L’anticoagulation dans la fibrillation atriale du sujet âgé : point de vue du gériatre avec un focus sur les anticoagulants oraux directs

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ARTICLE IN PRESSG ModelEVMED-4823; No. of Pages 9

La Revue de médecine interne xxx (2014) xxx–xxx

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

ise au point

’anticoagulation dans la fibrillation atriale du sujet âgé : point de vueu gériatre avec un focus sur les anticoagulants oraux directs

nticoagulation in atrial fibrillation in the elderly: The geriatrician point of viewith a focus on the direct oral anticoagulants

. Vogela,b, B. Genya,c, G. Kaltenbacha, P.-O. Langd,∗,e

Pôle de gériatrie, hôpitaux universitaires de Strasbourg, 67000 Strasbourg, FranceEA 3072, institut de physiologie, faculté de médecine, université de Strasbourg, 67000 Strasbourg, FranceDépartement de physiologie et des explorations fonctionnelles, hôpitaux universitaires de Strasbourg, 67000 Strasbourg, FranceCentre de médecine préventive Nescens, clinique de Genolier, route du Muids 3, 1272 Genolier, SuisseTranslational medicine research group, Cranfield health, Cranfield university, MK043 AL Cranfield, Angleterre

i n f o a r t i c l e

istorique de l’article :isponible sur Internet le xxx

ots clés :ujet âgéibrillation atrialentivitamine Kouveaux anticoagulants oraux

r é s u m é

Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) secondaires à la fibrillation atriale non valvulaire (FA) sontprévenus par la prescription d’un traitement anticoagulant dès que le score de CHA2DS2-VASc est ≥ 1.Cependant, il est important de rappeler que si les personnes âgées présentent le risque le plus élevé d’AVCen présence d’une FA, sous anticoagulant cette population est également à plus grand risque hémorra-gique. Les anti-vitamines K (AVK) ont été pendant des décennies les molécules de référence, avec unbénéfice net démontré même après 75 ans. Si l’arrivée sur le marché des anticoagulants oraux directs(AOD) a permis de s’affranchir des contraintes inhérentes à la surveillance biologique des AVK et pro-posent une action pharmacologique plus stable en limitant les interactions médicamenteuses, l’utilisationà grande échelle des ces molécules dans la population âgée reste sujet à controverse. Dans cette miseau point, les indications et les modalités du traitement anticoagulant chez le sujet âgé seront détailléeset discutées sur la base des recommandations les plus récentes proposées par la Société européenne decardiologie. Une attention toute particulière sera portée sur les AOD.

© 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS.Tous droits réservés.

eywords:lderlytrial fibrillationntivitamin Kew oral anticoagulant

a b s t r a c t

Prescribing anticoagulant therapy when the CHA2DS2-VASc score is ≥ 1 prevents strokes secondary tonon-valvular atrial fibrillation (AF). However, it is important to remember that whether the aged popula-tion has the highest risk of stroke in case of AF, under anticoagulant therapy this population is also at thehighest risk of bleeding. Vitamin K antagonists were for decades the molecules of reference with bene-fits even after 75 years of age. The direct oral anticoagulants have overcome the biological constraintsinherent to monitoring vitamin K antagonists and provide a more stable pharmacological action with alimited number of drug-drug interactions. However, the widespread use of these molecules in the older
population remains controversial. In this review article, indications and modalities of administrationof anticoagulant therapy in the elderly will be detailed and discussed on the basis of the most recent
Pour citer cet article : Vogel T, et al. L’anticoagulation dans la fibrillatioles anticoagulants oraux directs. Rev Med Interne (2014), http://dx.do

recommendations proposed inbe paid to new oral anticoagula

© 2014 Société nationale f

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (P.-O. Lang).

http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.08.005248-8663/© 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par E

n atriale du sujet âgé : point de vue du gériatre avec un focus suri.org/10.1016/j.revmed.2014.08.005

particular by the European Society of Cardiology. Particular attention willnt therapies compared with vitamin K antagonists and antiplatelet agents.

rançaise de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS.All rights reserved.

lsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.08.005


http://www.sciencedirect.com/science/journal/02488663

mailto:[email protected]


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2 édecine interne xxx (2014) xxx–xxx

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Tableau 2Score HAS-BLED.

Pathologies Points

Hypertension artérielle 1Insuffisance rénale ou hépatique 1 ou 2AVC 1Saignement 1INR instable 1Âge > 65 ans 1Traitement par AINS ou antiagrégants plaquettaires, ou prise d’alcool 1 ou 2

ARTICLEEVMED-4823; No. of Pages 9

T. Vogel et al. / La Revue de m

. Introduction

La fibrillation atriale (FA) est le trouble du rythme le plus fré-uemment observé dans la population générale [1]. Elle affecte00 000 à 1 000 000 de personnes dont deux tiers sont âgés de5 ans ou plus. Sa prévalence double à chaque décennie à partire l’âge de 50 ans et est estimée à 10 % chez les octogénaires [2,3].

Deux points essentiels doivent être rappelés avant de discuter’indication d’un traitement anticoagulant :

plus le sujet est âgé, plus la FA est emboligène [4]. Ainsi, le pour-centage d’accidents vasculaires cérébraux (AVC) attribué à la FAaugmente considérablement avec l’avancée en âge ;les AVC d’origine cardio-embolique sont de pronostic plus sévère,en raison du risque secondaire d’hémorragie, d’une détériorationdes fonctions cognitives et d’une diminution de la survie à moyenterme [5–10].

Dans cette mise au point, les modalités du traitement anti-oagulant chez le sujet âgé seront discutées sur la base desecommandations les plus récentes proposées notamment para Société européenne de cardiologie (European Society of Car-iology – ESC) avec une attention toute particulière sur lesnticoagulants oraux directs (AOD) [11].

. La prévention des événements thromboemboliques dansa fibrillation atriale

Les personnes âgées présentent le risque le plus élevé de faire unVC en présence d’une FA mais également le risque hémorragique

e plus élevé sous anticoagulant. Afin d’estimer l’importance de cesisques des scores sont à la disposition des praticiens, cependant ilst important de préciser que les scores CHADS2 et CHA2DS2-VAScour le risque embolique et les scores HAS-BLED, HEMORR2HAGESt ATRIA ont été validés avec les AVK mais que leur application até extrapolée aux AOD.

.1. Évaluation du risque embolique

Le risque de faire un AVC en présence d’une FA n’est pasomogène et dépend d’un certain nombres de facteurs. Selon lesernières recommandations de l’ESC, la décision d’anticoagulerne FA repose sur l’existence d’un certain nombre de facteurs deisque d’AVC répertoriés sous l’algorithme du score CHA2DS2-VAScTableau 1) [12].

Les sujets dont le score CHA2DS2-VASc est de 0 (ou de moins de


5 ans en FA isolée, quel que soit le sexe) ne nécessitent pas de trai-ement anticoagulant. Dès que le CHA2DS2-VASc ≥ 1, il convient derescrire un traitement anticoagulant, que la FA soit paroxystique,ersistante ou permanente.

ableau 1core CHA2DS2-VASc.

Facteurs de risque Nombre de points

Insuffisance cardiaque/dysfonction ventriculairegauche

1

HTA 1Âge ≥ 75 ans 2Diabète 1AVC/AIT/accident thromboembolique 2Maladie vasculaire (IDM ancien, AOMI, athérome

aortique)1

Âge 65–74 ans 1Sexe féminin 1

VC : accident vasculaire cérébral ; AIT : accident ischémique transitoire ; IDM :nfarctus du myocarde ; AOMI : artériopathie oblitérante des membres inférieurs.

AVC : accident vasculaire cérébral ; AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Certaines études ont utilisé un score plus ancien, le CHADS2 (Cpour insuffisance cardiaque congestive : 1 point ; H pour hyper-tension : 1 point ; A pour âge > 75 ans : 1 point ; D pour diabète :1 point ; S pour stroke (pour antécédent d’AVC) : 2 points) validéantérieurement [12].

2.2. Évaluation du risque hémorragique d’un traitementanticoagulant

Pour évaluer le risque hémorragique, des scores de risque ontété développés. L’ESC propose d’utiliser l’HAS-BLED (Tableau 2). Ilpermet de quantifier le risque hémorragique (score 0 : 1,13 %/an ;score 1 : 1,02 %/an ; score 2 : 1,88 %/an ; score 3 : 3,74 %/an ; score 4 :8,7 %/an ; et score 5 : 12,5 %/an). D’autres scores sont disponiblecomme le score HEMORR2HAGES [13] et le score ATRIA (anémie,insuffisance rénale sévère, âge > 75 ans, antécédent hémorragique,hypertension artérielle) [14]. L’intérêt et l’utilité de ces scores nesont pas tant de poser l’indication à initier (ou pas) une anticoagula-tion mais bien d’estimer le risque hémorragique en cas d’initiation.De plus, parmi l’ensemble des critères composant les algorithmesde calcul sont utilisés des indicateurs du risque embolique et fina-lement les sujets les plus à risque hémorragique sont souventaussi ceux à plus haut risque embolique (les personnes âgées parexemple).

L’étude AMADEUS qui a évalué les performances de ces 3 scoresa permis de conclure qu’ils présentent des capacités de prédic-tion du risque hémorragique assez modeste et que seul le scoreHAS-BLED a une valeur prédictive positive du risque d’hémorragieintracérébrale [15].

L’intérêt du score HAS-BLED est d’estimer un risque hémorra-gique sous anticoagulant et non d’identifier une contre-indicationà cette prescription. Un score ≥ 3 indique un risque élevé de sai-gnement, ce qui doit conduire à ajuster la dose de l’anticoagulant(notamment pour les AOD), à réévaluer régulièrement le patientet à corriger les facteurs de risque d’hémorragie potentiellementmodifiables.

3. Rappel sur les anti-vitamines K

3.1. Rappel historique

Historiquement, dès 1921 des cas d’accidents hémorragiqueschez des bovins aux États-Unis d’Amérique ont été rapportés.Curieusement, seules les bêtes qui avaient consommé du trèfledoux (mélilot) moisi étaient affectées. Ce n’est qu’en 1940, que K.Link et H. Campbell dans le Wisconsin aux États-Unis découvrentque les trèfles contiennent du 3,3′-méthylenebis (4-hydroxy cou-marin) dont la fermentation conduit à des effets anticoagulants. En1948, les travaux de Link aboutissent à la synthèse de la warfarine


qui sera utilisée comme anticoagulant chez l’homme dès 1954. Leterme de warfarine provient de l’acronyme « WARF » pour Wiscon-sin Alumni Research Foundation et de « arine » pour coumarine.


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.2. Rappels de pharmacologie

La vitamine K est un cofacteur d’une carboxylase permettanta carboxylation de l’acide glutamique au niveau de nombreuses

olécules. Il s’agit en premier lieu des facteurs de coagulationont la cible pharmacologique est le complexe vitamine K oxydo-éductase 1 (VKORC1). Parmi eux, on distingue [16] : les facteursctivateurs (facteurs II, demi-vie environ 60 heures ; VII, demi-ie environ 6 heures ; IX, demi-vie environ 24 heures ; X, demi-vienviron 40 heures) et les facteurs inhibiteurs (protéine C, demi-ie environ 9 heures et protéine S, demi-vie environ 60 heures).a « matrice-Gla-protein » est une autre molécule ayant des pro-riétés vitamine K dépendantes, qui lorsqu’elle est inhibée par lesVK, serait impliquée dans les processus de calcification de la paroiasculaire [17,18]. Compte tenu des demi-vies hétérogènes des fac-eurs de la coagulation impliqués, la latence d’action de l’AVK estlus dépendante de la demi-vie des facteurs de coagulation que de

a demi-vie de l’anticoagulant lui-même. Les AVK, qui sont au finales anticoagulants oraux indirects, sont métabolisés par le foie enérivés inactifs puis sont éliminés par voie biliaire et rénale. Pour

es dérivés coumariniques, la principale voie métabolique implique’enzyme cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) [19].

.3. Rationnel scientifique à la prescription d’un AVK

La warfarine (Coumadine®) est le traitement AVK de référence,ême si en France, pour des raisons historiques, c’est la fluindione

Préviscan®) qui est la molécule la plus prescrite.Le rapport bénéfices/risques favorable des AVK dans la FA est

ien établi depuis plusieurs décennies. Schématiquement, les AVKersus placebo entraînent une diminution du risque relatif d’AVCe l’ordre de 65 % (59 % en prévention primaire et 68 % en préven-ion secondaire) [20] avec une diminution de la mortalité totale de’ordre de 25 %.

Le bénéfice « net » des AVK dans la FA a également été éva-ué, notamment chez les personnes âgées. Ainsi, dans l’étudeTRIA qui comptabilise les AVC ischémiques évités et les hémor-agies cérébrales induites sous AVK, il n’a été observé de bénéfice

net » significatif qu’après 75 ans. Cette constatation s’explique par’existence d’une augmentation du risque emboligène de la FA avec’avancée en âge [21]. À titre comparatif, l’aspirine ne diminue leisque d’AVC que de l’ordre de 20 % contre placebo et ne diminueas la mortalité [22].

Le risque relatif d’hémorragie intracrânienne sous aspirineomparée aux AVK est divisé par deux mais pour un risque absoluui demeure faible (0,1 %/an versus 0,2 %/an sous AVK). Ces constatsendent finalement l’aspirine assez peu attractive. Si l’associationspirine et clopidogrel apparaît plus efficace que l’aspirine seule,lle est moins efficace que les AVK seuls pour un risque hémorra-ique similaire [11].

Au final, le traitement antiagrégant plaquettaire ne doit seimiter qu’aux sujets qui ont une indication de traitement anticoa-ulant, mais qui le refusent ou pour lesquels il est contre-indiqué.

.4. Association AVK et antiagrégant(s) plaquettaire(s) chez laersonne âgée

Certaines personnes âgées en FA présentent des atteintesthéromateuses justifiant, en théorie, un traitement antiagrégantlaquettaire en plus du traitement anticoagulant [23]. Il conviente rappeler que le rapport bénéfices/risques des associations’anticoagulants (AVK ou AOD) avec un ou deux antiagrégants pla-


uettaires n’a jamais été évalué chez les sujets de 75 ans ou plus.ar contre, leur association augmente considérablement le risqueémorragique comme le confirme le registre ORBIT (Outcomesegistery for Better Informed Treatment) [24].

PRESSe interne xxx (2014) xxx–xxx 3

Ainsi, après 75 ans, les recommandations conjointes de laSociété franc aise de cardiologie (SFC) et de la Société franc aise degériatrie et de gérontologie (SFGG) sont les suivantes [1] :

• en présence d’un syndrome coronarien aigu SANS gestede revascularisation, la durée de la trithérapie (anticoa-gulant + 2 antiagrégants) doit être la plus courte possible(1 mois au maximum). Au décours, une bithérapie (anticoagu-lant + 1 antiagrégant) est proposée pour une période compriseentre 1 mois et 12 mois (selon le risque hémorragique). Aprèscette période, un traitement par anticoagulant seul est suggéré ;

• en présence d’un syndrome coronarien aigu AVEC gestede revascularisation, la durée de la trithérapie (anticoa-gulant + 2 antiagrégants) doit être la plus courte possible(4 semaines à 6 mois au maximum). Au décours, une bithéra-pie (anticoagulant + 1 antiagrégant) est proposée pour une duréecomprise entre 1 mois et 12 mois (selon le risque hémorragique).Après cette période, un traitement par anticoagulant seul est pro-posé ;

• en cas d’angioplastie et de pose d’un stent, l’utilisation d’un stentactif est déconseillée après 75 ans, sauf situation particulière,en raison de la durée longue de la trithérapie (anticoagu-lant + 2 antiagrégants) entre 3 et 6 mois alors qu’elle n’est que de4 semaines en cas de pose d’un stent nu.

3.5. Quelles sont les difficultés liées à la prescription des AVK chezle sujet âgé ?

Les AVK sont d’un maniement difficile. Ils ont une margethérapeutique étroite et présentent une importante variabilitéd’efficacité intra- et interindividuelle qui augmente avec l’avancéeen âge [14]. Les interactions médicamenteuses représentent lescauses les plus fréquentes de surdosage en AVK. Elles existent à denombreux niveaux : absorption digestive, fixation protéique, cata-bolisme (inducteur enzymatique, interaction avec le cytochromeCYP 2C9), synthèse des facteurs de la coagulation, dégradation dela vitamine K intestinale. Beaucoup plus rarement, il existe desvariations génétiques du polymorphisme du CYP 2C9 et du VKORC1(population asiatique notamment) entraînant une hypersensibilitéaux AVK [19].

Selon l’Agence nationale de sécurité du médicament et desproduits de santé (ANSM), les AVK sont, en France, la pre-mière classe pharmacologique des médicaments responsablesd’hospitalisations pour effets indésirables médicamenteux (12,3 %).Ils représentent environ 17 000 hospitalisations par an [25,26] etentre 5000 et 6000 accidents hémorragiques mortels par an, enFrance.

Pour mémoire, l’INR cible sous AVK doit être situé entre 2 et 3(même chez le sujet âgé) Cette valeur certes idéale, demeure cepen-dant dans la « vraie vie » difficile à atteindre, comme en témoignele travail réalisé, au pôle de gériatrie du CHRU de Strasbourg,où seulement 35 % des INR étaient en zone cible [27]. Une étudemulticentrique montre toutefois l’intérêt potentiel des cliniquesd’anticoagulants [28,29].

4. Les anticoagulants oraux directs (AOD)

L’idée générale qui a conduit au développement des AOD était des’affranchir des contraintes de surveillance biologique de l’INR, touten proposant une action pharmacologique plus stable et en limitantle risque d’interactions médicamenteuses. Les AOD comprennent


à ce jour un inhibiteur direct de la thrombine (IIa) (dabigatran,Pradaxa®) et des inhibiteurs oraux directs du facteur Xa (rivaroxa-ban, Xarelto® et apixaban, Eliquis® et prochainement l’edoxabanet le betrixaban) (Tableau 3). Les données publiées par l’ANSM


ARTICLE IN PRESSG ModelREVMED-4823; No. of Pages 9

4 T. Vogel et al. / La Revue de médecine interne xxx (2014) xxx–xxx

Tableau 3Propriétés pharmacocinétiques des anticoagulants oraux directs.

DCI Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

Nom commercial Pradaxa® Xarelto® Eliquis® Non commercialiséMécanisme d’action Inhibiteur direct de la thrombine (IIa) Inhibiteur du facteur Xa Inhibiteur du facteur Xa Inhibiteur du facteur XaBiodisponibilité 3–7 % Sans aliments : 66 %

Avec aliments : près de100 %

50 % 62 %

Pro-drogue Oui Non Non NonAbsorption avec alimentation Pas d’effet +39 % Pas d’effet +6–22 %Absorption avec IPP −12–30 % Pas d’effet Pas d’effet Pas d’effetDemi-vie d’élimination 12–17 h Sujet jeune : 5–9 h

Sujet âgé : 11–13 h12 h 9–11 h

Élimination urinaire 80 % Environ 35 % Environ 27 % Environ 50 %Tests de la coagulation (INR/TCA) Non interprétables Non interprétables Non interprétables Non interprétablesAntidote Non disponible Non disponible Non disponible Non disponibleCoûta 75,78 D (60 gel à 110 mg) 71,02 D (28 cps à 20 mg) 172,28 D (60 cps à 5 mg) –

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’après [41].a En février 2014 (remboursement sécurité sociale à 65 %). À titre indicatif, 30 com

ontrent dès 2011 une augmentation importante de la prescrip-ion des AOD, qui en septembre 2013, représentaient 29,3 % du

arché franc ais des anticoagulants [25].

.1. Ce que nous dit l’evidence-based medicine

Les études ne concernent que la FA non valvulaire. On entendar FA valvulaire, la présence d’une valve mécanique ou d’unétrécissement mitral modéré à sévère. Une étude publiée en013 évaluant l’effet du dabigatran dans la FA d’origine valvu-

aire en comparaison à la warfarine a dû être interrompue enaison d’un sur-risque thrombotique et hémorragique [30]. D’uneac on générale, les études disponibles sont des études de non-nfériorité dont les principaux points de méthode sont résumésans le Tableau 4 et les résultats dans le Tableau 5. Les principales

nteractions médicamenteuses des AOD sont présentées dans leableau 6.

.1.1. Le dabigatranLe dabigitran (Pradaxa®) est une pro-drogue qui possède

ne biodisponibilité de 3 à 7 %. Il n’existe pas à l’heure actuelle’antidote (un anticorps anti-dabigatran humanisé serait sur le


oint d’être disponible).Dans la FA, cette molécule a été évaluée dans un essai randomisé,

uvert, de non-infériorité, par rapport à la warfarine (étude RE-LY)31]. Le critère de jugement principal était la survenue d’un AVC ou

ableau 4tudes de phase III avec les anticoagulants oraux directs.

Nom RE-LY (23) ROCKET-AF (26)

Molécule Dabigatran Rivaroxaban

Type Non-infériorité vswarfarine

Non-infériorité, doinsu vs warfarine

n 18 113 14 264

Âge (moyenne) (ans) 71 73

CHADS-2 (scoremoyen)

2,1 3,4

Durée médiane de suivi 2 ans 707 jours

Borne denon-inférioritéa

1,46 1,46

CJP d’efficacité AVC + embolie systémique AVC + embolie syst

’après [11] et [41].JP : critère de jugement principal.a La borne de non-infériorité correspond à la plus grande perte d’efficacité que l’on peut

ue présentent les anticoagulants oraux directs). Elle résulte d’un consensus d’experts bignificativité statistique du résultat. En effet, la borne supérieure de l’intervalle de confia’étude RE-LY : le résultat sur le CJP du dabigatran 2 × 110 mg/jour vs warfarine est exprimnférieure à la valeur « 1,46 » (borne de non-infériorité), la non-infériorité du dabigatran v

és de Préviscan® coûtent 3,85 D .

d’une embolie systémique. Le suivi médian étant de deux ans. L’âgemédian de la population était de 71 ans. En comparaison à la war-farine, le dabigatran était, à la dose de 2 × 110 mg/j, non inférieur(ce qui ne veut pas dire équivalent) avec une incidence moindred’événements hémorragiques majeurs. À la dose de 2 × 150 mg/j,il était supérieur à la warfarine pour une incidence équivalented’événements hémorragiques majeurs. Quelle que soit la dose uti-lisée, il était associé à une diminution du risque d’hémorragieintracrânienne mais sans impact sur la mortalité globale. À la dosede 2 × 150 mg/j, le dabigatran entraînait une augmentation signi-ficative du risque d’hémorragie digestive, événement indésirablequi n’était pas observé de manière significativement plus élevéeà la dose de 2 × 110 mg/j. À la dose de 2 × 150 mg/j, le dabigatranétait associée à une augmentation significative du risque d’infarctus(association non significative à la dose de 2 × 110 mg/j). Cette aug-mentation du risque d’événements coronariens aigus a été par lasuite confirmée par une méta-analyse [32].

Des études complémentaires ont été publiées depuis RE-LY. Lapremière est une analyse de l’interaction entre l’âge et le risquehémorragique [33]. Chez les sujets de moins de 75 ans, les deuxdosages du dabigatran étaient associés à un moindre risque hémor-ragique, comparativement à la warfarine. À l’inverse, chez les sujets


âgés de 75 ans ou plus, le risque d’hémorragie majeure était simi-laire ; celui des hémorragies intracérébrales était diminué alorsque le risque d’hémorragie gastro-intestinale était augmenté, sousdabigatran versus warfarine. Le risque hémorragique était doublé

ARISTOTLE (27) ENGAGE AF-TIMI 48 (28)

Apixaban Edoxabanuble Non-infériorité, double

insu vs warfarineNon-infériorité vswarfarine

18 201 21 10570 722,1 2,8

1,8 an 2,8 ans1,44 1,38

émique AVC ischémique ouhémorragique + emboliesystémique

AVC + embolie systémique

consentir par rapport au traitement de référence (compte tenu des autres avantagesasé. De sa valeur, qui fait souvent l’objet d’un débat entre spécialistes, dépend lance du résultat doit être inférieure à la borne de non-infériorité. Par exemple, dansé en IC95 % : 0,91 (0,74–1,11). La valeur « 1,11 » (borne supérieure de l’IC95 %) étants warfarine est atteinte.



T. Vogel et al. / La Revue de médecine interne xxx (2014) xxx–xxx 5

Tableau 5Principaux résultats des essais de non-infériorité ayant évalué le dabigatran, le rivoroxaban, l’apixaban et l’edoxaban.

Dabigatran vs warfarine Rivaroxaban vs warfarine Apixaban vs warfarine Edoxaban vs warfarine

Dose (mg) 2 × 110 2 × 150 1 × 20 2 × 5 30 60

AVC/embolie artérielle NI a NI a NI a

IDM NS b NS NS NS NS

Mortalité totale NS NS NS NS

Hémorragie majeure NS NS

Hémorragie intracrânienne

Hémorragie digestive NS NS

I if.

lC

ctdd2mpag

4

jmpAdsipfso

acr

TC

D

DM : infarctus du myocarde ; NI : non inférieur (voir Tableau 4) ; NS : non significata Supériorité atteinte.b Limite de la significativité.

orsque la clairance de la créatinine (estimée par la formule deockcroft-Gault) était < 50 mL/min.

La deuxième étude est l’étude RELY-ABLE qui est une analyseomplémentaire sur 2,3 ans supplémentaire des patients ayanterminé l’étude initiale RE-LY [34]. Au terme du suivi, les taux’AVC ischémiques et d’embolies systémiques étaient similairesans les deux groupes (warfarine versus dabigatran 2 × 110 ou

× 150 mg/j). Dans le groupe dabigatran 2 × 150 mg/j comparative-ent au groupe 2 × 110 mg/j, il y avait par contre significativement

lus de saignements majeurs notamment extra-crâniens. Il n’yvait pas de différences sur la mortalité totale entre les deuxroupes.

.1.2. Le rivaroxabanLe rivaroxaban (Xarelto®) possède une biodisponibilité de 66 % à

eun qui augmente à plus de 80 % en cas de prise alimentaire conco-itante. Il n’y a pas d’antidote à ce jour. Son efficacité a été évaluée

ar un essai randomisé de non-infériorité en double insu (ROCKET-F) [35]. L’âge médian des 14 264 sujets était de 73 ans. Le critèree jugement principal était la survenue d’un AVC ou d’une embolieystémique avec un suivi moyen de 707 jours. À la dose de 20 mg/j,l était non inférieur à la warfarine en prévention des AVC chez lesatients en FA. Sa prescription était associée à moins d’hémorragiesatales et intracérébrales mais à une augmentation des transfusionsanguines. Aucune diminution significative de la mortalité n’a étébservée.


Dans une analyse complémentaire de l’étude ROCKET-AF, ilpparaissait que l’âge avancé était un facteur de risque des compli-ations hémorragiques sans différence significative entre le groupeivaroxaban et le groupe warfarine [36].

ableau 6onséquences des interactions médicamenteuses avec les anticoagulants oraux directs : m

DCI Dabigatran Rivaroxaban

Vérapamil +12–180 % : dosea Effets mineurs

si clairance < 50Atorvastatine +18 % Pas d’effets

Diltiazem Pas d’effets Effets mineurs

si clairance < 50Amiodarone +12–60 %a Effets mineurs

si clairance < 50

Quinidine +50 %a +50 %a

KétoconazoleItraconazoleVoriconazolePosaconazole

+140–150 % :contre-indication

Jusqu’à +160 %

contre-indicati

Fluconazole Pas de données à ce jour +42 % si adminiClarithromycine

Erythromycine+15–20 %a +30–50 %a

Rifampicine, Carbamazépine,Phénytoïne, Phénobarbital

−66 % : contre-indication Jusqu’à −50 %

’après [41].a Précaution d’emploi.

4.1.3. L’apixabanL’apixaban (Eliquis®) possède une biodisponibilité de 50 %. Il n’y

a pas d’antidote à ce jour. Il a été évalué dans la FA par un essairandomisé, de non-infériorité, en double insu, (ARISTOTLE) compa-rant la dose de 2 × 5 mg/jour à la prise de warfarine [37]. À noterque la dose était diminuée à 2 × 2,5 mg/j après 80 ans, en cas depoids inférieur à 60 kg, ou de créatinine plasmatique supérieur à133 �mol/L. L’âge médian des 18 201 sujets était de 70 ans. Le cri-tère de jugement principal était la survenue d’un AVC ischémiqueou hémorragique et la survenue d’une embolie systémique avecun suivi moyen de 1,8 an. L’apixaban était non inférieur mais éga-lement supérieur à la warfarine avec une réduction significativede 21 % du nombre d’AVC ou d’événement embolique systémique.Une diminution du risque de 31 % d’hémorragies majeures, durisque d’hémorragies intracrâniennes était observée par rapport àla warfarine avec un taux d’hémorragies gastro-intestinales simi-laire au groupe warfarine. Une diminution de 11 % de la mortalitétotale était observée dans le groupe apixaban, comparativement àla warfarine. L’analyse en sous-groupe en fonction de l’âge (< 75 ansversus ≥ 75 ans) a montré des résultats similaires à l’analyse glo-bale.

4.1.4. L’edoxabanL’edoxaban est une nouvelle molécule engagée dans un essai de

phase III dans la FA (étude ENGAGE AF-TIMI 48) [38]. L’edoxabanpossède une biodisponibilité de 60 % environ. Aucun antidote n’est


disponible à ce jour.L’étude ENGAGE AF-TIMI 48 était un essai contrôlé randomisé

en double insu de non-infériorité contre warfarine. Le critère dejugement principal était la survenue d’un AVC ou d’une embolie

odification des concentrations plasmatiques.

Apixaban Edoxaban

: prudence/mL/min

Pas de données à ce jour +53 % : posologiea

Pas de données à ce jour Pas d’effets: prudence/mL/min

+40 %a Pas de données à ce jour

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Pas de données à ce jour Pas d’effets

Pas de données à ce jour +80 % : posologie:on

+100 % : contre-indication Pas de données à ce jour

stration IVa Pas de données à ce jour Pas de données à ce jourPas de données à ce joura Pas de données à ce joura

−54 % : contre-indication −35 %



6 T. Vogel et al. / La Revue de médecine interne xxx (2014) xxx–xxx

Tableau 7Recommandations de prescriptions des antithrombotiques dans la fibrillation atriale (FA) en fonction du score de CHA2DS2-VASc.

CHA2DS2-VASc Traitements antithrombotiques à proposer selon les dernières recommandations de l’ESC 2012 Classe Niveau

0 Pas de traitement antithrombotique (ni antiagrégants, ni anticoagulants) I B1a,b,c Anticoagulation à envisagera (en fonction de l’évaluation du risque hémorragique et des

préférences du patient)AOD : dabigatran, rivaroxaban, apixabanOu en alternative AVK (INR cible, quel que soit l’âge : 2–3)

IIa A

1 situation particulièrea,b :femmes < 65 ans, FA isolée

Pas de traitement antithrombotique (ni antiagrégants, ni anticoagulants) IIa B

2a,b,c Anticoagulation recommandéea

AOD : dabigatran, rivaroxaban, apixabanOu en alternative AVK (INR : 2-3)

I A

D’après [10].Pour l’explicitation des différentes classes et niveaux de preuves, se référer au site de la Société européenne de cardiologie : http://www.escardio.org/guidelines.

a Le choix du traitement antithrombotique doit être envisagé de manière similaire quel que soit le type de FA (paroxystique, persistante ou permanente).nts an–100

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b Chez les patients présentant un flutter atrial, les recommandations de traitemec Si le patient refuse le traitement par AVK ou AOD : un traitement par aspirine (75n traitement par aspirine seule (75–325 mg/j) peut également être proposé mais s

ystémique. L’âge médian des sujets inclus était de 72 ans (21 105).’edoxaban à la dose de 30 mg/j était non inférieur à la warfarine,

la limite du seuil de signification statistique, et supérieur à laarfarine à la dose de 60 mg/j sur le critère de jugement principal.uelle que soit la dose, une diminution significative de la mortalité,u risque d’hémorragie majeure et du risque d’hémorragies intra-râniennes était observée dans le groupe edoxaban par rapport à laarfarine. Le risque d’hémorragie digestive était diminué dans le

roupe edoxaban 30 mg/j mais était augmenté significativement àa dose de 60 mg/j, comparativement à la warfarine.

.2. Que nous disent les études plus récentes (celles d’après lestudes princeps)

Une méta-analyse confirme la diminution du risque’hémorragie intracrânienne sous AOD (hors edoxaban) comparati-ement à la warfarine [39]. L’augmentation du risque d’hémorragieigestive sous AOD comparativement à la warfarine a été confir-ée par une méta-analyse publiée en 2013 incluant également

es études évaluant les AOD dans la maladie veineuse throm-oembolique [40]. Plus récemment, une méta-analyse incluantour la première fois les données des quatre études RE-LY,OCKET-AF, ARISTOTLE et ENGAGE AF-TIMI 48 conclut à uneiminution des événements thromboemboliques artériels, desémorragies intracrânienne, de la mortalité et une augmentationu risque d’hémorragie digestive sous AOD comparativement à

a warfarine [41]. Plus particulièrement, il a été observé que lesOD utilisés à faibles doses (dabigatran 2 × 110 mg/j et edoxaban

× 30 mg/j) avaient une efficacité similaire à la warfarine sur’incidence des événements cérébraux (ischémiques et hémorra-iques) ou des événements emboliques systémiques. Lorsque lesésultats étaient analysés selon le type d’événement au niveauérébral, l’utilisation de faibles doses d’AOD était associée àne augmentation des AVC ischémiques comparativement à

a warfarine mais cette situation était cependant contrebalan-ée par une diminution significative des AVC hémorragiques41].

Enfin, le bénéfice net des AOD a également été évalué selon uneéthode proche de celle qui a été utilisée pour évaluer l’efficacité

es AVK dans la FA contre placebo (étude ATRIA) [42]. La méthodest complexe et combine des données d’un registre danois avecelles des études princeps des AOD préalablement citées. Il enessort, que pour un score CHA2DS2-VASc de 1, le dabigatran et


’apixaban ont un bénéfice supérieur à la warfarine. Lorsque le scorest ≥ 2, le dabigatran, le rivaroxaban et l’apixaban ont un bénéficeupérieur à la warfarine. Ces résultats sont cependant à interprétervec beaucoup de prudence.

tithrombotiques sont identiques à celles de la FA.mg/j) + clopidogrel (75 mg/j) doit être proposé (si le risque hémorragique est faible).

moins efficace.

4.3. Ce que nous recommandent les sociétés savantes

4.3.1. L’European Society of Cardiology (ESC)Pour l’ESC, dès que le score de CHA2DS2-VASc est ≥ 1, il y a

indication à initier une anticoagulation efficace en privilégiantles AOD (hors edoxaban non évalué dans ces recommandationsde 2012) par rapport aux AVK « dans la majorité des situations »(Tableau 7). Le rationnel scientifique est que les AOD ont montréune non-infériorité sur les critères d’efficacité et une diminu-tion du risque d’hémorragie intracrânienne par rapport aux AVK.Le sur-risque d’hémorragie digestive sous certains AOD compa-rativement à la warfarine n’est pas évoqué [11]. L’ESC soulignel’absence d’antidotes pour les AOD à ce jour et le manque dedonnées concernant les sujets très âgés ou polypathologiques,polymédiqués. Ces derniers représentent la majorité des patientshospitalisés en service de gériatrie aiguë, en service de soins de suiteet de réadaptation gériatrique, ou des résidents d’EHPAD [43]. Cesrecommandations rappellent la nécessaire prudence d’utilisationen cas de dégradation de la fonction rénale (selon la formulede Cockcroft-Gault) notamment en cas de prise du dabigatranen raison de son élimination urinaire préférentielle (Tableau 3).Les indications d’anticoagulation de l’ESC en fonction du score deCHA2DS2-VASc sont rappelées dans le Tableau 7.

4.3.2. La SFGG et la SFCLes recommandations conjointes de la SFGG et de la SFC,

reprennent largement l’argumentaire développé par l’ESC. Ellessoulignent également le principe de précaution chez les sujets fra-giles de plus de 80 ans chez lesquels nous ne disposons que depeu de données. De telles conclusions apparaissent également dansl’article de Lafuente et al. de 2013 qui rappelle « qu’aucune étudesur les AOD n’a été spécifiquement réalisée chez les patients âgés »[1,44].

4.3.3. La Haute Autorité de santé (HAS)Contrairement à l’ESC, l’HAS ne privilégie pas les AOD aux AVK

dans la FA [45]. Pour la HAS, les AVK restent le traitement de réfé-rence et les AOD ne représentent qu’une alternative, uniquementdans la FA non valvulaire. L’argumentaire repose sur le fait qu’on nedispose pour l’instant pas d’antidote et d’aucun moyen de mesurerle degré d’anticoagulation. De plus, en raison d’une demi-vie pluscourte que celle des AVK, les AOD sont très sensibles à l’oubli d’uneprise.


Pour la HAS, la prescription des AOD peut être envisagée chez lespatients sous AVK, lorsque le maintien de l’INR en zone cible n’estpas assuré malgré une observance correcte. Cet argument paraîtcependant discutable, car dans cette situation, il n’existe aucune


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ertitude que les AOD permettent d’obtenir une anticoagulationfficace.

De même, les AOD peuvent être proposés à des patients pouresquels les AVK seraient contre-indiqués ou qui acceptent mal lesontraintes liées à la surveillance de l’INR.

Les recommandations de l’HAS peuvent induire en erreur le pra-icien, en l’incitant à tort, à prescrire des AOD chez les sujets delus de 75 ans en affirmant, que « ces médicaments ont notam-ent l’autorisation de mise sur le marché dans la prévention

es accidents thromboemboliques en cas de FA non valvulaire,orsque celle-ci est associée à au moins un des facteurs de risqueuivants [. . .] : âge ≥ 75 ans ; âge ≥ 65 ans associé à un diabète,ne coronaropathie ou une hypertension artérielle ; soit un scoreHA2DS2-VASc ≥ 1. ». Il ne s’agit pas d’une recommandation derescription après 75 ans, mais d’un facteur de risque d’événementshromboemboliques artériels en présence d’une FA.

. Les AOD en pratique : le point de vue du gériatre

.1. Que prescrivent les praticiens chez les sujets de 80 ans oulus ?

Selon les données récentes de l’ANSM, l’augmentation considé-able de prescription des AOD concerne également les sujets âgésvec plus de 31 % des AOD prescrits chez les sujets âgés entre 70 et9 ans et plus de 32 % des AOD prescrits chez les plus de 80 ans aue trimestre 2013 [25].

.2. Les anticoagulants : que devons nous savoir avant derescrire ?

Comme cela a été décrit précédemment, les études princeps quint validé la non-infériorité voire parfois démontré la supérioritées AOD sur la warfarine dans la FA non valvulaire ne permettent nine généralisation ni une extrapolation des leurs résultats aux per-onnes de 80 ans ou plus. Les sujets inclus dans ces études avaientes profils cliniques très éloignés des populations de sujets très âgésui présentent fréquemment des syndromes gériatriques (dénutri-ion protéino-calorique, petit poids corporel, sarcopénie, troublesognitifs, troubles de la marche avec risque de chutes), sont plusouvent polymorbides et prennent souvent beaucoup de médica-ents [43], qui sont autant de situations qui rendent très délicate

’instauration et le maintien d’un traitement anticoagulant au longours quel qu’il soit et d’autant plus sans surveillance possible de’efficacité. Inversement, et cela peut être abordé par le score deHADS2 moyen (Tableau 4) ou médian ou par le nombre de patients

haut risque vasculaire ayant déjà fait un AVC sur leur FA, les sujetsgés inclus dans les essais cliniques n’ont pas le même niveau de

fragilité vasculaire » (les plus à risque étant aussi les moins repré-entés), ce qui pourrait induire aussi à sous-estimer ou minimiseres bénéfices des AOD dans cette population.

.3. La prescription des AOD chez les seniors : primum nonocere

Les AOD n’ont pas été évalués à ce jour dans la FA d’originealvulaire et il n’y a donc pas d’indication dans cette situation1,11,40,44].

La prescription d’un AOD chez un patient âgé doit être évaluéeu cas par cas sur la base d’une analyse individualisée et rigoureuseu rapport bénéfice/risque et après la réalisation d’une évaluationériatrique standardisée multidimensionnelle [43,44]. Il ne faut


ependant pas perdre de vue que les AVK ont démontré un rap-ort bénéfice/risque satisfaisant chez le sujet âgé, au prix certes deontrôles INR répétés mais à moindre coût unitaire et avec la pos-ibilité d’utiliser un antidote en cas de surdosage symptomatique


[46]. Des études pharmacologiques dont les conséquences cliniquessont discutées ont pu montrer qu’à des doses similaires, l’aire sousla courbe des concentrations plasmatiques était augmentée chezdes personnes âgées comparativement à des adultes plus jeunes[44,47,48].

5.4. Des adaptations de la dose doivent souvent être envisagées

Pour le dabigatran, il est recommandé de l’utiliser à la dose de2 × 110 mg/j pour les patients de plus de 80 ans ainsi que chez lespatients avec des facteurs de risque hémorragique (clairance de lacréatinine 30–50 mL/min, poids < 50 kg et score HAS-BLED ≥ 3 dèsl’âge de 75 ans). Lorsque la clairance est comprise entre 30 et50 mL/min, la dose de 2 × 150 mg/j peut être maintenue sauf risquede saignement majeur. La prescription de dabigatran est contre-indiquée si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 mL/min.

Pour le rivaroxaban, la prescription n’est pas recommandée encas de clairance < 30 mL/min, la dose devant être réduite à 15 mg/jlorsque la clairance est comprise entre 30 et 50 mL/min [10].

La dose d’apixaban doit être réduite à 2 × 2,5 mg/j, si la clairancede la créatinine est comprise entre 15 et 30 mL/min et si la valeurde la créatinine plasmatique est ≥ 133 �mol/L chez un patient âgéde 80 ans ou plus ou ayant un poids corporel ≤ 60 kg.

La prescription d’apixaban n’est pas recommandée en cas declairance < 30 mL/min chez le sujet âgé [10].

Aucune recommandation n’a encore été énoncée à ce jour en cequi concerne l’edoxaban.

5.5. La surveillance de la fonction rénale est un impératif

L’estimation systématique de la clairance de la créatinine avantl’initiation d’un traitement par un AOD est nécessaire [1,11,40,42].Les situations qui exposent à une dégradation de la fonction rénale(survenue de diarrhées aiguës ou de vomissements, instaurationou majoration de la dose d’un traitement diurétique, périodes decanicule) doivent rapprocher les contrôles de la fonction rénale.En présence d’une diminution de la clairance de la créatinine endessous de 50 mL/min, il est également conseillé de contrôler régu-lièrement la fonction rénale.

5.6. Des effets indésirables digestifs rapportés sous dabigatran

Des cas ponctuels d’œsophagites ont pu être rapportés sousdabigatran rendant prudente sa prescription chez des sujets ayantdes antécédents d’œsophagite ou de reflux gastro-œsophagien[49,50].

D’une fac on générale, il a été clairement transmis sous l’autoritéde l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) dansune lettre destinée aux professionnels de santé en septembre2013 (http://www.ansm.sante.fr), que « . . .les essais cliniques etl’expérience après la mise sur le marché avaient démontré queles événements hémorragiques majeurs, y compris ceux ayantentraîné une issue fatale, ne concernaient pas seulement les antago-nistes de la vitamine K, mais sont aussi un risque important associésà l’utilisation des AOD. . . ». Ainsi, il apparaît important que les pres-cripteurs tiennent non seulement compte du risque hémorragiquede chacun de leur patient mais respectent les doses, les contre-indications, les mises en garde et les précautions d’emploi. Bienque certaines contre-indications diffèrent d’un AOD à l’autre, cestraitement ont tous en commun les contre-indications : les sai-gnements évolutif cliniquement significatif, les lésions ou maladieconsidérées comme à risque significatif de saignement majeur et


les traitements concomitant avec tout autre agent anticoagulant(AVK, HBPM) sauf en cas de relais. Cependant, et notamment auniveau digestif, les causes de l’augmentation du risque hémorra-gique avec certains AOD ne sont pas toujours clairement identifiées


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ulcère gastro-intestinal en cours ou récent, tumeurs malignes àaut risque de saignement, varices œsophagiennes connues ou sus-ectées) [40] mais en tout cas ne doivent pas se limiter pas auxeules œsophagites sous dabigatran.

. Conclusion

Les nouveaux anticoagulants représentent une avancée phar-acologique et clinique majeure. Ces molécules ont un profil

harmacocinétique prédictible leur permettant d’être utilisés àose fixe, ne nécessitent pas de surveillance biologique particu-

ière et ont peu d’interactions médicamenteuses et alimentaires, etont utilisés à des doses fixes.

Cependant, la non-disponibilité d’antidotes à ce jour, l’absencee procédures standardisées et validées en cas d’accident hémor-agique et l’absence de possibilité de contrôler leur efficacitéiologique (et indirectement l’observance) représentent des limites

leur utilisation, et ce quel que soit l’âge des patients. Chez lesujets âgés, il convient de rester prudent. La sous-représentationes personnes de plus de 80 ans dans les essais cliniques et les inter-érences générées par les syndromes gériatriques, la polypathologiet la polymédication, qui n’ont pas été évaluées spécifiquement,imitent grandement l’utilisation des anticoagulants oraux directs.

éclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-ion avec cet article.

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Documents

L’anticoagulation dans la fibrillation atriale du sujet âgé : point de vue du gériatre avec un focus sur les anticoagulants oraux directs