L’activité biologique de l’extrait butanolique de la

الشعبية الديمقراطية الجزائرية لجمهورية ا REacutePUBLIQUE ALGEacuteRIENNE DEacuteMOCRATIQUE ET POPULAIRE

العلمي البحث و العالي التعليم وزارة

MINISTEgraveRE DE LrsquoENSEIGNEMENT SUPEacuteRIEUR ET DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE

Universiteacute des Fregraveres Mentouri Constantine Faculteacute des Sciences de la Nature et de la Vie

قسنطينة منتوري الاخوة جامعة الحياة و الطبيعة عاوم كلية

Deacutepartement de Biologie Animale

Meacutemoire preacutesenteacute en vue de lrsquoobtention du Diplocircme de Master

Domaine Sciences de la Nature et de la Vie

Filiegravere Sciences Biologiques

Speacutecialiteacute Toxicologie et santeacute

Intituleacute

Jury drsquoeacutevaluation

Preacutesident du jury Mr LALAOUI K Professeur a UFM Constantine

Rapporteur Mme BOUBEKRI N Maitre de confeacuterence UFM Constantine

Examinateurs Mr BOULKANDOUL R Maitre assistant UFM Constantine

Melle IHOUAL S Maitre assistant UFM Constantine

Anneacutee universitaire

2014 - 2015

Lrsquoactiviteacute biologique de lrsquoextrait butanolique de la plante

Genista sp Effet sur

Lrsquoheacutepatotoxiciteacute induite par la Doxorubicine

Preacutesenteacute et soutenu par BOUABID MERIEM

ZATOUT NESRINE Le 15062015

Sommaire

Sommaire

remerciment

Liste des abreacuteviations

Liste des figures

Introduction 1

Partie I Synthegravese bibliographique

I-Geacuteneacuteraliteacutes sur les anticanceacutereux 2

I-1-Strateacutegie theacuterapeutique 2

I-2 - Principaux produits rencontreacutes 3

I-3 -Effets secondaires des anticanceacutereux sur certains organes 3

II-Doxorubicine (DOXO) 4

II-1-Structure et Proprieacuteteacutes chimiques 4

II-2 - La pharmacocineacutetique de la Doxorubicine 5

II-3-Meacutecanisme drsquoaction 6

III-La Doxorubicine et lrsquoheacutepato-toxiciteacute 9

III-1-Le foie 9

III-2-Rocircle du foie dans le meacutetabolisme des toxiques 10

III-3-Diffeacuterents types drsquoheacutepato-toxiciteacute 11

III-4-Hepatotoxiciteacute induite par la Doxorubicine 11

IV-Doxorubicine et stress oxydant 12

IV-1-Le stress oxydant 12

IV-4-Doxorubicine et stress oxydatif 18

V- Les Polypheacutenols 20

V-1-Les flavonoiumldes 21

V-2 Le meacutetabolisme des flavonoiumldes 23

V-3-Les activiteacutes biologiques des polypheacutenols 24

Partie II

Mateacuteriels et meacutethodes 29

I- La plante 29

II-Expeacuterimentations animale 29

II-1-Animaux et conditions drsquoheacutebergement 29

II-2-Toxiciteacute aigue par la Doxorubicine 29

III- Dosage des paramegravetres du stress oxydant 30

Sommaire

III-1-Dosage Peroxydation lipidique 30

III-2-Dosage de glutathion (GSH) 30

III-3-Evaluation de lrsquoactiviteacute enzymatique de la GPx 31

III-4-Evaluation de lrsquoactiviteacute enzymatique de la catalase (CAT) 31

IV- Dosage des paramegravetres biochimiques 31

IV -1-Preacuteparation de seacuterum et le test de la fonction heacutepatique 31

IV -2-Dosage du cholesteacuterol total 32

IV -3-Dosage des triglyceacuterides 32

V- Evaluation statistique 32

partie III reacutesultats et discussion

I-Interpreacutetation des reacutesultats 33

I-1-Effet de la Doxorubicine sur la fonction heacutepatique et lrsquoaction heacutepatoprotectrice de lrsquoextrait 33

I-2-Effet de la Doxorubicine sur cholesteacuterol et triglyceacuterides et lrsquoaction protectrice de lrsquoextrait 34

I-3-Effet de lrsquoextrait butanolique sur la peroxydation lipidique 35

I-4-Effet de lrsquoextrait butanolique sur le GSH 36

I-5-Effet de lrsquoextrait butanolique de la plante Genista sp Sur lrsquoactiviteacute de la GPx 37

I-6-Effet de lrsquoextrait butanolique de la plante Genista sp Sur lrsquoactiviteacute de la Catalase 38

II-Discussion 39

Conclusion et perspectiveshelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip42

Reacutesumeacute 43

Reacutefeacuterenceshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip46

Remerciment

Nous remercions tout drsquoabord Dieu le tout puissant de nous avoir accordeacute

santeacute courage et foi

Nous remercions lrsquoensemble des membres du jury pour avoir accepteacute de

juger ce travail notamment Pr LALAOUI K (Preacutesident) Mme BOUBEKRI

NASSIMA(Examinatrice) Mr BOULKANDOUL RAMZI (Examinateur) et

Melle IHOUEL SAFIA (Examinatrice)

Nous vous remercions davoir enrichi cette eacutetude par vos expertises et vos

expeacuteriences respectives

Nous remercions eacutegalement Mme BOUBEKRI NASSIMA drsquoavoir dirigeacute

notre thegravese au cours de sa reacutealisation avec beaucoup de patience Votre

rigueur scientifique vos conseils et vos encouragements nous a permis de

mener agrave bien ce travail

Nous exprimons nos plus sincegraveres remerciements a Melle Djebbari Radja

pour sa preacutesence son aide sa gentillesse au quotidien tous son

encouragements et son soutien dans les moments difficiles merci pour votre

amitieacute

Un tregraves grand merci agrave nos parents pour leur soutien inconditionnel tout au

long de nos eacutetudes et la confiance qursquorsquoils nous a toujours teacutemoigneacutee Merci agrave

nos fregraveres et sœurs et agrave toutes nos familles et nos amis pour leur preacutesence agrave

nos cocircteacutes


AMPC Adeacutenosine mono-phosphate cyclique

ADN Acide deacutesoxyribonucleacuteique

ALT Alanine amino transfeacuterase

AST Aspartate amino transfeacuterase

ARN Acide ribonucleacuteique

O2bull- Anion superoxyde

C3G Cyanidin-3-O -120573-glucoside

CREB Lrsquoeacuteleacutement de reacuteponse lient des proteacuteines

COOH Groupement amine

COX Cyclooxygenase

CAT Catalase

DOXO Doxorubicine

EROROS Especes reactives de lrsquooxygegravene

ERN Especes reactives drsquoazote

FDA Organisation de nourriture et de drogue

Fe 2 + Ions ferreux

Fe3 + Ions ferriques

GSSG Glutathion oxydeacute

GSH Glutathion reacuteduit

GPX Glutathion peroxidase

LDL Lipoproteacuteine de faible densiteacute

LH Phospholipides membranaire

MDA Malondialdehyde

NADH Nicotinamide-adeacutenine-dinucleacuteotide

NADPH Nicotinamide adeacutenine dinucleacuteotide phosphate

NH2 Groupement hydroxyl

NOmiddot Monoxyde dazote

NF-κB Facteur-kappa nucleacuteaire B

NOS Monoxyde dazote synthase

OHmiddot Radical hydroxyle

ONOO- Peroxynitrite

ONOOH Nitroperoxyde

O2 Dioxygegravene

OH - Ion hydroxyde

PKA Proteacuteine kinase A

RL Radicaux libres

R Radical alkyle

RO Radical alkoxyle

ROO Radical hydroperoxyle

ROOH Radical hydroperoxyde

SOD Super oxyde dismutase

SO Stress oxydant

TG Triglycerides

UV Ultra violet

VE La vitamine E

XO Xanthine-oxydase

Liste des figures Figure 1 structure chimique de la doxorubicine helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip4

Figure 2 meacutetabolisme heacutepatique de la doxorubicine helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip5

Figure 3 interaction dans lADN et stabilisation de lenzyme topoisomerase II helliphelliphelliphelliphellip7

Figure 4 organisation structturale de la lobule hepatique helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip8

Figure 5 exemple de reaction drsquooxydation helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip9

Figure 6 Formation en cascade des diffeacuterentes espegraveces oxygeacuteneacutees reacuteactives agrave partir du

radical superoxydehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip12

Figure 7 Peroxydation lipidique des acides gras helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip13

Figure 8 Leacutesions de lADN induites par les radicaux libres helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip14

Figure 9 Principaux systegravemes enzymatiques antioxydants impliqueacutes dans le controcircle des

ROShelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip15

Figure 10 Production des radicaux libres par reaction enzematique doxydoreduction de la

fonction quinone des anthracyclines et formation des peroxynitrite (ONOO-)helliphelliphelliphelliphelliphellip18

Figure 11 Classification of dietary polypheacutenolshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip19

Figure 12 Structures des flavonoides 22

Figure13 Le metabolisme des flavonoides helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip23

Liste des Tableau

Tableau 1 Principales espegraveces reacuteactives de lrsquooxygegravene et de lrsquoazotehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip11

Introduction

1

Introduction

Doxorubicine (DOXO) est un antibiotique danthracycline glycoside qui possegravede un

spectre anti tumoral efficace et larges activiteacutes contre une varieacuteteacute des tumeurs humaines solides

telle que le cancer des poumons uteacuterins aussi bien contre plusieurs autres types de cancer et

maligniteacutes heacutematologiques [1-2-3]

Toutefois son utilisation a eacuteteacute restreinte en chimiotheacuterapie surtout en raison de son offre

varieacutee des toxiciteacutes y compris cardiaque heacutepatique reacutenale et testiculaire [4-5-6] En outre les

effets secondaires nocifs des agents chimio-theacuterapeutiques comprennent la production terrible

drsquoespegraveces reacuteactives de loxygegravene (ROS) Par conseacutequent une escalade de la quantiteacute des faits

suggegraverent quun traitement simultaneacute de la chimiotheacuterapie et des agents chimio-preacuteventifs avec

laction antioxydante peuvent accroicirctre lefficaciteacute des meacutedicaments chimio-theacuterapeutiques [7-8]

Bien que le meacutecanisme sous-jacent la cyto-toxiciteacute seacutevegravere de la Doxorubicine nest pas

parfaitement claire les ROS sont supposeacutes agrave ecirctre un facteur cleacute dans la toxiciteacute de la

Doxorubicine et les eacuteveacutenements controcirclant cette blessure oxydatif sont largement appreacutecieacutes [9]

Ladministration de la Doxorubicine conduit agrave la production des radicaux libres La

NADPH-cytochrome P-450 convertit la Doxorubicine agrave un produit semi-quinone qui conduit

ensuite agrave la geacuteneacuteration de lrsquoanion superoxyde le peroxyde drsquohydrogegravene et le radical hydroxyle

causant la peroxydation des lipides membranaires [10]

Les flavonoiumldes sont des substances naturelles qui acquiegraverent diverses proprieacuteteacutes

pharmacologiques et des applications theacuterapeutiques ils sont endosseacutee aux structures

pheacutenoliques qui ont lefficaciteacute antioxydante et de limiter les processus meacutediteacutes par les radicaux

libres Les flavonoiumldes sont composeacutes de plusieurs classes y compris flavonols Flavones

flavanols et flavans [11]

Dans cette eacutetude nous avons eacutevalueacute lrsquoeffet protectif de lrsquoextrait butanolique de la plante

Genista sp Contre la toxiciteacute heacutepatique induite par la Doxorubicine chez des rats males de

souche Wistar Albinos


2

I-Geacuteneacuteraliteacutes sur les anticanceacutereux

Les anticanceacutereux sopposant agrave la multiplication des cellules canceacutereuses par diffeacuterents

meacutecanismes En raison de son tregraves grand nombre de multiplications la cellule canceacutereuse finit

par apprendre agrave se proteacuteger contre lanticanceacutereux [12]

I-1-Strateacutegie theacuterapeutique

Le traitement du cancer repose sur la destruction des cellules canceacutereuses le but eacutetant

drsquoeacuteliminer laquo la derniegravere cellules canceacutereuse raquo Il existe plusieurs moyens pour traiter le cancer et

lutter contre la reacutesistance aux traitements anticanceacutereux

Une eacutequipe est constitueacutee drsquoun canceacuterologue chirurgien radiotheacuterapeute et drsquoun

chimiotheacuterapeute deacutefinit pour chaque cas ou les traitements les mieux adapteacutes

La chirurgie permet lrsquoexeacuteregravese (ablation) totale ou partielle de la tumeur [13]

La radiotheacuterapie consiste agrave bruler la tumeur et le tissu environnant

La chimiotheacuterapie consiste en lrsquoutilisation de substances capable de stopper la

prolifeacuteration des cellules canceacutereuses et leur disseacutemination

Lrsquohormonotheacuterapie va bloquer les hormones par des antihormonaux ou stopper la

production de ces hormones

Lrsquoimmunotheacuterapie permet de diminuer la prolifeacuteration des cellules de systegraveme

immunitaire en creacuteant une deacutepression immunitaire [12-14]

I-2 - Principaux produits rencontreacutes

Il nrsquoy a pas de domaine reacuteserveacute pour un anticanceacutereux particulier Lrsquoindication donneacutee

sera fonction des protocoles expeacuterimenteacutes

I-2-1-Moutardes azoteacutees ce sont des alkylants deacuteriveacutes du gaz de moutarde gaz chloreacute

Endoxan (cyclophosphamide)

alkeacuteran (melphalan)

holoxan (ifosfamide)

I-2-2 -deacuteriveacutes du platine ce sont des alkylants ils ont une toxiciteacute reacutenale heacutematologique

auditive

cysplatyl (cisplatine)

I-2-3 -Anthracyclines ce sont des intercalant les anthracyclines sont des antibiotiques

anticanceacutereux

Adriblastine (adriamycine) agrave partir de cette substance ont eacuteteacute syntheacutetiseacutes de nombreux

deacuteriveacutes comme farmorubicine (eacutepirubicine) et Doxorubicine (geacuteneacuterique)


3

I-2-4 -Vinca-alcaloides ce sont des deacuteriveacutes drsquoune plante la pervenche de Madagascar [15]

I-3 -Effets secondaires des anticanceacutereux sur certains organes

I-3-1 -Toxiciteacute cardiaque

Elle est freacutequente avec les anthracyclines (antibiotiques anticanceacutereux intercalant) Elle

srsquoexprime par des troubles du rythme de la tachycardie

I-3-2 -Toxiciteacute reacutenale

Elle est rencontreacutee freacutequemment avec les deacuteriveacutes du platine elle srsquoexprime par une

insuffisance reacutenale conseacutequence drsquoune vasoconstriction intra-reacutenale et drsquoune toxiciteacute directe sur

les neacutephrons [16]

I-3-3 -Troubles neurologiques

Atteinte de la vigilance eacutetat de conscience

Atteintes peacuteripheacuteriques fourmillement troubles de la motriciteacute

Douleurs polyneacutevrites

I-3-4 -Toxiciteacute pulmonaires

Elle est freacutequente elle srsquoexprime par une insuffisance respiratoire

I-3-5-Toxiciteacute heacutepatique

Insuffisance heacutepatique progressive agrave dose cumulative Elle srsquoexprime par des douleurs

heacutepatiques une eacuteleacutevation des transaminases un ictegravere [15]

II-Doxorubicine (DOXO)

Meacutedicament anticanceacutereux aussi connu sous le nom Adryamycine ou Adriblastine

utiliseacute en chimiotheacuterapie pour de nombreux types de tumeurs telles que le cancer du sein le

cancer de lovaire la leuceacutemie et dautres types de cancers [17] Un antibiotique de famille de

lrsquoanthracyclines et est produite par des bacteacuteries du genre Streptomyces La premiegravere fois isoleacutee

eacutetait en 1960 et approuveacutee par the Food and Drug Administration (FDA) en 1974 [18]


4

II-1-Structure et Proprieacuteteacutes chimiques

La formule geacuteneacuterale (C27H29NO11HClmacr) Le poids moleacuteculaire est estimeacute agrave 580 La

DOXO est composeacutee de quatre anneaux teacutetracycline lieacutees agrave la daunosamine (un amino-sucre)

par une liaison glycosidiques (figure 1)

Elle est Caracteacuteriseacutee par lexistence drsquoun noyau Quinone et Hydroquinone ce qui permet agrave la

moleacutecule de perdre ou de gagner des eacutelectrons de reacuteserver eacutegalement des ions meacutetalliques et de

donner la couleur rouge caracteacuteristique de ce composeacute [19]

II-2 - La pharmacocineacutetique de la Doxorubicine

II-2-1-Labsorption et distribution

La Doxorubicine est injecteacutee par voie intraveineuse Ce meacutedicament est rapidement

distribueacute aux divers tissus du corps ougrave il est concentreacute dans les noyaux des cellules la

concentration est eacuteleveacutee dans le foie et le cœur les poumons les reins la rate et lintestin grecircle

tandis quune faible concentration dans le cerveau

La demi-vie de distribution initiale denviron 5 minutes tandis que son eacutelimination est lente agrave

partir des tissus qui se traduisent par une demi-vie terminale de 20 agrave 48 heures La

Doxorubicine ne traverse pas la barriegravere heacutemato-enceacutephalique [21]

Figure 1 structure chimique de la Doxorubicine [20]


5

II-2-2 ndash Meacutetabolisme heacutepatique

Le meacutetabolisme de la Doxorubicine se deacuteroule principalement au niveau du foie et est un

processus tregraves complexe et comprend plusieurs des interactions

reacuteduction de la Fonction carbonyle (C = O) de lrsquoatome de carbone numeacutero 13 dans de la

chaine lateacuterale de la Doxorubicine agrave un groupement alcoolique (OH) et cela par stimulation de

lenzyme cytoplasmique (NADPH-deacutependent Aldo-ceacuteto reacuteductase) et formation du meacutetabolite

hydroxy Doxorubicine (figure 2) nommeacute doxorubicinol qui est le principal meacutetabolite actif de

ce meacutedicament [17]

deacuteglycosylation en activant lenzyme cytochrome P450 reacuteductase et formation de

hydroxy aglycones ou deacuteoxy aglycones

Ensuite la Doxorubicine et ses meacutetabolites sont excreacuteteacutes par la bile sous forme de

DOXO ou doxorubicinol apregraves 24Heures drsquoabsorption ou bien sous forme de sulfates et

glucoronides apregraves 48Heures

La reacuteduction enzymatique et le clivage en sucre de daunosamine aglycone sont accompagneacutes

par la formation des radicaux libres

Figure 2 meacutetabolisme heacutepatique de la Doxorubicine [17]


6

II-2-3-Lrsquoeacutelimination

Lrsquoeacutelimination est biliaire Environ 40 de la dose apparaicirct dans la bile en 5 jours alors

que seulement 5 agrave 12 du meacutedicament et de ses meacutetabolites apparaicirct au cours de la mecircme

peacuteriode de temps dans lrsquourine [17]

II-3-Meacutecanisme drsquoaction

II-3-1-lrsquointeraction avec les bases azoteacutees de lADN

La DOXO sinsegravere entre deux paires de bases azoteacutees modifiant ainsi la structure de lADN

[22]Ce changement conduit agrave entraver la correacutelation enzymatique les enzymes de reacuteplication de

lADN polymeacuterase des enzymes de clonage ARN polymeacuterase les enzymes de reacuteparation de

lADN Et inhibent ainsi les processus de reacuteplication [23]

II-3-2- Inhibition de lrsquoenzyme topo-isomeacuterase II

La topo-isomeacuterase II qui est un enzyme nucleacuteaire chargeacutee de modifier lADN lors de la

transcription la reacuteplication et la mitose [24] Elle permet notamment dajouter et denlever

des super tours dans les moleacutecules dADN [25]

la Doxorubicine se relie avec le topo-isomeacuterase II par des liaisons covalentes stables

(irreacuteversibles) formant ainsi le complexe topo-isomeacuterase II -ADN-DOXO qui inhibe lrsquoenzyme

topo-isomeacuterase II ce qui conduit agrave la mort cellulaire (figure 3) [26]


7

II-3-3-Inhibition de lrsquoenzyme helicase

Une helicase est une enzyme qui catalyse le deacutesenroulegraverent de la double heacutelice dADN

pour permettre la reacuteplication Des nouvelles eacutetudes estiment lrsquoinhibition de cet enzyme par la

doxorubicine [25]

II-3-4-Production des radicaux libres

Les composeacutes de deacutegradation de la Doxorubicine entraicircneraient la formation de radicaux

libres tels que lanion superoxyde (O2macr) le peroxyde dhydrogegravene (H2O2) et le radical

hydroxyle (OH)Ces radicaux libres endommageraient lADN les proteacuteines et les constituants

des membranes cellulaires [28]

Figure 3 interaction dans lADN et stabilisation de lenzyme topoisomerase II

[27]


8

III-La Doxorubicine et lrsquoheacutepato-toxiciteacute

III-1-Le foie

Le foie est un organe vital tout comme le cœur et les poumons Il est souvent lrsquoorgane

cible chez les animaux drsquoexpeacuterience [29] car il remplit de multiples fonctions et son rocircle est tregraves

important dans le maintien de lrsquoeacutequilibre geacuteneacuteral Il participe agrave la digestion agrave lrsquoemmagasinage

des aliments ainsi qursquoagrave la deacutetoxication (en aidant lrsquoorganisme agrave se deacutebarrasser de ses poisons) et

agrave lrsquoeacutelimination via les canalicules biliaires [30]

De point de vue histologique le foie est constitueacute de cellule heacutepatique (heacutepatocytes)

organiseacutees en traveacutees autour des sinusoiumldes (figure4) Luniteacute fonctionnelle du foie est le lobule

heacutepatique qui est entoureacute despaces portes ougrave sont groupeacutees les branches de lartegravere heacutepatique de

la veine porte et des canaux biliaires [31]

Figure 4 organisation structurale du lobule heacutepatique

[31]


9

III-2-Rocircle du foie dans le meacutetabolisme des toxiques

Le foie a un rocircle majeur dans la biotransformation de toutes les substances circulant dans

le sang y compris les toxiques A ce niveau les toxiques peuvent ecirctre neutraliseacutes ou activeacutes en

subissant deux types de reacuteactions les reacuteactions de la phase I et les reacuteactions de la phase II [32]

III-2-1-Reacuteactions de la phase I (Fonctionnalisation)

La structure des xenobiotiques va ecirctre modifieacutee essentiellement au niveau heacutepatique par

des reacuteactions doxydation de reacuteduction et dhydrolyse Les deacuteriveacutes obtenus ont alors des

groupements fonctionnels hydroxyle (OH-) amine (NH2) ou carboxyle (COOH-) rendant la

moleacutecule suffisamment hydrosoluble pour ecirctre eacutelimineacutee directement ou subir les reacuteactions de

phase II Les reacuteactions doxydation sont majoritairement catalyseacutees par les cytochromes P450

(figure5) Les meacutetabolites produits sont parfois pharmaco logiquement actifs Ils peuvent ecirctre

preacutesents dans la circulation geacuteneacuterale simultaneacutement agrave la moleacutecule megravere [33]

Figure 5 exemple de reacuteaction drsquooxydation [33]


10

III-2-2-Reacuteactions de la phase II (Conjugaison)

Ces reacuteactions assurent le transfert de groupements polaires des moleacutecules endogegravenes (acide

glucuronique glycine sulfate) vers le xenobiotiques

La glucurono-conjugaison correspondant au transfert de lacide glucuronique Cette reacuteaction est

catalyseacutee par les UDP-glucuronyl transfeacuterases et repreacutesente le meacutecanisme preacutedominant Dautres

transferts de radicaux existent glycine et glycoconjugaison catalyseacutee par les glycotransfeacuterases

sulfate et sulfo-conjugaison catalyseacutee par les sulfo-transfeacuterases meacutethyle glutathion aceacutetylehellip

III-3-Diffeacuterents types drsquoheacutepatotoxiciteacute

Lrsquoensemble des atteintes toxiques geacuteneacuteralement figureacutes au niveau heacutepatique sont regroupeacutes

sous le mot lrsquoheacutepatotoxiciteacute Ces atteints deacutepend freacutequemment de la nature du toxique la seacuteveacuteriteacute

de lrsquointoxication et ainsi du type drsquoexposition (aigueuml ou chronique) Steacuteatose les Heacutepatites

aigus (Neacutecrose Fibrose Cytolyse Cholestase) les Heacutepatites chroniques (Cirrhose) ainsi que les

dommages vasculaires biliaires et tumorales [31]

III-4-Hepatotoxiciteacute induite par la Doxorubicine

La Doxorubicine est un agent important qui a un large spectre contre les tumeurs

humaines Cependant son utilisation dans la chimiotheacuterapie du cancer est limiteacutee agrave cause de son

toxiciteacute Sa structure chimique de base quinone son meacutetabolisme heacutepatique ainsi son

meacutecanisme drsquoaction induisent la formation des radicaux libre qui sont agrave lrsquoorigine de

lrsquohepatotoxiciteacute induite par ce meacutedicament Lrsquoinduction du stress oxydatif causeacute par la

geacuteneacuteration des radicaux libre provoque un deacuteseacutequilibre aux niveaux des enzymes antioxydant

endogegravenes Il a eacuteteacute mentionneacute que La Doxorubicine cause une augmentation des niveaux du

superoxyde dismutase (SOD) la catalase (CAT) et le glutathion peroxydase (GPx) de

cobayes [34]

Cependant ladministration dune dose unique de Doxorubicine diminue la teneur en cytochrome

P-450 et le glutathion dans le foie du rat et des niveaux eacuteleveacutes de glutathion ont eacuteteacute prouveacutee

pour proteacuteger les heacutepatocytes isoleacutes de la toxiciteacute induite par la Doxorubicine [35-36-37]

Cette perturbation dans le systegraveme enzymatique (antioxydant) se manifeste par la peroxydation

lipidique et loxydation des proteacuteines ce qui conduit agrave une leacutesion tissulaire heacutepatique


11

IV-Doxorubicine et stress oxydant

IV-1-Le stress oxydant

Pour mieux comprendre le pheacutenomegravene du stress oxydant il faut tout drsquoabord connaitre que

signifie les radicaux libres (RL) et qui peuvent ecirctre deacutefini autant qursquoespegraveces chimiques (partis de

moleacutecules des moleacutecules ou des atomes) contenant un ou plusieurs eacutelectrons non apparieacutes dans

leur couche externe [38] La preacutesence de cette eacutelectron non apparieacute permet agrave ces moleacutecules

drsquoavoir une grande instabiliteacute qui est exprimeacutee par une reacuteactiviteacute extrecircme et une vie tregraves courte

et qui leur permet de jouer un rocircle drsquoaccepteurs drsquoeacutelectrons en soustrairont les eacutelectrons agrave

drsquoautres moleacutecules cette perte drsquoeacutelectrons coiumlncide au processus de lrsquooxydation [39-40]

Alors que Le Stress Oxydant (SO) est actuellement deacutefini comme un deacuteseacutequilibre de la

balance entre les prooxydants et les antioxydants en faveur des premiers conduisant agrave une

perturbation du controcircle et de la signalisation redox des cellules etou agrave des dommages

moleacuteculaires Le systegraveme pro-oxydant comprend les espegraveces reacuteactives de lrsquooxygegravene (ERO) et de

lrsquoazote (ERN) Celles-ci sont composeacutees en grande partie de radicaux libres et de moleacutecules

non-radicalaires mais neacuteanmoins oxydantes qui comme les RL sont hautement reacuteactives

(Tableau 1) Une augmentation de la preacutesence des ERO et ERN est le reacutesultat drsquoune

augmentation de leur production etou drsquoune diminution du systegraveme antioxydant chargeacute de les

neutraliser [41]

Espegraveces Reacuteactives deacuteriveacutees de lOxygegravene

(ERO)

Espegraveces Reacuteactives deacuteriveacutees de lAzote (ERN)

Anion superoxyde O2deg- Oxyde nitrique NO

deg

Radical hydroxyle OHdeg Peroxynitrite ONOO

-

Peroxyde

dhydrogegravene

H2O2 Acide proxy-nitreux

ONOOH

Radical Peroxyle ROOdeg Dioxyde de nitrogegravene

NO2

Hydroperoxyde ROOH

Oxygegravene singulet 1O2

Ozone O3

Tableau 1 Principales espegraveces reacuteactives de lrsquooxygegravene et de lrsquoazote [42]


12

IV-1-1-Sources des radicaux libres

Les ERO et ERN peuvent ecirctre soit de source exogegravene soit de source endogegravene Les

sources exogegravenes sont surtout drsquoorigines physique et chimique (par exemple les radiations X ou

gamma les UV [315-400 nm] la radiolyse de lrsquoeau les reacuteactions photochimiques )

Concernant les origines endogegravenes le principal preacutecurseur des ERO et ERN est lrsquoanion

superoxyde (O2deg-) provient de diffeacuterentes sources cellulaires (Figure 6) [43]

Lrsquoanion superoxyde peut ecirctre formeacute agrave partir des enzymes qui se retrouvent dans la paroi

vasculaire telle que les NADPH oxydases qui font intervenir la NADH ou la NADPH

Lrsquooxydation de lrsquoacide arachidonique lors de son meacutetabolisme par les lipo-oxygeacutenases ou les

cyclo-oxygenases permis la formation des hydro-peroxydases indispensables pour les

leucotriennes

La xanthine oxydase qui joue un rocircle tregraves important dans la production des RL tel que lanion

superoxyde et le Peroxyde drsquohydrogegravene lors de la perfusion ou de lrsquoischeacutemie [44]

Au niveau de la mitochondrie la reacuteduction de lrsquooxygegravene par les voies enzymatiques permet la

formation de lrsquoH2O2 qui subit une reacuteduction mono-eacutelectronique qui conduit agrave la production de

lrsquoanion superoxyde Ce dernier intervient dans drsquoautres reacuteactions en produisant le radical

hydroxyle [45]

Figure 6 Formation en cascade des diffeacuterentes espegraveces oxygeacuteneacutees

reacuteactives agrave partir du radical superoxyde [46]


13

IV-1-2-Pathologies induites par les radicaux libres

Les RL produisent des leacutesions au niveau des organes ces derniegraveres se traduisent par une

peroxydation des acides gras polyinsatureacutes (figure 7) en provoquent lrsquoalteacuteration des membranes

lysosomiales et mitochondriales Effectivement ce pheacutenomegravene conduit a une deacuteformation

membranaire sous forme de perceacutees ioniques [47]

La toxiciteacute des RL atteint preacuteciseacutement les proteacuteines porteuses drsquoun groupement

sulfhydryle Telle que les enzymes cellulaires en induisant des dommages majeurs qui

srsquoexpriment par des perturbations au niveau des reacuteactions biochimiques stimuleacute ces enzymes

Aussi lrsquoatteinte des tissus conjonctifs et preacuteciseacutement lrsquoacide hyaluronique et les micro-fibrilles

du collagegravene qui sont les constituants basiques de ces tissus Cette atteinte survient sous forme de

fibrose et de scleacuterose [48]

Enfin lrsquoatteinte des acides nucleacuteiques se fait au niveau des chromosomes en induisant une

peroxydation lipidique qui provoque des laissions au niveau de lrsquoADN (figure 8) avec

deacutenaturation en entraicircnant des cassures chromosomiques avec de graves conseacutequences sur la

Figure 7 Oxydation drsquoun phospholipide membranaire conduisant

soit agrave une reacuteaction en chaicircne de peroxydation lipidique soit agrave un

reacutearrangement moleacuteculaire

[53]


14

multiplication la reacuteplication ou la transmission du message geacuteneacutetique et donc sur la synthegravese

des proteacuteines Cela explique le grand nombre de maladies ougrave les RL sont accuseacute [49]

IV-1-3-Les systegravemes antioxydants

IV-1-3-1-Les systegravemes antioxydants enzymatiques

Les superoxydes dismutases (SOD)

Lrsquoeacutelimination des radicaux super-oxydases se fait par les SOD en dismutant le radicale en

H2O2 et en OH+ et OH- Les superoxydes dismutases se diffeacuterent en Mn SOD qui se trouve au

niveau des mitochondries le Cu Zn SOD au niveau du cytosol et des eacuterythrocytes [51]

Lactiviteacute des SOD est deacutependante des apports nutritionnels en cuivre et agrave un moindre degreacute en

zinc

2 H+ + 2 O2bull- H2O2 + O2

Les catalases

Elles se situent principalement au niveau des peroxysomes Elles catalysent la reacuteduction

du peroxyde dhydrogegravene H2O2 en Libeacuterant de loxygegravene et de leau mais elles ne lrsquoeacuteliminent

pas totalement en effet elles jouent un rocircle tregraves important en permettant deacute1iminer lexcegraves de

peroxyde dhydrogeacuteneacute afin que la reacuteaction de Fenton ne puisse pas samplifier et surtout en

preacutesence dions ferreux [52]

2 H2O2 2 H2O + O2

Figure 8 Leacutesions de lADN induites par les radicaux libres [50]

SOD

srarr

Catalase


15

Les glutathion peroxydases (GPX)

Les GPX connues sont des Enzymes agrave seacuteleacutenium Pour leur fonctionnement elles utilisent le

glutathion reacuteduit (GSH) comme cofacteur sur lequel elles transfegraverent Lrsquooxygegravene et le

transformant en glutathion oxydeacute (GSSG) Elles agissent en reacuteduisent le peroxyde dhydrogegravene

H2O2 et les hydro-peroxydes lipidiques [54]

2 GSH + H2O2 GSSG + 2 H2O

ROOH + 2 GSH ROH + H2O + GSSG

Pour une bonne adaptation cellulaire ou une inactivation enzymatique la synthegravese de GPX est

controcircleacutee par la nature et lrsquointensiteacute du stress oxydant ainsi que lrsquoeacutelimination des radicaux libres

neacutecessite une coopeacuteration entre les SOD et les GPX (figure 9) car elles ont des fonctions

compleacutementaires les unes aux autres [55- 56]

Figure 9 Principaux systegravemes enzymatiques antioxydants impliqueacutes dans

le controcircle des ROS [50]

GPx

GPx


16

IV-1-3-2-Les systegravemes Antioxydant non enzymatiques

Vitamine E

La vitamine E est un Antioxydant liposoluble elle agit in vivo et in vitro elle se

transforme en radical Libres non toxique La vitamine E permet de diminuer la peroxydation

Lipidique dans la membrane cellulaire [60] Elle est tregraves active dans la reacutesistance agrave Lrsquooxydation

des LDL [58-59]Lors de la neutralisation des radicaux libres crsquoest la vitamine C qui assure la

reacuteduction de la vitamine E [57]

Vitamine C

La vitamine C agit peut in vitro contrairement in vivo La vitamine E est reacutegeacuteneacutereacutee par la

vitamine C sous forme reacuteduite cette action est catalyseacutee par la deacuteshydroascorbate reacuteductase qui

fait intervenir le glutathion comme cofacteur [61] Elle reacuteagit avec les espegraveces reacuteactives de

lrsquooxygegravene comme (HObull) ou (O2

bull-) Elle aide agrave preacutevenir lrsquooxydation lipidique [62]

Le b-carotegravene

La principale source du B-carotegravene est lrsquoalimentation il peut agir comme un preacutecurseur

pour la vitamine A Aussi il a le pouvoir de capter loxygegravene singulet sous faible pression

doxygegravene et il soppose agrave la geacutenotoxiciteacute de nombreux agents en proteacutegeant les structures

cellulaires contre lagression oxydante [60]

Glutathion

Le glutathion joue un ro1e majeur dans la protection des lipides des proteacuteines et des acides

nucleacuteiques contre loxydation [63]

En situation de stress oxydant son rocircle protecteur et deacutetoxifiant reacutesulte principalement de sa

fonction de coenzyme des GPX [64]

GSH + OHbull rarr GS

bull + H2O

2GSbull rarr GSSG


17

IV-4-Doxorubicine et stress oxydatif

Lrsquohypothegravese du deacuteveloppement drsquoun stress oxydatif induit par un traitement aux

anthracyclines a eacuteteacute largement documenteacutee Lrsquoaugmentation de la production de radicaux libres

associeacutee agrave une diminution des systegravemes de deacutefense antioxydant serait en partie agrave lrsquoorigine des

atteintes irreacuteversibles observeacutees aux diffeacuterents niveaux [65]

IV-4-1-Formation drsquoespegraveces activeacutees de lrsquooxygegravene lors du meacutetabolisme des anthracyclines

Les anthracyclines sont capables drsquoinduire une production accrue des radicaux libres

oxygeacuteneacutes du fait de

leur structure de type quinone pouvant subir une reacuteduction catalyseacutee par les flavines

reacuteductases (NADPH-cytochrome P-450 reacuteductase NADH deacuteshydrogeacutenase) pour aboutir agrave la

formation drsquoun deacuteriveacute semi-quinone radicalaire par le gain dun eacutelectron Ce deacuteriveacute peut lui

mecircme subir une reacuteduction en hydroquinone ou retourner agrave la forme quinone en ceacutedant son

eacutelectron ceacutelibataire agrave lrsquooxygegravene moleacuteculaire produisant ainsi des radicaux superoxydes

(O2bull-

) qui sera eacutegalement oxydeacute par le superoxyde dismutase pour former du peroxyde

drsquohydrogegravene (H2O2) A ce stade le

(H2O2) peut entraicircner la formation de radicaux hydroxyles (OHbull) un des radicaux libres les

plus reacuteactifs et destructifs mais peut aussi ecirctre eacutelimineacute par la catalase et la glutathion

peroxydase [28]

Une deuxiegraveme voie de geacuteneacuteration de radicaux libres par les anthracyclines fait intervenir la

formation drsquoun complexe organomeacutetallique entre les anthracyclines et le fer (figure 10) Au

sein de la cellule lrsquoion ferrique Fesup3⁺ libre libeacutereacute de ses sites de stockage transferrine et

ferritine par lrsquoattaque des anthracyclines se lie agrave trois moleacutecules drsquoanthracyclines pour

former un complexe tregraves stable Fesup3 (anthracyclines) sup3 Ce complexe peut subir un cycle

interne drsquooxydoreacuteduction donnant naissance agrave un complexe radicalaire Fesup2⁺ndash

(anthracyclines) sup3 Ce dernier peut ceacuteder son eacutelectron suppleacutementaire agrave lrsquooxygegravene

moleacuteculaire et aboutir ainsi agrave la formation des radicaux (O2bull-

) [66]


18

Figure 10 Production des radicaux libres par reacuteaction enzymatique

doxydoreacuteduction de la fonction quinone des anthracyclines [67]


19

V- Les Polypheacutenols

Les polypheacutenols sont des moleacutecules syntheacutetiseacutees par les veacutegeacutetaux Ils appartiennent agrave leur

meacutetabolisme secondaire et participent agrave leur deacutefense contre les agressions environnementales Ce

sont des phyto-micronutriments et geacuteneacuteralement des pigments responsables des teintes

automnales des feuilles et des couleurs des fleurs et fruits (jaune orange rouge) Crsquoest une

classe constitueacutee drsquoenviron 8 000 composeacutes diviseacutes en plusieurs cateacutegories [69] Ils repreacutesentent

toutes un point commun la preacutesence dans leur structure drsquoau moins un cycle aromatique agrave 6

carbones lui-mecircme porteur drsquoun nombre variable de fonctions hydroxyles (OH) [68]

On les trouve geacuteneacuteralement dans la nourriture les sources de nourriture les plus importantes sont

les fruits et des leacutegumes theacute vert theacute noir vin rouge cafeacute chocolat des olives et huiles dolive

extra vierges qui contiennent au moins 36 structures des composeacutes pheacutenoliques Les herbes et les

eacutepices les eacutecrous et les algues sont eacutegalement potentiellement significatifs pour fournir certains

polypheacutenols Quelques polypheacutenols sont speacutecifiques agrave la nourriture particuliegravere (flavanones en

agrumes isoflavones dans le soja lacide chlorogeacutenique et les petites quantiteacutes dautre acides

hydroxycinnamique plusieurs glycosides de querceacutetine et anthocyanines dans les pommes) [70-

71-72-73] Elles sont subdiviseacutees en groupes (figure 11) par le nombre drsquoanneaux pheacutenoliques et

des eacuteleacutements structuraux qui lient ces anneaux [74]

Figure 11 Classification of dietary polypheacutenols [75]


20

Les acides pheacutenoliques

Les stilbenes

Les alcools pheacutenoliques

Les tanins

Lignans

Les flavonoiumldes

V-1-Les flavonoiumldes

Les flavonoiumldes sont les polypheacutenols les plus abondants dans les reacutegimes humains ils

sont principalement diviseacutes en

anthocyanines deacuteriveacute danthocyanidines glycosyleacutees preacutesent en fleurs coloreacutes et dans

les fruits

les anthoxanthins un groupe de composeacutes sans couleur encore diviseacute en plusieurs cateacutegories

incluant Flavones flavans flavonols flavanols isoflavones Neacuteo-flavonoiumldes flavanones

et leurs glycosides

Les flavonols sont principalement repreacutesenteacute par la myriceacutetine le fisetin la querceacutetine et le

kaempferol [76]

Les flavonoiumldes ont leacutepine dorsale C6-C3-C6 structurale geacuteneacuterale en laquelle les deux uniteacutes

C6 sont de nature pheacutenolique [77]

V-1-1-Les Isoflavones Neacuteo-flavonoiumldes et Chalcones

Les isoflavones ont leur anneau B attacheacutees agrave la position C3 de lanneau C Elles sont la

plupart du temps trouveacutees dans la famille leacutegumineuse des plantes ils on un grand impact sur la

santeacute humaine [78-79]Toutes les aglycones disoflavone sont la plupart du temps trouveacutees en

tant que 7-O - des glucosides et 6- O - malonyl-7- O - des glucosides

Les Neoflavonoiumldes ne sont pas souvent trouveacutes aux plantes de nourriture mais le

dalbergin qui est le neoflavone le plus commun et le plus distribueacute dans le royaume des plantes

[80]

Les chalcones danneau ouvert sont trouveacutees dans les fruits tels que les pommes ainsi que dans

Les houblons ou les biegraveres [81-82]


21

V-1-2-Flavones Flavonols flavanones et Flavanonols

Les Flavones sont structurellement tregraves proches des flavonols la diffeacuterence provenant de

lrsquoabsence de Lrsquohydroxyle en C3 [83] Les flavonols sont des composeacutes flavonoiumldes largement

Reacutepandus La myriceacutetine la querceacutetine lrsquoisorhamneacutetine et le kaempferol sont la plupart du

temps preacutesents sous forme drsquoO-glycosides La conjugaison est le plus souvent en position 3 du

noyau aromatique C bien que des substitutions en positions 5 74rsquo3rsquo et 5rsquo soient possibles Le

nombre drsquoaglycones est assez faible mais il existe un tregraves grand nombre de conjugueacutes [84]

Les flavanones sont les premiers produits de la voie de synthegravese des flavonoiumldes Elles

sont caracteacuteriseacutees par lrsquoabsence de la double liaison entre C2 et C3 et par la preacutesence drsquoun centre

de chiraliteacute en C2 [85-86]

V-1-3-Les flavan-3-ols

Les flavan-3-ols sont la cateacutegorie de flavonoiumldes la plus complexe Ces composeacutes vont

des simples monomegraveres(+)-cateacutechine et son isomegravere (ndash)-eacutepicateacutechine jusqursquoaux oligomegraveres et

polymegraveres de pro-anthocyanidines Les pro-anthocyanidines sont formeacutees de la cateacutechine et de

lrsquoeacutepicateacutechine avec des couplages oxydatifs entre les positions C4 de lrsquoheacuteteacuterocycle et C6 ou C8

du monomegravere adjacent Les oligomegraveres de procyanidines sont formeacutes de 2 agrave 5 uniteacutes de

cateacutechines ou drsquoeacutepicateacutechines les polymegraveres eacutetant formeacutes de 6 uniteacutes ou plus De plus les

flavan-3-ols peuvent ecirctre esteacuterifieacutes avec lrsquoacide gallique ou bien hydroxyleacutes pour former des

gallo-cateacutechines (eacutepicateacutechine gallate eacutepigallo-cateacutechine eacutepigallo-cateacutechine gallate) et des

gallo-tanins [87] (Figure 12)


22

V-2 Le meacutetabolisme des flavonoiumldes

Labsorption des flavonoiumldes libeacutereacutes de la nourriture par la mastication deacutependra de ses

proprieacuteteacutes physico-chimiques Les flavonoiumldes peuvent ecirctre soit absorbeacutes par le petit intestin

ou doivent aller aux deux points avant lrsquoabsorption Sa deacutependre de la structure du flavonoiumlde

cest-agrave-dire srsquoil est glycoside ou aglycone Les flavonoiumldes Aglycones peuvent ecirctre facilement

absorbeacutes par le petit intestin alors que les flavonoiumldes glycosides doivent ecirctre convertis en

forme aglycan

Les flavonoiumldes glucosides hydrophile tel que la querceacutetine sont transporteacutes agrave travers lrsquointestin

grecircle par (lintestinal Na+- Co-transporter deacutependant de glucose) (SGLT1) [89]

Un meacutecanisme alternatif suggegravere que les flavonoiumldes glucosides sont hydrolyseacutes par lhydrolase

de phloridzin de lactase (LPH) et par b-glucosidase sur la membrane exteacuterieure de la brosse de

Figure 12 Les structures des flavonoiumldes [88]


23

lrsquointestin grecircle (le petit intestin) Plus tard laglycone libeacutereacutee peut ecirctre absorbeacute par lui mecircme

[90]

Les glycosides qui ne sont pas des substrats pour ces enzymes sont transporteacutes vers les deux

points ougrave les bacteacuteries ont des capaciteacutes pour les hydrolyser (les flavonoiumldes glycosides) mais

simultaneacutement ils deacutegradent eacutegalement les flavonoiumldes aglycones libeacutereacutees [91] Apregraves

lrsquoabsorption les flavonoiumldes sont conjugueacutes dans le foie (figure 13) par glucuronidation

sulfatation ou meacutethylation ou meacutetaboliseacutes agrave des plus petits composeacutes pheacutenoliques [92]En raison

de ces derniegraveres reacuteactions de conjugaison aucuns flavonoiumldes aglycones libres ne peuvent ecirctre

trouveacutes en plasma ou urine excepteacute la cateacutechine [93]

Les flavonoiumldes seacutecreacuteteacutes avec la bile dans lintestin et ceux qui ne peuvent pas ecirctre absorbeacute par

lrsquointestin grecircle sont deacutegradeacutes dans les deux points par la flore microbienne intestinale qui

deacutecompose eacutegalement la structure de lrsquoanneau des flavonoiumldes [94]

Figure13 Le meacutetabolisme des flavonoiumldes [95]


24

V-3-Les activiteacutes biologiques des polypheacutenols

V-3-1-Activiteacute Heacutepato-protective

Les anthocyanines ont un grand effet preacuteventif contre les diverses maladies il a eacuteteacute

deacutemontreacute que lrsquo anthocyanine cyanidin-3-O -120573-glucoside (C3G) augmente lexpression de la

glutamate-cysteacuteine ligase catalytique Gclc heacutepatique par laugmentation des niveaux de AMPc

pour activer la proteacuteine kinase A (PKA) qui a son tour reacutegule la phosphorylation d AMPc

lrsquoeacuteleacutement de reacuteponse lient des proteacuteines (CREB) pour promouvoir CREB-DNA-binding et

augmenter lrsquoexpression de Gclc Qui entraicircne une diminution dans les niveaux des ROS et la

signalisation pro-apoptotique En outre le traitement C3G abaisse la peroxydation des lipides

heacutepatiques inhibe la libeacuteration de cytokines pro-inflammatoires et protegravege contre le

deacuteveloppement dune steacuteatose heacutepatique [96]

La silymarine issue de chardon marie est un flavonoiumlde ayant trois composants

structurales silydianine silibinin et silychristine extraites des graines et des fruits stimule

lactiviteacute enzymatique de lARN polymeacuterase ADN-deacutependante 1 et la biosynthegravese subseacutequente de

lARN et des proteacuteines entraicircnant la biosynthegravese dADN et la prolifeacuteration cellulaire conduisant

agrave la reacutegeacuteneacuteration du foie seulement dans le foie endommageacute [97]

Ainsi qursquoil Augmente la prolifeacuteration des heacutepatocytes en reacuteponse agrave FB1 (Fumonisin B1 une

mycotoxine produite par des verticillioides de Fusarium) et induits la mort cellulaire sans

modulation de la prolifeacuteration cellulaire dans les foies normaux Les proprieacuteteacutes

pharmacologiques du silymarine impliquent la reacutegulation de la permeacuteabiliteacute de la membrane

cellulaire et de lrsquointeacutegriteacute et linhibition des leucotriennes le balayage des ROS la suppression

de lActiviteacute de NF-120581B la deacutepression des proteacuteines kinases et la production du collagegravene [98]

La Silymarine a des applications cliniques dans traitement de la cirrhose des dommages

ischeacutemiques et de lheacutepatite toxique induit par de diverses toxines comme aceacutetaminophen et les

champignons toxiques [99]

De mecircme dans une expeacuterience in vivo les flavonoiumldes agrave des doses orales de 50 100 et 200

mgkg reacuteduit de faccedilon significative les taux dAST ALT proteacuteines totaux et lalbumine dans le

seacuterum et lhydroxy-proline et de lacide sialique dans le foie Les examens histo-pathologiques

ont aussi reacuteveacuteleacute lameacutelioration dans le foie endommageacute avec le traitement des flavonoiumldes [100]


25

V-3-2-Lrsquoactiviteacute antioxydante

Les antioxydants sont deacutefinis comme des composeacutes qui peuvent retarder inhiber ou

empecirccher loxydation du mateacuterielles oxydables par les radicaux libres et en diminuant le stress

oxydatif [101]

V-3-2-1 Les composeacutes pheacutenoliques comme piegraveges agrave radicaux libres et cheacutelateurs de meacutetal

Les composeacutes pheacutenoliques (POH) agissent comme accepteurs des radicaux libres et des

disjoncteurs de chaicircne Ils interfegraverent avec loxydation des lipides et dautres moleacutecules par don

rapide drsquoun atome dhydrogegravene aux radicaux (R)

R + POH rarr RH + PO(1)

Le radical pheacutenoxy intermeacutediaires (PO) son relativement stables en raison de la reacutesonance et

donc une nouvelle reacuteaction en chaicircne nest pas facilement initieacute En outre les Radicaux pheacutenoxy

intermeacutediaires agissent eacutegalement comme seacuteparateurs de route de propagation par reacuteaction avec

dautres radicaux libres

PO + R

rarr POR (2)

Les Composeacutes pheacutenoliques possegravedent la structure chimique ideacuteale pour les activiteacutes pieacutegeur des

radicaux libres parce quils ont

les groupes hydroxyles pheacutenoliques qui sont enclins agrave faire don dun atome dhydrogegravene

ou deacutelectron agrave un radical libre

eacutetendue systegraveme aromatique conjugueacute pour deacutelocaliser un eacutelectron non apparieacute [102-

103]

Plusieurs relations entre structure et potentiel de reacuteduction ont eacuteteacute eacutetablies comme suit

pour les flavonoiumldes les principaux facteurs qui deacuteterminent la capaciteacute de pieacutegeur de

radicaux [104-105] sont

lortho-dihydroxy structure sur le cycle B qui a la meilleure proprieacuteteacute eacutelectro-donneuse et

confegravere une plus grande stabiliteacute agrave la forme radicale et participe agrave deacutelocalisation des eacutelectrons

la 23-double liaison avec une fonction 4-oxo dans lanneau C qui est responsable de

deacutelocalisation des eacutelectrons de lanneau B

les 3- et 5-groupes hydroxyle avec la fonction 4-oxo dans les anneaux A et C qui sont

essentiels pour un maximum potentiel pieacutegeur de radicaux

le groupe 3-hydroxyle est important pour lactiviteacute antioxydante Les 3-glycosylations

reacuteduit leur activiteacute lorsque ils sont compareacutees avec aglycones correspondantes


26

La querceacutetine est un flavonol qui possegravede tous les facteurs deacutecrits dans (B) Les anthocyanes sont

particuliegraverement reacuteactifs envers ROSRNS en raison de leur structure chimique particuliegravere de

carence deacutelectrons Comme alternative proprieacuteteacute antioxydante certains composeacutes pheacutenoliques

avec dihydroxy groupes peuvent conjugueacutees les Meacutetaux de transition empecircchant le meacutetal-

induit la formation de radicaux libres

Les ions des meacutetaux redox actifs comme Cu+ ou Fe2+ interagissent avec le peroxyde

dhydrogegravene (H2O2) Par la reacuteaction de Fenton chimie (comme illustreacute dans la reacuteaction 3 ci-

dessous) pour former des radicaux hydroxyle (OH) Qui est le plus reacuteactive ROS connu pour

ecirctre capable Drsquoinitier des reacuteactions en chaicircne des radicaux libres en faisant abstraction de

lhydrogegravene agrave partir de presque nimporte quelle moleacutecule les Composeacutes pheacutenoliques avec

cateacutecholate et groupes gallate peut inhiber le meacutetal-induit la formation du radical oxygegravene Soit

par coordination avec le Fe2+ et le renforcement de lauto-oxydation de Fe2+ (comme illustreacute dans

la reacuteaction 4 ci-dessous) ou la formation de complexe inactif avec le Cu2+ Fe2+ ou le Cu+

relativement avec faible interaction [106-107]

Lattachement dions meacutetalliques agrave la moleacutecule de flavonoiumldes peuvent ecirctre de 34-O-groupes

diphenolic dans le cycle B 34 ou 35-O-groupes diphenolic et le ceacutetol structures 4-ceacuteto 3-

hydroxy ou 4-ceacuteto 5-hydroxy groupes dans le cycle C [108-109-110]

H2O2 + Cu+ or Fe2+ rarr Cu2+ or Fe3+ + OH + OH- (3)

(4) [111]

Theacuteoriquement ces deux actions Anti-oxydantes peuvent entraicircner une reacuteduction des

concentrations de leacutetat stationnaire des radicaux libres et espegraveces oxydantes

En conseacutequence loxydation subseacutequente des moleacutecules cibles tels que les lipides les proteacuteines

et les acides nucleacuteiques est diminueacutee Baseacute sur ces capaciteacutes potentielles des eacutetudes


27

approfondies ont deacutemontreacute les activiteacutes Anti-oxydantes des composeacutes pheacutenoliques naturels en

geacuteneacuteral dune multitude de systegravemes ex vivo et biochimiques [112]

V-3-2-2 Activiteacute pro-oxydante de composeacutes pheacutenoliques

Il est inteacuteressant de noter que certains antioxydants pheacutenoliques peuvent initier un

processus dauto oxydation et se comportent comme prooxydants [104] Sous certaines

conditions Au lieu de reacutesilier une reacuteaction radicalaire en chaicircne par reacuteaction avec un second

radical le radical pheacutenoxy peut eacutegalement interagir avec loxygegravene et produire des quinones (P =

O) et lanion superoxyde (O2-) comme illustreacute ci-dessous [113]

PO + O2rarr P=O + O2- (5)

Neacuteanmoins les ions de meacutetaux de transition pourraient aussi induire une activiteacute pro-oxydante

des antioxydants pheacutenoliques comme il est deacutemontreacute par les reacuteactions suivantes [114]

Cu2+ or Fe3+ + POH rarr Cu+ or Fe2+ + PO + H+ (6)

PO + RH rarr POH + R (7)

R + O2 rarr ROO (8)

ROO + RH rarr ROOH + R (9)

ROOH + Cu+ or Fe2+ rarr Cu2+ or Fe3+ + RO + OH- (10)

Il a eacuteteacute constateacute quun antioxydant pheacutenolique se comportent comme pro-oxydants dans les

conditions qui faveur leur auto-oxydation par exemple agrave pH eacuteleveacute avec des concentrations

eacuteleveacutees dions de meacutetaux de transition et de la moleacutecule doxygegravene preacutesent Petits composeacutes

pheacutenoliques qui sont facilement oxydeacutes telles que la querceacutetine lacide gallique possegravedent

lactiviteacute pro-oxydant alors que les composeacutes pheacutenoliques de poids moleacuteculaire eacuteleveacute comme

condenseacutee et tanins hydrolysables ont peu ou pas dactiviteacute pro-oxydant [115]

V-3-3-Lrsquoactiviteacute anti inflammatoire

En 1980 Baumann et autre son rapporteacute pour la premiegravere fois que Les polypheacutenols

empecircchent la peroxydation des Acides amineacutees Deacute lors plusieurs chercheurs ont rapporteacute que

apigeacutenine Querceacutetine eacutepigallocatechin et le resveratrol empecircchent lactiviteacute de cyclooxygenase

au niveau de la transcription aussi bien quau niveau denzymes [116-117] Ainsi lrsquoinhibition

de cyclooxygenase par des polypheacutenols peut expliquer ces effets anti-inflammatoires ce qui

reacuteduit la synthegravese de PGs


28

Blay et autres [118] rapporteacute que les isoflavones (genistein Daidzein et glycitein) modulent

lexpression de beaucoup de gegravenes principaux dans linflammation y compris lrsquoenzyme

cyclooxygenase et il a eacuteteacute signaleacute que linhibition de La synthegravese de PGs par des macrophages

est eacutegalement induite par resveratrol et tyrosol [119-120]

Partie II Mateacuteriels et meacutethodes

29

Mateacuteriels et meacutethodes

I- La plante

Dans cette eacutetude on agrave utiliseacutee lrsquoextrait butanolique de la plante Genista sp ce genre de

plante se deacuteveloppe en Afrique du Nord la reacutecolte est reacutealiseacutee agrave la fin du mois de Mai 2008

Cette plante a eacuteteacute authentifieacutee par Dr Sarri (deacutepartement de biologie universiteacute de Msila

Algeacuterie)

Classification

Kingdom Plantae

Subkingdom Tracheobionta

Superdivision Spermatophyta

Division Magnoliophyta

Class Mgnoliopsida

Subclass Rosidae

Order Fabales

Family Fabaceae

Genus Genista

Species Genista sp

II-Expeacuterimentations animale

II-1-Animaux et conditions drsquoheacutebergement

Les animaux drsquoexpeacuterience sont des rats males de souche Wistar Albinos pesant entre (150-

200) g Degraves leur reacuteception les rats sont placeacutes aleacuteatoirement en groupe de 6 dans des cages

standard pour une peacuteriode drsquoacclimatation (2 semaines) avant drsquoecirctre utiliseacutes dans les diffeacuterentes

expeacuteriences Pendant cette peacuteriode les animaux ont un accegraves libre agrave la nourriture et agrave lrsquoeau et sont

maintenus dans une animalerie agrave tempeacuterature constante soumis agrave un cycle de lumiegravereobscuriteacute

de 1212h

II-2-Toxiciteacute aigue par la Doxorubicine

Rats ont eacuteteacute diviseacutes en 6 groupes (n=6)

(T) Controcircle groupe les rats non traiteacutes

(E50) traitement pendant 10 jours avec lrsquoextrait butanolique de la plante Genista sp agrave la

dose 50mgkg (par gavage)

(D) group traiteacute par Doxorubicine une seule injection intrapeacuteritoneacuteale (IP) agrave la dose

15mgkg au 7eacuteme jours du traitement [121]


30

(E50+D) preacuteventif reccediloit lrsquoextrait butanolique pendant 7 jours au 7 egraveme jour lrsquoadministration

drsquoune mono-prise de la DOXO (15 mgkg) (IP) traitement jusqursquo au 10 egraveme jour par lrsquoextrait

(VE) traitement pendant 10 jours avec la vit E (100mgkg) par gavage

(VE+D) preacutetraitement avec la vit E pendant 7 jours au 7 egraveme jour lrsquoadministration drsquoune

mono-prise de la DOXO (15 mgkg) (IP) traitement jusqursquoau 10 egraveme jour par la vit E

Apregraves le traitement les rats sont sacrifieacutes par dislocation cervicale et les foies sont

immeacutediatement preacuteleveacutes pour lrsquoanalyse des paramegravetres du stress oxydant Le preacuteleveacutes du sang se

fait agrave travers le sinus reacutetro-orbital au niveau de lrsquoœil des rats Le sang reacutecupeacutereacute est

immeacutediatement centrifugeacute agrave 4000 tmin pendant 10 minutes agrave 10degC centrifugeuse pour lrsquoanalyse

des paramegravetres biochimiques

III- Dosage des paramegravetres du stress oxydant

III-1-Dosage de la Peroxydation lipidique

La peroxydation lipidique dans le foie est eacutevalueacutee par le dosage de malondialdehyde

(MDA) selon la meacutethode drsquoUchiyama and Mihara (1978) [122] Le MDA est lrsquoun des produits

terminaux de la deacutecomposition des acides gras polyinsatureacutes (PUFA) sous lrsquoeffet des radicaux

libres libeacutereacutes au cours du stress En milieu acide et agrave chaud (pH 2 agrave 3 100 degC) une moleacutecule de

MDA est condenseacutee avec deux moleacutecules de thiobarbiturique (TBA) pour former un complexe

coloreacute en rose (lecture agrave 532 nm)

Pour le dosage du MDA 20 du foie est additionneacute agrave une solution de KCl (115 ) puis

broyage par un homogeacuteneacuteiseur de Dounce (Kontes Glass companyan ISO-9001 steered firm

New Jersey USA) Agrave 05 ml de lrsquohomogeacutenat 05 ml drsquoacide phosphorique 20 et 1 ml drsquoacide

thiobarbiturique (TBA) 067 sont additionneacutes Le meacutelange est chauffeacute agrave 100 degC pendant 45

minutes refroidi puis additionneacute de 4 ml de n-butanol Apregraves centrifugation de 15 minutes agrave

3000 toursminute lrsquoabsorbance est deacutetermineacutee sur le surnageant au spectrophotomegravetre agrave 532

nm

III-2-Dosage du glutathion (GSH)

Le dosage du GSH est baseacute sur la meacutethode colorimeacutetrique drsquoEllman (1959) [123] Le

dosage de glutathion est baseacute sur la reacuteaction drsquooxydation du GSH par lrsquoacide 5 5rsquo- Dithiobis 2-

nitrobenzoiumlque (DTNB) libeacuterant ainsi lrsquoacide thionitrobenzoiumlque (TNB) absorbant agrave 412 nm

Pour ce dosage un gramme de chaque organes (frais ou congeleacute) est homogeacuteneacuteiseacute dans trois

volumes de TCA 5 agrave lrsquoaide drsquoun broyeur de Dounce puis centrifugeacute agrave 2000 rpm 50 μl de

surnageant sont dilueacutes dans 10 ml de tampon phosphate (01 M pH 8) Agrave 3 ml du meacutelange de


31

dilution 20 μl de DTNB (001 M) sont additionneacutes Lrsquoabsorbance est lue agrave 412 nm contre un

blanc preacutepareacute dans les mecircmes conditions avec le TCA 5

III-3-Evaluation de lrsquoactiviteacute enzymatique de la GPx

Pour estimer lactiviteacute enzymatique de la glutathion peroxydase nous avons utiliseacute la

meacutethode de Flohe et Gunzler (1984) [124]qui reposent sur la reacuteduction de lrsquoH2O2 en preacutesence

de glutathion reacuteduit (GSH) qui se transforme en une (GSSH) en preacutesence de la GPx selon la

reacuteaction suivante

H2O2 + 2GSH GSSH + 2H2O

Incubation de 02ml de lrsquohomogeacutenat avec 04ml de GSH (01mM) et 02ml de solution

TBS (Tris 50mM Na Cl 150mM PH 74) dans un bain-marie agrave 25 deg C pendant 5 minutes

Ajouteacutee 02 ml de H2O2 (13 mM) laisse agrave interagir pendant 10 minutes puis ajouter 1 ml de

TCA (1) Le meacutelange est placeacute dans la glace pendant 30 minutes Apregraves avoir proceacutedeacute de

centrifugation Prendre 048 ml de surnageant et ajouteacute agrave sa 22ml de la solution TBS et 032 ml

de solution DTNB (1 mM) Apregraves 5 minutes lrsquoabsorbance est lue agrave 412nm

III-4-Evaluation de lrsquoactiviteacute enzymatique de la catalase (CAT)

Lrsquoactiviteacute enzymatique de CAT est deacutetermineacutee par la meacutethode de Clairborne (1985)

[125] Le Principe est baseacute sur la disparition de lrsquoH2O2 en preacutesence de la source enzymatique agrave

25 Cdeg Selon la reacuteaction suivante

2 H2O2 2 H2O + O2

Un meacutelange est constitueacute de 1 ml de tampon phosphate (KH2PO4 01 M pH 72) 0975 ml de

H2O2 fraicircchement preacutepareacute (0091 M) et de 0025 ml de la source drsquoenzyme (le cytosol)

Lrsquoabsorbance est lue agrave 560nm chaque minute pendant 2 minutes et lrsquoactiviteacute enzymatique est

calculeacutee en terme drsquouniteacute internationale par minute et par gramme de proteacuteine (UI ming de

proteacuteine) selon la formule

UIg= (23033T) times (logA1A2) g de proteacuteine

A1 Absorbance agrave la premiegravere minute

A2 Absorbance agrave la deuxiegraveme minute

T Intervalle de temps en minute

GPx

Catalas

e


32

IV- Dosage des paramegravetres biochimiques

IV -1-Preacuteparation de seacuterum et le test de la fonction heacutepatique

Apregraves les diffeacuterents traitements les rats sont deacutecapiteacutes par dislocation cervicale le sang

collecter dans des tubes non heacuteparines puis centrifuger agrave 3000 tpm pendant 10 min pour

reacutecupeacuterer le seacuterum Les activiteacutes enzymatiques de lrsquoASAT et de LrsquoALAT biomarqueurs de la

fonction heacutepatique sont deacutetermineacutees par colorimeacutetrie en utilisant des Kits du commerce

(SPINREACT SPAIN) Le pyruvate ou lrsquooxaloaceacutetate formeacutes sont doseacutes sous forme de leurs

deacuteriveacutes 24-dinitropheacutenylhydrazones

IV -2-Dosage du cholesteacuterol total

Dans notre eacutetude le cholesteacuterol a eacuteteacute deacutetermineacute suivant une meacutethode enzymatique

colorimeacutetrique Apregraves hydrolyse enzymatique puis oxydation lrsquoindicateur quinone-imine formeacute

agrave partir du peroxyde drsquohydrogegravene et de lrsquoamino 4 antipyrines en preacutesence du pheacutenol et de

peroxydase permet la quantification du cholesteacuterol Lrsquointensiteacute de la coloration de la quinone-

imine mesureacutee agrave 500 nm est directement proportionnelle agrave la quantiteacute de cholesteacuterol preacutesente

dans lrsquoeacutechantillon du seacuterum

IV -3-Dosage des triglyceacuterides

Le dosage des triglyceacuterides a eacuteteacute effectueacute suivant une meacutethode enzymatique

colorimeacutetrique quantifiant le glyceacuterol libeacutereacute apregraves action de la lipase Lrsquointensiteacute de la coloration

de la quinone imine mesureacute agrave 500 nm est directement proportionnelle agrave la quantiteacute de

triglyceacuterides contenue dans lrsquoeacutechantillon du seacuterum

V- Evaluation statistique

Les reacutesultats sont donneacutes sous forme de moyennes et eacutecart-types Lrsquoeacutevaluation statistique

est effectueacutee en utilisant le test t de Student La valeur trouveacutee par le calcul du t peut affirmer

que les populations sont diffeacuterentes avec un risque drsquoerreur p tel que

p lt 005 = la diffeacuterence est significative


p lt 0001 = la diffeacuterence est tregraves hautement significative

ns = la diffeacuterence est non significatif par apport au group teacutemoin

Le calcul statistique est reacutealiseacute par SPSS 130

Partie III Reacutesultats et discussion

33

I-Interpreacutetation des reacutesultats

I-1-Effet de la Doxorubicine sur la fonction heacutepatique et lrsquoaction heacutepatoprotectrice de

lrsquoextrait butanolique de la plante Genista sp

Lrsquoeffet de la Doxorubicine sur les fonctions heacutepatiques avec ou sans lrsquoextrait butanolique

et la VE est illustreacute par la figure 14 Sur cette figure on constate une eacuteleacutevation tregraves significative

(plt 0001) du taux seacuterique drsquoAST chez les rats traiteacutes par DOXO contre le groupe teacutemoin non

traiteacute

Lrsquoadministration de lrsquoextrait temporise lrsquoeffet de la Doxorubicine et normalise la valeur de cette

enzyme contre le groupe traiteacute par DOXO seulement (plt 001) Chez le groupe traiteacute par la VE

et la DOXO nous avons constateacute une diminution significative du taux seacuterique drsquoAST (p lt

001) Les mecircmes remarques pour les variations de lrsquoALT avec lrsquoextrait butanolique de plante

Genista sp Et la VE preacuteservent le foie contre la toxiciteacute provoqueacutee par la DOXO

Figure 14 Effet de la Doxorubicine et lrsquoextrait butanolique de la plante Genista sp

sur la fonction heacutepatique et sa libeacuteration des transaminases ASAT et ALAT Les

valeurs sont donneacutees en moyenne plusmn Ecart type Plt 001 Plt 0001

a Groupes compareacutes au groupe teacutemoin

b Groupes compareacutes au groupe DOXO

a

a

b

b

b

b

0

20

40

60

80

100

120

AST ALT

T

E50

VE

D

E50+D

VE+D

IUL


34

I-2-Effet de la Doxorubicine sur cholesteacuterol et triglyceacuterides et lrsquoaction protectrice de


Selon les reacutesultats preacutesenteacutes dans la figure 15 on distingue que le taux du cholesteacuterol

augmente significativement (plt 001) chez les rats traites par la Doxorubicine par rapport au

groupe teacutemoin Par contre le traitement des rats par lrsquoextrait butanolique (50mgkg) + DOXO

(ou par la VE) a temporiseacute significativement (plt 001) lrsquoeffet de la DOXO et il a normaliseacute le

taux du cholesteacuterol

Les mecircmes remarques pour les variations des triglyceacuterides une eacuteleacutevation significative (plt

0001) du taux des triglyceacuterides chez les rats traiteacute par la DOXO seule Lrsquoextrait butanolique

reacuteduit ces taux Ce qui prouve que notre extrait butanolique a un effet efficace diminuant

drsquoexcegraves du cholesteacuterol et des Triglyceacuterides dans le sang

Figure 15 Influence de lrsquoadministration de lrsquoextrait butanolique de la plante

Genista sp et la vitamine E sur le taux du cholesteacuterol et triglyceacuteride chez les

deacutefeacuterents lots Les valeurs sont donneacutees en moyenne plusmn Ecart type Plt 001

Plt 0001



a

a

b

b

b

b

0

01

02

03

04

05

06

07

08

09

cholesterole triglyceride

T

E50

VE

D

E50+D

VE+D

gd

l


35

I-3-Effet de lrsquoextrait butanolique de la plante Genista sp Sur la peroxydation lipidique

La figure 16 illustre lrsquoeffet de lrsquoextrait butanolique sur la variation du MDA dans le foie

chez les rats traiteacutes par DOXO et lrsquoextrait

Nous avons constateacute (dans le foie) une eacuteleacutevation tregraves hautement significative (p lt 0001) drsquo

MDA chez les rats recevant DOXO par rapport au groupe teacutemoin normal Par ailleurs aucune

variation significative du MDA nrsquoest constateacutee chez les rats recevant DOXO et traiteacutes par

lrsquoextrait (nrsquoont aucune diffeacuterence significative avec celle obtenue avec le teacutemoin normal) Ce

reacutesultat explique probablement la protection des rats par lrsquoextrait butanolique de la plante

Genista sp Contre le stress oxydatif dans le foie Les mecircmes reacutesultats obtenus dans le groupe

traiteacute par la VE et DOXO

Le preacutetraitement par lrsquoextrait butanolique diminue lrsquooxydation des lipides chez les rats et

normalise la valeur du MDA compareacute au groupe DOXO


Genista sp sur la concentration heacutepatique en MDA Les valeurs sont donneacutees en

moyenne plusmn Ecart type Plt 001 Plt 0001



a

b

b

0

05

1

15

2

25

3

35

T E50 VE D E50+D VE+D

nm

ol

g t

issu

e


36

I-4-Effet de lrsquoextrait butanolique de la plante Genista sp Sur le GSH

Au niveau de la figure 17 Nous avons remarqueacute au niveau du foie une diminution tregraves

hautement significative (p lt 0001) du GSH chez les rats recevant la DOXO par rapport au

groupe teacutemoin normal Par contre aucune variation significative du GSH nrsquoest constateacutee chez les

rats recevant la DOXO et preacutetraiteacutes par lrsquoextrait butanolique par rapport au groupe teacutemoin

normal

Lrsquoadministration de lrsquoextrait butanolique a augmenteacute le taux du glutathion reacuteduit (GSH) dans le

groupe qui a reccedilu lrsquoextrait butanolique (50mg kg) +DOXO par rapport au groupe DOXO Une

variation significative

(p lt 001) du GSH chez les rats recevant DOXO et la VE par rapport au groupe DOXO

Figure 17 Effet de lrsquoextrait butanolique de la plante Genista sp sur le

niveau de GSH dans le foie Les valeurs sont donneacutees en moyenne plusmn Ecart

type test de Student t p lt 0001 Plt 001 a Groupes compareacutes au

groupe teacutemoin


a

b

b

0

1

2

3

4

5

6


GS

H (

nm

ol

g t

issu

e)


37

I-5-Effet de lrsquoextrait butanolique de la plante Genista sp Sur lrsquoactiviteacute de la GPx

La figure 18 illustre que Lrsquoactiviteacute de la GPx dans lrsquohomogeacutenat du foie a diminueacutee (plt 0001)

chez les rats traiteacutes par DOXO seul par rapport agrave celle mesureacutee chez les rats teacutemoins Lrsquoactiviteacute

enzymatique de ce systegraveme antioxydant est conserveacutee agrave son niveau normal chez les rats preacutetraiteacutes

par lrsquoextrait butanolique de la plante Genista sp

Par rapport au groupe DOXO (plt 0001) (les mecircme reacutesultats obtenue dans le groupe preacutetraiteacute

pat la VE)

Figure 18 Effet de lrsquoextrait butanolique de la plante Genista sp sur

lrsquoactiviteacute de la GPx dans le foie Les valeurs sont donneacutees en moyenne plusmn

Ecart type test de Student t p lt 0001 Plt 001



a

b

b

0

005

01

015

02

025

03

035

04


GP

x (

mm

ol

GS

Hm

g p

ro

tein

e)


38

I-6-Effet de lrsquoextrait butanolique de la plante Genista sp Sur lrsquoactiviteacute de la Catalase

La figure 19 illustre lrsquoeffet de lrsquoextrait butanolique sur lrsquoactiviteacute du Catalase dans foie

chez les rats traiteacutes par DOXO et lrsquoextrait butanolique

Nous avons constateacute (dans le foie) une diminution tregraves hautement significative (p lt

0001) du catalase chez les rats recevant DOXO par rapport au groupe teacutemoin normal Par

ailleurs Lrsquoactiviteacute enzymatique de ce systegraveme antioxydant est conserveacutee agrave son niveau normal

chez les rats preacutetraiteacutes avec lrsquoextrait par rapport au groupe DOXO (plt 0001)

Ce reacutesultat explique probablement la protection des rats par lrsquoextrait butanolique de la plante



a

b

b

0

01

02

03

04

05

06

07

08


UI

mg

pro

tein

e

Figure 19 Effet de lrsquoextrait butanolique de la plante Genista sp Sur

lrsquoactiviteacute de la Catalase dans le foie Les valeurs sont donneacutees en moyenne

plusmn Ecart type test de Student t p lt 0001 Plt 001




39

II-Discussion

DOXO a montreacute des effets heacutepatotoxique chez les animaux Il est connu que les

anticanceacutereux comme DOXO cause une perte de poids [126-127]Pour cette raison leur usage

prolongeacute et lover dosage cause la mort

Cela et en bon accord avec les reacutesultats de notre eacutetude dans la quelle on a observeacute une perte

significatif de poids chez le lot traiteacute par la doxorubicine par rapport au lot teacutemoin et au lot

traiteacute par lrsquoextrait butanolique

Ces meacutedicaments perturbent le meacutetabolisme basal en montrant leffet toxique surtout dans le

foie et les tissus cardiaque Nos constatations biochimiques ont montreacute que la DOXO cause une

heacutepatotoxiciteacute Au cours de nos expeacuteriences aucun des rats nrsquoest mort Cela deacutemontre que nous

avons utiliseacute des doses adapteacutes de la DOXO (15mg kg)

Deux faccedilons diffeacuterentes de la formation des radicaux libres par la DOXO ont eacuteteacute

deacutecrites La premiegravere implique la formation drsquoun radicale libre semi-quinone par lrsquoaction de

Plusieurs NADPH reacuteductase qui produisent une reacuteduction agrave un eacutelectron de la DOXO cela

correspond agrave la DOXO semi-quinone En preacutesence de lrsquooxygegravene

Dans la deuxiegraveme les Radicaux libres de la DOXO proviennent dun meacutecanisme non

enzymatique qui implique des reacuteactions avec le fer Par exemple Fe3+ reacuteagit avec la DOXO

dans une reacuteaction redox apregraves laquelle lrsquoatome de fer accepte un eacutelectron et un complexe

Fe2+-DOXO donc un radical libre est produit Ce complexe (fer-DOXO) peut reacuteduire loxygegravene

pour la formation du peroxyde dhydrogegravene et dautres espegraveces actifs de loxygegravene [128]

DOXO geacutenegraverent le radical anion superoxyde le peroxyde drsquohydrogegravene et les radicaux

hydroxyles agrave la suite du meacutetabolisme oxydatif chez les rats [129]

Les dommages au niveau de la cellule par les oxydants sont atteacutenueacutee par les enzymes

antioxydant comme la GPx et CAT Dans notre eacutetude les activiteacutes enzymatiques du GPx et de la

CAT diminuent drsquoune faccedilon hautement significative (plt0001) chez le lot traiteacute par la dose

15mgkg de la DOXO Cela est contrairement au lot teacutemoin On a aussi constateacute une

augmentation significative (plt0 001) du GPx et de la CAT dans les lots preacutetraiteacutes par lrsquoextrait

butanolique et par la VE cela et par rapport au lot traiteacute par la DOXO seul Ces reacutesultats on

montreacute que la DOXO produit des radicaux libres ainsi qursquoils expliquent lrsquoeffet protecteur de

lrsquoextrait butanolique de la plante Genista sp Contre le stress oxydatif induit par la DOXO au

niveau du foie

DOXO non seulement augmente la production des radicaux libres dans les tissus

heacutepatique mais aussi diminue eacutegalement leur capaciteacute de deacutetoxification despegraveces reacuteactives de

loxygegravene


40

LrsquoAugmentation des activiteacutes du GPx CAT dans les tissus heacutepatique indiquent que DOXO a

des effets heacutepatotoxiques Nous pensons que les changements observeacutes dans la capaciteacute de

deacutefense antioxydante sont le reacutesultat d heacutepatotoxiciteacute induite par la DOXO

Les taux des transaminases seacuteriques ont eacuteteacute toujours consideacutereacutes comme des marqueurs

sensibles des dommages du foie La permeacuteabiliteacute membranaire et la fonction de transport sont

alteacutereacutees par les heacutepatocytes endommageacutes ce qui conduit agrave la fuite des enzymes des cellules donc

a la diminution des taux dALT et dAST agrave lrsquointeacuterieure des cellules et a lrsquoaugmentation de ces

taux dans le seacuterum [130] Dans cette eacutetude les rats traiteacutes par La DOXO ont montreacute

augmentation hautement significative (plt0001) des taux seacuteriques ALT et AST en comparaison

avec le lot teacutemoin non traiteacute [131-132] Dans le lot preacutetraiteacute par la VE (VE+DOXO) on a

constateacute une diminution significative (plt001) des taux seacuterique ASAT et ALAT bien que le

preacutetraitement par lrsquoextrait butanolique (E50+D) a temporiseacute lrsquoeffet de la DOXO et a normaliseacute

les taux drsquoASAT et drsquoALAT par rapport au groupe traiteacute par la DOXO uniquement

LrsquoMDA est lun des principaux produits de lrsquooxydation des acides gras polyinsatureacutes son

eacuteleacutevation est un indicateur important de la peroxydation des lipides

Dans notre eacutetude lrsquoaugmentation hautement significative (plt0001) du niveau de lMDA chez

les rats traiteacutes par DOXO par rapport au groupe teacutemoin normale peut ecirctre un indicateur des

dommages au niveau des tissus heacutepatiques Cela et contrairement au taux du GSH qui a subit

une diminution tregraves hautement significative (plt0001) et qui peut ecirctre un signe Drsquoexcegraves des

radicaux libres produisent par la DOXO

Aucune variation significative dans le niveau drsquoMDA nrsquoest constateacutee chez les rats recevant la

VE +DOXO mais une augmentation significative du GSH a eacuteteacute observeacutee

Pour les rats recevant extrait butanolique comme preacutetraitement V50 +DOXO on a remarqueacute une

normalisation du niveau de lrsquoMDA et une augmentation significative du GSH reacuteduit ce qui

entraine une diminution de la peroxydation lipidique

De nombreuses eacutetudes ont prouveacutees que la vitamine E est capable de neutraliser la

peroxydation lipidique par son effet pieacutegeur de lrsquooxygegravene [128-133] Mais certains chercheurs

ont mentionneacutes preacuteceacutedemment que lrsquoeffet de la vitamine E est observeacute uniquement avec une

dose journaliegravere de 200 mg kg jour [134-127]

La vitamine E protegravege les cellules et les structures sous-cellulaires contre les dommages

oxydatifs en reacuteduisant les niveaux drsquoMDA La VE nrsquoavait pas deffets toxiques aux doses

prescrites ce qui est en accord avec les reacutesultats de notre eacutetude dans les quelles on a remarqueacute

que le niveau de lrsquoMDA les taux du GPX et CAT se reacuteduisent ou gardent leur valeurs drsquoorigines


41

dans le groupe preacutetraiteacute par la VE +DOXO par rapport au groupe traiteacute par la Doxorubicine

seulement Ceci indique que la VE est capable de pieacuteger les ROS et principalement

loxygegravene singulet

En outre la VE est utiliseacutee seule ou en conjonction avec un traitement Doxorubicine

Pour eacuteviter lrsquoheacutepatotoxiciteacute induite par la Doxorubicine

Les flavonoiumldes contenus dans notre extrait butanolique ont eacuteteacute choisie pour cette eacutetude

en raison de leurs proprieacuteteacutes antioxydante et cheacutelateur du fer Il semble que non seulement la

capaciteacute de se deacutebarrasser efficacement des meacutetabolites doxygegravene mais aussi la capaciteacute

deacuteliminer le fer jouent un rocircle important dans la protection des tissus heacutepatiques contre la

toxiciteacute induite par la DOXO [134-135]

On a constateacute aussi bien une augmentation significative (plt001) au niveau du cholesteacuterol et

une augmentation hautement significative (plt0001) des taux des triglyceacuterides chez le groupe

traiteacute par la DOXO seul cela est contrairement au groupe teacutemoin mais les rats preacutetraiteacutees par

lrsquoextrait butanolique ou par la VE ont des taux du cholesteacuterol et des triglyceacuterides normaux cela

prouve que lrsquoextrait butanolique et la VE ont temporiseacutees significativement (plt001) le taux du

cholesteacuterol ainsi que celui des triglyceacuterides

En conseacutequence nos eacutetudes biochimiques ont prouveacutes que la DOXO a causeacute une heacutepato-

toxiciteacute qui a eacuteteacute empecirccheacute par lrsquoextrait butanolique et par la vitamine E on distingue aussi que

lrsquoextrait butanolique agrave un pouvoir diminuant de lrsquoexcegraves du cholesteacuterol et des triglyceacuterides au

niveau du sang

Conclusion et prescreptives

42

Conclusion et perspectives

Dans notre eacutetude lrsquoeacutevidence de lrsquoheacutepatotoxiciteacute sous lrsquoeffet de la Doxorubicine est

confirmeacutee Cet anticanceacutereux est susceptible de causer des dommages profond suite agrave la

production intensive des radicaux libres provoquant un deacuteseacutequilibre dans le statut redox

cellulaire ou profit des prooxydants En effet il a eacuteteacute constateacute que le systegraveme de deacutefense

antioxydant a diminueacute significativement laissant la place aux prooxydants responsables de la

lipoperoxydation et la destruction des structures membranaires Les cellules heacutepatique une fois

leacuteseacutees et leurs membranes perforeacutees libegraverent des enzymes transaminases (ASAT et ALAT) dans

le sang

Lrsquoextrait butanolique de la plante Genista sp joue un rocircle cheacutemoprotecteur vis-agrave-vis du

stress oxydatif produit dans le foie lors de lrsquoadministration de la Doxorubicine aux rats de

laboratoire Par son pouvoir scarvenger contre les espegraveces reacuteactives de lrsquooxygegravene il possegravede une

activiteacute antioxydante

Il ressort clairement de notre eacutetude que Lrsquoextrait butanolique de la plante Genista sp a un effet

antioxydant et cheacutemoprotecteur contre la toxiciteacute induite par la Doxorubicine

Neacuteanmoins ce travail reste preacuteliminaire et plus superficiel et il neacutecessite donc drsquoautres eacutetudes

approfondies pour mieux se concentrer sur les effets reacuteveacuteleacutes Et de caracteacuteriser preacuteciseacutement les

types drsquoalteacuterations heacutepatique srsquoils vont ecirctre deacuteveloppeacutes en cirrhose fibrose ou bien steacuteatose en

cas drsquoune toxiciteacute chronique

Reacutesumeacute

43

Reacutesumeacute

Doxorubicine (DOXO) est un meacutedicament anticanceacutereux utiliseacute dans le traitement de

nombreuses affections malignes humaines Toutefois son utilisation clinique est limiteacutee en

raison de plusieurs effets secondaires comme la cardiotoxiciteacute la neacutephrotoxiciteacute et

lhepatotoxiciteacute

Dans la preacutesente eacutetude nous avons eacutetudieacute lefficaciteacute protectrice de Genista sp Contre le

stress oxydatif et lhepatotoxiciteacute induites par DOXO chez des rats Wistar macircles agrave laide des

approches biochimiques

Rats Wistar ont eacuteteacute soumis agrave un traitement oral de lextrait butanolique de Genista sp (50

mgkg) contre lhepatotoxiciteacute induite par une injection intrapeacuteritoneacuteale unique de DOXO

(15 mgkg) Lhepatotoxiciteacute a eacuteteacute eacutevalueacutee en mesurant le taux seacuterique dAST drsquoALT et Les

activiteacutes des enzymes antioxydants GPx CAT et les niveaux drsquoMDA et du GSH nous avons

mesureacute aussi les niveaux de cholesteacuterol et de triglyceacuterides

Lrsquoactiviteacute enzymatique du GPX et de la CAT diminue dans le groupe traiteacute par la

doxorubicine comparativement au groupe teacutemoin Lrsquoactiviteacute du GPX a augmenteacute dans le

groupe traiteacute avec lextrait butanolique et la VE comparativement au groupe traiteacute par la

doxorubicine Le niveau drsquo MDA a augmenteacute dans le groupe traiteacute par la doxorubicine par

rapport au groupe teacutemoin et a diminueacute dans le groupe traiteacute avec lextrait butanolique-

doxorubicine aussi dans le groupe traiteacute avec la VE

Les niveaux du cholesteacuterol et de triglyceacuterides ont augmenteacute dans le groupe traiteacute avec la

doxorubicine par rapport au groupe teacutemoin et diminue dans le groupe traiteacute avec lrsquoextrait

butanolique et doxorubicine aussi bien dans le groupe traiteacute avec la VE-doxorubicine

comparativement au groupe traiteacutes avec la doxorubicine Drsquoapregraves les constatations

biochimiques nous concluons que lextrait butanolique et la vitamine E reacuteduisent

consideacuterablement lhepatotoxiciteacute induite par la doxorubicine chez les rats

Mots cleacutes doxorubicine hepatotoxiciteacute stress oxydatif Genista sp

Reacutesumeacute

44

Abstract

Doxorubicin (DOXO) is an anticancer drug used in the treatment of many human

malignancies However its clinical use is limited because of several side effects like

cardiotoxicity nephrotoxicity and hepatotoxicity

In the present study we investigated the protective efficacy of butanol extract of Genista sp

against DOXO induced oxidative stress and hepatotoxicity in male Wistar rats using

biochemical approaches

Wistar rats were subjected to oral treatment by gavages with butanol extract (50 mgkg)

against Hepatotoxicity induced by single intra-peritoneal injection of DOXO (15 mgkg)

Hepatotoxicity was assessed by measuring the level of serum AST ALT The activities of

antioxidants enzymes GPx CAT and the level of MDA and GSH we measured also the

levels of cholesterol and triglyceride

GPx and catalase activity decreased in the doxorubicin-treated group compared to control

Glutathione peroxidase levels increased in group treated with butanol extract and VE

compared to the doxorubicin-treated group Malondialdehyde levels increased in the

doxorubicin-treated group compared to control and decreased in group treated with butanol

extract + doxorubicin also in the VE-treated group

Cholesterol and triglyceride levels increased in the doxorubicin-treated group compared to

control and decreased in group treated with butanol extract and doxorubicin also in the VE-

doxorubicin treated group compared to the doxorubicin-treated group From biochemical

findings we conclude that butanol extract and VE significantly reduce doxorubicin-induced

hepatotoxicity in rats

Key Words doxorubicin hepatotoxicity oxidative stress Genista sp

Reacutesumeacute

45

الملخص

في جسم في علاج العديد من الأورام الخبيثة هو دواء مضاد للسرطان يستخدم DOXO دوكسوروبيسين

ية القلب السميةبسبب العديد من الآثار الجانبية مثل الهذا الدواء بات محدودستتخدام السرير الا فإن ومع ذلك الإنسان

السميةضد Genista sp نبات ل للمستخلص البيتانولي البيولوجيةفعالية ال قمنا في هذه الدراستة بتقييمالكلوية والكبدية

Wistar albinos الجرذان من ستلالة ذكور عند DOXO المحرضة بــ الكبدية

من في اليوم السابع DOXO و بدواء عن طريق الفم (كلغ غلم50) عوملت الجرذان بالمستخلص البيتانولي بجرعة

CAT و AST ALT GPx لكل من ت معايرة النشاط الإنزيمي( تمملغ كغ 15)تحت السفاق بواستطة حقنه التجربة

كذلك قيم كل من الكولسترول و الدهون الثلاثية و MDA GSHتقدير مستوى كل من و

المجموعة بالمقارنة مع DOXO ـبت ملفي المجموعة التي عو GPxو CAT نشاط كل منفي انخفاضستجلنا

Eفيتامين و المستخلص البيتانوليب المجموعتين المعاملتين في في نشاط هذين الإنزيمينع اارتف في حين ستجل الشاهدة

الكولسترول و الدهون الثلاثية MDAبالمقابل لذلك ستجل ارتفاع في مستوى DOXOمقارنة بالمجموعة المعاملة بـ

الكولسترول و الدهون MDAفي حين انخفض مستوى GSHو انخفاض في DOXO عند المجموعة المعاملة بـ

المعاملة بفيتامين المجموعة و DOXO المعاملة بالمستخلص البيتانولي والمجموعة عند GSHارتفع مستوى الثلاثية

E ستجل ارتفاع في نشاط كل منALT وAST عند المجموعة المعاملة بـ DOXO مقارنة بالمجموعة الشاهدة في حين

المستخلص البيتانولي لنبات النتائج البيوكيميائية نستنتج أن خلال من بالمستخلص النباتي انخفض عند المجموعة المعاملة

Genista sp وفيتامينE بـ السمية الكبدية للجرذان المعاملة ستاهما في التقليل منDOXO

Genista sp التوتر التأ كسد السمية الكبدية دوكسوروبيسين المفتاحيةلكلمات ا

Reacutefeacuterences

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torvum on Doxorubicin- induced hepatotoxicity in rats Int J Drug Dev Res 3131ndash8

[131] Rasˇkovicacute A Stilinovicacute N Kolarovicacute J et al (2011) The protective effects of

silymarin against doxorubicin-induced cardiotoxicity and hepatotoxicity in rats Molecules

168601ndash13

[132] Saad SY Najjar TA Al-Rikabi AC (2001) The preventive role of deferoxamine against

acute doxorubicin-induced cardiac renal and hepatic toxicity in rats Pharmacol Res 43211ndash18


55

[133] Kalender S Kalender Y Ogutcu A Uzunhisarcikli M Durak D Acikgoz F

(2004) Endosulfan-induced cardiotoxicity and free radical metabolism in rats the protective

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[134] Kozluca O Olcay E Suumlruumlcuuml S Guumlran Z Kulaksız T Uuml skent N (1995)

Prevention of doxorubicin induced cardiotoxicity by catechin Cancer Lett 98 1ndash6

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Biochem Pharmacol 35 2345ndash2357

Mlle BOUABID MERIEM Encadreur Mme BOUBEKRI NASSIMA

Mlle ZATOUT NESRINE

Thegravese Lrsquoactiviteacute biologique de lrsquoextrait butanolique de la plante



Meacutemoire en vue de lrsquoobtention du diplocircme de master 2

Reacutesumeacute Doxorubicine (DOXO) est un meacutedicament anticanceacutereux utiliseacute dans le traitement de nombreuses

affections malignes humaines Toutefois son utilisation clinique est limiteacutee en raison de plusieurs effets

secondaires comme la cardiotoxiciteacute la neacutephrotoxiciteacute et lhepatotoxiciteacute

Dans la preacutesente eacutetude nous avons eacutetudieacute lefficaciteacute protectrice de Genista sp Contre le stress oxydatif

et lhepatotoxiciteacute induites par DOXO chez des rats Wistar macircles agrave laide des approches biochimiques

Rats Wistar ont eacuteteacute soumis agrave un traitement oral de lextrait butanolique de Genista sp (50 mgkg)

contre lhepatotoxiciteacute induite par une injection intrapeacuteritoneacuteale unique de DOXO (15 mgkg)

Lhepatotoxiciteacute a eacuteteacute eacutevalueacutee en mesurant le taux seacuterique dAST drsquoALT et Les activiteacutes des enzymes

antioxydants GPx CAT et les niveaux drsquoMDA et du GSH nous avons mesureacute aussi les niveaux de

cholesteacuterol et de triglyceacuterides

Lrsquoactiviteacute enzymatique du GPX et de la CAT diminue dans le groupe traiteacute par la doxorubicine

comparativement au groupe teacutemoin Lrsquoactiviteacute du GPX a augmenteacute dans le groupe traiteacute avec lextrait

butanolique et la VE comparativement au groupe traiteacute par la doxorubicine Le niveau drsquo MDA a

augmenteacute dans le groupe traiteacute par la doxorubicine par rapport au groupe teacutemoin et a diminueacute dans le

groupe traiteacute avec lextrait butanolique-doxorubicine aussi dans le groupe traiteacute avec la VE

Les niveaux du cholesteacuterol et de triglyceacuterides ont augmenteacute dans le groupe traiteacute avec la doxorubicine par

rapport au groupe teacutemoin et diminue dans le groupe traiteacute avec lrsquoextrait butanolique et doxorubicine aussi

bien dans le groupe traiteacute avec la VE-doxorubicine comparativement au groupe traiteacutes avec la

doxorubicine Drsquoapregraves les constatations biochimiques nous concluons que lextrait butanolique et la

vitamine E reacuteduisent consideacuterablement lhepatotoxiciteacute induite par la doxorubicine chez les rats


Laboratoire de recherche laboratoire de biologie animale universiteacute Mentouri Constantine

Sommaire

Sommaire

remerciment


Liste des figures

Introduction 1


I-Geacuteneacuteraliteacutes sur les anticanceacutereux 2

I-1-Strateacutegie theacuterapeutique 2

I-2 - Principaux produits rencontreacutes 3

I-3 -Effets secondaires des anticanceacutereux sur certains organes 3

II-Doxorubicine (DOXO) 4

II-1-Structure et Proprieacuteteacutes chimiques 4

II-2 - La pharmacocineacutetique de la Doxorubicine 5

II-3-Meacutecanisme drsquoaction 6

III-La Doxorubicine et lrsquoheacutepato-toxiciteacute 9

III-1-Le foie 9

III-2-Rocircle du foie dans le meacutetabolisme des toxiques 10

III-3-Diffeacuterents types drsquoheacutepato-toxiciteacute 11

III-4-Hepatotoxiciteacute induite par la Doxorubicine 11

IV-Doxorubicine et stress oxydant 12

IV-1-Le stress oxydant 12

IV-4-Doxorubicine et stress oxydatif 18

V- Les Polypheacutenols 20

V-1-Les flavonoiumldes 21

V-2 Le meacutetabolisme des flavonoiumldes 23

V-3-Les activiteacutes biologiques des polypheacutenols 24

Partie II

Mateacuteriels et meacutethodes 29

I- La plante 29

II-Expeacuterimentations animale 29

II-1-Animaux et conditions drsquoheacutebergement 29

II-2-Toxiciteacute aigue par la Doxorubicine 29

III- Dosage des paramegravetres du stress oxydant 30

Sommaire


















II-Discussion 39


Reacutesumeacute 43


Remerciment
















amitieacute




nos cocircteacutes











COX Cyclooxygenase

CAT Catalase

DOXO Doxorubicine




Fe 2 + Ions ferreux







MDA Malondialdehyde








ONOO- Peroxynitrite

ONOOH Nitroperoxyde

O2 Dioxygegravene

OH - Ion hydroxyde


RL Radicaux libres

R Radical alkyle

RO Radical alkoxyle




SO Stress oxydant

TG Triglycerides

UV Ultra violet

VE La vitamine E

XO Xanthine-oxydase

















Liste des Tableau


Introduction

1

Introduction



























2



























auditive



anticanceacutereux




3


























4



















5


















6



















7




doxorubicine [25]







[27]


8


III-1-Le foie











[31]


9















10























cobayes [34]







11


















neutraliser [41]


(ERO)



deg


-

Peroxyde

dhydrogegravene


ONOOH


NO2

Hydroperoxyde ROOH


Ozone O3



12











leucotriennes






hydroxyle [45]




13


















[53]


14










zinc

2 H+ + 2 O2bull- H2O2 + O2

Les catalases






2 H2O2 2 H2O + O2


SOD

srarr

Catalase


15














GPx

GPx


16


Vitamine E






Vitamine C






Le b-carotegravene





Glutathion






bull + H2O

2GSbull rarr GSSG


17














(O2bull-





peroxydase [28]









) [66]


18




19




















20


Les stilbenes


Les tanins

Lignans

Les flavonoiumldes





les fruits



et leurs glycosides


kaempferol [76]










[80]




21






















22







forme aglycan







23


[90]













24































25




oxydatif [101]










PO + R

rarr POR (2)






103]













26



















(4) [111]






27














R + O2 rarr ROO (8)

















28






29


I- La plante




Algeacuterie)

Classification

Kingdom Plantae




Class Mgnoliopsida

Subclass Rosidae

Order Fabales

Family Fabaceae

Genus Genista

Species Genista sp








de 1212h









30

























nm









31



















2 H2O2 2 H2O + O2










GPx

Catalas

e


32































33







traiteacute











a

a

b

b

b

b

0

20

40

60

80

100

120

AST ALT

T

E50

VE

D

E50+D

VE+D

IUL


34















Plt 0001



a

a

b

b

b

b

0

01

02

03

04

05

06

07

08

09


T

E50

VE

D

E50+D

VE+D

gd

l


35


















a

b

b

0

05

1

15

2

25

3

35


nm

ol

g t

issu

e


36






normal








groupe teacutemoin


a

b

b

0

1

2

3

4

5

6


GS

H (

nm

ol

g t

issu

e)


37







pat la VE)






a

b

b

0

005

01

015

02

025

03

035

04


GP

x (

mm

ol

GS

Hm

g p

ro

tein

e)


38











a

b

b

0

01

02

03

04

05

06

07

08


UI

mg

pro

tein

e







39

II-Discussion






























niveau du foie



loxygegravene


40



































41




















niveau du sang


42









le sang











Reacutesumeacute

43

Reacutesumeacute


























Reacutesumeacute

44

Abstract























Reacutesumeacute

45

الملخص


















46



35257ndash61

























457-488







series 7 1-5


47






229









513



5429






160













48









133ndash141








2304




Biologie 44 6-13















49


269-290





165ndash177







Biol Med 5 363-9






7



323-34






1337S-46S






50




































51


16(3) 517-544


1231-1246


Food Chem 42 1666-1673







6347-6353



43-49















1231-1246





52



468 no 2-3pp 166ndash170





























569ndash578






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32 67- 103


Acad Sci 957 57-69
















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Anal51382ndash90


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Med351073ndash81









105114ndash121






133ndash141











168601ndash13




55









Mlle ZATOUT NESRINE



























Sommaire


















II-Discussion 39


Reacutesumeacute 43


Remerciment
















amitieacute




nos cocircteacutes











COX Cyclooxygenase

CAT Catalase

DOXO Doxorubicine




Fe 2 + Ions ferreux







MDA Malondialdehyde








ONOO- Peroxynitrite

ONOOH Nitroperoxyde

O2 Dioxygegravene

OH - Ion hydroxyde


RL Radicaux libres

R Radical alkyle

RO Radical alkoxyle




SO Stress oxydant

TG Triglycerides

UV Ultra violet

VE La vitamine E

XO Xanthine-oxydase

















Liste des Tableau


Introduction

1

Introduction



























2



























auditive



anticanceacutereux




3


























4



















5


















6



















7




doxorubicine [25]







[27]


8


III-1-Le foie











[31]


9















10























cobayes [34]







11


















neutraliser [41]


(ERO)



deg


-

Peroxyde

dhydrogegravene


ONOOH


NO2

Hydroperoxyde ROOH


Ozone O3



12











leucotriennes






hydroxyle [45]




13


















[53]


14










zinc

2 H+ + 2 O2bull- H2O2 + O2

Les catalases






2 H2O2 2 H2O + O2


SOD

srarr

Catalase


15














GPx

GPx


16


Vitamine E






Vitamine C






Le b-carotegravene





Glutathion






bull + H2O

2GSbull rarr GSSG


17














(O2bull-





peroxydase [28]









) [66]


18




19




















20


Les stilbenes


Les tanins

Lignans

Les flavonoiumldes





les fruits



et leurs glycosides


kaempferol [76]










[80]




21






















22







forme aglycan







23


[90]













24































25




oxydatif [101]










PO + R

rarr POR (2)






103]













26



















(4) [111]






27














R + O2 rarr ROO (8)

















28






29


I- La plante




Algeacuterie)

Classification

Kingdom Plantae




Class Mgnoliopsida

Subclass Rosidae

Order Fabales

Family Fabaceae

Genus Genista

Species Genista sp








de 1212h









30

























nm









31



















2 H2O2 2 H2O + O2










GPx

Catalas

e


32































33







traiteacute











a

a

b

b

b

b

0

20

40

60

80

100

120

AST ALT

T

E50

VE

D

E50+D

VE+D

IUL


34















Plt 0001



a

a

b

b

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01

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T

E50

VE

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E50+D

VE+D

gd

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a

b

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2

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3

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nm

ol

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issu

e


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normal








groupe teacutemoin


a

b

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0

1

2

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4

5

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GS

H (

nm

ol

g t

issu

e)


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a

b

b

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015

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04


GP

x (

mm

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GS

Hm

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ro

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a

b

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UI

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pro

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II-Discussion






























niveau du foie



loxygegravene


40



































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niveau du sang


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le sang











Reacutesumeacute

43

Reacutesumeacute


























Reacutesumeacute

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Abstract























Reacutesumeacute

45

الملخص


















46



35257ndash61

























457-488







series 7 1-5


47






229









513



5429






160













48









133ndash141








2304




Biologie 44 6-13















49


269-290





165ndash177







Biol Med 5 363-9






7



323-34






1337S-46S






50




































51


16(3) 517-544


1231-1246


Food Chem 42 1666-1673







6347-6353



43-49















1231-1246





52



468 no 2-3pp 166ndash170





























569ndash578






53




32 67- 103


Acad Sci 957 57-69
















590












Anal51382ndash90


54





Med351073ndash81









105114ndash121






133ndash141











168601ndash13




55









Mlle ZATOUT NESRINE



























Remerciment
















amitieacute




nos cocircteacutes











COX Cyclooxygenase

CAT Catalase

DOXO Doxorubicine




Fe 2 + Ions ferreux







MDA Malondialdehyde








ONOO- Peroxynitrite

ONOOH Nitroperoxyde

O2 Dioxygegravene

OH - Ion hydroxyde


RL Radicaux libres

R Radical alkyle

RO Radical alkoxyle




SO Stress oxydant

TG Triglycerides

UV Ultra violet

VE La vitamine E

XO Xanthine-oxydase

















Liste des Tableau


Introduction

1

Introduction



























2



























auditive



anticanceacutereux




3


























4



















5


















6



















7




doxorubicine [25]







[27]


8


III-1-Le foie











[31]


9















10























cobayes [34]







11


















neutraliser [41]


(ERO)



deg


-

Peroxyde

dhydrogegravene


ONOOH


NO2

Hydroperoxyde ROOH


Ozone O3



12











leucotriennes






hydroxyle [45]




13


















[53]


14










zinc

2 H+ + 2 O2bull- H2O2 + O2

Les catalases






2 H2O2 2 H2O + O2


SOD

srarr

Catalase


15














GPx

GPx


16


Vitamine E






Vitamine C






Le b-carotegravene





Glutathion






bull + H2O

2GSbull rarr GSSG


17














(O2bull-





peroxydase [28]









) [66]


18




19




















20


Les stilbenes


Les tanins

Lignans

Les flavonoiumldes





les fruits



et leurs glycosides


kaempferol [76]










[80]




21






















22







forme aglycan







23


[90]













24































25




oxydatif [101]










PO + R

rarr POR (2)






103]













26



















(4) [111]






27














R + O2 rarr ROO (8)

















28






29


I- La plante




Algeacuterie)

Classification

Kingdom Plantae




Class Mgnoliopsida

Subclass Rosidae

Order Fabales

Family Fabaceae

Genus Genista

Species Genista sp








de 1212h









30

























nm









31



















2 H2O2 2 H2O + O2










GPx

Catalas

e


32































33







traiteacute











a

a

b

b

b

b

0

20

40

60

80

100

120

AST ALT

T

E50

VE

D

E50+D

VE+D

IUL


34















Plt 0001



a

a

b

b

b

b

0

01

02

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04

05

06

07

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T

E50

VE

D

E50+D

VE+D

gd

l


35


















a

b

b

0

05

1

15

2

25

3

35


nm

ol

g t

issu

e


36






normal








groupe teacutemoin


a

b

b

0

1

2

3

4

5

6


GS

H (

nm

ol

g t

issu

e)


37







pat la VE)






a

b

b

0

005

01

015

02

025

03

035

04


GP

x (

mm

ol

GS

Hm

g p

ro

tein

e)


38











a

b

b

0

01

02

03

04

05

06

07

08


UI

mg

pro

tein

e







39

II-Discussion






























niveau du foie



loxygegravene


40



































41




















niveau du sang


42









le sang











Reacutesumeacute

43

Reacutesumeacute


























Reacutesumeacute

44

Abstract























Reacutesumeacute

45

الملخص


















46



35257ndash61

























457-488







series 7 1-5


47






229









513



5429






160













48









133ndash141








2304




Biologie 44 6-13















49


269-290





165ndash177







Biol Med 5 363-9






7



323-34






1337S-46S






50




































51


16(3) 517-544


1231-1246


Food Chem 42 1666-1673







6347-6353



43-49















1231-1246





52



468 no 2-3pp 166ndash170





























569ndash578






53




32 67- 103


Acad Sci 957 57-69
















590












Anal51382ndash90


54





Med351073ndash81









105114ndash121






133ndash141











168601ndash13




55









Mlle ZATOUT NESRINE





































COX Cyclooxygenase

CAT Catalase

DOXO Doxorubicine




Fe 2 + Ions ferreux







MDA Malondialdehyde








ONOO- Peroxynitrite

ONOOH Nitroperoxyde

O2 Dioxygegravene

OH - Ion hydroxyde


RL Radicaux libres

R Radical alkyle

RO Radical alkoxyle




SO Stress oxydant

TG Triglycerides

UV Ultra violet

VE La vitamine E

XO Xanthine-oxydase

















Liste des Tableau


Introduction

1

Introduction



























2



























auditive



anticanceacutereux




3


























4



















5


















6



















7




doxorubicine [25]







[27]


8


III-1-Le foie











[31]


9















10























cobayes [34]







11


















neutraliser [41]


(ERO)



deg


-

Peroxyde

dhydrogegravene


ONOOH


NO2

Hydroperoxyde ROOH


Ozone O3



12











leucotriennes






hydroxyle [45]




13


















[53]


14










zinc

2 H+ + 2 O2bull- H2O2 + O2

Les catalases






2 H2O2 2 H2O + O2


SOD

srarr

Catalase


15














GPx

GPx


16


Vitamine E






Vitamine C






Le b-carotegravene





Glutathion






bull + H2O

2GSbull rarr GSSG


17














(O2bull-





peroxydase [28]









) [66]


18




19




















20


Les stilbenes


Les tanins

Lignans

Les flavonoiumldes





les fruits



et leurs glycosides


kaempferol [76]










[80]




21






















22







forme aglycan







23


[90]













24































25




oxydatif [101]










PO + R

rarr POR (2)






103]













26



















(4) [111]






27














R + O2 rarr ROO (8)

















28






29


I- La plante




Algeacuterie)

Classification

Kingdom Plantae




Class Mgnoliopsida

Subclass Rosidae

Order Fabales

Family Fabaceae

Genus Genista

Species Genista sp








de 1212h









30

























nm









31



















2 H2O2 2 H2O + O2










GPx

Catalas

e


32































33







traiteacute











a

a

b

b

b

b

0

20

40

60

80

100

120

AST ALT

T

E50

VE

D

E50+D

VE+D

IUL


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Plt 0001



a

a

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T

E50

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E50+D

VE+D

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a

b

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05

1

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2

25

3

35


nm

ol

g t

issu

e


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normal








groupe teacutemoin


a

b

b

0

1

2

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4

5

6


GS

H (

nm

ol

g t

issu

e)


37







pat la VE)






a

b

b

0

005

01

015

02

025

03

035

04


GP

x (

mm

ol

GS

Hm

g p

ro

tein

e)


38











a

b

b

0

01

02

03

04

05

06

07

08


UI

mg

pro

tein

e







39

II-Discussion






























niveau du foie



loxygegravene


40



































41




















niveau du sang


42









le sang











Reacutesumeacute

43

Reacutesumeacute


























Reacutesumeacute

44

Abstract























Reacutesumeacute

45

الملخص


















46



35257ndash61

























457-488







series 7 1-5


47






229









513



5429






160













48









133ndash141








2304




Biologie 44 6-13















49


269-290





165ndash177







Biol Med 5 363-9






7



323-34






1337S-46S






50




































51


16(3) 517-544


1231-1246


Food Chem 42 1666-1673







6347-6353



43-49















1231-1246





52



468 no 2-3pp 166ndash170





























569ndash578






53




32 67- 103


Acad Sci 957 57-69
















590












Anal51382ndash90


54





Med351073ndash81









105114ndash121






133ndash141











168601ndash13




55









Mlle ZATOUT NESRINE





























MDA Malondialdehyde








ONOO- Peroxynitrite

ONOOH Nitroperoxyde

O2 Dioxygegravene

OH - Ion hydroxyde


RL Radicaux libres

R Radical alkyle

RO Radical alkoxyle




SO Stress oxydant

TG Triglycerides

UV Ultra violet

VE La vitamine E

XO Xanthine-oxydase

















Liste des Tableau


Introduction

1

Introduction



























2



























auditive



anticanceacutereux




3


























4



















5


















6



















7




doxorubicine [25]







[27]


8


III-1-Le foie











[31]


9















10























cobayes [34]







11


















neutraliser [41]


(ERO)



deg


-

Peroxyde

dhydrogegravene


ONOOH


NO2

Hydroperoxyde ROOH


Ozone O3



12











leucotriennes






hydroxyle [45]




13


















[53]


14










zinc

2 H+ + 2 O2bull- H2O2 + O2

Les catalases






2 H2O2 2 H2O + O2


SOD

srarr

Catalase


15














GPx

GPx


16


Vitamine E






Vitamine C






Le b-carotegravene





Glutathion






bull + H2O

2GSbull rarr GSSG


17














(O2bull-





peroxydase [28]









) [66]


18




19




















20


Les stilbenes


Les tanins

Lignans

Les flavonoiumldes





les fruits



et leurs glycosides


kaempferol [76]










[80]




21






















22







forme aglycan







23


[90]













24































25




oxydatif [101]










PO + R

rarr POR (2)






103]













26



















(4) [111]






27














R + O2 rarr ROO (8)

















28






29


I- La plante




Algeacuterie)

Classification

Kingdom Plantae




Class Mgnoliopsida

Subclass Rosidae

Order Fabales

Family Fabaceae

Genus Genista

Species Genista sp








de 1212h









30

























nm









31



















2 H2O2 2 H2O + O2










GPx

Catalas

e


32































33







traiteacute











a

a

b

b

b

b

0

20

40

60

80

100

120

AST ALT

T

E50

VE

D

E50+D

VE+D

IUL


34















Plt 0001



a

a

b

b

b

b

0

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T

E50

VE

D

E50+D

VE+D

gd

l


35


















a

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0

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2

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3

35


nm

ol

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issu

e


36






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groupe teacutemoin


a

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b

0

1

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4

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37







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a

b

b

0

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01

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035

04


GP

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GS

Hm

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e)


38











a

b

b

0

01

02

03

04

05

06

07

08


UI

mg

pro

tein

e







39

II-Discussion






























niveau du foie



loxygegravene


40



































41




















niveau du sang


42









le sang











Reacutesumeacute

43

Reacutesumeacute


























Reacutesumeacute

44

Abstract























Reacutesumeacute

45

الملخص


















46



35257ndash61

























457-488







series 7 1-5


47






229









513



5429






160













48









133ndash141








2304




Biologie 44 6-13















49


269-290





165ndash177







Biol Med 5 363-9






7



323-34






1337S-46S






50




































51


16(3) 517-544


1231-1246


Food Chem 42 1666-1673







6347-6353



43-49















1231-1246





52



468 no 2-3pp 166ndash170





























569ndash578






53




32 67- 103


Acad Sci 957 57-69
















590












Anal51382ndash90


54





Med351073ndash81









105114ndash121






133ndash141











168601ndash13




55









Mlle ZATOUT NESRINE




























SO Stress oxydant

TG Triglycerides

UV Ultra violet

VE La vitamine E

XO Xanthine-oxydase

















Liste des Tableau


Introduction

1

Introduction



























2



























auditive



anticanceacutereux




3


























4



















5


















6



















7




doxorubicine [25]







[27]


8


III-1-Le foie











[31]


9















10























cobayes [34]







11


















neutraliser [41]


(ERO)



deg


-

Peroxyde

dhydrogegravene


ONOOH


NO2

Hydroperoxyde ROOH


Ozone O3



12











leucotriennes






hydroxyle [45]




13


















[53]


14










zinc

2 H+ + 2 O2bull- H2O2 + O2

Les catalases






2 H2O2 2 H2O + O2


SOD

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Catalase


15














GPx

GPx


16


Vitamine E






Vitamine C






Le b-carotegravene





Glutathion






bull + H2O

2GSbull rarr GSSG


17














(O2bull-





peroxydase [28]









) [66]


18




19




















20


Les stilbenes


Les tanins

Lignans

Les flavonoiumldes





les fruits



et leurs glycosides


kaempferol [76]










[80]




21






















22







forme aglycan







23


[90]













24































25




oxydatif [101]










PO + R

rarr POR (2)






103]













26



















(4) [111]






27














R + O2 rarr ROO (8)

















28






29


I- La plante




Algeacuterie)

Classification

Kingdom Plantae




Class Mgnoliopsida

Subclass Rosidae

Order Fabales

Family Fabaceae

Genus Genista

Species Genista sp








de 1212h









30

























nm









31



















2 H2O2 2 H2O + O2










GPx

Catalas

e


32































33







traiteacute











a

a

b

b

b

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80

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IUL


34















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E50+D

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35


















a

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2

25

3

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a

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37







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a

b

b

0

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03

035

04


GP

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e)


38











a

b

b

0

01

02

03

04

05

06

07

08


UI

mg

pro

tein

e







39

II-Discussion






























niveau du foie



loxygegravene


40



































41




















niveau du sang


42









le sang











Reacutesumeacute

43

Reacutesumeacute


























Reacutesumeacute

44

Abstract























Reacutesumeacute

45

الملخص


















46



35257ndash61

























457-488







series 7 1-5


47






229









513



5429






160













48









133ndash141








2304




Biologie 44 6-13















49


269-290





165ndash177







Biol Med 5 363-9






7



323-34






1337S-46S






50




































51


16(3) 517-544


1231-1246


Food Chem 42 1666-1673







6347-6353



43-49















1231-1246





52



468 no 2-3pp 166ndash170





























569ndash578






53




32 67- 103


Acad Sci 957 57-69
















590












Anal51382ndash90


54





Med351073ndash81









105114ndash121






133ndash141











168601ndash13




55









Mlle ZATOUT NESRINE











































Liste des Tableau


Introduction

1

Introduction



























2



























auditive



anticanceacutereux




3


























4



















5


















6



















7




doxorubicine [25]







[27]


8


III-1-Le foie











[31]


9















10























cobayes [34]







11


















neutraliser [41]


(ERO)



deg


-

Peroxyde

dhydrogegravene


ONOOH


NO2

Hydroperoxyde ROOH


Ozone O3



12











leucotriennes






hydroxyle [45]




13


















[53]


14










zinc

2 H+ + 2 O2bull- H2O2 + O2

Les catalases






2 H2O2 2 H2O + O2


SOD

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Catalase


15














GPx

GPx


16


Vitamine E






Vitamine C






Le b-carotegravene





Glutathion






bull + H2O

2GSbull rarr GSSG


17














(O2bull-





peroxydase [28]









) [66]


18




19




















20


Les stilbenes


Les tanins

Lignans

Les flavonoiumldes





les fruits



et leurs glycosides


kaempferol [76]










[80]




21






















22







forme aglycan







23


[90]













24































25




oxydatif [101]










PO + R

rarr POR (2)






103]













26



















(4) [111]






27














R + O2 rarr ROO (8)

















28






29


I- La plante




Algeacuterie)

Classification

Kingdom Plantae




Class Mgnoliopsida

Subclass Rosidae

Order Fabales

Family Fabaceae

Genus Genista

Species Genista sp








de 1212h









30

























nm









31



















2 H2O2 2 H2O + O2










GPx

Catalas

e


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a

a

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a

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05

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UI

mg

pro

tein

e







39

II-Discussion






























niveau du foie



loxygegravene


40



































41




















niveau du sang


42









le sang











Reacutesumeacute

43

Reacutesumeacute


























Reacutesumeacute

44

Abstract























Reacutesumeacute

45

الملخص


















46



35257ndash61

























457-488







series 7 1-5


47






229









513



5429






160













48









133ndash141








2304




Biologie 44 6-13















49


269-290





165ndash177







Biol Med 5 363-9






7



323-34






1337S-46S






50




































51


16(3) 517-544


1231-1246


Food Chem 42 1666-1673







6347-6353



43-49















1231-1246





52



468 no 2-3pp 166ndash170





























569ndash578






53




32 67- 103


Acad Sci 957 57-69
















590












Anal51382ndash90


54





Med351073ndash81









105114ndash121






133ndash141











168601ndash13




55









Mlle ZATOUT NESRINE



























Introduction

1

Introduction



























2



























auditive



anticanceacutereux




3


























4



















5


















6



















7




doxorubicine [25]







[27]


8


III-1-Le foie











[31]


9















10























cobayes [34]







11


















neutraliser [41]


(ERO)



deg


-

Peroxyde

dhydrogegravene


ONOOH


NO2

Hydroperoxyde ROOH


Ozone O3



12











leucotriennes






hydroxyle [45]




13


















[53]


14










zinc

2 H+ + 2 O2bull- H2O2 + O2

Les catalases






2 H2O2 2 H2O + O2


SOD

srarr

Catalase


15














GPx

GPx


16


Vitamine E






Vitamine C






Le b-carotegravene





Glutathion






bull + H2O

2GSbull rarr GSSG


17














(O2bull-





peroxydase [28]









) [66]


18




19




















20


Les stilbenes


Les tanins

Lignans

Les flavonoiumldes





les fruits



et leurs glycosides


kaempferol [76]










[80]




21






















22







forme aglycan







23


[90]













24































25




oxydatif [101]










PO + R

rarr POR (2)






103]













26



















(4) [111]






27














R + O2 rarr ROO (8)

















28






29


I- La plante




Algeacuterie)

Classification

Kingdom Plantae




Class Mgnoliopsida

Subclass Rosidae

Order Fabales

Family Fabaceae

Genus Genista

Species Genista sp








de 1212h









30

























nm









31



















2 H2O2 2 H2O + O2










GPx

Catalas

e


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traiteacute











a

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UI

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e







39

II-Discussion






























niveau du foie



loxygegravene


40



































41




















niveau du sang


42









le sang











Reacutesumeacute

43

Reacutesumeacute


























Reacutesumeacute

44

Abstract























Reacutesumeacute

45

الملخص


















46



35257ndash61

























457-488







series 7 1-5


47






229









513



5429






160













48









133ndash141








2304




Biologie 44 6-13















49


269-290





165ndash177







Biol Med 5 363-9






7



323-34






1337S-46S






50




































51


16(3) 517-544


1231-1246


Food Chem 42 1666-1673







6347-6353



43-49















1231-1246





52



468 no 2-3pp 166ndash170





























569ndash578






53




32 67- 103


Acad Sci 957 57-69
















590












Anal51382ndash90


54





Med351073ndash81









105114ndash121






133ndash141











168601ndash13




55









Mlle ZATOUT NESRINE




























2



























auditive



anticanceacutereux




3


























4



















5


















6



















7




doxorubicine [25]







[27]


8


III-1-Le foie











[31]


9















10























cobayes [34]







11


















neutraliser [41]


(ERO)



deg


-

Peroxyde

dhydrogegravene


ONOOH


NO2

Hydroperoxyde ROOH


Ozone O3



12











leucotriennes






hydroxyle [45]




13


















[53]


14










zinc

2 H+ + 2 O2bull- H2O2 + O2

Les catalases






2 H2O2 2 H2O + O2


SOD

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Catalase


15














GPx

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16


Vitamine E






Vitamine C






Le b-carotegravene





Glutathion






bull + H2O

2GSbull rarr GSSG


17














(O2bull-





peroxydase [28]









) [66]


18




19




















20


Les stilbenes


Les tanins

Lignans

Les flavonoiumldes





les fruits



et leurs glycosides


kaempferol [76]










[80]




21






















22







forme aglycan







23


[90]













24































25




oxydatif [101]










PO + R

rarr POR (2)






103]













26



















(4) [111]






27














R + O2 rarr ROO (8)

















28






29


I- La plante




Algeacuterie)

Classification

Kingdom Plantae




Class Mgnoliopsida

Subclass Rosidae

Order Fabales

Family Fabaceae

Genus Genista

Species Genista sp








de 1212h









30

























nm









31



















2 H2O2 2 H2O + O2










GPx

Catalas

e


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Abstract























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الملخص


















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Biologie 44 6-13















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Biol Med 5 363-9






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1231-1246


Food Chem 42 1666-1673







6347-6353



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1231-1246





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468 no 2-3pp 166ndash170





























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Acad Sci 957 57-69
















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Mlle ZATOUT NESRINE




























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III-1-Le foie











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Les stilbenes


Les tanins

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les fruits



et leurs glycosides


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forme aglycan







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(4) [111]






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R + O2 rarr ROO (8)

















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I- La plante




Algeacuterie)

Classification

Kingdom Plantae




Class Mgnoliopsida

Subclass Rosidae

Order Fabales

Family Fabaceae

Genus Genista

Species Genista sp








de 1212h









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Abstract























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الملخص


















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35257ndash61

























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229









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133ndash141








2304




Biologie 44 6-13















49


269-290





165ndash177







Biol Med 5 363-9






7



323-34






1337S-46S






50




































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16(3) 517-544


1231-1246


Food Chem 42 1666-1673







6347-6353



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1231-1246





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468 no 2-3pp 166ndash170





























569ndash578






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Acad Sci 957 57-69
















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Mlle ZATOUT NESRINE




























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Les stilbenes


Les tanins

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I- La plante




Algeacuterie)

Classification

Kingdom Plantae




Class Mgnoliopsida

Subclass Rosidae

Order Fabales

Family Fabaceae

Genus Genista

Species Genista sp








de 1212h









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Abstract























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الملخص


















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229









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133ndash141








2304




Biologie 44 6-13















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269-290





165ndash177







Biol Med 5 363-9






7



323-34






1337S-46S






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16(3) 517-544


1231-1246


Food Chem 42 1666-1673







6347-6353



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1231-1246





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Acad Sci 957 57-69
















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Mlle ZATOUT NESRINE




























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III-1-Le foie











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9















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Les stilbenes


Les tanins

Lignans

Les flavonoiumldes





les fruits



et leurs glycosides


kaempferol [76]










[80]




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forme aglycan







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PO + R

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103]













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(4) [111]






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R + O2 rarr ROO (8)

















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I- La plante




Algeacuterie)

Classification

Kingdom Plantae




Class Mgnoliopsida

Subclass Rosidae

Order Fabales

Family Fabaceae

Genus Genista

Species Genista sp








de 1212h









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Abstract























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Biologie 44 6-13















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Biol Med 5 363-9






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16(3) 517-544


1231-1246


Food Chem 42 1666-1673







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1231-1246





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Acad Sci 957 57-69
















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Mlle ZATOUT NESRINE




























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III-1-Le foie











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9















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cobayes [34]







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neutraliser [41]


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-

Peroxyde

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Les stilbenes


Les tanins

Lignans

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les fruits



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PO + R

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(4) [111]






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R + O2 rarr ROO (8)

















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I- La plante




Algeacuterie)

Classification

Kingdom Plantae




Class Mgnoliopsida

Subclass Rosidae

Order Fabales

Family Fabaceae

Genus Genista

Species Genista sp








de 1212h









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Abstract























Reacutesumeacute

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الملخص


















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Biologie 44 6-13















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Biol Med 5 363-9






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16(3) 517-544


1231-1246


Food Chem 42 1666-1673







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1231-1246





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468 no 2-3pp 166ndash170





























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Acad Sci 957 57-69
















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Mlle ZATOUT NESRINE




























7




doxorubicine [25]







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8


III-1-Le foie











[31]


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cobayes [34]







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(ERO)



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Peroxyde

dhydrogegravene


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Les stilbenes


Les tanins

Lignans

Les flavonoiumldes





les fruits



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kaempferol [76]










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forme aglycan







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PO + R

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R + O2 rarr ROO (8)

















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I- La plante




Algeacuterie)

Classification

Kingdom Plantae




Class Mgnoliopsida

Subclass Rosidae

Order Fabales

Family Fabaceae

Genus Genista

Species Genista sp








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tein

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38











a

b

b

0

01

02

03

04

05

06

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08


UI

mg

pro

tein

e







39

II-Discussion






























niveau du foie



loxygegravene


40



































41




















niveau du sang


42









le sang











Reacutesumeacute

43

Reacutesumeacute


























Reacutesumeacute

44

Abstract























Reacutesumeacute

45

الملخص


















46



35257ndash61

























457-488







series 7 1-5


47






229









513



5429






160













48









133ndash141








2304




Biologie 44 6-13















49


269-290





165ndash177







Biol Med 5 363-9






7



323-34






1337S-46S






50




































51


16(3) 517-544


1231-1246


Food Chem 42 1666-1673







6347-6353



43-49















1231-1246





52



468 no 2-3pp 166ndash170





























569ndash578






53




32 67- 103


Acad Sci 957 57-69
















590












Anal51382ndash90


54





Med351073ndash81









105114ndash121






133ndash141











168601ndash13




55









Mlle ZATOUT NESRINE




























8


III-1-Le foie











[31]


9















10























cobayes [34]







11


















neutraliser [41]


(ERO)



deg


-

Peroxyde

dhydrogegravene


ONOOH


NO2

Hydroperoxyde ROOH


Ozone O3



12











leucotriennes






hydroxyle [45]




13


















[53]


14










zinc

2 H+ + 2 O2bull- H2O2 + O2

Les catalases






2 H2O2 2 H2O + O2


SOD

srarr

Catalase


15














GPx

GPx


16


Vitamine E






Vitamine C






Le b-carotegravene





Glutathion






bull + H2O

2GSbull rarr GSSG


17














(O2bull-





peroxydase [28]









) [66]


18




19




















20


Les stilbenes


Les tanins

Lignans

Les flavonoiumldes





les fruits



et leurs glycosides


kaempferol [76]










[80]




21






















22







forme aglycan







23


[90]













24































25




oxydatif [101]










PO + R

rarr POR (2)






103]













26



















(4) [111]






27














R + O2 rarr ROO (8)

















28






29


I- La plante




Algeacuterie)

Classification

Kingdom Plantae




Class Mgnoliopsida

Subclass Rosidae

Order Fabales

Family Fabaceae

Genus Genista

Species Genista sp








de 1212h









30

























nm









31



















2 H2O2 2 H2O + O2










GPx

Catalas

e


32































33







traiteacute











a

a

b

b

b

b

0

20

40

60

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100

120

AST ALT

T

E50

VE

D

E50+D

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IUL


34















Plt 0001



a

a

b

b

b

b

0

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T

E50

VE

D

E50+D

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gd

l


35


















a

b

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3

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nm

ol

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issu

e


36






normal








groupe teacutemoin


a

b

b

0

1

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4

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GS

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nm

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37







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a

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GP

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UI

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pro

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e







39

II-Discussion






























niveau du foie



loxygegravene


40



































41




















niveau du sang


42









le sang











Reacutesumeacute

43

Reacutesumeacute


























Reacutesumeacute

44

Abstract























Reacutesumeacute

45

الملخص


















46



35257ndash61

























457-488







series 7 1-5


47






229









513



5429






160













48









133ndash141








2304




Biologie 44 6-13















49


269-290





165ndash177







Biol Med 5 363-9






7



323-34






1337S-46S






50




































51


16(3) 517-544


1231-1246


Food Chem 42 1666-1673







6347-6353



43-49















1231-1246





52



468 no 2-3pp 166ndash170





























569ndash578






53




32 67- 103


Acad Sci 957 57-69
















590












Anal51382ndash90


54





Med351073ndash81









105114ndash121






133ndash141











168601ndash13




55









Mlle ZATOUT NESRINE




























9















10























cobayes [34]







11


















neutraliser [41]


(ERO)



deg


-

Peroxyde

dhydrogegravene


ONOOH


NO2

Hydroperoxyde ROOH


Ozone O3



12











leucotriennes






hydroxyle [45]




13


















[53]


14










zinc

2 H+ + 2 O2bull- H2O2 + O2

Les catalases






2 H2O2 2 H2O + O2


SOD

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15














GPx

GPx


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Vitamine E






Vitamine C






Le b-carotegravene





Glutathion






bull + H2O

2GSbull rarr GSSG


17














(O2bull-





peroxydase [28]









) [66]


18




19




















20


Les stilbenes


Les tanins

Lignans

Les flavonoiumldes





les fruits



et leurs glycosides


kaempferol [76]










[80]




21






















22







forme aglycan







23


[90]













24































25




oxydatif [101]










PO + R

rarr POR (2)






103]













26



















(4) [111]






27














R + O2 rarr ROO (8)

















28






29


I- La plante




Algeacuterie)

Classification

Kingdom Plantae




Class Mgnoliopsida

Subclass Rosidae

Order Fabales

Family Fabaceae

Genus Genista

Species Genista sp








de 1212h









30

























nm









31



















2 H2O2 2 H2O + O2










GPx

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e


32































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a

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38











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UI

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e







39

II-Discussion






























niveau du foie



loxygegravene


40



































41




















niveau du sang


42









le sang











Reacutesumeacute

43

Reacutesumeacute


























Reacutesumeacute

44

Abstract























Reacutesumeacute

45

الملخص


















46



35257ndash61

























457-488







series 7 1-5


47






229









513



5429






160













48









133ndash141








2304




Biologie 44 6-13















49


269-290





165ndash177







Biol Med 5 363-9






7



323-34






1337S-46S






50




































51


16(3) 517-544


1231-1246


Food Chem 42 1666-1673







6347-6353



43-49















1231-1246





52



468 no 2-3pp 166ndash170





























569ndash578






53




32 67- 103


Acad Sci 957 57-69
















590












Anal51382ndash90


54





Med351073ndash81









105114ndash121






133ndash141











168601ndash13




55









Mlle ZATOUT NESRINE




























10























cobayes [34]







11


















neutraliser [41]


(ERO)



deg


-

Peroxyde

dhydrogegravene


ONOOH


NO2

Hydroperoxyde ROOH


Ozone O3



12











leucotriennes






hydroxyle [45]




13


















[53]


14










zinc

2 H+ + 2 O2bull- H2O2 + O2

Les catalases






2 H2O2 2 H2O + O2


SOD

srarr

Catalase


15














GPx

GPx


16


Vitamine E






Vitamine C






Le b-carotegravene





Glutathion






bull + H2O

2GSbull rarr GSSG


17














(O2bull-





peroxydase [28]









) [66]


18




19




















20


Les stilbenes


Les tanins

Lignans

Les flavonoiumldes





les fruits



et leurs glycosides


kaempferol [76]










[80]




21






















22







forme aglycan







23


[90]













24































25




oxydatif [101]










PO + R

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103]













26



















(4) [111]






27














R + O2 rarr ROO (8)

















28






29


I- La plante




Algeacuterie)

Classification

Kingdom Plantae




Class Mgnoliopsida

Subclass Rosidae

Order Fabales

Family Fabaceae

Genus Genista

Species Genista sp








de 1212h









30

























nm









31



















2 H2O2 2 H2O + O2










GPx

Catalas

e


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33







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a

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b

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AST ALT

T

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IUL


34















Plt 0001



a

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T

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a

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36






normal








groupe teacutemoin


a

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37







pat la VE)






a

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GP

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a

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0

01

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UI

mg

pro

tein

e







39

II-Discussion






























niveau du foie



loxygegravene


40



































41




















niveau du sang


42









le sang











Reacutesumeacute

43

Reacutesumeacute


























Reacutesumeacute

44

Abstract























Reacutesumeacute

45

الملخص


















46



35257ndash61

























457-488







series 7 1-5


47






229









513



5429






160













48









133ndash141








2304




Biologie 44 6-13















49


269-290





165ndash177







Biol Med 5 363-9






7



323-34






1337S-46S






50




































51


16(3) 517-544


1231-1246


Food Chem 42 1666-1673







6347-6353



43-49















1231-1246





52



468 no 2-3pp 166ndash170





























569ndash578






53




32 67- 103


Acad Sci 957 57-69
















590












Anal51382ndash90


54





Med351073ndash81









105114ndash121






133ndash141











168601ndash13




55









Mlle ZATOUT NESRINE



























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L’activité biologique de l’extrait butanolique de la