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Initier un traitement du diabète avec des agonistes des récepteurs du GLP-1 en médecine généraleSoutenu par une subvention pédagogique indépendante de Novo Nordisk

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Initier un traitement du diabète avec des agonistes des récepteurs du GLP-1 en médecine générale


Auditoire cible Cette activité pédagogique vise un public international composé de professionnels de santé, particulièrement médecins généralistes, diabétologues, endocrinologues, cardiologues, internistes et autres professionnels de santé qui ont un rôle dans le traitement de patients diabétiques de type 2 (DT2).

ObjectifL’objectif de cette activité consiste à passer en revue les difficultés liées au traitement par agonistes de récepteur GLP-1 (glucagon-like peptide-1) pour les patients diabétiques de type 2 en médecine générale.

Objectifs d’apprentissageAprès l’achèvement de cette activité, les participants seront en mesure de :

• Différencier le mode d’action des thérapeutiques à base d’incrétine par rapport à d’autres agents antihyperglycémiants.

• Mettre en application les preuves actuelles concernant les effets glycémiques et non glycémiques des agonistes de récepteur GLP-1 par rapport à d’autres agents et à la progression du diabète de type 2.

• Intégrer les connaissances sur la sécurité et la tolérance des agonistes de récepteur GLP-1 à des plans de soins individualisés pour le diabète de type 2.

Informations sur le rédacteur et Déclarations de situationAnne M. Sendaydiego, PharmD, Directeur scientifique, WebMD Global, LLCAnne M. Sendaydiego, PharmD, n’a révélé aucune relation financière pertinente.

Auteur :John R. Petrie, MD, PhD, Professeur de médecine diabétique, Institut des sciences cardiovasculaires et médicales, Université de Glasgow, Glasgow, Royaume-Uni.

Divulgation : John R. Petrie, MD, PhD, a révélé les relations financières pertinentes suivantes.

A servi de conseiller ou de consultant pour : Amere; Amgen Inc.; Astellas Pharma, Inc.; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bristol-Myers Squibb Company; Daiichi Sankyo, Inc.; GlaxoSmithKline; Novo Nordisk; Roche; Sanofi; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.

A servi comme conférencier ou membre d’un groupe de conférenciers pour : GlaxoSmithKline; Novo NordiskSoutien en nature pour l’étude REMOVAL - fourniture de médicaments (Merck Serono)

Le Dr. Petrie n’a pas l’intention de discuter de l’utilisation hors AMM de médicaments, de dispositifs mécaniques, de produits biologiques ou de diagnostics non approuvés par l’Agence européenne du médicament.

ET

Le Dr. Petrie n’a pas l’intention de discuter de médicaments, de dispositifs mécaniques, de produits biologiques ou de diagnostics expérimentaux non approuvés par l’Agence européenne du médicament.


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L’exercice de Medscape est une activité basée sur des cas qui incorpore des commentaires basés sur les conséquences et des recommandations d’experts tout en vous stimulant avec des questions de prise de décision clinique basées sur la pratique. Une mauvaise décision entraîne des commentaires sur la raison pour laquelle cette décision était mauvaise et les conséquences cliniques de cette décision ; vous aurez alors la possibilité de revenir au point de prise de décision clinique pour faire un choix mieux renseigné. En observant les résultats potentiels des patients dans un environnement d’apprentissage basé sur des cas, vous êtes en mesure d’analyser objectivement la réussite et/ou les conséquences de vos prises de décisions cliniques.

Outre les questions de prise de décision clinique, chaque cas contient également des questions qui testent vos connaissances. Après avoir choisi une réponse à ces questions, vous verrez la bonne réponse, comment vos collègues ont répondu à la même question et une explication pour supporter la bonne réponse.

L’exercice de Medscape est conçu pour soutenir le recours futur à vos connaissances dans des circonstances du monde réel, ce qui est le fondement de l’amélioration de vos compétences cliniques et de vos performances.Cas nº 1 : Jack est un homme de 56 ans diabétique de type 2 (DT2), avec une hypertension et une hyperlipidémie.

Cas nº 2 : Rebecca est une femme de 78 ans diabétique de type 2, souffrant d’hypertension, d’une insuffisance cardiaque congestive (ICC), et d’une insuffisance rénale chronique faible à modérée.

Cas nº 1 : Jack

Jack est un homme de 56 ans diabétique de type 2 qui a été diagnostiqué il y a environ 4 ans. Il vient pour son examen de santé annuel. Outre le diabète de type 2, il a des antécédents d’hypertension et d’hyperlipidémie. Jack prend un certain nombre de médicaments (Tableau 1), en adhérant bien au traitement en termes de dose et heure de la journée. Il a vu l’infirmière spécialisée en diabétologie la semaine dernière pour une prise de sang, et vous le voyez maintenant pour passer en revue ses résultats et discuter de son traitement.

Son examen physique était normal mais il ne fait pas beaucoup d’exercice et il aurait intérêt à perdre du poids (Tableau 2). Vous notez que l’hémoglobine glyquée (HbA1c) de Jack est trop élevée (63 mmol/mol [7,9 %]) (Tableau 3).

Tableau 1. Les médicaments de Jack

Médicament Posologie

Metformine 1000 mg bid

Lisinopril 10 mg qd

Atorvastatine 20 mg qd

bid = deux fois par jour ; qd = une fois par jour

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Signes vitaux

Taille 172 cm

Poids 88 kg

Indice de masse corporelle 29,75 kg/m2

Pression artérielle 134/86 mm Hg

Fréquence cardiaque 76 battements/min

Examen physique

Peau Normal

Système nerveux Normal

Système cardiovasculaire Normal

Système respiratoire Normal

Abdomen Normal

Système musculosquelettique Normal

Yeux Myope (lunettes depuis 4 ans)

ORL Normal

Pieds Normal

Tableau 2. Présentation clinique de Jack

Paramètre Valeur

HbA1c 63 mmol/mol (7.9%)

GAJ 5.5 mmol/L (101 mg/dL)

LDL-C 3.5 mmol/L (135 mg/dL)

HDL-C 0.7 mmol/L (27 mg/dL)

Triglycérides 3.7 mmol/L (325 mg/dL)

Créatininémie 90.5 µmol/L (1,02 mg/dL)

eDFG 80 mL/min/1.73 m2

ACR <10 mg/g créatinine

Tableau 3. Résultats de l’analyse de sang

Vous recommandez d‘ajouter un second agent antihyperglycémiant au régime de Jack, l‘une des nouvelles thérapeutiques basées sur les incrétines.

ACR = rapport albuminurie/créatininurie; eDFG = débit de filtration glomérulaire estimé ; GAJ = Glycémie à jeun; HbA1c = hémoglobine glyquée ; HDL-C = Cholestérol à lipoprotéines de haute densité ; LDL-C = Cholestérol à lipoprotéines de faible densité


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CAS Nº1 : Testez vos connaissances - Question 1

Question : Laquelle des déclarations suivantes concernant le mécanisme des thérapeutiques basées sur les incrétines pour le traitement de l›hyperglycémie chez les patients diabétiques de type 2 est vraie ?

Choix de réponses :<<A>> Elles stimulent la libération de l’insuline de façon indépendante du glucose. <> Elles stimulent la libération de l’insuline et du glucagon.<<C>> Elles stimulent la libération de l’insuline et elles empêchent la libération du glucagon.<<D>> Elles suppriment un mécanisme de rétro-contrôle négatif pour augmenter la libération d’insuline.

Explication de la réponse : Le GLP-1 (glucagon-like peptide 1), une hormone incrétine avec des effets physiologiques mul-tiples[1,2], est importante pour la régulation de l’homéostasie du glucose. Le GLP-1 stimule la libération d’insuline et réduit la sécrétion de glucagon d’une façon dépendante du glucose, entraînant une diminution des niveaux de glycémie[1]. Deux classes d’agents antihyperglycémiants sont actuellement disponibles qui augmentent la concentration de GLP-1 chez les patients diabétiques de type 2. Les inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) fournissent des niveaux physiologiques de GLP-1, tandis que les agonistes de récepteur GLP-1 fournissent des niveaux supraphysiologiques ou pharmacologiques de GLP-1, donnant lieu à une plus grande stimulation des récepteurs GLP-1 et des effets physiologiques différents[3].

Vous demandez à Jack de prendre rendez-vous avec l’infirmière spécialisée pour discuter d’un régime et d’un programme d’exercice. Jack est d’accord pour prendre un second agent antihyperglycémiant pour l’aider à contrôler sa glycémie, mais il préfèrerait rester sur une thérapeutique orale.

CAS Nº 1 : Décision clinique - question 1

Question : Quelle recommandation faites-vous concernant le traitement du diabète de Jack ?

Choix de réponses :<<A>> Ajouter un inhibiteur de la DPP-4 <> Ajouter un méglitinide (glinide)<<C>> Ajouter un sulfonylurée (SU) <<D>> Ajouter une thiazolidinédione (TZD)

Conséquence et explication de la réponse pour le bon choix <<A>> :

Conséquence : Vous ajoutez un inhibiteur de la DPP-4. Au cours des 3 mois suivants, le niveau de HbA1c de Jack a diminué et atteint 57 mmol/mol (7,4 %) et son poids n’a pas changé.

Explication de la bonne réponse : Selon la prise de position de l’American Diabetes Association/l’Association européenne pour l’étude du diabète (ADA/EASD) concernant la prise en charge de l’hyperglycémie dans le diabète de type 2, si une monothérapie à la metformine ne permet pas d’atteindre le HbA1c ciblé, l’une des 5 options de traitement, incluant un SU/glinide, TZD, inhibiteur de DPP-4, agoniste de récepteur GLP-1 ou une insuline basale doit être ajoutée à la metformine[4]. L’importance de l’efficacité glycémique, du risque d’hypoglycémie, de l’effet sur le poids, les importants effets indésirables, et les coûts des médicaments sont mis en évidence dans la prise de position, et chaque classe de médicament est associée aux différents avantages et inconvénients (Tableau 4)[4,5]. Le choix doit être fonction du patient et des caractéristiques du médicament, avec l’objectif prépondérant d’améliorer le contrôle de la glycémie tout en minimisant l’hypoglycémie et d’autres effets indésirables[4]. En raison de l’obésité de Jack, il peut bénéficier d’un agent antihyperglycémiant qui n’affecte pas négativement son poids. Les inhibiteurs de la DPP-4 ont un effet neutre sur le poids tandis que les glinides, les SU et les TZD sont associés à une prise de poids[4].

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Conséquence et (première et seconde) explication de la réponse pour le mauvais choix <> :

Conséquence : Vous avez ajouté un méglitinide (glinide), qui entraîne une réduction du HbA1c et une prise de poids. Le HbA1c de Jack est de 57 mmol/mol (7,4 %) mais il a pris un kilo.

Première explication : Bien qu’un glinide soit un agent antihyperglycémiant efficace et qu’il soit recommandé par l’ADA/EASD dans le cadre d’une bithérapie avec la metformine, il est associé à une prise de poids, ce qui n’est pas une option souhaitable pour Jack[4].

Seconde explication : Selon la prise de position de l’American Diabetes Association/l’Association européenne pour l’étude du diabète (ADA/EASD) concernant la prise en charge de l’hyperglycémie dans le diabète de type 2, si une monothérapie à la metformine ne permet pas d’atteindre le HbA1c ciblé, l’une des 5 options de traitement, incluant un SU/glinide, TZD, inhibiteur de DPP-4, agoniste de récepteur GLP-1 ou une insuline basale doit être ajoutée à la metformine[4]. L’importance de l’efficacité glycémique, du risque d’hypoglycémie, de l’effet sur le poids, les importants effets indésirables, et les coûts des médicaments sont mis en évidence dans la prise de position, et chaque classe de médicament est associée aux différents avantages et inconvénients (Tableau 4)[4,5]. Le choix doit être fonction du patient et des caractéristiques du médicament, avec l’objectif prépondérant d’améliorer le contrôle de la glycémie tout en minimisant l’hypoglycémie et d’autres effets indésirables[4]. En raison de l’obésité de Jack, il peut bénéficier d’un agent antihyperglycémiant qui n’affecte pas négativement son poids. Les inhibiteurs de la DPP-4 ont un effet neutre sur le poids tandis que les glinides, les SU et les TZD sont associés à une prise de poids[4].

Conséquence et (première et seconde) explication de la réponse pour le mauvais choix <<C>> :

Conséquence : Vous avez ajouté un SU, qui entraîne une réduction du HbA1c et une prise de poids. Le HbA1c de Jack est de 55 mmol/mol (7,2%) mais il a pris 1,5 kilo.

Première explication : Bien qu’un SU soit un agent antihyperglycémiant efficace et qu’il soit recommandé par l’ADA/EASD dans le cadre d’une bithérapie avec la metformine, il est associé à une prise de poids, ce qui n’est pas une option souhaitable pour Jack[4].


Conséquence et (première et seconde) explication de la réponse pour le mauvais choix <<D>> :

Conséquence : Vous avez ajouté une TZD, qui entraîne une réduction du HbA1c et une prise de poids. Le HbA1c de Jack est de 59 mmol/mol (7,5%) mais il a pris un kilo.

Première explication : Bien qu’une TZD soit un agent antihyperglycémiant efficace et qu’elle soit recommandée par l’ADA/EASD dans le cadre d’une bithérapie avec la metformine, elle est associée à une prise de poids, ce qui n’est pas une option souhaitable pour Jack[4].


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Tableau 4. Médicaments hypoglycémiants utilisés dans le diabète de type 2

Classe thérapeutique

Biguanides

Sulfonylurées

Méglitinides (glinides)

Thiazolidinédiones

Inhibiteurs des alpha-glucosidases

Inhibiteurs de la DPP-4

Agonistes des récepteurs du GLP-1

Inhibiteurs de SGLT2

Insulines

Exemples de médicaments

Metformine

Glipizide, glimépiride

Répaglinide

Pioglitazone

Acarbose

Linagliptine, sitagliptine, saxagliptine

Exénatide, liraglutide, lixisenatide

Dapagliflozine

Glargine

Efficacité

Élevée

Élevée

Élevée

Élevée

Modérée

Modérée

Élevée

Modérée

Élevée

Risque d‘hypoglycémie

Faible

Modéré

Modéré

Faible

Faible

Faible

Faible

Faible

Élevé

Poids

Neutre

Augmente

Augmente

Augmente

Neutre

Neutre

Diminue

Diminue

Augmente

DPP-4 = dipeptidylpeptidase-4; GLP-1 = glucagon-like peptide-1; SGLT2 = transporteur sodium-glucose de type 2; DT2 = diabète de type 2Données de Inzucchi SE et al[4] et Raskin P.[5]

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Au cours des 12 mois suivants, vous observez un déclin du HbA1c de Jack ; par contre il est frustré de ne pas perdre de poids (Tableau 5). Jack est représentant et il a du mal à faire de l’exercice et à manger des repas équilibrés en raison de ses nombreux déplacements.

Vous suggérez que Jack essaie un autre type de traitement basé sur les incrétines, un agoniste de récepteur GLP-1 qui permettra toujours de contrôler sa glycémie mais l’aidera peut-être également à perdre du poids (Tableau 6)[3,6-9].

Vous dites à Jack d’arrêter de prendre son inhibiteur de la DPP-4, et vous lui faites une ordonnance pour du liraglutide une fois par jour, et vous lui dites de prendre un rendez-vous avec l’infirmière spécialisée pour discuter de la prise de médicaments et d’effets indésirables potentiels.

Tableau 5. HbA1c, poids et pression artérielle de Jack au cours des 12 derniers mois

Période HbA1c Poids Pression artérielle

Actuelle 56 mmol/mol (7.3%) 90 kg 136/86 mm Hg

3 mois avant 55 mmol/mol (7.2%) 89 kg 134/86 mm Hg



12 mois avant (première visite) 63 mmol/mol (7.9%) 88 kg 134/86 mm Hg

HbA1c = hémoglobine glyquée


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Tableau 6. Comparaison des agonistes de récepteur GLP-1 et des inhibiteurs de la DPP-4

Effets

Insuline

Glucagon

HbA1c

Poids

Appétit

Vidange gastrique

Hypoglycémie

Lipides

PAS

Fréquence cardiaque

Agonistes de récepteur du GLP-1

Augmentation de la sécrétion (dépendant du glucose)

Diminution de la sécrétion(dépendant du glucose)

Diminuée11-21 mmol/mol(1,0 % - 1,9 %)

Diminué

Diminué

Ralentie

Faibles taux

Diminués

Diminuée

Augmentée

Inhibiteurs de la DPP-4

Augmentation de la sécrétion (dépendant du glucose)

Diminution de la sécrétion(dépendant du glucose)

Diminuée7-10 mmol/mol(0,6 % - 0,9 %)

Neutre

Aucun effet

Aucun effet

Faibles taux

Aucun effet

Aucun effet

Aucun effet

DPP-4 = dipeptidylpeptidase-4; GLP-1 = glucagon-like peptide-1; HbA1c = hémoglobine glyquée ; PAS = pression artérielle systoliqueDonnées de Gallwitz B[3]; Davidson JA[6,7]; Montanya E[8]; et Petrie JR.[9]

CAS Nº1 : Testez vos connaissances - Question 2

Question : Laquelle des déclarations suivantes concernant l›incidence d›effets gastro-intestinaux indésirables chez les patients traités par agonistes de récepteur de GLP-1 est vraie ?

Choix de réponses :<<A>> Dans les essais cliniques des agonistes de récepteur de GLP-1, l’incidence des nausées était d’environ 20 % à 30 %. <> L’incidence des nausées est la plus forte au début de la prise du médicament et elle diminue avec le temps. <<C>> Comparés aux agents à durée d’action plus courte, les agonistes de récepteur de GLP-1 à durée d’action plus longue sont associés à davantage d’effets indésirables gastro-intestinaux.<<D>> Bien que les effets gastro-intestinaux soient habituels, les effets indésirables les plus communs associés aux agonistes de récepteur de GLP-1 sont les réactions au point de l’injection.

Explication de la réponse : Les effets indésirables gastro-intestinaux, incluant les nausées, les vomissements et la diarrhée sont les effets indésirables les plus communs associés aux agonistes de récepteur du GLP-1[6]. Leur incidence est généralement plus fréquente avec les agonistes de récepteur de GLP-1 à durée d’action plus courte qu’avec les agents à durée d’action plus longue. Dans les essais cliniques des agonistes de récepteur du GLP-1 l’incidence de la nausée était d’environ 40 % à 50 % chez les patients traités à l’exénatide[10], d’environ 21 % chez les patients traités au liraglutide[11] et d’environ 20 % chez les patients traités à l’exénatide LP[12]. La plupart des épisodes de nausées associés aux agonistes de récepteur du GLP-1 sont d’intensité faible à modérée, et se produisent fréquemment au début du traitement et diminuent au cours du temps[13].

Malheureusement, la semaine suivante, Jack doit partir en voyage d’affaires et il manque son rendez-vous avec l’infirmière spécialisée en diabétologie. Jack lit la documentation fournie par la pharmacie et décide de commencer à prendre du liraglutide pendant son voyage d’affaires.

Trois semaines plus tard, Jack vous appelle se plaignant de nausées persistantes et de dyspepsie pendant toute la journée mais surtout après avoir mangé un repas. Jack prend 1,8 mg de liraglutide une fois par jour depuis maintenant environ 3 semaines.

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Question : Quelle modification faites-vous à ses médicaments pour le diabète ?

Choix de réponses :<<A>> Vous ne faites pas de modification pour le moment.<> Vous continuez le liraglutide et ajoutez du gingembre ou autre plante médicinale pour minimiser ses nausées.<<C>> Vous interrompez la prise du liraglutide.<<D>> Vous réduisez la dose du liraglutide avec titration progressive au cours de 2 à 4 semaines jusqu’à la dose maximum.

Conséquence et explication de la réponse pour le bon choix<<D>> :

Conséquence : Vous dites à Jack de réduire la dose de liraglutide à 0,6 mg une fois par jour et d’augmenter progressivement celle-ci au cours des 2 à 4 semaines suivantes jusqu’à la dose maximum de 1,8 mg une fois par jour. En outre vous avisez Jack de ne manger qu’à satiété et de réduire la taille des portions et le contenu lipidique de ses repas.

Explication de la bonne réponse : Les effets indésirables les plus habituels associés aux agonistes de récepteur du GLP-1 sont de nature gastro-intestinale[6]. Bien que ces effets soient généralement faibles, transitoires et qu’ils se dissipent au cours du temps et avec l’usage[6], certaines stratégies peuvent être utilisées pour réduire l’incidence des nausées chez les patients qui commencent la prise d’un agoniste de récepteur du GLP-1, y compris une titration appropriée. La dose de départ recommandée pour le liraglutide est de 0,6 mg une fois par jour sans tenir compte de la nourriture, augmentée à 1,2 mg par jour et ensuite à 1,8 mg par jour selon la réponse clinique, si nécessaire, pour obtenir un contrôle de la glycémie approprié (Tableau 7)[10-12]. L’augmentation des doses doit être espacée d’au moins une semaine. Les stratégies pour soulager les nausées avec le début de l’utilisation d’agonistes de récepteur du GLP-1 comprennent des augmentations progressives de la dose, une éducation sur les effets secondaires gastro-intestinaux de sorte que les patients soient avertis, des repas plus petits pour répondre aux sensations d’avoir le ventre plein, l’augmentation de la consommation de liquides sans sucre, et la réduction du contenu lipidique des repas[13,15].

Conséquence et (première et seconde) explication de la réponse pour le mauvais choix <<A>> :

Conséquence : <<A>> Vous ne faites pas de modification pour le moment. Jack continue d’avoir de fréquentes nausées et dyspepsie et il arrête de prendre le liraglutide une semaine plus tard.

Première explication : De nombreuses stratégies sont disponibles pour limiter les effets gastro-intestinaux indésirables liés à la prise d’agonistes de récepteur du GLP1[14,15]. En interrompant le médicament antidiabétique, Jack court le risque d’hyperglycémie et de complications en résultant.

Seconde explication : Les effets indésirables les plus habituels associés aux agonistes de récepteur du GLP-1 sont de nature gastro-intestinale[6]. Bien que ces effets soient généralement faibles, transitoires et qu’ils se dissipent au cours du temps et avec l’usage[6], certaines stratégies peuvent être utilisées pour réduire l’incidence des nausées chez les patients qui commencent la prise d’un agoniste de récepteur du GLP-1, y compris une titration appropriée. La dose de départ recommandée pour le liraglutide est de 0,6 mg une fois par jour sans tenir compte de la nourriture, augmentée à 1,2 mg par jour et ensuite à 1,8 mg par jour selon la réponse clinique, si nécessaire, pour obtenir un contrôle de la glycémie approprié (Tableau 7)[10-12]. L’augmentation des doses doit être espacée d’au moins une semaine. Les stratégies pour soulager les nausées avec le début de l’utilisation d’agonistes de récepteur du GLP-1 comprennent des augmentations progressives de la dose, une éducation sur les effets secondaires gastro-intestinaux de sorte que les patients soient avertis, des repas plus petits pour répondre aux sensations d’avoir le ventre plein, l’augmentation de la consommation de liquides sans sucre, et la réduction du contenu lipidique des repas[13,15].


Conséquence : Jack continue de prendre du liraglutide une fois par jour à 1,8 mg mais vous lui recommandez d’ajouter du gingembre ou un supplément de plante médicinale pour minimiser ses nausées. Après 2 semaines, Jack continue d’avoir des nausées et il arrête le liraglutide.

Première explication : Le gingembre n’a pas d’effet sur les nausées induites[15], cela a donc peu de chances d’améliorer les effets gastro-intestinaux associés à l’utilisation des agonistes de récepteur du GLP-1.


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Conséquence : Vous recommandez que Jack arrête le liraglutide. Trois mois plus tard, son HbA1c a augmenté et atteint 63 mmol/mol (7,9 %).

Première explication : Étant donné les antécédents de Jack et la nature progressive du diabète de type 2, il a besoin d›au moins une bithérapie pour atteindre un contrôle de la glycémie adéquat. Avec l›interruption du liraglutide il court le risque d›une hyperglycémie et de complications qui s›ensuivent.


Tableau 7. Modalités de titration recommandées lors du démarrage d’un agoniste de récepteur du GLP-1

Agoniste de récepteur du GLP-1

Exénatide

Liraglutide

Exénatide LP

Titration

• Commencer le traitement avec 5 mcg bid• Possibilité d’augmenter à 10 mcg bid après 1 mois pour améliorer le contrôle de la glycémie ; des doses supérieures à 10 mcg bid ne sont pas recommandées.• Administrer dans une période de 60 minutes avant 2 des principaux repas de la journée (p. ex. repas du matin et du soir).

• Commencer le traitement avec 0,6 mg qd• Augmenter à 1,2 mg qd après une semaine• Possibilité d’augmenter à 1,8 mg qd pour améliorer le contrôle de la glycémie ; des doses supérieures à 1,8 mg qd ne sont pas recommandées.• Peut être administré à tout moment de la journée, avec ou sans nourriture.

• Commencer le traitement avec 2 mg qw ; l’augmentation de la dose n’est pas nécessaire• Administrer le même jour chaque semaine• Peut être administré à tout moment de la journée, avec ou sans nourriture.

bid = deux fois par jour ; LP = libération prolongée ; qd = une fois par jour ; qw = une fois par semaineDonnées de l’Agence européenne du médicament.10-12]

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Tableau 8. Le HbA1c, poids et pression artérielle de Jack au cours des 4 années suivantes


12 mois plus tard 51 mmol/mol (6.8%) 85 kg 132/80 mm Hg




HbA1c = hémoglobine glyquée

Aujourd’hui Jack prend rendez-vous pour vous voir en urgence. Il se plaint de nausée, vomissements, diarrhée et de douleur épigastrique sévère qui a débuté il y a deux jours. L’examen de Jack révèle une sensibilité abdominale et une distension et des bruits intestinaux réduits et sa température est de 38,4 ºC. Vous lui posez des questions sur son train de vie et découvrez des antécédents de consommation excessive d’alcool depuis 12 mois (c’est-à-dire une bouteille de vin ou plusieurs bières pratiquement tous les soirs). Jack est déprimé en raison de problèmes au foyer, et son travail en est gravement affecté.


Question : Que recommandez-vous concernant le traitement par agoniste de récepteur de GLP-1 de Jack ?

Choix de réponses :<<A>> Vous ne faites pas de modification pour le moment.<> Vous réduisez la dose de l’agoniste de récepteur de GLP-1<<C>> Vous interrompez l’agoniste de récepteur de GLP-1<<D>> Vous le mettez sous un agoniste de récepteur de GLP-1 différent

Conséquence et explication de la réponse pour le bon choix<<C>> :

Conséquence : Vous interrompez l’agoniste de récepteur de GLP-1 et vous faites en sorte que Jack soit admis immédiatement à l’hôpital pour une évaluation de ses symptômes. Son diagnostic est une pancréatite aiguë secondaire à une consommation excessive d’alcool. Sa pancréatite est confirmée par des études d’imagerie.

Explication de la bonne réponse : Le risque de pancréatite aiguë est plus élevé chez les patients diabétiques de type 2 par rapport à ceux qui ne le sont pas[16]. Dans le cas des médicaments basés sur les incrétines (c’est-à-dire les agonistes de récepteur de GLP-1 et les inhibiteurs de la DPP-4), il y a eu un petit nombre de cas signalés de pancréatites aiguës observées dans les études cliniques et la pharmacovigilance ; par conséquent, toutes les thérapeutiques basées sur les incrétines comportent des avertissements dans leurs informations de prescription concernant le risque de pancréatite. De nombreux examens et rapports ont été écrits[17-19]. Récemment, la FDA aux États-unis et l’EMA ont publié un résumé de leurs enquêtes concernant une association entre les thérapeutiques basées sur les incrétines et le risque de pancréatite[20]. La FDA et l’EMA indiquent que de nombreuses données, y compris des études toxicologiques non cliniques, les données d’essais cliniques et les données épidémiologiques ont été examinées. Les deux agences s’accordent à dire qu’une association causale entre les médicaments basés sur les incrétines et la pancréatite ou le cancer du pancréas n’est pas supportée par les données disponibles[20] quoique ce signal de sécurité continuera d’être étudié. Il est recommandé qu’en cas de soupçon ou de confirmation de pancréatite chez les patients diabétiques de type 2, toutes les thérapeutiques basées sur les incrétines doivent être interrompues.

Jack suit vos instructions et il recommence le liraglutide à une dose de 0,6 mg une fois par jour. Les effets secondaires qui le gênaient avec la dose plus forte disparaissent au cours des quelques jours suivants. Au cours des 4 semaines suivantes, Jack augmente sa prise de liraglutide de sorte qu’il prend maintenant 1,8 mg par jour. Pendant cette période, Jack prend rendez-vous avec le ou la diététicienne du cabinet médical pour discuter d’un régime réaliste et d’un programme d’exercice.

Au cours des 4 ans qui suivent, Jack fait preuve d’une bonne adhésion au traitement avec ses médicaments pour le diabète de type 2 et autres médicaments. Il n›a pas d›effet gastro-intestinal indésirable pendant cette période. L›HbA1c de Jack est à sa valeur ciblée, et il a perdu 7 kg sous son traitement anti-diabétique actuel et en suivant un régime sain et un programme d’exer-cice (Tableau 8).


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Conséquence : Vous ne faites aucune modification aux médicaments pour le diabète de Jack et vous le renvoyez chez lui. Ses symptômes s’aggravent. Il se rend au service des urgences 2 jours plus tard.

Première explication : Les symptômes de Jack sont indicatifs d’une pancréatite aiguë et elle doit être évaluée dans un environne-ment hospitalier. On ne sait pas si la poursuite de son utilisation d’un agoniste de récepteur de GLP-1 compliquera son traitement clinique.

Seconde explication : Le risque de pancréatite aiguë est plus élevé chez les patients diabétiques de type 2 par rapport à ceux qui ne le sont pas[16]. Dans le cas des médicaments basés sur les incrétines (c’est-à-dire les agonistes de récepteur de GLP-1 et les inhibiteurs de la DPP-4), il y a eu un petit nombre de cas signalés de pancréatites aiguës observées dans les études cliniques et la pharmacovigilance ; par conséquent, toutes les thérapeutiques basées sur les incrétines comportent des avertissements dans leurs informations de prescription concernant le risque de pancréatite. De nombreux examens et rapports ont été écrits[17-19]. Ré-cemment, la FDA aux États-unis et l’EMA ont publié un résumé de leurs enquêtes concernant une association entre les thérapeu-tiques basées sur les incrétines et le risque de pancréatite[20]. La FDA et l’EMA indiquent que de nombreuses données, y compris des études toxicologiques non cliniques, les données d’essais cliniques et les données épidémiologiques ont été examinées. Les deux agences s’accordent à dire qu’une association causale entre les médicaments basés sur les incrétines et la pancréatite ou le cancer du pancréas n’est pas supportée par les données disponibles[20] quoique ce signal de sécurité continuera d’être étudié. Il est recommandé qu’en cas de soupçon ou de confirmation de pancréatite chez les patients diabétiques de type 2, toutes les théra-peutiques basées sur les incrétines doivent être interrompues.Conséquence et (première et seconde) explication de la réponse pour le mauvais choix <> :

Conséquence : Vous réduisez la dose du liraglutide et vous renvoyez Jack chez lui. Ses symptômes se poursuivent et il se rend au service des urgences 3 jours plus tard.

Première explication : Les symptômes de Jack sont indicatifs d’une pancréatite aiguë et elle doit être évaluée dans un environnement hospitalier. On ne sait pas si la poursuite de son utilisation d’un agoniste de récepteur de GLP-1, quelle qu’en soit la dose, compliquera son traitement clinique.

Seconde explication : Le risque de pancréatite aiguë est plus élevé chez les patients diabétiques de type 2 par rapport à ceux qui ne le sont pas[16]. Dans le cas des médicaments basés sur les incrétines (c’est-à-dire les agonistes de récepteur de GLP-1 et les inhibiteurs de la DPP-4), il y a eu un petit nombre de cas signalés de pancréatites aiguës observées dans les études cliniques et la pharmacovigilance ; par conséquent, toutes les thérapeutiques basées sur les incrétines comportent des avertissements dans leurs informations de prescription concernant le risque de pancréatite. De nombreux examens et rapports ont été écrits[17-19]. Récemment, la FDA aux États-unis et l’EMA ont publié un résumé de leurs enquêtes concernant une association entre les thérapeutiques basées sur les incrétines et le risque de pancréatite[20]. La FDA et l’EMA indiquent que de nombreuses données, y compris des études toxicologiques non cliniques, les données d’essais cliniques et les données épidémiologiques ont été examinées. Les deux agences s’accordent à dire qu’une association causale entre les médicaments basés sur les incrétines et la pancréatite ou le cancer du pancréas n’est pas supportée par les données disponibles[20] quoique ce signal de sécurité continuera d’être étudié. Il est recommandé qu’en cas de soupçon ou de confirmation de pancréatite chez les patients diabétiques de type 2, toutes les thérapeutiques basées sur les incrétines doivent être interrompues.


Conséquence : Vous prescrivez un agoniste de récepteur de GLP-1 différent à Jack et vous le renvoyez chez lui. Ses symptômes se poursuivent et il se rend au service des urgences 3 jours plus tard.

Première explication : Les symptômes de Jack sont indicatifs d’une pancréatite aiguë et elle doit être évaluée dans un environnement hospitalier. On ne sait pas si la poursuite de son utilisation d’un agoniste de récepteur de GLP-1 compliquera son traitement clinique.

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Seconde explication : Le risque de pancréatite aiguë est plus élevé chez les patients diabétiques de type 2 par rapport à ceux qui ne le sont pas[16]. Dans le cas des médicaments basés sur les incrétines (c’est-à-dire les agonistes de récepteur de GLP-1 et les inhibiteurs de la DPP-4), il y a eu un petit nombre de cas signalés de pancréatites aiguës observées dans les études cliniques et la pharmacovigilance ; par conséquent, toutes les thérapeutiques basées sur les incrétines comportent des avertissements dans leurs informations de prescription concernant le risque de pancréatite. De nombreux examens et rapports ont été écrits[17-19]. Récemment, la FDA aux États-unis et l’EMA ont publié un résumé de leurs enquêtes concernant une association entre les thérapeutiques basées sur les incrétines et le risque de pancréatite[20]. La FDA et l’EMA indiquent que de nombreuses données, y compris des études toxicologiques non cliniques, les données d’essais cliniques et les données épidémiologiques ont été examinées. Les deux agences s’accordent à dire qu’une association causale entre les médicaments basés sur les incrétines et la pancréatite ou le cancer du pancréas n’est pas supportée par les données disponibles[20] quoique ce signal de sécurité continuera d’être étudié. Il est recommandé qu’en cas de soupçon ou de confirmation de pancréatite chez les patients diabétiques de type 2, toutes les thérapeutiques basées sur les incrétines doivent être interrompues

Conclusion du cas

La pancréatite aiguë de Jack est résolue après 7 jours et il peut rentrer chez lui. Vous dites à Jack qu’il doit arrêter de boire de l’alcool pendant au moins 6 mois et vous lui donnez des conseils sur un régime pauvre en graisses.

L’agoniste de récepteur de GLP-1 de Jack étant interrompu, vous le mettez sous insuline basale. Il n’est pas actuellement recommandé de reprendre une thérapeutique à base d’agoniste de récepteur de GLP-1 chez les patients qui ont des antécédents de pancréatite, quelle qu’en soit la cause. Vous faites en sorte que Jack rencontre l’infirmière spécialisée qui lui montre comment surveiller régulièrement sa glycémie et comment prendre en charge le risque d’hypoglycémie. Jack reçoit également des conseils pour l’aider dans sa dépression et ses problèmes dans sa vie privée.

Après 6 mois, Jack a résolu ses problèmes dans sa vie privée et la visite à l’hôpital l’a motivé à changer son mode de vie. Il a cessé de boire de l’alcool, il fait preuve d’un bon contrôle de la glycémie (HbA1c de 52 mmol/mol [6,9 %]), et en contrôlant son régime alimentaire, Jack n’a pas pris de poids.

CAS Nº1 : RÉVISION Question 1

Question : Laquelle des déclarations suivantes concernant le mécanisme des thérapeutiques basées sur les incrétines pour le traitement de l›hyperglycémie chez les patients diabétiques de type 2 est vraie ?

Choix de réponses :<<A>> Elles stimulent la libération de l’insuline de façon indépendante du glucose. <> Elles stimulent la libération de l’insuline et du glucagon.<<C>> Elles stimulent la libération de l’insuline et elles empêchent la libération du glucagon.<<D>> Elles suppriment un mécanisme de rétro-contrôle négatif pour augmenter la libération d’insuline.

Explication de la réponse : Le GLP-1 (glucagon-like peptide 1), une hormone incrétine avec des effets physiologiques multiples[1,2], est importante pour la régulation de l’homéostasie du glucose. Le GLP-1 stimule la libération d’insuline et réduit la sécrétion de glucagon d’une façon dépendante du glucose, entraînant une diminution de la glycémie[1]. Deux classes d’agents antihyperglycémiants sont actuellement disponibles qui augmentent la concentration de GLP-1 chez les patients diabétiques de type 2. Les inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) fournissent des niveaux physiologiques de GLP-1, tandis que les agonistes de récepteur GLP-1 fournissent des niveaux supraphysiologiques ou pharmacologiques de GLP-1, donnant lieu à une plus grande stimulation des récepteurs GLP-1 et des effets physiologiques différents[3].


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CAS Nº1 : RÉVISION Question 2

Question : Laquelle des déclarations suivantes concernant l›incidence d›effets gastro-intestinaux indésirables chez les patients traités par agonistes de récepteur de GLP-1 est vraie ?

Choix de réponses :<<A>>Dans les essais cliniques des agonistes de récepteur de GLP-1, l’incidence des nausées était d’environ 20 % à 30 %. <> L’incidence des nausées est la plus forte au début de la prise du médicament et elle diminue avec le temps. <<C>> Comparés aux agents à durée d’action plus courte, les agonistes de récepteur de GLP-1 à durée d’action plus longue sont associés à davantage d’effets indésirables gastro-intestinaux.<<D>> Bien que les effets gastro-intestinaux soient habituels, les effets indésirables les plus communs associés aux agonistes de récepteur de GLP-1 sont les réactions au point de l’injection. Explication de la réponse : Les effets indésirables gastro-intestinaux, incluant les nausées, les vomissements et la diarrhée sont les effets indésirables les plus communs associés aux agonistes de récepteur du GLP-1[6]. Leur incidence est généralement plus fréquente avec les agonistes de récepteur de GLP-1 à durée d’action plus courte qu’avec les agents à durée d’action plus longue. Dans les essais cliniques des agonistes de récepteur du GLP-1, l’incidence des nausées était d’environ 40 % à 50 % chez les patients traités à l’exénatide[10], d’environ 21 % chez les patients traités au liraglutide[11] et d’environ 20 % chez les patients traités à l’exénatide à action prolongée[12]. La plupart des épisodes de nausées associés aux agonistes de récepteur du GLP-1 sont d’intensité faible à modérée, et se produisent fréquemment au début du traitement et diminuent au cours du temps[13].

Cas nº 2 : RebeccaRebecca est une femme de 78 ans qui vient de s’établir dans votre ville. Elle a des antécédents de diabète de type 2 depuis 9 ans, de l’hypertension depuis 14 ans, une ICC et une légère insuffisance rénale chronique. Elle prend actuellement un certain nombre de médicaments pour son diabète et son hypertension (Tableau 9).

Avant la visite d’aujourd’hui, Rebecca s’est inscrite dans votre cabinet médical et a fait des prises de sang (Tableau 10). Aujourd’hui vous rencontrez Rebecca pour passer en revue et discuter de son plan de soins.

Vous notez que sa pression artérielle est contrôlée grâce à son traitement antihypertenseur actuel, mais elle a parfois des es-soufflements lorsqu’elle monte des escaliers et ses chevilles sont gonflées (Tableau 11). En outre, Rebecca montre des signes de neuropathie diabétique avec un engourdissement et des fourmillements dans les pieds. Ses analyses de sang sont normales sauf pour l’HbA1c qui est élevé et le débit de filtration glomérulaire estimé (eDFG) qui indique une légère insuffisance rénale avec microalbuminurie.

Tableau 9. Médicaments actuels de Rebecca

Médicament Posologie

Metformine 1000 mg bid

Glimépiride 4 mg qd

Irbésartan 150 mg qd

Hydrochlorothiazide 25 mg qd

Capsaïcine topique Quantité de la taille d‘un petit pois sur la zone affectée tid

bid = deux fois par jour ; qd = une fois par jour ; tid = trois fois par jour

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Signes vitaux

Âge 78 ans

Taille 155 cm

Poids 68,7 kg




Examen physique

Peau Normal

Système nerveux Engourdissement et fourmillement dans les deux pieds

Système cardiovasculaire Insuffisance cardiaque*

Système respiratoire Essoufflement occasionnel

Abdomen Normal

Système musculosquelettique Douleur et rigidité des articulations (ostéo-arthrite)

Yeux Porte des lunettes

ORL Normal

Pieds Chevilles gonflées ; œdème qui prend le godet 2+

Tableau 11. Présentation clinique de Rebecca

Paramètre Valeur

HbA1c 66 mmol/mol (8.2%)

GAJ 4.5 mmol/L (81 mg/dL)

LDL-C 3.8 mmol/L (150 mg/dL)

HDL-C 1.1 mmol/L (43 mg/dL)

Triglycérides 2.5 mmol/L (221 mg/dL)

Créatininémie 78.0 µmol/L (1,0 mg/dL)

eDFG 63 mL/min/1.73 m2

ACR 40 mg/g créatinine

ACR = rapport albuminurie/créatininurie ; eDFG = débit de filtration glomérulaire estimé ; GAJ = Glycémie à jeun; HbA1c = hémoglobine glyquée ; HDL-C = Cholestérol à lipoprotéines de haute densité ; LDL-C = Cholestérol à lipoprotéines de faible densité

Tableau 10. Résultats de l‘analyse de sang de Rebecca

*Rebecca indique que son dernier échocardiogramme date d‘il y a environ un an. Sa fraction d‘éjection du ventricule gauche à ce moment-là était de 40 %.


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Question : Quelle valeur de glycémie (Hba1c) visez-vous pour Rebecca pour le moment ?

Choix de réponses :<<A>> < 48 mmol/mol (6,5 %)<> 53-58 mmol/mol (7,0 %-7,5 %)<<C>> 58-64 mmol/mol (7,5 %-8,0 %)<<D>> 64-69 mmol/mol (8,0 %-8,5 %)

Conséquence et explication de la réponse pour le bon choix <<C>> :

Conséquence : Vous avez fixé une cible de HbA1c pour Rebecca de 58-64 mmol/mol (7,5 %-8,0 %) en tenant compte de son profil clinique particulier. Après modification de son traitement anti-diabétique, Rebecca atteint cette cible. Elle n’a pas eu d’épisode d’hypoglycémie et le risque de progression de sa neuropathie diabétique ou autres complications micro ou macrovasculaires est réduit.

Explication de la bonne réponse : La prise de position de l’ADA/EASD recommande que les cibles de glycémie soient individualisées selon les besoins et les caractéristiques des patients (Figure 1).[4] Tandis que la cible du HbA1c pour la plupart des patients diabétiques de type 2 est inférieur à 53 mmol/mol (7,0 %), des cibles moins rigoureuses (p. ex., 58-64 mmol/mol [7,5 %-8,0 %]) conviennent aux patients qui ont une espérance de vie limitée, des antécédents d’hypoglycémie grave, de nombreuses co-morbidités ou autres complications avancées (Table 12).[4]

Rebecca affiche plusieurs caractéristiques qui indiquent le besoin d’une cible moins rigoureuse, y compris un âge avancé (78 ans), des co-morbidités sous forme de maladie cardiovasculaire et une insuffisance rénale chronique, une durée de la maladie modérée et un plus grand risque d’hypoglycémie en raison de son âge et de son insuffisance rénale. Bien qu’il soit important de maintenir un contrôle de la glycémie adéquat afin de réduire le risque de complications micro et macrovasculaires chez les patients diabétiques de type 2, particulièrement ceux souffrant de maladies cardiovasculaires et d’insuffisances rénales chroniques co-morbides, il est tout aussi important de minimiser le risque d›hypoglycémie dans cette tranche de la population, qui est également associée à une morbidité et mortalité.


Conséquence : Vous fixez une cible de HbA1c inférieure à 48 mmol /mol (6,5 %) pour Rebecca. Après modification de son traitement anti-diabétique, Rebecca est admise à l’hôpital en raison d’une hypoglycémie grave.

Première explication : La poursuite de cibles de HbA1c rigoureuses peut exposer inutilement certains patients diabétiques de type 2, y compris notamment les personnes âgées et ceux souffrant de maladies cardiovasculaires et d’insuffisances rénales chroniques, à un risque élevé d›hypoglycémie.

Seconde explication : La prise de position de l’ADA/EASD recommande que les cibles de glycémie soient individualisées selon les besoins et les caractéristiques des patients (Figure 1).[4] Tandis que la cible du HbA1c pour la plupart des patients diabétiques de type 2 est inférieur à 53 mmol/mol (7,0 %), des cibles moins rigoureuses (p. ex., 58-64 mmol/mol [7,5 %-8,0 %]) conviennent aux patients qui ont une espérance de vie limitée, des antécédents d’hypoglycémie grave, de nombreuses co-morbidités ou autres complications avancées (Table 12).[4]


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Conséquence : Vous fixez une cible de HbA1c de 53-58 mmol/mol (7,0 %-7,5 %). Le traitement DT2 de Rebecca a changé, et son HbA1c est de 7,2 % après 6 mois. Malheureusement, elle est maintenant souvent désorientée et se réveille la nuit en sueur.

Première explication : Cette cible, quoique raisonnable pour certains, est trop agressive pour une femme âgée avec des antécédents de maladie cardiovasculaire et d’insuffisance rénale chronique[4,21].




Conséquence : Vous fixez une cible de HbA1c de 64-69 mmol/mol (8,0-8,5 %) et ne changez pas son traitement DT2. Après 6 mois, l’HbA1c de Rebecca est de 8,4%. Elle se plaint que l’engourdissement et les fourmillements de ses pieds se sont empirés et son eDFG est maintenant de 52 mL/min/1,73 m2.

Première explication : Cette cible de glycémie n’est pas recommandée et Rebecca court le risque de complications micro et macrovasculaires aggravées.




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Cible d’HbA1c

42-48 mmol/mol (6.0%-6.5%)

< 53 mmol/mol(< 7.0%)

58-64 mmol/mol (7.5%-8.0%)

Patientenpopulation

Nouvellement diagnostiqués, longue espérance de vie, patients diabétiques de type 2 sans maladie cardiovasculaire significative

La majorité des patients diabétiques de type 2

Antécédents d’hypoglycémie grave, espérance de vie limitée, co-morbidités, impossibilité d’atteindre une cible <53 mmol/mol (7,0 %) malgré avoir essayé plusieurs médicaments dont l’insuline.

Tableau 12. Prise de position de l’ADA/EASD Cibles de glycémie

Figure 1. Les facteurs à envisager lorsque vous fixez une cible d’HbA1c. HbA1c = hémoglobine glyquée. Adapté de Inzucchi SE, etal.[4]

ADA = American Diabetes Association; EASD = European Association for the Study of Diabetes; HbA1c = hémoglobine glyquée ; DT2 = diabète de type 2Adapté de Inzucchi SE, et al.[4]

Vous décidez d’augmenter la dose de glimépiride de Rebecca à 8 mg une fois par jour et vous lui demandez de revenir pour un suivi dans 3 mois.

Après 3 mois, le HbA1c de Rebecca a diminué et est de 62 mmol/mol (7,8 %). Elle parle d’un épisode d’hypoglycémie qu’elle a eu pendant cette période mais pense qu’il est dû au fait qu’elle n’avait pas pris son petit-déjeuner ce jour-là. Vous ne changez pas ses médicaments pour son diabète.

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CAS Nº 2 : Testez vos connaissances - Question 1

Question : Lequel des agents antihyperglycémiants suivants est associé au plus grand risque d›hypoglycémie ?

Choix de réponses :<<A>> Glimépiride <> Metformine <<C>> Sitagliptine<<D>> Liraglutide

Explication de la réponse : Des classes thérapeutiques les plus souvent utilisées, les SU et les insulines ont la plus grande tendance à causer une hypoglycémie[4,5]Les inhibiteurs de la DPP-4 (p. ex. sitagliptine) et les agonistes de récepteur de GLP-1 (p. ex. liraglutide) ont des mécanismes d’action dépendant du glucose ; ils stimulent la sécrétion d’insuline uniquement pendant une hyperglycémie ce qui entraîne un faible risque d’hypoglycémie. Les données tirées des essais cliniques randomisés avec les agonistes des récepteurs du GLP-1 supportent ce mécanisme et démontrent un faible risque d›hypoglycémie chez les patients diabétiques de type 2[22,26]. Il est essentiel pour les patients diabétiques de type 2 d’éviter l’hypoglycémie, particulièrement les personnes âgées, car l’hypoglycémie est associée à des conséquences négatives significatives[4,21].

Rebecca revient après 9 mois pour sa visite annuelle. Vous découvrez qu’elle a subi une chute et qu’elle s’est fait mal au genou il y a 6 mois, ce qui l’a empêché de faire de l’exercice. En la questionnant davantage, vous pensez que la chute de Rebecca peut être due à un épisode d’hypoglycémie. En outre, elle déclare se réveiller occasionnellement pendant la nuit avec des symptômes d’hypoglycémie. Dans ces cas-là, elle ne prenait pas ses médicaments pour le diabète le lendemain matin. Rebecca surveille régulièrement sa glycémie chez elle deux fois par semaine. Elle a amené son journal aujourd’hui et vous remarquez quelques valeurs qui indiquent une hypoglycémie (Tableau 13).


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Semaine Jour Glycémie Jour Glycémie (mmol/L) (mmol/L)

1 mardi 5,6 vendredi 6,2
















Au cours de la visite d’aujourd’hui, vous notez que le poids de Rebecca a augmenté de 3,5 kg (de 68,7 à 72,2 kg) et son HbA1c a augmenté (de 7,8 % à 8,6 %) au cours des 9 derniers mois depuis sa dernière visite.

Question : Quelle recommandation faites-vous concernant les médicaments de Rebecca pour le diabète ?

Choix de réponses :<<A>> Ajouter un inhibiteur de la DPP-4<> Ajouter un TZD<<C>> Interrompre le glimépiride et commencer un agoniste de récepteur de GLP-1<<D>> Interrompre le glimépiride et commencer une insuline basale

Conséquence et explication de la réponse pour le bon choix <<C>> :

Conséquence : Vous interrompez le glimépiride et commencez un agoniste de récepteur de GLP-1. Après 3 mois, le HbA1c de Rebecca est passé à 65 mmol/mol (8,1%). Elle n’a pas d’effet d’hypoglycémie pendant cette période, et son poids diminue de 1,5 kg.

Explication de la bonne réponse : La prise de position de l’ADA/EASD sur l’hyperglycémie cite que plusieurs classes d’agents antihyperglycémiants peuvent servir au contrôle du glucose chez les patients diabétiques de type 2[4]. Comme pour la fixation d’une cible de glycémie, le choix du traitement médicamenteux doit être individualisé selon les caractéristiques du patient. Chaque classe d’agents antihyperglycémiants est associée à des profils d’efficacité et de sécurité différents[4,5].

Les priorités de traitement pour Rebecca comprennent l’obtention d’un contrôle de la glycémie adéquat, la minimisation de l’hypoglycémie et de la prise de poids. Certaines classes d’agents antihyperglycémiants peuvent être préférées chez les patients avec ces priorités (Figure 2)[4].

Tableau 13. Le compte rendu de glycémie de Rebecca : Valeurs de glycémie hebdomadaires d’auto-surveillance

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Les agonistes des récepteurs de GLP-1 sont associés à une haute efficacité glycémique, un faible risque d›hypoglycémie (Figure 3)[22-26], et une perte de poids. En outre, les agonistes de récepteur de GLP-1 présentent des avantages supplémentaires pour les facteurs de risque cardiovasculaires, y compris des réductions de la pression systolique, et les effets bénéfiques sur les profils lipidiques[9]. Tandis que les inhibiteurs de la DPP-4 sont associés à un faible risque d’hypoglycémie, ils n’affectent pas sensiblement le poids. L’ADA/EASD ne fournit pas de recommandations concernant l’utilisation des inhibiteurs de SGLT2 pour la prise en charge de l’hyperglycémie chez les patients diabétiques de type 2[4].


Conséquence : Vous ajoutez un TZD au régime de Rebecca. Au cours des 3 mois suivants, le HbA1c de Rebecca a diminué et atteint 67 mmol/mol (8,0%) mais elle continue d’avoir des problèmes d’hypoglycémie et son poids n’a pas changé.

Première explication : L’hypoglycémie continue de Rebecca est probablement liée à sa forte dose de SU. L’ajout d’un inhibiteur de la DPP-4 réduira le HbA1c mais aura un effet neutre sur le poids.

Seconde explication : La prise de position de l’ADA/EASD sur l’hyperglycémie cite que plusieurs classes d’agents antihyperglycémiants peuvent servir au contrôle du glucose chez les patients diabétiques de type 2[4]. Comme pour la fixation d’une cible de glycémie, le choix du traitement médicamenteux doit être individualisé selon les caractéristiques du patient. Chaque classe d’agents antihyperglycémiants est associée à des profils d’efficacité et de sécurité différents[4,5].




Conséquence : Vous ajoutez un TZD au régime de Rebecca. Au cours des 3 mois suivants, le niveau de HbA1c de Rebecca a diminué et atteint 67 mmol/mol (8,1%) mais elle continue d’avoir des problèmes d’hypoglycémie et maintenant ses chevilles sont encore plus gonflées.

Première explication : L’hypoglycémie continue de Rebecca est probablement liée à sa forte dose de SU. L’ajout de TZD réduira le HbA1c mais il est associé à des œdèmes, particulièrement chez les patients ICC.


Les priorités de traitement pour Rebecca comprennent l’obtention d’un contrôle de la glycémie adéquat, la minimisation de ’hypoglycémie et de la prise de poids. Certaines classes d’agents antihyperglycémiants peuvent être préférées chez les patients avec ces priorités (Figure 2)[4].



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Conséquence : Vous interrompez le glimépiride et commencez une insuline basale. Après 3 mois, le HbA1c de Rebecca est passé à 63 mmol/mol (7,9%). Toutefois, son poids a augmenté et elle continue d’avoir des épisodes d’hypoglycémie nocturnes.

Première explication : L’insuline basale réduit efficacement le HbA1c mais elle est associée à un fort risque d’hypoglycémie et de prise de poids.




Figure 2. Adapté des recommandations de l’American Diabetes Association et de l’Association européenne pour l’étude du diabète : éviter la prise de poids et l’hypoglycémie. DPP-4i = inhibiteur de dipeptidylpeptidase-4 ; GI = gastro-intestinal; GLP-1 RA = agoniste de récepteur de glucagon-like peptide-1 ; HbA1c = hémoglobine glyquée ; SGLT2i = inhibiteur de transporteur sodium-glucose de type 2. Adapté de Inzucchi SE, et al.[4]

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Figure 3. Les taux d’hypoglycémie avec le liraglutide dans les essais cliniques Liraglutide Effect and Action in Diabetes (LEAD - Effet et action du liraglutide dans le diabète). MET = metformine ; SU = sulfonylurée ; TZD = thiazolidinédione. Données de Garber A, et al[22]; Nauck M, et al[23]; Marre M, et al[24]; Zinman B, et al[25]; and Russell-Jones D.[26]

CAS Nº 2 : Testez vos connaissances - Question 2

Question : Laquelle des déclarations suivantes concernant la différence entre les inhibiteurs de la DPP-4 et les agonistes de récepteur de GLP-1 sur les paramètres cardiovasculaires est vraie ?

Choix de réponses :<<A>> Les essais de résultats cardiovasculaires (CV) ont démontré la sécurité CV des inhibiteurs de la DPP-4 mais pas celle des agonistes des récepteurs GLP-1.<> Les inhibiteurs de la DPP-4 présentent une plus grande réduction de la pression artérielle (PA) par rapport aux agonistes de récepteur de GLP-1. <<C>> Les essais de résultats CV ont démontré des améliorations dans la mortalité CV avec les agonistes de récepteur de GLP-1 mais non avec les inhibiteurs de la DPP-4. <<D>> Les agonistes de récepteur de GLP-1 conduisent à une plus grande augmentation du cholestérol à lipoprotéines de haute densité par rapport aux inhibiteurs de la DPP-4.

Explication de la réponse : Les effets CV des agents incrétines dans le diabète de type 2 sont partiellement contrebalancés par le contrôle du glucose. Toutefois, les récepteurs de GLP-1 existent partout dans le corps et contribuent à des effets CV[9]. Les agonistes de récepteur de GLP-1 sont associés à des diminutions modestes de la PA tandis que les inhibiteurs de la DPP-4 ne démontrent pas d’effet sur la PA. Tandis que les agonistes de récepteur de GLP-1 ont démontré des effets bénéfiques sur le cholestérol total, les agents des incrétines ne sont pas associés à des augmentations du HDL-C[9,27]. Deux essais de résultats CV novateurs avec les inhibiteurs de la DPP-4 ont démontré leur sécurité[28-29]. Toutefois, les essais de résultats CV avec les agonistes de récepteur de GLP-1 sont encore en cours ; les résultats CV prospectifs n’ont pas encore été démontrés avec les agonistes de récepteur de GLP-1.

Au cours des 2 années suivantes, Rebecca maintient son HbA1c dans son intervalle glycémique cible en prenant 1000 mg de metformine deux fois par jour et 1,2 mg de liraglutide une fois par jour (Tableau 14). En outre, son poids a diminué, et elle ne signale pas de confusion, de tremblements, de sueurs nocturnes, de chutes ou autres symptômes d’hypoglycémie.


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Rebecca a maintenant 82 ans. Au cours des 12 derniers mois, vous remarquez que son HbA1c a augmenté lentement (maintenant à 70 mmol/mol ou 8,6 %) et sa fonction rénale a diminué (eDFG 55 ml/min/1,73 m2). En outre, au cours de son examen physique vous notez des indices d’une certaine rétinopathie (Tableau 15).

Tableau 14. HbA1c, poids et pression artérielle de Rebecca au cours des 4 derniers mois


0 (première visite) 66 mmol/mol (8.2%) 68,7 kg 134/86 mm Hg

Erhöhung der Glimepiriddosis von 4 mg auf 8 mg qd

3 mois plus tard 62 mmol/mol (7.8%) 70,1 kg 130/84 mm Hg


Démarrage du liraglutide 1,8 mg qd









HbA1c = hémoglobine glyquée ; qd = une fois par jour

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Signes vitaux

Âge 82 ans

Taille 155 cm

Poids 69,0 kg




Examen physique

Peau Normal

Système nerveux Engourdissement et fourmillement dans les deux pieds

Système cardiovasculaire Insuffisance cardiaque

Système respiratoire Essoufflement occasionnel

Abdomen Normal

Système musculosquelettique Douleur et rigidité des articulations (ostéo-arthrite)

Yeux Rétinopathie

ORL Normal

Pieds Chevilles gonflées ; œdème qui prend le godet 2+

Tableau 15. Présentation clinique de Rebecca

Question : Quelle modification apportez-vous au régime antihyperglycémiant de Rebecca ?

Choix de réponses :<<A>> Vous interrompez l’agoniste de récepteur de GLP-1 et commencez l’insuline basale<> Vous interrompez la metformine et l’agoniste de récepteur de GLP-1 et commencez l’insuline basale<<C>> Vous ajoutez un inhibiteur de SGLT2 à la metformine et au liraglutide<<D>> Vous ajoutez une insuline basale à la metformine et au liraglutide


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Conséquence et explication de la réponse pour le bon choix <<D>> :

Conséquence : Vous ajoutez de l’insuline basale au régime de metformine et liraglutide de Rebecca. Elle rencontre l’infirmière spécialisée en diabétologie pour discuter de la technique de prise du médicament, comment ajuster la dose et l’auto-surveillance de la glycémie. Au cours des 3 mois suivants, son HbA1c diminue et atteint 62 mmol/mol (7,8 %), son poids ne change pas et elle ne signale aucun épisode d’hypoglycémie.

Explication de la bonne réponse : Le diabète de type 2 est une maladie progressive, la plupart des patients finiront par avoir besoin d’une insulinothérapie. La prise de position de l’ADA/EASD sur la prise en charge de l’hyperglycémie cite que l’insuline peut être utilisée dans le cadre d’une trithérapie avec la metformine et les agonistes de récepteur de GLP-1 lorsque le contrôle de la glycémie doit être intensifié (Figure 4)[4].

Les données issues d’essais cliniques supportent l’utilisation de l’insuline basale avec les agonistes de récepteur de GLP-1[30,31]. Par exemple, dans un essai clinique ouvert, à deux bras, avec groupes parallèles, le liraglutide ajouté à la metformine suivi d’insuline basale a été démontré comme atteignant et maintenant les cibles de glycémie avec une perte de poids soutenue et une très faible incidence d’hypoglycémie[32]. Dans le cas des patients qui sont dans l’impossibilité d’obtenir un contrôle glycémique avec un agoniste de récepteur de GLP-1 seul ou combiné à d’autres agents antihyperglycémiants, l’intensification de la thérapeutique avec l’insuline basale peut présenter des avantages, y compris des propriétés pharmacologiques complémentaires[31]. Conséquence et (première et seconde) explication de la réponse pour le mauvais choix <<A>> :

Conséquence : Vous interrompez l’agoniste de récepteur de GLP-1 et commencez l’insuline basale en augmentant la dose pour atteindre une GAJ inférieure à 7,0 mmol/l. Trois mois plus tard, la dose d’insuline de Rebecca est de 60 unités. Son poids a augmenté et elle a eu un épisode d’hypoglycémie.

Première explication : Des doses élevées d’insuline basale sont nécessaires pour atteindre les cibles de glycémie de Rebecca ce qui l’expose à de forts risques d’hypoglycémie.

Seconde explication : Le diabète de type 2 est une maladie progressive, la plupart des patients finiront par avoir besoin d’une insulinothérapie. La prise de position de l’ADA/EASD sur la prise en charge de l’hyperglycémie cite que l’insuline peut être utilisée dans le cadre d’une trithérapie avec la metformine et les agonistes de récepteur de GLP-1 lorsque le contrôle de la glycémie doit être intensifié (Figure 4)[4].

Les données issues d’essais cliniques supportent l’utilisation de l’insuline basale avec les agonistes de récepteur de GLP-1[30,31]. Par exemple, dans un essai clinique ouvert, à deux bras, avec groupes parallèles, le liraglutide ajouté à la metformine suivi d’insuline basale a été démontré comme atteignant et maintenant les cibles de glycémie avec une perte de poids soutenue et une très faible incidence d’hypoglycémie[32]. Dans le cas des patients qui sont dans l’impossibilité d’obtenir un contrôle glycémique avec un agoniste de récepteur de GLP-1 seul ou combiné à d’autres agents antihyperglycémiants, l’intensification de la thérapeutique avec l’insuline basale peut présenter des avantages, y compris des propriétés pharmacologiques complémentaires[31].

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Conséquence : Vous interrompez la metformine et l’agoniste de récepteur de GLP-1 et commencez l’insuline basale. Au cours des 3 mois suivants, la dose de l’insuline de Rebecca est augmentée pour atteindre les objectifs de GAJ, elle est maintenant de 70 U une fois par jour. Son poids a augmenté et elle a eu deux épisodes d’hypoglycémie.

Première explication : Des doses élevées d’insuline basale sont nécessaires pour atteindre les cibles de glycémie de Rebecca ce qui l’expose à de forts risques d’hypoglycémie.




Conséquence : Vous ajoutez un inhibiteur de SGLT2 à la metformine et au liraglutide de Rebecca. Après 3 mois, le HbA1c de Rebecca reste élevé à 68 mmol/mol (8,4%).

Première explication : Tandis que les inhibiteurs de SGLT2 fonctionnent via des mécanismes différents de ceux de la metformine et du liraglutide et qu’ils peuvent entraîner une certaine réduction du HbA1c, le diabète de type 2 de Rebecca a progressé et elle ne sera probablement pas en mesure d’atteindre les cibles de glycémie sans le recours à l’insuline.




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Figure 4. Recommandations de l’American Diabetes Association/Association européenne pour l’étude du diabète concernant les trithérapies pour la prise en charge de l’hypoglycémie chez les patients diabétiques de type 2. DPP-4i = inhibiteur de dipeptidylpeptidase-4 ; GI = gastro-intestinal ; GLP-1 RA = agoniste de récepteur de glucagon-like peptide-1 ; HbA1c = hémoglobine glyquée ; SU = sulfonylurée ; DT2 = diabète de type 2 ; TZD = thiazolidinédione. Adapté de Inzucchi SE, et al.[4]

ableau 16. Caractéristiques complémentaires de l’insuline basale et des agonistes de récepteur de GLP-1

Effets principaux

Mécanisme

Effet sur le poids

GLP-1 = Glucagon-like Peptide-1Nach: Balena R et al.[31]

Insuline basale

iGlucose à jeun

iGlucose interprandial

iProduction du glucose hépatique

hInsuline endogène non dépendante du glucose

iSécrétion du glucagon

hConcentration d'insuline

h Poids

GLP-1-Rezeptoragonisten

iOscillations du glucose postprandial

iGlucose à jeun

hSécrétion d'insuline dépendante du glucose

iSécrétion du glucagon

iProduction du glucose hépatique

iTaux de vidange gastrique

hSatiété

iIngestion de nourriture

i Poids

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Conclusion du casL’HbA1c de Rebecca se replace dans son intervalle cible de 58 à moins de 64 mmol/mol (7,5 % - 8,0 %) et elle maintient un bon contrôle de la glycémie au cours de l’année suivante. Son poids est maintenu à environ 70 kg et elle n’a pas d’hypoglycémie. Sa fonction rénale et sa rétinopathie ne se détériorent pas davantage. Elle prend rendez-vous régulièrement tous les 3 mois avec l’équipe de soins des pieds diabétiques pour tenter d’éviter les ulcères diabétiques. Rebecca est en mesure de poursuivre un train de vie relativement indépendant, en restant mobile et en maintenant son état de santé général.

CAS Nº 2 : RÉVISION Question 1

Question : Lequel des agents antihyperglycémiants suivants est associé au plus grand risque d›hypoglycémie ?

Choix de réponses :<<A>> Glimépiride <> Metformine <<C>> Sitagliptine<<D>> Liraglutide

Explication de la réponse : Des classes thérapeutiques les plus souvent utilisées, les SU et les insulines ont la plus grande tendance à causer une hypoglycémie[4,5]Les inhibiteurs de la DPP-4 (p. ex. sitagliptine) et les agonistes de récepteur de GLP-1 (p. ex. liraglutide) ont des mécanismes d’action dépendants du glucose ; ils stimulent la sécrétion d’insuline uniquement pendant une hyperglycémie ce qui entraîne un faible risque d’hypoglycémie. Les données tirées des essais cliniques randomisés avec les agonistes de récepteurs du GLP-1 supportent ce mécanisme et démontrent un faible risque d’hypoglycémie chez les patients diabétiques de type 2[22,26]. Il est essentiel que les patients diabétiques de type 2 évitent l’hypoglycémie, particulièrement les personnes âgées, car celle-ci est associée à des conséquences négatives significatives[4,21].


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CAS Nº 2 : RÉVISION Question 2

Question : Laquelle des déclarations suivantes concernant la différence entre les inhibiteurs de la DPP-4 et les agonistes de récepteur de GLP-1 sur les paramètres cardiovasculaires est vraie ?

Choix de réponses :<<A>> Les essais de résultats cardiovasculaires (CV) ont démontré la sécurité CV des inhibiteurs de la DPP-4 mais non celle des agonistes de récepteurs GLP-1.<> Les inhibiteurs de la DPP-4 présentent une plus grande réduction de la pression artérielle (PA) par rapport aux agonistes de récepteur de GLP-1. <<C>> Les essais de résultats CV ont démontré des améliorations de la mortalité CV avec les agonistes de récepteur de GLP-1 mais non avec les inhibiteurs de la DPP-4. <<D>> Les agonistes de récepteur de GLP-1 conduisent à une plus grande augmentation du cholestérol à lipoprotéines de haute densité par rapport aux inhibiteurs de la DPP-4.

Explication de la réponse : On estime que les effets CV des thérapeutiques basées sur les incrétines pour le diabète de type 2 sont partiellement contrebalancés par le contrôle du glucose. Toutefois, les récepteurs de GLP-1 existent dans l’ensemble du corps, y compris dans le système CV et fournissent donc un contexte plus vaste pour exercer des effets CV potentiels chez les patients diabétiques de type 2[9]. Tandis que les inhibiteurs de la DPP-4 et les agonistes de récepteur de GLP-1 sont des thérapeutiques basées sur les incrétines, leurs mécanismes d’action différents aboutissent à des effets cliniques différents[3,6-8]. Les agonistes de récepteur de GLP-1 sont associés à une diminution modeste de la pression artérielle, tandis que les inhibiteurs de la DPP-4 n’ont pas d’effet démontré sur la PA. Les agonistes de récepteur de GLP-1 sont également associés à une perte de poids, un autre facteur de risque CV. Tandis que les agonistes de récepteur de GLP-1 ont démontré des effets bénéfiques sur le cholestérol total, ni les agonistes de récepteur de GLP-1 ni les inhibiteurs de la DPP-4 ne sont associés à des augmentations du HDL-C[9,27]. Deux essais de résultats CV novateurs avec les inhibiteurs de la DPP-4 ont démontré leur sécurité[28-29]. Toutefois, les essais de résultats CV avec les agonistes de récepteur de GLP-1 sont encore en cours ; les premiers résultats sont attendus pour la fin 2014. La sécurité CV prospective ou les améliorations en termes de mortalité n’ont pas été démontrées avec les agonistes de récepteur de GLP-1.

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