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1

1

L’hypertension pulmonaire associée à la sclérodermie

S. Provencher, MD, M.Sc., FRCPC Groupe de recherche en hypertension pulmonaire Centre de recherche de l’Institut universitaire de

cardiologie et de pneumologie de Québec (Hôpital Laval)

17 septembre 2016

INSTITUT UNIVERSITAIRE DE CARDIOLOGIE ET DE PNEUMOLOGIE DE QUÉBEC

2

Objectifs 1.  Décrire ce qu’est l’hypertension pulmonaire 2.  Discuter des facteurs de risque de développer une

hypertension pulmonaire

3.  Revoir les développements des 2 dernières décennies en hypertension artérielle pulmonaire -  Dépistage -  Traitements et prise en charge des patients

4.  Discuter des traitements à venir et de l’importance de la recherche

5.  Répondre à vos questions

3

Qu’est-ce que l’hypertension pulmonaire?

4

Le rôle du poumon: oxygéner le sang

5

La circulation pulmonaire est comparable à un arbre

6

Droit

Qu’est-ce que l’hypertension pulmonaire?

á P

á P á P á P á P

á P

PAP moyenne > 25 mmHg

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2

7

Droit Gauche

Hypertension pulmonaire Classification diagnostique

á P

á P á P á P á P

á P

2 Problème du cœur gauche

3

Maladie pulmonaire

4 Embolies chroniques

8

Droit

Hypertension pulmonaire Classification diagnostique

1

Hypertension artérielle

pulmonaire (HTAP)

á P

á P á P á P á P

á P

9

HTAP: un rétrécissement progressif des petits vaisseaux pulmonaires

10

L’HTAP est plus qu’un simple spasme C’est un rétrécissement progressif des vaisseaux pulmonaire, similaire pour toutes les formes d’HTAP

Hypertrophie de la média

Épaississement Intima/adventitia

Lésions complexes

Sujet sain

11

Maladies respiratoires Cardiopathies

gauches

Autres Maladies emboliques

Hypertension pulmonaire Classification clinique

HTAP

12

Quels sont les facteurs de risque de l’HTAP?

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3

13

Hypertension pulmonaire Classification – Nice 2013

q  Idiopathique q  Héréditaire q  Drogues et toxines q  Associée à: - Sclérodermie

- Lupus / autres connectivites - VIH - Cirrhose / Hypertension portale - Malformation cardiaque

q  Maladie veino-occlusive

1. Hypertension artérielle pulmonaire

3. HTP due à maladie respiratoire

2. HTP due à maladie cardiaque

4. Thrombo-embolie chronique

5. HTP-mécanismes multiples

Simonneau G et al. J Am Coll Cardiol 2013 14

Conditions associées Fréquentes parmi les patients HTAP

HTAPH

MVO

HTAP-associée

HTAPi

Connectivites

Cardio congénitales

Drogues/ Rx

HTP portale

HIV Autres

Badesch D et al. Chest 2010;137;376-387

15

Hypertension artérielle pulmonaire Conditions associées au diagnostic q  Dans près de 50% des patients, l’HTAP est associée à

une condition concomitante

Connectivite

Hypertension portale

Cardiopathie congénitale

Infection VIH

26%

24%

24%

17%

10% Sclérodermie Autres

34%

Sclérodermie

Limitée 68%

Diffuse 32%

Humbert et al. Am J Respr Crit Care Med 2006;173:1023-1030 16

q  Population générale ≈ 20-55 / 1 000 000

q  Parent d’un cas index (forme familiale) ≈ 10 %

q  Connectivites -  Sclérodermie systémique 3-19 % -  Autres ≈ 1 %

q  Shunt cardiaque non corrigé 6-50%* q  Hypertension portal ≈ 1-2% q  Infection VIH ≈ 0.5 %

q  Exposition aux Fenfluramines ≈ 0.01 %

Hypertension artérielle pulmonaire Prévalence

*Cumulative prevalence Humbert et al. Am J Respr Crit Care Med 2006;173:1023-1030 Peacock et al. Eur Respir J 2007; 30: 1390–1395

17

HTAP associée aux connectivites Prévalence

Reference

Ungerer, 1983 Murata, 1992 Battle, 1996 Koh, 1996 MacGregor, 2001 Launay, 2001 Mukerjee, 2003 Wigley, 2005 Hachulla, 2005 Pan, 2000 Meune, 2012 Coglan, 2013

N

49 71 34

344 152 67

722 791 599 786 1165 466

CTD profile

dSSc/lSSc SSc/MCTD dSSc/lSSc dSSc/lSSc dSSc/lSSc

lSSc dSSc/lSSc SSc/MCTD dSSc/lSSc

SLE dSSc/lSSc dSSc/lSSc

PAH definition

RHC: mPAP > 20 mmHg ETT: VIT > 2,5 m/s

ETT: sPAP > 30 mmHg RHC: mPAP > 25 mmHg*

ETT: sPAP > 30 mmHg ETT: sPSP > 25 mmHg

RHC: mPAP > 25 mmHg ETT: sPAP > 40 mmHg RHC: mPAP > 25 mmHg

ETT RHC: mPAP > 25 mmHg

RHC: mPAP > 25 mmHg

PAH

16% 17% 35% 4,9% 13%

30.8% 12%

26.7% 7.9% 2.8% 3.6%

19.0% *ou ETT: sPAP > 35 mmHg 18

Facteurs de risque (parmi les patients sclérodermiques) q  Âge? Durée de la maladie? q  Diffuse ≈ limitée

q  Abaissement de la DLCO

q  Épanchement péricardique (échographie cardiaque)

q  Marqueurs auto-immuns

q  Élévation du BNP (prise de sang)

q  Nombres de télangiectasies?

q  Atteinte cutanée??

q  Sévérité du Raynaud/ulcères??

Denton CP et al. Eur Respir Rev 2011; 20: 122, 270–276

Message #1: L’HTAP est rare dans la population générale, sauf si présence de facteurs de risque: - Connectivite, VIH, cirrhose, cardiop. congénitale

Message #3: Il est impossible de prédire avec certitude qui développera une HTAP dans le futur

Message #2: La majorité des patients sclérodermiques ne développeront jamais d’HTAP

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4

19

Quels sont les symptômes de l’HTAP et comment fait-on le diagnostic?

20

Les conséquences sont similaires pour tous les types d’HTP

1.  Essoufflement / intolérance à l’effort

2.  Fatigue

3.  Œdème (enflure) des jambes ou ascite

4.  Douleurs thoraciques à l’effort

5.  Lipothymie (étourdissements à l’effort)

6.  Syncope (perte de conscience)

21

Présentation clinique Les signes « classiques » sont tardifs

100%

I/II III IV

22%

63%

15%

NYHA au diagnostic (HTAP)

Humbert et al. Am J Respr Crit Care Med 2006;173:1023-1030 Thenappan et al. Eur Respir J 2007; 30: 1103–1110 22 Adapté de McGoon M. et al. Chest 2004;126:14S-34S.

Algorithme diagnostique de l’HTAP

Suspecter le diagnostic

Sympt. compatibles

Risque/prédisposition

Examens suggestifs

Sympt. disproportionnés

Echocardiographie PAPs élevée

Cathétérisme cardiaque droit

23

Maladies respiratoires Cardiopathies

gauches

Autres Maladies emboliques

Hypertension pulmonaire Classification clinique

HTAP

24

Algorythme diagnostique de l’HTAP Exclusion des causes “secondaires”

Hypertension Pulmonaire

(PAPm > 25 mmHg)

O/N SaO2 Oxymétrie

TFRs RX/CT

V/Q scan Pulm angio

ETT/ETO Cath

HTAP Message #5: Un essoufflement ne doit pas rester inexpliqué, surtout si présence de facteur de risque

Message #4: Les manifestions cliniques de l’HTAP sont peu spécifiques: - Délais diagnostiques considérables

Message #6: L’échocardiographie est un outil efficace pour le dépistage de l’HTP - À utiliser/analyser en fonction du contexte clinique

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5

25

Traitements

26

On croyait au départ que l’HTAP était uniquement le résultat d’un spasme des vaisseaux pulmonaires

Vasoconstriction (spasme de vaisseaux) Années 80-90’

Seuls traitements disponibles à l’époque: •  Diltiazem (Cardizem, Tiazac) •  Amlodipine (Norvasc) •  Nifedipine (Adalat)

27

Hypertension artérielle pulmonaire Causes et traitements

Vasoconstriction (spasme des vaisseaux)

Dysfonction endothéliale (vasoconstriction / prolifération)

Années 80-90’

2000

Facteurs de risque (connectivites, …)

Génétique (BMPR2, ALK-1, ...)

28 Humbert M et al. NEJM 2004; 351:1425-36

Hypertension artérielle pulmonaire Traitements spécifiques

29

BCC

Oxygène Diurétiques Greffe

1980* 1990 2000 2010

Warfarin

Ambrisentan (Volibris)

Sitaxsentan (Thelin)* Sildenafil (Revatio/Viagra)

Bosentan (Tracleer)

.

Tadalafil (Adcirca)

.

Treprostinil (Remodulin)

Dates approximatives d’approbation par Santé Canada *Retiré du marché en 2011

Hypertension artérielle pulmonaire Approche thérapeutique

2020

Epoprostenol (Flolan)

Macitentan (Opsumit)

Riociguat (Adempas)

Epoprostenol (Caripul/Veletri)

Selexipag (Uptravi) 30

Efficacité démontrée des traitements vasoactifs q  Les traitements agissant sur la dysfonction endothéliale

améliorent: -  Paramètres au cathétérisme -  Tolérance à l’effort -  Qualité de vie -  Survie

q  La majorité des traitements ont peu/pas d’effets secondaires

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6

31

Rarement, des traitements complexes sont nécessaires

PgI2-epoprostenol (IV)

O

C O O H

O O H

Treprostinil (SC, IV)

O H O H

O

C O O H

32

Traitement de choix

•  Type d’hypertension pulmonaire •  Vasoréactivité (spasme) notée au cathétérisme •  Sévérité de la maladie

•  Préférences du patient •  Capacité du patient à « gérer » la médication •  Effets secondaires •  Réponse au traitement

•  Chaque patient est unique…

33

Sévérité de la maladie

q  Classe fonctionnelle (NYHA/WHO)

q  Capacité à l ’exercice (test de marche)

q  Echographie cardiaque (fonction cardiaque)

q  Certaines prises de sang (fonction cardiaque)

q  Cathétérisme cardiaque (fonction cardiaque)

34

Traitements disponibles Au Canada et ailleurs

Traitements Epoprostenol i.v. (Flolan) Bosentan (Tracleer) Treprostinil s.c. (Remodulin) Iloprost inhalé (Ventavis) Sildenafil (Revatio) Ambrisentan (Volibris) Treprostinil inhalé (Tyvaso) Tadalafil (Adcirca) Epoprostenol i.v. (Caripul) Macitentan (Opsumit) Riociguat (Adempas) Selexipag (Uptravi)

Canada X X X - X X - X X X X X

USA X X X X X X X X X X X X

Europe X X X X X X - X X X X X

1997 2001 2002 2004 2006 2008 2009 2010 2013 2013 2014 2016

35

q  28 patients avec connectivite sans traitement préalable -  LED (n= 13), MCTD (n= 8), SSc (n=6) et PAR (n=1)

q  HTAP modérée à sévère*

q  Traitement immunosuppresseur initial (seul) -  Prednisone - Cyclophosphamide 600 mg/m2 q 1 mois (≥3 mois)

q  8 patients étaient « répondeurs » à long terme** -  LED 5/13 (38%) -  MCTD 3/8 (38%)

* PAPm 50 ± 13 mmHg, IC 2.7 ± 0.7 l.min-1.m2, PVRi 20 ± 7 WU.m-2 ** NYHA I/II et amélioration hémodynamique persistante à 1 an

Sanchez O. et al. Chest 2006; 130:182–189

36

Pronostic et perspectives

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7

37

Changements de cause de mortalité au fil du temps

Steen V. Ann Rheum Dis 2007; 66:940-4.

Fréq

uenc

e (%

)

0

10

20

30

40

50

1972-1976 1977-1981 1982-1986 1987-1991 1992-1996 1997-2001

Crise rénale sclérodermique HTAP Fibrose pulmonaire

p < 0.0001

p < 0.05 p < 0.0001

38

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 Ans

Sur

vie

cum

ulat

ive

(%) Survie attendue depuis

les années 2000

Survie espérée avant 1995

2006; 27(5):589-95

Les traitements récents ont amélioré considérablement la survie

Provencher S et al. Eur Heart J 2006

Les patients peuvent maintenant espérer vivre très longtemps

Message #7: Les traitements spécifiques actuels améliorent la survie et la capacité à l’exercice des patients HTAP - Ces améliorations demeurent insuffisantes

39

Stratégies thérapeutiques futures

q  La survie à long terme et la qualité de vie sont toujours à améliorer: •  L’algorithme de traitement est appelé à se modifier

Combinaison

Nouvelles molécules Thérapie génique?

Dépistage et traitement précoces

Thérapies alternatives 40

Dépistage… mais comment?

1.  Échocardiographie? 2.  ECG? 3.  Tests de fonction respiratoire? 4.  RX poumons? 5.  PaO2? 6.  BNP / NTproBNP? 7.  Capillaroscopie? 8.  Durée de la maladie? 9.  Critères composites (ex. échelle de Cochin)?

Gladue H et al. Seminars in Arthritis and Rheumatism 2014 Feb;43(4):536-41

41

Rôle du dépistage systématique Recommendations actuelles q  Échographie cardiaque et tests de fonction respiratoire

annuellement (dépistage) -  Sclérodermique -  SSc-spectrum patients

Khanna D. et al. Arthritis&Rheumatism 2013

q  Cathétérisme cardiaque droit -  Si moindre doute sur une

HTP possible

42

Amélioration du pronostic Diagnostic précoce

Examens anormaux Dépistage Symptômes

Echographie cardiaque

Suspicion HTP

Adapté de Hachulla E et al. Arthritis Rhumatol 2005;52(12):3792–3800.

Douteux ou symptômes discordants

Anormal

Cathétérisme cardiaque droit

Aucun symptôme suggestif

Examen normal

Aucun autre examen

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8

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Hachulla E. et al. Arthritis Rheum 2009; 60(6):1831–1839

q  >80% des cathétérismes effectués étaient anormaux q  Cas incidents d’HTAP étaient tous symptomatiques

Message #8: Aucun algorithme de dépistage n’est infaillible

Message #10: Importance du « dépistage clinique »

Message #9: Échocardiographie seule est insuffisante chez SSc à haut risque

44

Vasoconstriction

Dysfonction endothéliale (vasoconstriction ⇒ prolifération)

Années 80-90’

2000’

Prolifération/ anti-apoptotose

Dégénérescence vasculaire

Inflammation 2010’

Hypertension artérielle pulmonaire Nouveaux modèles pathogéniques

45

Perspectives thérapeutiques q  Traitements anti-prolifératifs

-  Imatinib, inhibiteurs PARP1 et autres

q  Traitements anti-inflammatoires -  Rituximab (HTAP-SSc, phase 2 en cours)

q  Traitement de la dysfonction musculaire associée -  Réadaptation pulmonaire -  Bardoxolone (phase 2 en cours)

q  Cellules progénitrices (phase 2 à venir)

q …

46

Un aperçu de la recherche en hypertension pulmonaire

Chaque page dénombre 20 articles/études sur le sujet

Chaque article décrit les résultats d’expériences (cellules, rats ou humains) visant à améliorer nos connaissances et ultimement les traitements de l’HTAP

q  Pubmed est un outil servant à retracer les articles scientifiques publiés dans le monde sur un sujet donné au cours des 70 dernières années

47

Développements exceptionnels… pour une maladie orpheline!

1940-50 1951-60

1961-70 1971-80

1981-90

1991-2000

2001-10

28

52258 en 2016

573 2941 6405

12178

20862

35318

Pub

licat

ions

(n, P

ubm

ed)

2010-20

35 000

30 000

25 000

20 000

15 000

10 000

5 000

45 000

40 000

50 000 Nombre d’études scientifiques sur l’HTP: augmente de façon exponentielle depuis 2 décennies

= Intérêt exceptionnel pour la recherche en HTP

48

Conclusions q  HTAP: une complication « fréquente » des connectivites

-  SSc > Connectivites mixtes > autres -  La plupart des patients sclérodermiques ne

développeront jamais une HTAP

q  Le dépistage permet un diagnostic plus précoce -  Mais demeure insuffisant (attention aux symptômes!)

q  Les traitements actuels améliorent la plupart des patients porteurs d’HTAP (qualité de vie, survie, etc.)

q  Défis à court/moyen terme: 1.  Développement de biomarqueurs précoces 2.  Approches thérapeutiques et cibles nouvelles

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9

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Ressources q  PHA Canada (www.phacanada.ca)

q  HTAPQ (www.htapquebec.ca)

q  Living with PH (www.livingwithph.ca)

q  Groupe de Recherche en Hypertension Pulmonaire (www.hypertensionarteriellepulmonaire.ca)