Intérêt et limites du suivi thérapeutique pharmacologique des antirétroviraux

Jean-Marie Poirier

Unité d’Aide à la Prescription & Laboratoire de dosage de médicaments

Pôle de biologie-Imagerie - Hôpital Saint-Antoine, Paris

le 09 décembre 2010

1. Sources de variabilité pharmacocinétique

Médicament administré par voie orale

Désintégration de laforme galénique

Libération du PA

PA en particules

PA en solution

Absorption

Galénique

Physico-chimie du PA Interactions médicamenteuses

Passage à travers la muqueuse gastro-intestinale

Alimentation Interactions médicamenteuses Certains états pathologiques

Sources de variation inter-individuelle de réponse au traitement

ARV Repas gras Repas légerAtazanavir ASC 35% ASC 70%(Reyataz ®) Cmax Cmax 57%

Atazanavir/Ritonavir ASC ASC 33%

(Reyataz ®/Norvir ®) Cmax Cmax 40%

Darunavir/Ritonavir(Prezista ®/Norvir ®)

Fosamprenavir/Ritonavir Cp(Telzir ®/Norvir ®)

Lopinavir/Ritonavir Cp(Kaletra ®)

Tipranavir/Ritonavir Cp(Aptivus ®/Norvir ®)

Efavirenz ASC 28%(Sustiva ®) Cmax 79%

Etravirine(Intelence ®)

Nevirapine(Viramune ®)

Maraviroc *** ASC 33%(Celsentri ®) Cmax 33%

Raltegravir *** ASC x 2 ASC 46%(Isentress ®) Cmax x 4,1 Cmax 52%

ASC 30%Cmax 30%

ASCCmax

ASCCmax

ASCCmax

Cmax

*** : pas de recommandation spécifique

ASC 50%

ASC

ATV, ETR, RAL : prise au cours d’un repas +++ = ASC > à 50% Importance pas un uniquement de la prise alimentaire mais aussi de sa composition Pour le RAL et le MVC : pas de recommandation formelle

Influence du bol alimentaire

Atazanavir et bol alimentaire

Etude pharmacocinétique réalisée chez 12 patients VIH indétectables et traités par 300/100 mg QD d’ATV/r

En pratique clinique : même boosté l’ATV doit être pris au cours d’un repas

(Giguerre et al., IWCPHIVT 2010)

Passage dans la veine porte

Effet de 1er passage hépatique

Biodisponibilité

Cytochromes +++ Maladies hépatiques Interactions médicamenteuses Polymorphisme génétique

Absorption

Passage dans la circulation générale

- Fixation aux protéines plasmatiques- Fixation aux proteines tissulaires- Distribution tissulaire

Volume de distribution

Age, grossesse, poids I Hépatique, I rénale Etats infectieux, inflammatoires

Sources de variation inter-individuelle de réponse au traitement

Abacavir : si présence de l’haplotype HLA B*5701 ABC contre indiqué car

50% de risques de réactions d’hypersensibilité

Névirapine : patients porteurs de l’haplotype HLA-DRB1*0101 risque plus élevé d’hypersensibilité mais pas de recommandation formelle

Efavirenz : patients présentant certains allèles du gène codant pour le cytochrome CYP2B6 (CYP2B6*6 = non fonctionnel) demi-vie de prolongée avec un risque de surexposition et d’augmentation de toxicité, fréquence accrue chez les patients d’origine africaine

Indinavir et atazanavir : hyperbilirubinémies plus fréquentes chez les patients ayant un syndrome de Gilbert (UGT1A1*28) et un déficit en UGT1A1, enzyme qui participe à la glucuronoconjugaison de la bilirubine

Raltégravir : concentrations sont plus élevées chez les patients homozygotes pour l’allèle UGT1A1*28, mais sans à priori de conséquence sur l’efficacité ou la tolérance

Influence du polymorphisme génétique

(*) âge : 18-65 ans

Classe des IPs : ATV Cmin si co-inf mais score de fibrose ? LPV et TPV Cmin en cas de faible poids corporel

DRV et TPV Conc. un peu chez la femme

ARV Age (*) Poids Sexe Ethnie Co-infATV XDRV X ?FPV LPV X SQV X ou ? TPV X X ?EFV ? X X ETV X X XNVP X ou X ?MVC ? ? ?RAL ?

Classe des INNTIs : EFV et ETV Cmin si faible poids EFV et NVP Cmin chez les patients de race noire

Autres classes : RAL NS MVC : âge et poids ?

Influence des données démographiques

Distribution dans l’organisme (Vd)

Elimination- Rénale- Biliaire- Métabolisme hépatique

Interactions médicamenteuses Polymorphisme génétique Modifications physiologiques Modifications pathologiques

- Clairance plasmatique totale- Demi vie d’élimination

Nombreuses sources de variabilité intra- et inter-individuelle de la pharmacocinétique

Sources de variation inter-individuelle de réponse au traitement

Altération + importante du profil pK en cas de médicament fortement extrait = médicament présentant un effet de 1er passage hépatique important (CYP) = IPs et INNTIs

Insuffisance hépatique

des Cp Majoration possible de la toxicité

INTIsElimination rénale (sauf ABC)

INNTIs et IPsMétabolisme hépatique (CYP P450)

Inhibiteurs d’intégraseRAL : Métabolisme hépatique (UGT1A1)

Inhibiteurs d’entrée- T20 : peptidases - MVC : Métabolisme hépatique (CYP P450)

IH IH

IH IH

Insuffisance hépatique

ABC, INNTIs, IP, RAL et MVC : utilisation très prudente en cas d’IH sévère

IP : IH notamment chez le patient co-infecté VHB ou VHC dosage recommandé pour optimisation éventuelle de la posologie

FPV/r : réduction de posologie à 300 mg FPV bid + 100 mg RTV qd chez le patient présentant une IH sévère

RBV chez le patient co-infecté VHB ou VHC association de l’AZT/D4T/ddI et RBV déconseillé ou CI (majoration toxicité mitochondriale des nucs) association RBV + ABC à faire avec prudence (diminution efficacité de la RBV)

Moins bonne réponse à la RBV en cas d’association à l’ABC notamment en cas d’administration de faibles doses de RBV

En pratique clinique : suivi thérapeutique pharmacologique de la RBV en cas d’association à l’ABC

(Rapport Yeni, 2010)

INTIs (sauf ABC) : adapter la posologie en fonction de la sévérité de l’IR

MVC + IP/r : réduire la posologie en cas de cl créat. < 80 mL/min

150 mg QD si IP/r ≠ FPV150 mg BID si FPV/r

Insuffisance rénale

(RCP MVC version 05/2010 et Rapport Yeni 2010)

IP boosté (hors FPV ou TPV) si CL créat < 80 mL/min 150 mg QD

Intervalle de dose de CELSENTRI recommandé

Clairance de la créatinine (ml/min)

< 80 ml/min

Si administré sans inhibiteur puissant du CYP3A4

ou si co-administré avec tipranavir/rPas d’ajustement des intervalles de dose

Si co-administré avec fosamprenavir/r 150 mg toutes les 12 heures

Si co-administré avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4(par ex : saquinavir/r, lopinavir/r, darunavir/r, atazanavir/r, ketokonazole.)

150 mg toutes les 24 h

Intervalle de dose de CELSENTRI recommandé

Clairance de la créatinine (ml/min)

< 80 ml/min

Si administré sans inhibiteur puissant du CYP3A4

ou si co-administré avec tipranavir/rPas d’ajustement des intervalles de dose

Si co-administré avec fosamprenavir/r 150 mg toutes les 12 heures

Si co-administré avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4(par ex : saquinavir/r, lopinavir/r, darunavir/r, atazanavir/r, ketokonazole.)

150 mg toutes les 24 h

(SFC Selzentry, version 05/2010)

Si un patient IR tolère bien le MVC (pas d’hypotension orthostatique ni de vertiges par ex.) → normalement pas de surdosage

En pratique clinique : en cas d’IR mesure de la Cmin du MVC avant d’éventuellement envisager de réduire la posologie

Adaptation posologique du MVC en cas d’IR : recommandations US

IP boosté ( sans restriction) si CL créat > 30 mL/min 150 mg BID

Variabilité inter-individuelle importante de la pharmacocinétique des ARVs

essentiellement pour ceux éliminés par métabolisme hépatique : tous sauf les nucs – l’ABC difficile de prédire le niveau de concentration obtenu après administration d’une posologie standard

Variabilité inter- et intra-individuelle de la Cmin des ARVs

Variabilité inter-individuelle : - très importante avec l’ATV non boosté, le RAL, l’ETR et le DRV/r en QD

- pour les autres ARVs entre 50 et 90%

Variabilité intra-individuelle : - RAL 55% - pour les autres ARVs entre 13 et 40%

Variabilité inter-individuelle Variabilité intra-individuelle

ARV Temps (h) IP RTV IP RTV

ATV 400 mg QD 24h 158% (n=221) --- 40% (n=56) ---

ATV/r 300/100 mg QD 24h 89% (n=595) 151% (n=595) 29% (n=178) 44% (n=178)

DRV/r 600/100 mg BID 12h 50% (n=123) 73% (n=123) 26% (n=36) 29% (n=36)

DRV/r 800/100 mg QD 24h 97% (n=41) 172% (n=41) 23% (n=8) 16% (n=8)

LPV/r 400/100 mg BID 12h 63% (n=503) 89% (n=503) 23% (n=166) 34% (n=166)

EFV 600 mg QD 12h 79% (n=381) --- 13% (n=143) ---

NVP 200 mg BID 12h 39% (n=120) --- 13% (n=46) ---

ETR 200 mg BID (TPV exclut) 12h 111% (n=73) --- 22% (n=23) ---

RAL 400 mg BID sans ATV 12h 182% (n=191) --- 54% (n=62) ---

RAL 400 mg BID avec ATV 12h 113% (n=51) --- 56% (n=20) ---

…….

…….

2. Relations concentration-efficacité

(Marzolini, AIDS 2001)

L’efavirenz

Zone thérapeutique : méthode statistique correspondant au plus grand nombre patients en succès virologique et dénués d’effets secondaires importants

EFV : 1000-4000 ng/mL [EFV] < 1000 ng/mL échec viro.

Toxicité SNC : 4/17 (24%) des patients > 4000 ng/mL 9/103 (9%) des patients 1000-4000 ng/mL

Effets indésirables : nécessité de prendre en compte la susceptibilité individuelle

Sans T20

Avec T20

<20500 ng/mL

<20500 ng/mL

>20500 ng/mL

>20500 ng/mL

Etudes Resist : globalement meilleure réponse virologique (> 1 log de CV à S24) si Cmin TPV > 20500 ng/mL

Impact du nombre de mutations à la baseline et du nb de molécules restant actives (T20 notamment) +++

(Naeger et al., CROI 2006)

Relations concentration efficacité du tipranavir dans les essais Resist

Chez les patients très lourdement pré-traités (index de résistance phénotypique > 40) : pas de relation conc;/efficacité la réponse au Tt dépend essentiellement du nombre de molécules restant actives

Chez des patients moins lourdement pré-traités (index de résistance phénotypique 4-40) : meilleure réponse virologique si Cmin > 2260 ng/mL

Chez des patients pleinement sensibles au DRV (index de résistance phénotypique <4) : la de la CV est indépendante du niveau de concentration Cmin >> CE50

(Sekar et al., CROI 2006)

Relations concentration efficacité du darunavir dans les essais Power

DRV QD ou BID : même efficacité chez le patient peu pré-traité (pleinement sensible au DRV)

Meilleur profil lipidique en QD

plus de 50% des patients avec une Cmin de DRV < 2000 ng/ml (Cmin médiane DRV = 1896 ng/mL)

(Cahn et al., CROI 2010)

Importance du nb de mutations à baseline sur la réponse au traitement

Le darunavir : données pharmacologiques de l’étude Odin

(Grinsztej et al., ICAAC 2007)

200 à 600 mg BID de RAL + TO : même efficacité immuno-virologique une de 50% de la dose ou des conc. circulantes du RAL n’est pas cliniquement significative mais une de 50% des conc. circulantes est significative d’un point de vue pharmacocinétique

difficultés d’appréciation

Relations concentration efficacité du raltégravir dans les essais Benchmrk

(Wenning et al., IWCPHIVT 2008)

332 patients prétraités analysés (phases II/III)

Au seuil de 400 copies pas de cut-off de concentration déterminé Le nb de molécules actives et de la CV à baseline ont plus d’influence sur la réponse au traitement que la pK du RAL

Relations concentration efficacité du raltégravir

Complexité de réaliser un modèle pK-pop en raison de la très importante variabilité inter-individuelle de la pharmacocinétique du RAL

(Dickinson et al., IWCPHIVT 2009)

Même si l’efficacité est similaire sous le seuil de l’IC95 (14 ng/mL) une Cmin < IC95 est une concentration anormalement basse et devrait être contrôlée « par sécurité » car pouvant être le signe d’un défaut possible d’observance

Tmin_RAL Cmin_RALNombre 168 168

Min 10,00 11Max 14,00 4343

Médiane 12,33 133Moyenne 12,33 275

SD 1,14 487CV (%) 9,2 177,2

RAL + tout Tt associé sans ATV

• 99,4% (167/168)> 14 ng/mL

6 échecs viro sur 63 patients inclus (5/6 mutations sur le RAL) Cmin (ATV et RAL) chez les patients en échecs ?

En pratique clinique Conc. RAL et ATV à contrôler rapidement dès lors que la décroissance de la CV n’est pas optimale ou en cas de blip même si la relation Cmin/efficacité n’est pas clairement établie

En pratique clinique Conc. RAL et ATV à contrôler rapidement dès lors que la décroissance de la CV n’est pas optimale ou en cas de blip même si la relation Cmin/efficacité n’est pas clairement établie

Raltégravir + Atazanavir en bithérapie /400+300 mg BID : essai Spartam

Probabilité d’échec virologique (CV > 50 copies à S24) : Cmin MVC < 50 ng/mL

(Mc Fayden L et al., EACS 2007)

(FDA – Maraviroc AC meeting – Pharmacometrics, 2007)

83% de probabilité de Cmin (C12h) de MVC > 50 ng/mL si 150 mg BID + IP boosté 34% de probabilité de Cmin (C12h) de MVC > 50 ng/mL si 300 mg BID

En pratique clinique : importance du choix de la dose en fonction des traitements associés

Essais Motivate 1&2

• Essais de phase 3 chez des patients VIH pré-traités à tropisme R5 traités par 150 mg ou 300 mg de MVC QD ou BID selon l’IP/r associé (4 posologies ≠) + T0• 414 patients MVC QD + 426 patients MVC BID• GSS = 0 : 24% , GSS = 1 : 29%

Relations concentration efficacité du maraviroc (patient prétraité)

28 patients multi-traités en échec recevant 400 mg RAL + 200 mg ETR + 600 mg MVC BID sans nucs

Cmin ETR et RAL > IC95 chez 98% des patients dans cette association

Cmin MVC < 50 ng/mL chez 39% des patients mais 28/28 patients indétectables !

Chez le patient pré-traité le nb de molécules sensibles à baseline parait + important que la pK du MVC

(Calcagno A et al.,IWCPHIVT 2010)

Association : MVC ETR et RAL chez le patient prétraité

En présence de DRV/r boosté (600/100 mg BID, essais Duet) à la posologie de 200 mg BID (nouvelle formulation) il n’a pas été observé de relation entre l’efficacité virologique et la Cmin de l’ETR (Kakuda, ICAAC 2008)

importance malgré tout de la dose et donc de la concentration sur la réponse au traitementMais aussi du nb de molécules actives associées : meilleure réponse virologique si au moins 2 molécules actives associées à l’ETR (Trottier et al., HIV Clin Trials, 2010)

TO = LPV/r T20

Relations concentration efficacité de l’étravirine (patient prétraité)

(Kakuda, CROI 2007)

(Squires K et al., IAS 2009)

ATV/r vs ATV : Etude Aries

ATV/r 300/100 mg QD + 2 nucs : Cmin ATV (C20-28h) médiane = 514 ng/ml (n=595)

ATV 400 mg QD + 2 nucs : Cmin ATV (C20-28h) médiane = 107 ng/ml (n=221)

En pratique : données St Antoine

Après déboostage Cmin ATV réduite d’un facteur 4,8 en moyenne

(Lescure FX et al., AIDS 2010)

Zone thérapeutique de l’ATV

Concentrations-seuils différentes pour l’ATV selon la CV des patients

- Patient détectable : Cmin (C24h) = 300 ng/mLou C12h = 1000 ng/mL - Patient indétectable en switch : Cmin (C24h) = 180 ng/mL ou C12h = 500 ng/mL

Le niveau de concentration nécessaire pour atteindre l’indétectabilité est supérieur à celui nécessaire pour la maintenir

3. Le suivi thérapeutique pharmacologique des ARVs

A l’heure actuelle les dosages pharmacologiques ne sont recommandés que pour les INNTIs et les IPs

1. Pour quels ARVs ?

2. Indications

Suivi d’un nouveau traitement

La réalisation d’un dosage précoce : entre J15 et M1 est recommandé dans certaines situations pour optimiser la réponse virologique ou diminuer/prévenir la toxicité

- en cas d’interaction médicamenteuse- chez les patients co-infectés VHB ou VHC- en cas d’IR ou d’IH- chez les patients dénutris ou obèses- chez l’enfant (en particulier ARVs sans AMM)- chez la femme enceinte- en cas de malabsorption digestive

Rapport Yeni 2010 :Indications du dosage des ARVs

Échecs

La réalisation de dosages est recommandée en cas d’échec virologique précoce ou lors d’un rebond virologique après obtention d’une CV indétectable

si la concentration est basse : rechercher les raisons d’une mauvaise adhésion au traitement , si observance bonne envisager d’augmenter la posologie

Toxicité

La réalisation d’un dosage est préconisée devant une toxicité dose-dépendante (troubles neuropsychiques et efavirenz, cytolyse hépatique et IP, …)

mais le risque de diminution d’activité antivirale après diminution de la dose doit être évalué

Rapport Yeni 2010 :Indications du dosage des ARVs

Un dosage d’ARV « systématique » paraît souhaitable en cas :

- de non optimale de la CV ou de blip- de suspicion de mauvaise adhésion au traitement- de toxicité - d’interaction médicamenteuse suspectée

En cas d’administration d’une bi-thérapie incluant le RAL

Chez des patients à options thérapeutiques limitées

Chez le patient naïf : en cas d ’associations d’ARVs et/ou de de posologies non validées

Ex. RAL 800 mg QD, ETR 400 mg QD

En pratique clinique : indications du dosage des ARVs

Quels ARVs doser ? : tous sauf les INTIs pour lesquels il n’y a pas de relation entre les concentrations plasmatiques (pro-drogues) et les concentrations intra-cellulaires tri-phosphorylées (formes actives)

RAL et ETR : pas de relation concentration-efficacité clairement établie mais souvent utilisés chez des patients pré-traités à options thérapeutiques limitées

Le suivi thérapeutique pharmacologique pour quels ARVs ?

3. Réalisation des prélèvements

La mesure de la concentration résiduelle (Cmin) est la plus simple à réaliser et la plus facile à interpréter.

Un prélèvement au moment du pic de concentration (Cmax) pourra être effectué en plus de la Cmin, lors de difficultés de diagnostic entre malabsorption et problème d’adhésion.

Un dosage non programmé pour contrôler l’adhésion peut être réalisé, avec l’accord du patient, au moment de la consultation, quel que soit l’horaire de la dernière prise.

La posologie des ARVs, l’heure et la date de la dernière prise et l’heure et la date du prélèvement doivent obligatoirement accompagner le prélèvement pour assurer la meilleure interprétation (Rapport Yeni, 2010)

En pratique clinique : interprétation différente si QD ou BID

indiquer la posologie unitaire et le nb prises/24h (4 Cps/j = 2 Cps BID ou 4 Cps QD ?)

Indiquer posologie ≠ d’indiquer nombre de Cps car plusieurs dosages disponibles (Ex. Reyataz ® 150, 200 et 300 mg)

Rapport Yeni 2010 :Indications du dosage des ARVs

Limites du suivi thérapeutique pharmacologique : les nouveaux ARVs

Les variabilités inter- et intra-individuelles de la Cmin de ces ARVs peuvent entraîner des changements inappropriés de posologie

L’absence de relations concentration-effet dans la zone des concentrations observées en thérapeutique rend difficile l’optimisation de la posologie de certains ARVs (Rapport Yeni, 2010)

Chez le patient pré-traité :

- l’histoire thérapeutique- le nb de molécules sensibles à baseline

paraissent au moins aussi importants que leur comportement pharmacocinétique : TPV/r, DRV/r, ETR, RAL, MVC

si patient lourdement pré-traité :

une Cmin réputée « efficace » peut ne être pas suffisante association de plusieurs molécules actives, BID à priori de rigueur

une Cmin faible est toujours insuffisante

Chez le patient en switch avec CV indétectable :

- le niveau de concentration souhaité (à part l’ATV) n’est pas connu

En pratique clinique

L’état d’équilibre des concentrations nécessite 5 T1/2 si T1/2 = 10h 5 T1/2 = 50h

l’état d’équilibre demande 2 jours

A l’arrêt d’un traitement, au bout de 5 T1/2 le médicament a totalement quitté l’organisme si T1/2 = 10h 5 T1/2 = 50h

l’obtention d’une concentration nulle demande 2 jours = vacance thérapeutique lors d’un WE

S’il y a une mauvaise observance

Ex. : patient ne prenant pas son traitement durant 15 jours puis prise du traitement 1 semaine avant le prélèvement

obtention d’une concentration normale

le suivi thérapeutique pharmacologique n’est pas un bon marqueur de l’observance, sauf si l’on trouve

une concentration anormalement basse ou nulle

Limites du suivi thérapeutique pharmacologique : l’observance

Concentration nulle : une situation fréquente ?

Quel que soit le délai dernière prise/prélèvement 1 ou plusieurs dosages/patient Quelles que soient les associations médicamenteuses

% faible pour les INNTIs 3-4% pour les IPs en BID 6% pour l’ATV boosté en QD 10% ! Pour l’ATV non boosté en QD

Cmin nulle : - mauvais espacement des prises médicamenteuses - interaction pharmacocinétique

Cmin nulle : - signe d’alerte pour le clinicien

ARV Nb prises/j Fréquence %LVP/r Cp 2 29/700 4,1FPV/RTV 2 14/409 3,4

ATV 1 44/444 9,9ATV/RTV 1 68/1111 6,1

EFV 1 3/373 0,8NVP 2 4/291 1,4

4. Cas clinique

Optimisation du traitement antirétroviral: Monitoring

pharmacologique et virologique

Atelier SFLSCas clinique G.Béraud

Bruno L., 40 ans• VIH + depuis 1990 en rupture thérapeutique• Coinfection VHB• 2004: Ziagen, Invirase, Videx, Fuzeon• 2005: Ziagen, Invirase, Viread, Fuzeon• Depuis 2006: Invirase, Viread, Kaletra, Kivexa• Observance médiocre

• Nouvelle prise en charge en 2010– PCR CMV +++, asymptomatique– Mycobactériose à M. genavense: Atteinte ganglionnaire, splénique,

digestive +/- pulmonaire• Ansatipine 300 1/j• Zeclar 500 2cp x 2/j• Ethambutol 800 1/j• Moxifloxacine • Amikacine 600 /j IV

• Initiation d’un traitement le 19/05/2010 (et suivi en HAD):– Truvada 1cp/j– Etravirine 200 mg x 2/j– Raltegravir 400 mg x 2/j

• M1:– Panentérite probable– Baisse de la charge virale de 2 log– TDF/FTC: Taux corrects– ETRAVIRINE & RALTEGRAVIR: Taux faibles– Prise d’un traitement par Rovalcyte

• M2:– CV indétectable, amélioration clinique, discrète aggravation

scannographique• M3: recommandation de prendre les ARV au milieu du

repas• M6: CV indétectable, CD4↑• Malgré des dosages d’Etravirine et de Raltegravir bas, pas

de modification de traitement car amélioration clinique

Interactions prévisibles 

 CLARITHROMYCINE RIFABUTINE ETRAVIRINE

CLARITHROMYCINE   ↑ AUC de rifabutine de 99% ↑ AUC d'étravirine de 40%

RIFABUTINE ↓ AUC de clarithromycine de 44%   ↓ AUC d'étravirine de 37%

ETRAVIRINE ↓ AUC de clarithromycine de 40% ↓ AUC de rifabutine de 27%  

Clarithro + ETR ASC ETR 42% et Cmin ETR 46% Rifab + ETR ASC ETR 37% et Cmin ETR 35%

RAL + ETR ASC ETR 4% et Cmin ETR 17% ASC RAL 10% et Cmin RAL 34%

Dosages (méthode microbiologique pour les antibiotiques)

Molécule M1 (Juin 2010)(Résid/Max) M2 (Juill 2010)(Résid/Max) M4 (Sept 2010)(Résid/Max) Normes (Résid/Max)

Ansatipine Résid: 0,2

Max: 1

Résid: 0,2 à 0,5 mg/l Max: 0,5 à 0,8

Zeclar Résid: 0,5

Max: 4,6

Résid: 1 à 3 mg/l

Max: 3 à 5 mg/l

Ethambutol Résid: <0,1

Max: 1,5

Max: 5mg/l

Moxifloxacine Résid: <0,5

Max: 2

Max: 3 à 5 mg/l

Amikacine Résid: <0,8

Max: 20,7

Max: 20 à 80 mg/l

TDF Max: 608 <5/12 68/76 44+/-22

298+/-100 ng/ml

FTC Max: 285 100/158 151/171 90+/-70

1800+/-700 ng/ml

Etravirine 71/252 16/65 70/115 Résid: 297+/-378 ng/ml

Raltegravir 46/1446 49/602 21/2845 72(29-118)

2876(354-4513)

DosagesEtravirine 71/252 16/65 70/115 Résid: 297+/-378 ng/ml

Raltegravir 46/1446 49/602 21/2845 72(29-118)

2876(354-4513)

M1 M2 M4

Tmin Cmin ETR Cmin RAL(h) (ng/mL) (ng/mL)

1 14,0 363 822 11,0 1179 1973 11,0 936 154 13,5 356 7825 14,0 268 1026 13,5 176 807 11,8 686 1068 13,0 608 5799 12,4 194 15810 13,3 495 178Min 11,0 176 15Max 14,0 1179 782

Médiane 13,1 429 132Moyenne 12,8 526 228

SD 1,1 330 249CV (%) 8,9 62,8 109,2

N° Patient

200 mg ETR + 400 mg RAL bid + nucs

(data St Antoine)

RAL 9 patients /10 Cmin (C10-14h) > 49 ng/mL

ETR 10 patients/10 Cmin (C10-14h) > 71 ng/mL