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1Chen Y, Clegg NJ, Scher HI. Lancet Oncol 2009;10(10):981-91.
Attar RM, Takimoto CH, Gottardis MM. Clin Cancer Res 2009;15(10):3251-5.
Il est possible de contrôler la prolifération des cellules tumorales prostatiques en inhibant la production des androgènes, et notamment des androgènes testiculaires. Cela peut être obtenu par l’utilisation des antagonistes de la GnRH ou des agonistes de la LHRH, conduisant à une diminution des taux de testostérone circulante au-dessous de 20 ng/dl, ce qui définit la castration chimique.
La castration et donc la diminution de la synthèse de DHT, à partir de la testostérone dans les cellules tumorales prostatiques, empêchent l’activation de la voie de signalisation des androgènes. Cela entraîne un arrêt de la prolifération et une diminution de la survie des cellules tumorales.
L’acétate d’abiratérone inhibe l’activité de CYP17 α-hydroxylase et C17-20-lyase, permettant à la fois un blocage de la biosynthèse des androgènes testiculaires et surrénaliens (action sur la composante extratumorale), et un blocage de la biosynthèse des androgènes dans la cellule tumorale elle-même (action sur la composante intratumorale).
Voie de signalisation des récepteurs aux androgènes et cibles thérapeutiques (1)
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Voie de signalisation des récepteurs aux androgènes et cibles thérapeutiques (2)
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Essais cliniques
Bras expérimental Bras contrôleStade
de la maladie
COU-301Acétate d’abiratérone +
prednisonePlacebo + prednisone
Après docétaxel
en cours de publication
COU-302Acétate d’abiratérone +
prednisonePlacebo + prednisone
Avant docétaxel
NCT00887198
AFFIRM MDV3100 PlaceboAprès
docétaxelNCT00974311
PREVAIL MDV3100 PlaceboAvant
docétaxelNCT01212991
C21005TAK-700 (ou orteronel) +
prednisonePlacebo + prednisone
Après docétaxel
NCT01193257
C21004TAK-700 (ou orteronel) +
prednisonePlacebo + prednisone
Avant docétaxel
NCT01193244
Nouvelles hormonothérapies en cours de développement
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L’acétate d’abiratérone inhibe la CYP 17α-hydroxylase, ce qui entraîne une diminution du cortisol et une augmentation significative des ACTH et la biosynthèse de stéroïdes. Les niveaux de désoxycorticostérone et corticostérone augmentent de 10 et 40 fois respec-tivement. On observe aussi une augmentation (jusqu’à 4 fois) du taux de 11-désoxycortisol, mais aussi, du fait de l’inhibition complète de la C17-20-lyase, une suppression significative de la DHEA, de l’andro-stènedione et de la testostérone.
On pouvait craindre que l’acétate d’abiratérone n’entraîne une insuffisance surrénalienne, mais la synthèse de corticostérone, un corticostéroïde plus faible que le cortisol, est préservée. Il en résulte une élévation de l’ACTH avec un syndrome d’hypersécrétion de minéralocorticoïdes, caractérisé par une rétention hydrosodée, une hypokaliémie et une hypertension.
La correction de cette diminution du cortisol par l’utilisation de corticoïdes (prednisone 5 mg × 2/j) supprime cette élévation de l’ACTH et les signes d’hyperaldostéronisme.
Voie de synthèse des stéroïdes (1)
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Voie de synthèse des stéroïdes (2)
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Voie de synthèse des stéroïdes (3)
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Voie de synthèse des stéroïdes (4)
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Voie de synthèse des stéroïdes (5)