Benet LZ. General treatment of mean residence time, clearance, and

volume parameters in linear mamillary models with elimination from any compartment.

J Pharmacokinet Biopharm 16:475-492, 1982

Niazi S. Volume of distribution as a function oftime. J Pharm Sci 65:452-454, 1976

Noda M, &eda T, Susuki H, Takeshima H, Takahashi T, Kuno M, Numa S. Expression

offunctional sodium channels from cloned cDNAs. Nature 322:826-828, 1986

Omstein E, Matteo RS. Pharmacokinetics of rocuronium in elderly surgical patients.

Fur J Anaesthesiol 11:59-62, 1994

254

Omstein E, Lien CA, Matteo RS, Ostapkovich ND, Diaz J, Wolf KB.

Pharmacodynamics and pharmacokinetics of cisatracurium in geriatric surgical patients.

Anesthesiology 84:520-526, 1996

Ostergaard D, Jensen E, Jensen FS, Viby-Mogensen J. The duration of action of

mivacurium-induced block in patients homozygous for the atypical plasma

cholinesterase gene. Anesthesiology 75 :A774, 1991

Ostergaard D, Viby-Mogensen J, Pedersen NA, Hoim H, Skovgaard LT.

Pharmacokinetics and pharmacodynamics of mivacurium in young adult and elderly

patients. Acta Anaesthesiol Scand 46:684-691, 2002

Pansard JL, Chauvin M, Lebreaul C, Gauneau P, Duvaldestin P. Effect of an intubating

dose of succinylcholine and atracurium on the diaphragm and adductor pollicis muscle

in humans. Anesthesiology 67:326-330, 1987

Paton WDM, Waud DR. The margin of safety of neuromuscular transmission. J

Physiol(Lond) 191:59-90, 1967

Phillips BJ, Hunter JM. Use of mivacurium chloride by constant infusion in the

anephric patient. Br J Anaesth 68:492-498, 1992

Pnor C, Marshall 1G, Parsons SM. The pharmacology of vesamicol: an inhibitor of the

vesicular acetylcholine transporter. Gen Pharmacol 23:1017-1022, 1992

255

Riegelman S, Loo I, Rowiand M. Concept of volume of distribution and possible errors

in evaluation ofthis parameter. J Pharm Sci 57:128-133, 1968

Riggs DS. Transfer of substances between biological compartments. General ldnetics.

Mathematical approach to physiological problems. Williams and Walldns, Baltimore,

USA, 193-217, 1963

Ritshel WA. Pharmacokinetic changes in the elderly. Methods Find Exp Clin

Pharmacol 9:161-166, 1987

Rossman I. Clinical geriatrics, 21 Edition, JB Lippincott, Philadelphia, 1979

Roy J, Donati F, Boismenu D, Varin F. Concentration-effect relationship of

succinylcholine chloride during propofol anesthesia. Anesthesiology 97:1082-1092,

2002

$astry BVR. Nicotinic receptor. Anaesth Pharmacol Rev 1:6-19, 1993

Savarese II, Hassan HA, Basta SI, Embree PB, Scott RPF, Sunder N, Weakly JN,

Wastila WB, Hassan AE. The clinical neuromuscular pharmacology of mivacurium

chloride (3W B1O9OU). Anesthesiology 68:723-732, 1988

Savarese II, Hassan HA, Basta SI, Scott RPF, Embree PB, Wastila WB, Abou-Donia

MM, Gelb C. The cardiovascular effects of mivacurium chloride (BW B1O9OU) in

patients receiving nitrous oxide-opiate-barbiturate anesthesia. Anesthesiology 70:386-

394, 1989

256

Savarese JJ, Wastilla WB. The future of the benzylisoquinolinium relaxants. Acta

Anaesthesiol Scand 39:91-93, 1995

$avarese JJ, Miller RD, Lien CA, Cladwell JE. Pharmacologie des myorelaxants et

leurs antagonistes dans Anesthésie édité par Miller RD, Médecine-Sciences Flammarion,

417-487, 1996

Schmith VD, fielder-Kelly J, Phillips L, Grasela TH. Dose proportionality of

cisatracurium. J Clin Pharmacol 3 7:625-629, 1997 a

Schmith VD, fielder-Kelly J, Phillips L, Grasela TH. Prospective use of population

pharmacokinetics/pharmacodynamics in the development of cisatracurium. Pharm Res

14:91-97 1997 b

Sear JW. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of neuromuscular blocking drugs.

Muscle relaxants. Agoston A, Bowman WC, New York, USA, 457-480, 1990

Shanks CA, Somogyi AA, Triggs EJ. Dose-response and plasma-concentration response

relationship ofpancuronium in man. Anesthesiology 51:111-118, 1979

Shanks CA. Pharmacokinetics of the nondepolarizing neuromuscular relaxants applied

to the calculation of bolus and infusion dosage regimens. Anesthesiology 64:72-86,

1986

257

Sheiner LB, Stansld DR, Vozeh S, Miller RD, Ham J. Simultaneous modeling of

pharmacokinetics and dynamics: application to d-tubocurarine. Clin Phamacol Ther

25:358-371, 1979

Slater C, Vincent A. Structure and development of the neuromuscular junction.

Neuromuscular transmission, Basic and applied aspects. Vincent A, Wray D, Pergamon

Press, New York, USA, 1-26, 1992

Smith CE, Baxter M, Bevan JC, Donati F, Bevan DR. Accelerated onset and delayed

recovery of d-tubocurarine blockade with pancuronium priming in infants and chiidren.

Can J Anaesth 34:555-559, 1987

Smith CE, Donati F, Bevan DR. Dose-response curves for succinylcholine: Single

versus cumulative techniques. Anesthesiology 69:338-342, 1988

Sorooshian SS, Stafford MA, Eastwood NB, Boyd AH, Huil CJ, Wright PM.

Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cisatracurium in young and elderly adult

patients. Anesthesiology 84:1083-1091, 1996

Standaert FG. Basic physiology and pharmacology of the neuromuscular junction dans

Anesthesia, édité par Miller RD, Churchill Livingstone, 835-870, 1986

Standaert FG. Physiologie et pharmacologie neuromusculaire dans Anesthésie, édité par

Miller RD, Médecine-Sciences Flammarion, 731-754, 1996

258

Stanec A, Weissman AD. Is there a place for the first generation of relaxants in clinical

practice today? Seminars in Anesthesia 13:321-330, 1994

Stenlake JB, Waigh RD, Unwin J, Dewar GH, Coker GG. Atracurium: conception and

inception. Br J Anaesth 55:3S-1 1$, 1983

Stiller RL, Cook DR, Chakravorti S. In vitro degradation of atracurium in human

plasma. Br J Anaesth 57:1085-1088, 1985

Sudhof TC, Jaim R. Proteins of synaptic vesicles involved in exocytosis and membrane

recycling. Neuron 6:665-677, 1991

$zalados JE, Donati F, Bevan DR. Effect of d-tubocurarine pretreatment on

succinylcholine twitch and neuromuscular blockade. Anesth Analg 71:55-59, 1990

Teorell T. Kinetics of distribution of substances administered to the body. Arch Int

Pharmacodyn 57:205-240, 1937

Torda TA, Graham CG, Warwick NR, Donohue P. Pharmacokinetics and

pharmacodynamics ofsuxamethonium. Anaesth Intens Care 25:272-278, 1997

Tran TV, Fiset P, Varin f. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cisatracurium

aller a short infusion in patients under propofol anesthesia. Anesth Analg 87:1158-

1163, 1998

259

Tullock WC, Diana P, Cook DR, Wilks DH, Brandom BW, Stiller RL, Beach CA.

Neuromuscular and cardiovascular effects of high-dose of vecuronium. Anesth Analg

70:86-90, 1990

Ummenhofer WC, Brown SM, Bemards CM. Acethylcholinesterase and

butyrylcholinesterase are expressed in the spinal meninges of monkeys and pigs.

Anesthesiology 88:1259-1265, 1998

Unadkat JD, Bartha F, Sheiner LW. Simultaneous modeling of phamiacokinetics and

pharmacodynamics with nonparametric kinetic and dynamic models. Clin Pharmacol

Ther 40:86-93, 1986

Vander AJ, Sherman JH, Luciano DS, Gontier JR. Muscle, Physiologie humaine. 2e

édition, McGraw-Hill, 25 1-293, 1989

Viby-Mogensen J. Correlation of succinylcholine duration of action with plasma

cholinesterase activity in subjects with the genotypically normal enzyme.

Anesthesiology 53:517-520, 1980

Viby-Mogensen J. Monitoring of neuromuscular blockade: technology and clinical

methods dans Muscle Relaxants, Monographs in Anesthesiology, volume 19. Agoston

S, Bowman WC, eds. Elsevier Science Publishing Company, New York, 141-162, 1990

Viby-Mogensen J, Ostergaard D, Donati F, Fisher D, Hunter J, Kampmann JP, Kopman

A, Proost JH, Rasmussen SN, Skovgaard LT, Varin F, Wright PMC. Pharmacokinetic

260

studies of neuromuscular blocking agents: Good Clinical Research Practice (GCRP).

Acta Anaesthesiol Scand 44:1169-1190, 2000

Vickers MD. The cholinesterases and their significance to the anaesthetist using muscle

relaxants. Br J Anaesth 35:528-534, 1963

Vorhaus LI, Kark RM. Serum cholinesterase in health and disease. Am J Med 14:707-

719, 1953

Wagner 1G, Northam JI. Estimation of volume of distribution and haif-life of a

compound afier rapid intravenous injection. J Pharm Sci 54:529-53 1, 1967

Wagner 1G. Do you need a pharmacoldnetic model, and, if so, which one? J

Pharmacokinet Biopharm 3:457-478, 1975

Wagner 1G. Linear pharmacokinetic equations allowing direct calculation of many

needed pharmacokinetic parameters from the coefficients and exponents of

poiyexponential equations which have been fitted to the data. J Pharmacokinet

Biopharm 4:443-467, 1976

Ward S, Neili AM, Weatherley BC, Corail 1M. Pharmacokinetics of atracurium

bezylate in healthy patients (afler a single I.V. bolus dose). Br J Anaesth 55:113-117,

1983

Waud DR. The nature of “depolarizing block”. Anesthesiology 29:1014-1024, 1968

261

Welch RM, Brown A, Dahl R. The in vitro degradation of cisatracurium, the R, cis-R’,

cis isomer of atracurium, in human and rat plasma. Clin Pharmacol Ther 58:132-142,

1995

Whittaker M. Plasma cholinesterase variants and the anesthetist. Anaesthesia 35:174-

197, 1980

Whittaker M. Cholinesterase. New York, National Library ofMedecine, 1-13 1, 1986

Wierda JMKH, Proost 1H, Muir AW, Marshall RJ. Design of dnigs for rapid onset.

Anesthetic Pharmacology Review 1:57-68, 1993

Wiesner G, Gruber M, Keyl C, Schueider A, Drescher J, Hobbhalm I. In vitro effects of

fluoride on pseudocholinesterase activity and the metabolism of the cis trans and trans

trans isomers ofmivacurium. Anesthesiology 95:806-807, 2001

Williams FM. Clinical significance of esterases in man. Clin Pharmacokinet 10:392-

403, 1985

Withington DE, Donati F, Bevan DR, Varin F. Potentition of atracurium neuromuscular

blockade by enflurane: time-course ofeffect. Anesth Analg 72:469-473, 1991

Wray D. Electrophysiology of neuromuscular transmission. Neuromuscular

transmission, Basic and applied aspects. Vincent A, Wray D, Pergamon Press, New

York, USA, 27-39, 1992

Yuen GJ. Altered pharmacokinetics in the elderly. Clin Geriatr Mcd 6:25 7-267, 1990

262

Zhu Y, Audibert G, Donati F, Varin F. Phainiacokinetic-pharmacodynamic modeling of

doxacurium: Effect of input rate. J Pharmacokinet Biopharm 25:23-37, 1997

263

8 APPENDICE

8.1 APPENDIcE I : QUANTIFICATION DU DEGRÉ D’INCAPACITÉ SELON L’ÉCHELLE DE

L’AMERICAN S0CIETY 0F ANEsTHEsI0L0GIsTs

À l’aide des informations recueillies avec l’anamnèse, l’examen physique et les examens

complémentaires, le patient peut être évalué selon la grille proposée par l’American

Society of Anesthesiologists (ASA) (voir tableau ci-dessous). Cette grille facilite

l’évaluation du risque anesthésique et permet de comparer entre elles les populations

incluses dans les études cliniques (Donati, 2001).

Échelle de l’état physique de l’Amerïcau Society ofAuesthesiologists (ASA)

Niveau I Sujet normal en bonne santé.

Niveau II Sujet porteur d’une affection systémique légère.

Niveau IIISujet porteur d’une affection systémique grave qui limite son activité,sans le rendre invalide.

Niveau WSujet atteint d’une affection systémique incapacitante qui est endanger constant pour sa vie.

. Moribond que l’on s’attend à voir mourir dans les 24 heures, avec ouNiveau V .

sans chirurgie (sauvetage).

U À ajouter au niveau, en cas de chirurgie urgente.

Adapté de Donati, 2001

October 13, 2003

Dear Julie Laurin:

,With reference to your request (copy herewith) to reprint material on which KiuwerAcadernic Publishers control the copyright, our permission is granted, free of charge,and at the following conditions:• it concems original material which does not carry references to other sources (if

material in question appears with credit to another source, authorization from thatsource is required as well);

• permission is granted for ail languages;• permission is also obtained from the author (address is given on the imprint page,

or with the article);• permission includes use in an electronic form, if password protected, on intranet,

or CD-RomIE-book;• full credit (Kluwer Academic Publishers book/joumal titie, volume, year of

publication, page, chapter/article title, name(s) ofauthor(s), figure nurnber(s),original copyright notice) is given to the publication in which the material wasoriginally published, by adding: with kind permission of Kluwer AcademicPublisliers.

Sincerely yours,

Margie BarriesRights & Permissions Department

i’age 1 01

Julie Laurin

From: Margie Barnes

Sent: Tuesday, October 14, 2003 12:18 PM

To: Julie Laurin

Subject: FW: Permission

Original MessageFrom: Georgia PrinceSent: Tuesday, October 14, 2003 10:58 AMTo: Margie BarnesSubject: FW: Permission

Original MessageFrom: Julie LaurinSent: Friday, October 10, 2003 10:33 AMTo: Georgia PrinceSubject: Permission

Dear Mrs Prince,

I have published the following two articles in one of you journals and I would like your permission ta include them

in my PhD thesis:

First Article

Journal: Journal of Pharmacokinetics and BiopharmaceuticsVolume: 27Issue: 5Year: 1999Pages: 491-51 2Article: Assuming peripheral elimination: its impact on the estimation of pharmacokinetic parameters of muscle

relaxantsAuthors: Laurin J, Nekka F, Donati F, Varin F

Second Article

Journal: Journal of Pharmacokinetics and BiopharmaceuticsVolume: 28Issue: 1Year: 2001Pages: 7-25Article: Peripheral link model as an alternate for pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of drugs having a

very short elimination half-lifeAuthors: Laurin J, Donati F, Nekka F, Varin F

I would like to include the full text of these twa articles in my thesis. Once accepted, my thesis will be available as

a paper copy, on microfilm and on the internet. I would need to receive the permission from you by October 24,

2003.

Please find below my contact information:

Ju!ie Laurin

10/14/2003

OXFORDUNIVERSITY PRESS

Thank you for your request to use the material specified overleaf.Permission is granted wthnnt chargP as you are the autlior.Please note that:

f. Use is restricted to the purpose specifled, and forwhich permission is given;

2. A credit une is included in your publication using thefollowing format: author, titie, journal, year,volume, issue number, pagination, by permission ofOxford University Press (or the sponsoring society ifthis is a society journal).

3. If the credit une ofacknowledgement in ourpublication indicates that material, inchiding anyillustrations/figures etc was drawn or modffied froman earlier source, permission also needs to be clearedwitli the original publisher. If this permission hasflot been obtained, please note that this materialcannot be included in your publication/photocopies.

4. This permission is restricted to non- exclusiveEnglish rights only. Should you require otherlanguages, please reapply separately for each one.

5. This permission is for pnnt format only. Pleasereapply separately f onic rights.

Si

OXIORDjourrnilper1PÏS5iO11S please contaCt

C ra Ne ort Joumals Rights Assistant

Oxford University Press Tel: +44 (0) 18

Great Clarendon Street fax: +44 (0) 1865 353485

Oxford 0X2 6DP lix

Ernail: joumals.permis5i0fls@0UPi0um5.0T

Shotdd your thesis/dissertation be published commerciafly, please

reapply for permission.