L’hépatite B : Qui et comment traiter?

Jean-Pierre Villeneuve

Service d’Hépatologie

Hôpital Saint-Luc du CHUM

Avril 2016

Schéma du virus de l’hépatite B

HBcAg

(HBeAg)

HBsAg

ADN-VHB

L’hépatite B

• Histoire naturelle de l’infection au VHB

• Indications de traitement

• Le traitement en 2016

• Indications particulières de traitement

Histoire naturelle de l’infection chronique

par le virus de l'hépatite B

Yim & Lok. Hepatology 2006;43(Suppl):173-81.

AgHBe

Anti-HBe

ADN VHB

ALT

Immuno-

tolérance

Clairance

immunitaire

Porteur

inactif

Réactivation

L’investigation d’un porteur HBsAg+

• HBeAg / anti-HBe

• HBV-DNA

• ALT

Hépatite B chronique: histoire naturelle

Immuno-tolérance

HBeAg (+), ALT (N)

HBV-DNA ~ 100 x 106 UI/ml

Hépatite active HBe(+) ALT (aN), HBV-DNA ~ 100 x 106 UI/ml

Porteur inactif

HBe(-), ALT (N), HBV-DNA <10,000 UI/ml

Hépatite active HBe neg (ALT , HBV-DNA ~ 20 x 106UI/ml

Hépatite B résolue HBsAg (-)

• Hépatite chronique à HBeAg négatif

– Résulte de la sélection de variants viraux qui

n’expriment pas l’ HBeAg en raison de mutations dans la région du promoteur basal du core ou dans la région du pré-core du génome viral

– Prévalence variable selon l’origine ethnique

COMITÉ CONSULTATIF POUR LA PRISE EN CHARGE DES PERSONNES VIVANT AVEC LE VIH

Hadziyannis, Hepatology 2001;34:617

Hépatite B chronique HBeAg négatif

Prévalence de l’hépatite B HBeAg-négatif

Prévalence du mutant pré-core

Italie 90%

Grèce 86%

Asie 52%

Afrique 47%

Europe du Nord 12%

Québec 5%

Lindh et al. Hepatology 1996;24:494

Villeneuve et al. Gastroenterology 1994;106:1000

L’hépatite B

• Histoire naturelle de l’infection au VHB

• Indications de traitement

• Le traitement en 2016

• Indications particulières de traitement

Hépatite B chronique: Traitement

Immuno-tolérance HBeAg (+), ALT (N)

Hépatite active HBe(+)

ALT (aN), HBV-DNA ~ 100 x 106 UI/ml

Porteur inactif

HBe(-), ALT (N), HBV-DNA <10,000 UI/ml

Hépatite active HBe neg. (ALT , HBV-DNA ~ 20 x 106UI/ml

Hépatite B résolue HBsAg (-)

Liaw et al. N Eng J Med 2004;351:1521

Time to disease progression in patients with HBV-

cirrhosis treated with lamivudine or placebo

Amélioration histologique après traitement

avec la lamivudine

Dienstag et al, Gastroenterology 2003;124:105-117

0 3 6 9 LV5

6

7

8

9

10

11

*

*** *

*

*

*

PUGH SCORE

PU

GH

SC

OR

E

Time (Months)

0

20

40

60

80

100

BILIRUBIN

BIL

IRU

BIN

(um

ol/L

)

0 3 6 9 LV20

24

28

32

36

40

*

*

*

*

*

*

*

PROTHROMBIN

ALBUMIN

AL

BU

MIN

(g

/L)

Time (Months)

1.2

1.3

1.4

1.5

1.6

PR

OT

HR

OM

BIN

(INR

)

Lamivudine in severe HBV-cirrhosis

Villeneuve et al. Hepatology 2000;31:207

0 1 2 3 4 50

20

40

60

80

100

Villeneuve (n = 35 )

De Jongh (n = 21 )

SU

RV

IVA

L (

% )

YEARS

Villeneuve et al. Hepatology 2000;31:207

Lamivudine in severe HBV-cirrhosis

Hépatite B et CHC :

Effet du traitement avec analogues nucleosidiques

2,8%

6,4%

0

10

Treated (n = 3881)

Untreated (n = 534)

Papatheodoridis et al, J Hepatol 2010; 53: p. 348−56

% Patients avec CHC

Durée médiane du traitement : 46 mois

L’hépatite B

• Histoire naturelle de l’infection au VHB

• Indications de traitement

• Le traitement en 2016

• Indications particulières de traitement

Hépatite B : objectifs du traitement

• HBV-DNA non-détectable

• Séro-conversion HBeAg

• Séro-conversion HBsAg

• Eviter la résistance aux anti-viraux

Interferon alfa-2b

Lamivudine

Adefovir

Peginterferon alfa-2a

Telbivudine

Tenofovir

1990 1998 2002 2005 2006 2008

Entecavir

Le traitement de l’hépatite B en 2016

600

500

200

150

100

50

0

8

7

6

5

4

3

0 6 12 18 24 30 36

Lamivudine

Months 42

PCR assay

M

M

V

M

M/V

V

L

M

V

L/M

M

V

M

M/V

V

L

M

V

M

V V

Codon 180

Codon 204

Codon 207

M

V V

ALT

(U

/L)

HB

V D

NA

log c

opie

s/m

L

Dynamics of Resistance Emergence

Si Ahmed et al. Hepatology. 2000;32:1078-1088.

0

10

20

30

40

50

60

Resistance in drug-naïve HBV-patients %

re

sis

tan

ce

an

d b

rea

kth

rou

gh

24

42

70

5

11

NA

9

NA NA 0

3

8

.1 .4 1.1 0 0 0

1y 2y 3y 1y 2y 3y 1y 2y 3y 1y 2y 3y 1y 2y 3y 1y 2y 3y

LAM TELB EMTR ADEF ENTEC TENO

Recommendations pour le traitement de

première ligne de l’hépatite B

• Entecavir

• Tenofovir

• Peginterferon alfa-2a

CASL, AASLD, EASL

TENOFOVIR : Réponse virologique

0

20

40

60

80

100

38%

6

65%

% P

ati

en

ts w

ith

un

dete

cta

ble

HB

V D

NA

79%

12 9

86%

3

264 253 256 245 Patients on f-up

88%

209

Months 15

89%

177

18

90%

144

21

Lampertico P, et al., EASL 2011; Poster #731.

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

12 24 36 48 96 144 168 192 216 240

HBeAg Loss

HBeAg Seroconversion

Study Week

% P

ati

en

ts

49%

40%

Tenofovir: HBeAg Loss and Seroconversion

Marcellin P. et al. AASLD 2011 #238 et #1375

• 1 patient had transient sAg loss but became positive again 24 weeks later

• 1 patient in Study 102 had confirmed sAg loss at Week 240 (not included in above figure)

HBsAg Loss: n=16 (11%)

Seroconversion: n=7 (9%)

Tenofovir: HBsAg Loss and Seroconversion

Marcellin P. et al. AASLD 2011 #238 et #1375

Surveillance pendant le traitement

avec analogues nucléosidiques

• Compliance

• ALT, HBV-DNA, HBeAg, HBsAg q 3-6 mois

• Fonction rénale: créatinine, analyse

d’urine, phosphate

Cas clinique

• H 42 ans; origine asiatique

• VHB / F0-F1 / sous entécavir

HBsAg + ; HBeAg - ; anti-Hbe +; HBV-DNA<20UI/mL

Insuff. rénale 2nd glomérulonéphrite

• Essai thérapeutique prednisone 50 mg PO

• Pas d’amélioration fonction rénale; arrêt prednisone

après environ 2 mois de traitement

Mais... Arrêt également de l’entécavir

Cas clinique (suite)

2014/8 2015/6/12 2015/6/30

ALT 27 824 1845

AST 32 ND 756

Bilirubine 19,3 ND 278

Phos

alcaline

73 129 168

HBsAg + +

Anti-HBs - -

Anti-HBc IgM ND +

HBeAg - -

Anti-HBe + +

HBV DNA

Indetec.

21,139,474

Quand arrêter le traitement?

• Patient HBeAg-positif:

Si séro-conversion Hbe (perte HBeAg et gain anti-

Hbe) , continuer Rx 12 mois (consolidation), puis

stop.

• Patient HBeAg-négatif: ??

Si perte HBsAg, continuer Rx 6-12 mois, puis

stop.

HBsAg quantitatif?

Mean decrease in HBsAg from baseline in patients receiving adefovir and lamivudine

HBsAg quantitatif: Prédiction de la rechute après arrêt du

traitement avec lamivudine chez des patients HBeAg-neg

L’hépatite B

Indications particulières de traitement

Grossesse

Chimiothérapie

Co-infection VHB-VIH

Han GR, et al. AASLD 2011. Abstract 236.

0

+LAM

au 2T

+LAM

au 3T

HBIG et

vaccin

HBsAg à la naissance

24.4

11.8

0

14/119

11/45

0

Hépatite B et grossesse (mères avec HBV-DNA 200,000 U/mL et +)

% b

éb

és

HB

sA

g+

HBIG et

vaccin

L’hépatite B

Indications particulières de traitement

Grossesse

Chimiothérapie

Co-infection VHB-VIH

F 69 A- Chinoise 1094812

• 2015-01: Cancer du sein

• 2015-03 ad 05: Adriamycine-Cyclophosphamide-

Taxol-Herceptin (4 cycles)

• 2015-05-07: Stop A-C re: cardiotoxicité

• 2015-06-04: ALT = 572 UI/L

HBsAg positif

HBV-DNA = 20.9 x 106 UI/mL

• 2015-06-12: Stop Taxol

Start ténofovir

F 69 A- Chinoise 1094812

• 2015-07-28: ALT = 58

HBV-DNA = 21,146 UI/mL

Reprise Taxol

• 2016-03-08: ALT = 20

HBV-DNA <20 UI/mL, Rx Herceptin

• Revue du dossier antérieur:

Evaluée 2008 chirurgie hépatobiliaire

Suspicion de masse hépatique / Infirmée

HBsAg positif (Oacis)

Biopsie foie: A1-F0

Hépatite B et immunosuppression :

Pourquoi s’en préoccuper ?

- Réactivation peut être fatale (10%)

- Prévention facile et efficace

Immunosuppression pour lymphome et réactivation de

l’hépatite B : Prophylaxie avec lamivudine

Lau et al, Gastroenterology 2003; 125: 1742

Dépistage de l’hépatite B avant chimiothérapie

AASLD-EASL-APASL-CDC: dépistage systématique recommandé

Am Soc Clin Oncol (ASCO): dépistage systématique non recommandé

Hépatite B et immunosuppression :

recommandations

• Chez les sujets HBsAg-positif devant recevoir

immunosuppression lourde (cancer, greffe

d’organe, anti-TNF, rituximab, alemtuzumab).

• Prophylaxie avec analogue nucléosidique

(ténofovir ou entecavir) avant le début de

l’immunosuppression et pendant au moins 6 mois

après l’arrêt de l’immunosuppression.

L’hépatite B

Indications particulières de traitement

Grossesse

Chimiothérapie

Co-infection VHB-VIH

La prise en charge et le traitement des personnes co-infectées par le

virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et de l’hépatite B (VHB)

Guide pour les professionnels de la santé du Québec

2009

Traitement VIH-VHB: Recommandations

• Si infection VHB doit être traitée → instaurer d’emblée tri-thérapie ARV avec analogues nucléos(t)idiques qui ciblent les 2 virus

• Si thérapies ARV et anti-VHB amorcées simultanément → favoriser ténofovir + lamivudine ou emtricitabine

• Si impossible de traiter avec ténofovir + lamivudine ou emtricitabine à cause d’insuffisance rénale ou d’intolérance:

– Sélectionner TAR + entecavir

Target & drug discovery to cure HBV infection

Immune modulation

• Toll-like receptors

agonists, Gilead,

Roche

• PD1 blockade,

BMS, Merck etc.

• Vaccine therapy

Transgene, Gilead,

Roche Innovio,

Medimmune, ITS

Zoulim F, et al. Antiviral Res 2012;96(2):256–9; HBF Drug Watch, Available at:

http://www.hepb.org/professionals/hbf_drug_watch.htm.

HBx

Endosome

rcDNA

cccDNA

Polymerase

pgRNA

Core

Surface

proteins

Entry inhibitors

• Lipopeptides, e.g.

Myrcludex-B

Targeting

cccDNA

Inhibition of nucleocapsid

assembly, Novira, AssemblyBiosc,

Gilead, Janssen, Roche

Polymerase

inhibitors

• Nucleoside

analogues, e.g.

Gilead, BMS

• Non-nucleoside,

e.g. LB80380

• RNAseH inhibitors

Targeting HBsAg

Mab, Gilead

Release, Replicor

RNA interference,

Arrowhead, Arbutus,

Alnylam, GSK

Cyclophilin

inhibitors

Arbutus

Merci

Questions?