LES PRIONSLES PRIONS

Pr. Ch. RABAUD Pr. Ch. RABAUD

Nancy, 28 Novembre 2005Nancy, 28 Novembre 2005

Encéphalopathies Subaigues Spongiformes TransmissiblesEncéphalopathies Subaigues Spongiformes Transmissibles

• 1732 : Tremblante du mouton ou de la chèvre

• 1938 : Caractère transmissible

• 1986 : Encéphalopathie spongiforme bovine (BSE)

• Animal : Encéphalopathie du vison, Maladies du dépérissement chronique des ruminants Encéphalopathie spongiforme bovine (BSE)

Encéphalopathies Subaigues Spongiformes TransmissiblesEncéphalopathies Subaigues Spongiformes Transmissibles

• Homme :

Kuru (1957), SGSS, Insomnie fatale familiale Maladie de Creutzfeldt-Jakob (1920)

• Sporadique (>85% ; 60-65 ans ; 1 cas/106hab/an)• Familiale (>10% ; 45-60 ans ; Codon 200)• Iatrogène (1974 ; cornée (3))

– Hormone de croissance : 141 (Fr 79)

– greffe de dure-mère : 115

– matériel, électrodes, ...

Nombre de cas certains ou probables de MCJ en France

Mise à jour du 2 mai 2002

Année Suspicions signalées

MCJ sporadique

décédée

MCJ iatrogène hormone

de croissance décédée*

Autre MCJ

iatrogène décédée

MCJ génétique décédée

vMCJ certain ou probable décédée

vMCJ probable

non décédée

Total MC

1992 71 38 7 2 4 0 0 51 1993 63 35 12 1 7 0 0 55 1994 93 46 4 2 7 0 0 59 1995 114 59 8 1 6 0 0 74 1996 201 68 10 0 10 1 0 89 1997 296 80 6 1 4 0 0 91 1998 459 81 8 1 13 0 0 103 1999 590 92 8 0 5 0 0 105 2000 823 84 9 0 6 1 0 100 2001 1103 94 5 0 7 1 1 108 2002 359 11 0 0 0 1 1 13

4/6 décès de MJC iatrogènes par hormone de croissance extractives sont survenus en 1991

vMCJ : Septembre 2005, France : 14 cas (dont 2 vMCJ : Septembre 2005, France : 14 cas (dont 2 ++ 2donneurs de sang (cas 8 et 9) !) 2donneurs de sang (cas 8 et 9) !)

Encéphalopathies Subaigues Spongiformes TransmissiblesEncéphalopathies Subaigues Spongiformes Transmissibles

• CARACTERISTIQUES COMMUNES

transmissibles (expérimentalement) mais spécificité d’espèce

incubation longue

encéphalopathie subaiguë mortelle

mort neuronale, plaques amyloïdes

absence de réponse inflammatoire et/ou immunitaire

Propriétés et Nature des ATNCPropriétés et Nature des ATNC

• NATURE : le prion "Proteinaceus Infectious Particle" ou PrP "Protease resistant Protein »

2 variétés dans l'organisme : PrP-c ("cell"), physiologique, sensible à la Protéase PrP-res ("resistant") pathologique, résistante

• extrême résistance sauf dénaturants des protéines

• nature protéique sans acide nucléïque

• "infectiosité"

même formule chimique, conformation spatiale différente

Mécanisme d'Action du Prion Mécanisme d'Action du Prion

• modification allostérique de la molécule lors du plissement résistance à la protéolyse accumulation mort neuronale

(accumulation, apoptose, gliose (cytokine => …)

• multiplication du prion :

transconformation de PrPc en PrPres

protéine chaperonne ?

Extension de proche en proche et accumulation

• maladie moléculaire transmissible contrôlée génétiquement (chromosome 20)

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

35000

40000

ESB : fréquence au Royaume-Uni

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

ESB : fréquence en France

• En Grande-Bretagne : plus de 184 000 cas depuis 1986 régression lente : mais encore plus de 40 000 cas (cas « NAIF »)

depuis 1993, 5 ans après l'arrêt des farines animales (en G.B.)

2000 : 425 cas

• En France : 942 cas depuis 2/3/91 ; 2004 : 50 cas(Ouest, Nord, Centre, …)

• Danemark, Belgique (15), Espagne (43), Allemagne (67)

38 cas de 1991 à 1998 164 cas en 2000 (P = 62)

30 cas en 1999 274 cas en 2001 50 en 2004 (2,9 millions de tests)

(Prionics)

Encéphalopathie Spongiforme Bovine

Encéphalopathie Spongiforme Bovine (BSE)Encéphalopathie Spongiforme Bovine (BSE)

• Chez la vache :

incubation 5.5 à 6 ans

Dépistage : 1 an avant les signes cliniques

ATNC présents dans le cerveau 32 mois avant les signes

ATNC présents dans l’iléon 6 mois après inoculation

Phase préclinique

moyenne• rate, ganglions

lymphatiques, iléon, colon faible

• amygdales, cerveau

Phase clinique élevée

• cerveau, moelle épinière, LCR, hypophyse, oeil

moyenne (MCJ) ou élevée (nvMCJ)• amygdales, rate, ganglions lymphatiques,

appendice, plaques de Peyer (ileon, colon proximal)

infectiosité faible• placenta?, moelle osseuse, foie, poumon ,

pancreas, gencives

infectiosité non prouvée• muscles squelettiques, cœur, reins,

thyroïde,glandes mammaires, lait, sang?, féces, glandes salivaires, salive, ovaires, utérus, testicules

ESST: infectiosité des tissus

• Nouveau variant de Maladie de Creutzfeldt-Jakob

149 cas en G.B. (premier décès 1995) [2 cas post-transfusionnel]

14 cas en France – 14 dans le reste du monde (USA = 1 ; Japon = 1)

sujets jeunes (m = 28 ans ; mini : 12 ans ; maxi : 54 ans)

évolution "psychiatrique" (anxiété, euphorie, dépression)

troubles sensitifs (douloureux), ataxie, mouvements anormaux

durée plus longue (14 mois [7-38])

homozygote (Met/Met, 129)

Nouveau Variant de la MCJNouveau Variant de la MCJ

Nouveau Variant de la MCJNouveau Variant de la MCJ

• Méthodes diagnostiques : EEG : pas d’anomalie de MCJ Imagerie : IRM (crosse de Hockey)

Signal en T2 au niveau des noyaux postérieurs du Thalamus Biologie : NSE, Prot 14-3-3 (neurone) ; Prot S100 (gliose)? Etude biopsique : amygdale (WB et histochimie)

• Traitement : Pentosan polysulfate en injection intraventriculaire cérébrale Quinacrine ? Chlorpromazine ??? Amphotéricine B ????? Utilisation d’anticorps monoclonaux PEP : plasminogène ?? ; sulfate de dextran ??

• Liens BSE vCJD

Données épidémiologiques

Transmissible aux félidés : FSE, 1990 ; > 90 cas

PrPres (biglycosylée) identique dans les cas de vCJD ; MCJ (s ou f)

Neuropathologie semblable à celle de la BSE (plaques florides)

Injection à la souris : BSE = vCJD ; MCJ (s ou f) et tremblante

Macaque

Cas d’ESB chez la chèvre (France : 2002)

Liens entre encéphalopathie spongiforme bovine (BSE) et nouveau variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (vCJD)

• Evaluation du nombre de patients en incubation par étude de tissus

appendiculaires et amygdaliens : 0 (3)

JW Ironside; The Lancet 2000 ; 355 : 1693-4

• Evolution de « l’épidémie » humaine : + 30%/an

NJ Andrews; The Lancet 2000 ; 356 : 481-2

• Transmission possible par voie sanguine : Mouton

F Houston ; The Lancet 2000 ; 356 : 999-1000

• Présence de prions dans le muscle strié

PJ Bosque ; Proc Natl Acad Sci USA ; 2002 ; 19 : 3812-7

Liens entre encéphalopathie spongiforme bovine (BSE) et nouveau variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (vCJD)

Mesures à Prendre ou déjà prisesMesures à Prendre ou déjà prises

• Interdiction des farines animales chez les bovidés - 1990

(Libération 20/10/2000 ? ; persiste 0.3%)

• Abattage du troupeau en cas de survenue d'un cas de BSE - 1991

• Interdiction d'incorporer des abats à risque et des cadavres d'animaux dans les farines destinées aux porcs et volailles - 1996

• Interdiction d'importation des bovins britanniques - 1996

Mesures à Prendre ou déjà prisesMesures à Prendre ou déjà prises

• Interdiction de consommer des parties du bœuf dangereuses (cervelles et moelles de bovidés de plus de 6 mois, amygdales, rate, thymus, des animaux de plus de 12 mois)

• Interdiction d'utiliser les intestins pour tous les bovins

• Interdiction de toutes les FVO

ESST: prévention

• Nouvelle circulaire DGS-5C-DHOS-F2-2001-138 (14/03/2001)

remplace circulaire DGS/DH n°100 ; 11/12/1995

• Préconise l'usage unique +++

• Traçabilité pour les matériels recyclables

ESST: prévention

• Groupe I : produits et procédés inefficaces

• chaleur sèche

• éthanol

• formaldéhyde gazeux

• glutaraldéhyde

• soluté de formaldéhyde (formol)

• acide chlorhydrique

• ammoniaque

• beta-propiolactone

• dérivés phénoliques

• eau bouillante

• oxyde d'éthylène

• peroxyde d'hydrogène

• rayonnement ionisant, UV ou électromagnétique

• sodium dodécyl sulfate (5%)

• soluté d'eau oxygénéefixent fortement

l'infectiosité résiduelle

ESST: prévention• Groupe II : produits et procédés d'efficacité partielle

• acide peracétique (réduction de 98% de l'infectiosité)

• autoclavage à 121°C pendant 30 minutes• dioxyde de chlore• hypochlorite de sodium à 0.5% pendant au moins 15

minutes• iodophores• immersion pendant 3 minutes dans une solution à 3% de

sodium dodécyl sulfate à ébullition• metapériodate de sodium• soude 0.5 M pendant au moins 30 minutes

ESST: prévention

• Groupe III : procédés d'efficacité importante, physiques ou chimiques

• immersion dans l'hypochlorite de sodium à 2% pendant 1 heure +++

• immersion dans la soude 1M pendant une heure ++

• autoclavage à 134°C pendant 18 minutes en autoclave à charge poreuse +

ESST: prévention

• Groupe IV : procédés d'efficacité maximale, procédures physiques et chimiques combinées

• immersion dans la soude 1 M ou l'hypochlorite de sodium à 2% pendant 1 H suivie d'un autoclavage à 134°C pendant 1 H en autoclave à charge poreuse

• Groupe V : destruction• incinération T > 800°C avec combustion ou pyrolyse

(dispositifs contaminés par un tissu de haute infectiosité potentielle)

Niveau de risque des patients Niveau de risque des tissus

Prévention

Niveau de risque de l'acte

ESST: prévention

ESST: prévention• Patients sans caractéristique particulière

• risque de transmission du nvMCJ !!!

• Facteurs de risque individuels d'ESST classique

• antécédents familiaux, de traitement par hormone de croissance, d'intervention chirurgicale avec ouverture de la dure-mère avant le 01/01/1995

• Patients suspects ou atteints

• suspects : apparition récente, progressive, sans rémission, d'au moins un signe clinique évocateur associé à des troubles intellectuels ou psychiatriques

• atteints : résultats + d'un examen neuropathologique

ESST: prévention

• Tissus à risque infectieux élevé SNC (y compris hypophyse, dure-mère, LCR) œil et nerf optique formations lymphoïdes avec centres germinatifs:

• rate, ganglions lymphatiques, amygdales, appendice, plaques de Peyer (et les formations équivalentes du colon, du rectum et du carrefour aérodigestif)

• Tissus d'infectiosité faible rein, foie, poumon, placenta

ESST: préventionESST: prévention

• Cas particulier des produits sanguins : Déleucocytation Exclusion du don : > 1an GB 1986-1996

• Exposition professionnelle Pas une maladie professionnelle Prévention Prophylaxie post exposition

ConclusionConclusion

Sur le plan scientifique

Sur le plan de la Santé Publique

Nature des ATNC ?Transmissible (p os, IV, …?)RésistantPossibilités thérapeutiques ?

Risque encore "théorique" en FrancePrincipe de précaution ?Vigilance et Transparence ?