Le coronarien diabétique et la

prise en charge globale de

l’athéro-thrombose

Pr P Coste - Pr B Catargi

Unité de Soins Cardiologiques Intensifs

Hôpital Cardiologique du Haut - Lévêque

Service d’endocrinologie - diabétologie

Université de Bordeaux2

« Chassez le coronarien diabétique il revient au galop…. en claudiquant »

Cas clinique

Mr G…..Jean – Marie, né le 10.02.1955 (53 ans en 2008)

Antécédents : exogénose sevrée hygroma coude G artérite de mbs inférieurs avec pontage ilio-poplité G pour

sténose fémorale sup G + iliaque externe G par tube GoreTex® (1999)

infarctus du myocarde inférieur par thrombose coronaire droite (1996)

angioplastie artère circonflexe avec stent pour angor d’effort (1998)

Facteurs de risque CV diabétique de type 2 connu depuis 1998 obésité (109 kg / 1,80 m en 1998) HTA reconnue et traitée depuis 1998 hypercholestérolémie traitée par cérivastatine jusqu’en 1998 tabac 35 AT arrêt en 1998 puis repris

En Février 2006 : infarctus inféro – latéral

Hospitalisé pour douleur d’allure angineuse et prolongée ( > 45 min) survenue la veille au soir

ECG entrée : séquelle d’infarctus inférieur

Bilan biologique cTroponine T : 0,78 ng/ml (n< 0,03) glycémie à l’entrée 1,90 g/l HbA1c : 8,8 % créatininémie 90 µmol/l HbA1c 8,8 % cholestérol total 2,59 g/L; HDL chol : 0,45 g/L; LDLc 1,58 g/L triglycérides 2,79 g/L

Traitement avant l’hospitalisation glibenclamide 2 /J - metformine 1000 ® 3/J aspirine 75 mg/J bisopropolol 10 mg/J simvastatine 20 mg/J

ECG intercritique

Questions

En USIC

Quelle prise en charge faut-il faire sur le plan cardiologique ?

Quel traitement pour son diabète, en milieu hospitalier ? Et après ?

Quel traitement pour la dyslipidémie ?

Traitement instauré en USIC à l’entréeRepos au lit strict

voie veineuse avec garde veine sur perfusion de G5% 1l/J + 3 g KCl/L

Diabète

arrêt glibenclamide (Daonil®) et metformine (Glucophage®) Insulinothérapie IVSE (Umuline Rapide 40UI/40ml) : objectif Glc < 1,80 G/l

Syndrome coronarien aigu

pas de dérivés nitrés IV

enoxaparine 1mg/K x 2 /J aspirine 160 mg/J clopidogrel dose de charge 600 mg (8cp)

poursuite du bisoprolol

Patient avec SCA à haut risque (mort/re IDM) : coronarographie et revascularisation dans les 72h

Hyperglycemia and Acute Coronary SyndromeA Scientific Statement From the American Heart

Association Diabetes Committee of the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism

Deedwania Circulation online 25 february 2008

1. dosage de la glycémie dès que possible

2. traitement de l’hyperglycémie > 2 g/L

3. Insuline IV dès que possible dans ce contexte

4. surveillance rapprochée, éviter l’hypoglycémie

DIGAMI 2 : insuline ou pas insuline ?

Etude multicentrique randomisée

1253 IDM avec diabète de type2 ou glycémie > 2g/l

Revascularisation myocardique 45% des cas

3 groupes de traitement Groupe 1 : INSULINE IV puis SC au long cours (n=474) Groupe 2 : INSULINE IV puis SC, puis traitement oral (n=473) Groupe 3 : Traitement oral seul (n=306)

Malmberg Eur Heart J 2005;26:650

DIGAMI 2 : résultats sur la régulation de l’équilibre glycémique

DIGAMI 2 : résultats sur la mortalité à 3 ans

DIGAMI 2 : délai de survenue d’un évènement CV majeur (décès ,IDM, AVC)

DIGAMI 2 : les enseignements

mortalité non différente entre les 3 groupes

pronostic cardiovasculaire corrélé à la glycémie

à jeun à l’entrée

importance du suivi de la glycémie

l’abaissement de la glycémie est un paramètre

plus important que le type de traitement

hypoglycémiant

High-dose better High-dose worse

Odds Reduction

Event Rates

No./Total (%)

High Dose Std Dose

-17%147/2099

(7.0)172/2063

(8.3)

-15%205/2265

(9.1)235/2232

(10.5)

-21%334/4995

(6.7)418/5006

(8.3)

-12%411/4439

(9.3)463/4449

(10.4)

-16%1097/13798

(8.0)1288/13750

(9.4)

0.658451 1 1.51872

OR, 0.8495% CI, 0.77-0.91p=0.00003

Odds Ratio (95% CI)

Meta-Analysis of Intensive Statin Therapy Coronary Death or MI

Cannon CP, JACC 2006

PROVE IT-TIMI 22

A-to-Z

TNT

IDEAL

Total

CARDS: Treatment Effect on the Primary End Point

Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.

0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,40,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4

Event Event rate, n (%) Hazard ratio (95% CI) RRR

Placebo Atorvastatin

Event Event rate, n (%) Hazard ratio (95% CI) RRR

Placebo Atorvastatin

Primary end point 127 (9.0%) 83 (5.8%) 37%

P=0.001

Primary end point 127 (9.0%) 83 (5.8%) 37%

P=0.001

Acute coronary 77 (5.5%) 51 (3.6%) 36%eventsAcute coronary 77 (5.5%) 51 (3.6%) 36%events

Coronary 34 (2.4%) 24 (1.7%) 31%revascularizationCoronary 34 (2.4%) 24 (1.7%) 31%revascularization

Stroke 39 (2.8%) 21 (1.5%) 48%Stroke 39 (2.8%) 21 (1.5%) 48%

Placebo betterAtorvastatin better

Faut-il des statines puissantes en prévention secondaire de la maladie coronaire ?

Nissen JAMA march 2006

64 % des patients ont une régression, mais…36% ont une progression

* >50% ADP (20 mmol/L)-induced post-treatment platelet reactivity

Type 2 diabetes mellitus patients with coronary artery disease on aspirin (81 mg) + clopidogrel (75 mg) therapy for ≥1 month

Platelet function assessment to identify suboptimal and optimal respondersStudy Time Point 1

Platelet function assessmentStudy Time Point 3

150 mg clopidogrel/dayfor 30 days (n=20)

75 mg clopidogrel/dayfor 30 days (n=20)

Randomization Not eligible for randomization

Platelet function assessmentStudy Time Point 2

75 mg clopidogrel/day for 30 days

Inclusion Criteria

Optimal respondersSuboptimal responders *

OPTIMUS Study: (Optimizing anti-Platelet Therapy In diabetes

MellitUS)

0

20

40

60

80

100

T1 T2 T1

P=0.5 P<0.0001

75mgcohort

150mgcohort

T2

P=0.32

P=0.002

64.9±9

67.4±6

52.3±1363.1±7

Angiolillo DJ Circulation 2007;115:708

Primary Endpoint: Maximal ADP (20 mmol/L) Platelet Aggregation

Max

imal

AD

P (

20 m

mo

l/L

) p

late

let

agg

reg

atio

n (

%)

OPTIMUS Study: (Optimizing anti-Platelet Therapy In diabetes MellitUS)

Bilan angio-coronarographique à 24 h

Thrombose coronaire droiteancienne

Sténose branche postéro-latérale avant angioplastie

après angioplastie avec stent actif CYPHER

Coronarographie et angioplastie

Bilan de la maladie athéro-thrombotique et des facteurs de risque à la sortie

120 kg/1,80 mTabac actif

Echocardiographie : akinésie basale, hypokinésie inférolatérale Doppler cervical : athérome diffus sans sténose Doppler membres inférieurs : sténose 80% fémorale superficielle D Angio-IRM : pontage ilio-poplité G OK / sténose fémorale

superficielle D

Traitement de sortie aspirine 75 mg/J clopidogrel 75 mg/J bisoprolol 10 mg/J perindopril 8 mg/J atorvastatine 80 mg/J

Quel traitement pour le diabète ? Quelle prise en charge de l’artérite ? Quels objectifs thérapeutiques?

Angiographie IRM des membres inférieurs (Fev 2006)

Driving implementation of new guidelines –

an option for IDF Europe member

organisations

www.easd.orgwww.escardio.org

Joint ESC/EASD Guidelines supporting IDF members (Euro Heart J: 2007; 28: 88-136)

Lifestyle modification Structured education

Smoking cessation Obligatory

Blood Pressure <130 / 80 mm Hg

Renal dysf <125/75

HbA1c (DCCT standard) ≤ 6.5%

mmol/l g/dlVenous plasma glucose <6.0 1.08

Cholesterol total <4.5 1.75 LDL <1.8 0.70 HDL male >1.0; female >1.2 0.40; 0.46

Triglycerides <1.7 1.50

New ESC/EASD Guidelines

Treatment targets

Variable Target

Réevaluation CV - Bilan de facteurs de risque CEPTA (Pr Bonnet – Pr Couffinhal) – Oct 2006

Clinique asymptomatique sur le plan coronarien claudication intermittente mollet droit (PM : 300 m) activité physique quasi nulle tabagisme poursuivi 1 paquet/J

Examen physique poids 115 kg / 1,80 m (- 5kg / fevrier 2006) IMC 38,3c périmètre abdominal : 130 cm PA : 130 / 80 mm Hg au repos

Traitement en cours : clopidogrel 75 mg/J verapamil 240 LP /J perindopril 8 mg + indapamide /J glibenclamide 5 X3 /J metformine 1000 x 3/J pioglitazone 1/J rosuvastatine 10 mg/J

Réévaluation oct 2006 – suite

ECG : séquelle nécrose inférieure Scintigraphie myocardique à l’effort :

arrêt pour douleur du mollet D, 58 % fréquence max théorique,PA 170/90 mmHg perfusion myocardique : séquelle inférieure sans ischémie surajoutée

Doppler cervical : athérome diffus axes carotidiens – Épaisseur intima media 570µm à D, 440µm à G

Doppler membres inférieurs : IPS 0,80 à D; 1,06 à G. Sténose fémorale superficielle stable (70%)

Biologie : Cholestérol total 2,43 g/L HDLc 0,45 g/L LDLc 1,28 g/L Triglycérides 2,56 g/L Glycémie à jeun 1,42 g/L; Glycémie post prandiale 1,49 g/L HBA1c 8,3% pas de micro-albuminurie Créatinine 107 µmol/L Gamma GT 57 UI/L

Traitement poursuite du traitement médical : tabac, poids, marche, réadaptation

Revu en consultation - mai 2007

Stable sur le plan coronarien mais aggravation de la claudication intermittente avec périmètre de marche = 110 m

Poids : 125 kg/ 1,80 m (+ 10 kg)

Traitement en cours : clopidogrel 75 mg/J verapamil 240 LP /J perindopril 8 mg + indapamide /J glibenclamide 5 X3 /J metformine 1000 x 3/J pioglitazone 1/J rosuvastatine 10 mg/J

Poursuite du traitement médical

Ré hospitalisation au CEPTA pour claudication invalidante – nov. 2007

Diminution du périmètre de marche < 100 m. Crampe jambe D > G, amélioration depuis arrêt rosuvastatine et reprise atorvastatine

Poids : 120 kg/1,80 (- 5 kg)PA repos 119 / 60 mm Hg

Traitement en cours : clopidogrel 75 mg/J verapamil 240 LP /J perindopril 8 mg + indapamide /J glibenclamide 5 X2,5 /J metformine 1000 x 3/J pioglitazone 1/J atorvastatine 40 mg/J

Biologie HDL cholestérol 0,38 g/L LDL cholestérol 0,88 g/L Triglycérides 2,10 g/L Glycémie à jeun 8h : 1,36 g/L - 10h : 2,13 g/L - 12h : 1,34 g/L - 14h : 1 g/L CPK 92 UI/L (N < 70 UI/L) Fg 6,9 g/L CRP 11,5 mg/l

Claudication invalidante – Consultation P Coste – mars 2008 (1)

Doppler thrombose fémorale superficielle avec collatéralité IPS 0,56 à D avec défaut de collatéralité; IPS 1,1 à G

Discussion médico-chirugicale : conflit avec les médecins et chirurgiens - Discussion rimonabant ?

Tentative de réadaptation à la marche. Amélioration relative : marche limitée < 200 m

Traitement en cours : clopidogrel 75 mg/J verapamil 240 LP /J perindopril 8 mg + indapamide /J glibenclamide 5 X2,5 /J metformine 1000 x 3/J pioglitazone 1/J atorvastatine 40 mg/J alprazolam 1/J zolpidem 1/J

Claudication invalidante Consultation P Coste – mars 2008 (2)

Consultation P CosteExamen clinique :

Poids 115 kg (- 5kg). Tabagisme poursuivi Membre inférieur D frais avec baisse du retour veineux et

allongement du temps de recoloration du gros orteil

Biologie Glycémie à jeun 0,9 g/L Créatininémie 83 µmol /L HDL chol : 0,33 g/L LDL chol : 0,81 g/L Triglycérides 2,72 g/L

Question

Que proposez vous à ce patient ?

Contrôle angiographique par artériographie directe

Angioplastie de la fémorale superficielle et de la perforante

Enseignements de ce cas clinique…

Dès le 21 octobre 2005 on pouvait remarquer….

Echographie - Doppler membres inférieur : « sténoses étagées de la fémoral superficielle droite, dont une plus serrée au 1/3 moyen ET retentissement très prononcé sur les flux distaux…..»

Transmissions d’une IDE au CEPTA :

« Mr G…voulait de la confiture au petit déjeuner : refus de l’aide soignante….Mécontent, est allé au distributeur s’acheter des sucreries » 

Quel antiagrégant au long cours chez le patient stenté ?

Après implantation de stent (ESC 2005 /SFAR / SFC 2006 / AHA / ACC / SCAI 2007)

1°) stent non actif

En France et aux USA

aspirine + thiénopyridine pendant 4 à 6 semaines

2°) stent actif

En France

aspirine 75 mg + clopidogrel 75 mg pendant 6 à 12 mois

Aux USA

aspirine : 75-100 mg/j , indéfiniment

clopidogrel 75 mg/j pendant au moins 3 mois (CYPHER), au 6 mois (TAXUS)

et jusqu’à 12 mois en l’absence de risque hémorragique

Bertrand Eur Heart J.2002;23:1809-40 Smith AHA/ACC Guidelines Circ 2006;113:2363Grines J Am Coll Cardiol 2007; 49:734

0 7 14 21 280

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Jours depuis la randomisation(jusqu’à 28 jours)

Placebo(10,1%)

Évé

nem

ents

(%

)

STEMI : Plavix® (clopidogrel) réduit la survenue des décès, IDM et AVC

Clopidogrel(9.3%)

RRR=9%P=0.002

Chen ZM et al. ACC 2005.

Objectif primaire

Mort CV, Infarctus, Arrêt cardiaque

Taux annuel d’évènement dans le groupe placebo: 2.4%

Perindopril

Placebo

p = 0.0003RRR: 20%

Années0

2

4

6

8

10

12

14

0 1 2 3 4 5

10%12%

14%

Blood pressure

-1 -1/2 0 3 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Months

70

80

90

100

110

120

130

140

mmHg

SBP: 5 mmHgDBP: 2 mmHg

Perindopril 8mgPlacebo

HOPE, QUIET, EUROPA, PEACE: Primary outcomes

HOPE Study Investigators. N Engl J Med. 2000;342:145-53. PEACE Trial Investigators. N Engl J Med. 2004;351:2058-68.

EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362:782-8. Pitt B et al. Am J Cardiol. 2001;87:1058-63.

PEACE

HOPE

15

5

10

0

20

0

Placebo

Ramipril 10 mg

Ramipril 10 mg

Time (years)

%Patients

2 41

22% Risk reductionRR 0.78 (0.70–0.86)

P = 0.001

3

40

20

30

0

50

0

12

4

10

01 3 4

14

0

Placebo

Perindopril 8 mg

Perindopril 8 mg

Time (years)

86

2

52

EUROPA

20% Risk reductionRR 0.80 (0.71–0.91)

P = 0.0003

Placebo

Quinapril 20 mg

Quinapril 20 mg

Time (years)1

4% Risk increaseRR 1.04 (0.89–1.22)

P = 0.6

10

2 3

QUIET

Time (years)

Trandolapril4 mg

Trandolapril4 mgPlacebo

30

20

10

15

5

1 2 3 4 5

25

06

%Patients

4% Risk reductionHR 0.96 (0.88–1.06)

P = 0.43

PEP: CV death, MI, strokePEP: CV death, MI, stroke PEP: CV death, MI, cardiac arrestPEP: CV death, MI, cardiac arrest

PEP: CV death, MI, revascularizationPEP: CV death, MI, revascularizationPEP: CV death, MI, car.arr,revasc. Rehosp for UAPEP: CV death, MI, car.arr,revasc. Rehosp for UA

IEC et maladie coronaire : quels résultats « durs » ?

Etude HOPEramipril

10 mg

n=4645/4652

EUROPAperindopril 8mg

n=6110/6108

PEACEtrandolapril

4 mg

n=4158/4132

Total

n=15791/15764

Mort 482/569

OR=0.84

375/420

OR=0.89

299/334

OR=0.89

1183/1350

OR=0.86

Mort CV 282/377

OR=0.74

215/249

OR=0.86

146/152

OR=0.95

655/791

OR=0.82

p<0.001

Infarctus 459/570

OR=0.80

295/378

OR=0.78

222/220

OR=1.00

1012/1208

OR=0.82

p<0.001

AVC 156/226

OR=0.68

98/102

OR=0.96

71/92

OR=0.76

325/420

OR=0.77

p<0.001

Pourquoi une différence entre les études HOPE et PEACE ?

HOPE N Engl J Med 2000;342:145

PEACE N Engl J Med 2004; 351:2058

Traitement médical du coronarien (2008)

Bêtabloqueurs (dose bêtabloquante)

Aspirine (75 mg aspirine ou clopidogrel)

Statines (pour abaisser LDL << 1g/L)

IEC (ramipril 10 mg / perindopril 8 mg)

Contrôle des facteurs de risque