Les interféronopathies

Marie-Louise Frémond

Laboratoire de neurogénétique et neuroinflammation – Pr Crow

Institut Imagine, Paris, France

Qu’est-ce qu’une interféronopathie

mendélienne ?

JPP 5 octobre 2019

Cet intervenant

Tous les orateurs ont reçu une déclaration de liens d’intérêt

a déclaré ses liens d’intérêt

estime qu’il ne peut pas influer sur cette présentation

• 1950…

• 3 types

– IFN de type I• Production par « toutes » les cellules

– IFN de type II• IFNγ

• Production essentiellement par les cellules immunitaires

– IFN de type III• IFNλ1-4

• Expression restreinte aux cellules épithéliales

Interférons

Introduction

Solution

tampon

Expérience princeps

Etape 2 : Traitement par :

Etape 1 : Membrane chorio-allantoique

Etape 3 : Infection par virus influenza

Etape 4 : Production de nouveau virus influenza ?

« Interférence »

?Jean

LindenmannAlick

Isaacs

• 1950…

• 3 types

– IFN de type I• Production par « toutes » les cellules

– IFN de type II• IFNγ

• Production essentiellement par les cellules immunitaires

– IFN de type III• IFNλ1-4

• Expression restreinte aux cellules épithéliales

Interférons

• Interférons de type I :

– 13 IFNα : IFNα1 IFNα2 IFNα4 IFNα5 IFNα6 IFNα7 IFNα8 IFNα10

IFNα13 IFNα14 IFNα16 IFNα17 IFNα21

– IFNβ

– IFNω, ε, κ, v

• Cytokines pléiotropiques

– 1ère ligne de défense / micro-organismes

– Propriété inhibitrice de croissance

– Effets angiogéniques

– Rôle important dans la défense anti-tumorale

Interférons de type I

IFNAR2 IFNAR1

STAT1

JAK1TYK2

IRF9

STAT2

ADN

cGAS

STING STING

Voie des interférons de type I

IFNAR2 IFNAR1

STAT1

JAK1TYK2

IRF9

STAT2

ADN

cGAS

STING STING

ADN ARN

ADN / ARN

Voie des interférons de type I

IFNAR2 IFNAR1

STAT1

JAK1TYK2

IRF9

STAT2

ADN

cGAS

STING STING

Senseur

ADN ARN

ADN / ARN

Voie des interférons de type I

IFNAR2 IFNAR1

STAT1

JAK1TYK2

IRF9

STAT2

ADN

cGAS

STING STING

Senseur

Adaptateur

ADN ARN

ADN / ARN

Voie des interférons de type I

IFNAR2 IFNAR1

STAT1

JAK1TYK2

IRF9

STAT2

ADN

cGAS

STING STING

Senseur

Adaptateur

Facteur de transcription

ADN ARN

ADN / ARN

Voie des interférons de type I

IFNAR2 IFNAR1

STAT1

JAK1TYK2

IRF9

STAT2

ADN

cGAS

STING STING

Senseur

Adaptateur

Facteur de transcription

ADN ARN

ADN / ARN

IFNα/β

Voie des interférons de type I

ADN

cGAS

STING STING

Senseur

Adaptateur

Facteur de transcription

ADN ARN

ADN / ARN

IFNα/β

IFNAR2 IFNAR1

STAT1

JAK1TYK2

IRF9

STAT2

Voie des interférons de type I

ADN

cGAS

STING STING

Senseur

Adaptateur

Facteur de transcription

ADN ARN

ADN / ARN

IFNα/β

IFNAR2 IFNAR1

STAT1

JAK1TYK2

IRF9

STAT2

Voie des interférons de type I

ADN

cGAS

STING STING

Senseur

Adaptateur

Facteur de transcription

ADN ARN

ADN / ARN

IFNα/β

IFNAR2 IFNAR1

STAT1

JAK1TYK2

IRF9

STAT2STAT1 STAT2

Voie des interférons de type I

ADN

cGAS

STING STING

Senseur

Adaptateur

Facteur de transcription

ADN ARN

ADN / ARN

IFNα/β

IFNAR2 IFNAR1

JAK1TYK2

STAT1

IRF9

STAT2

Voie des interférons de type I

ADN

cGAS

STING STING

Senseur

Adaptateur

Facteur de transcription

ADN ARN

ADN / ARN

IFNα/β

IFNAR2 IFNAR1

JAK1TYK2

STAT1

IRF9

STAT2

Immunité

Adaptative

IFN-stimulated genes (ISGs)

STAT1

IRF9

STAT2STAT1 STAT2

Voie des interférons de type I

• Souris / rats

• LCMV / IFN I : délétères

– Chronologie

– Durée

• Ig neutralisantes : bénéfiques

1974-761957 1970

IFN IFN

Lupus

IFN

Ion Gresser

Interféron délétère ?

Interféronopathies de type I : un concept

2011

1984

Syndrome d’Aicardi-Goutières (AGS)

2006

1ère identification moléculaire

Activation constitutive de la voie des IFN de type I

ADN ARN

ADN / ARN1

2

3

4

5

5

Interféronopathies : mécanismes moléculaires connus

1. Accumulation d’acides nucléiques =

ligands

2. Modification d’acides nucléiques = ligands3. 4. Sensibilité accrue ou activation constitutive5. Défaut du rétrocontrôle

négatif

ADN ARN

ADN / ARN1

2

3

4

5

5

1ère identification moléculaire en 2006 : TREX1

1

ADN ARN

ADN / ARN1

2

3

4

5

5

1ère identification moléculaire en 2006 : TREX1

1

Soi versus non-soià l’échelle des acides nucléiques

Infection

(Zika)Mendelian

(AGS)

Rétroélements endogènes ≈ 40 % génome humain

Capacité réplicative (transcription inverse)

Rice et al

Dec 2018

• 11 patients => 8 patients

• 12 mois

• 3 inhibiteurs de la reverse transcriptase : abacavir, lamivudine, zidovudine

Augmentation du débit sanguin cérébral mesuré par IRM / séquence ASL (arterial spin labeling)

chez 3/5 patients

=> Preuve de concept

Merci de votre attention !

Thomas et al, Cell Stem Cell 2017

DNASE2