Le secnidazole, un nouveau 5-nitro-imidazolÃ©

177

Une molécule de A à Z

Le secnidazole, un nouveau 5-nitro-imidazolé

J. Acar(1), O. Petitjean(2), L. Dubreuil(3)

(1) Hôpital Saint-Joseph, 185 rue Raymond Losserand, 75674 Paris Cedex 14.(2) Hôpital Avicenne, 125 rue Stalingrad, 93000 Bobigny.(3) Faculté de pharmacie de Lille, BP83, 59006 Lille cedex.Correspondance : L. DUBREUIL, voir adresse ci-dessus.

■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■Résumé/Abstract

Le secnidazole, un nouveau 5-nitro-imidazoléJ. Acar, O. Petitjean, L. Dubreuil

Le secnidazole est un nouveau 5 nitro-imidazolé possédant une activité antimicrobienne poly-valente, agissant à la fois comme antiparasitaire et antibactérien. Le secnidazole est employédans les infections génitales à Trichomonas vaginalis, l’amibiase et la Giardiase. Le secnidazolepossède une excellente activité sur les anaérobies, superposable à celle du métronidazole. Il estégalement actif sur des bactéries incurvées telles que Helicobacter pylori. Sur le plan pharmaco-cinétique, le secnidazole se caractérise par une demi-vie longue. Cela permet un traitement pardose unique de 2 g dans l’infection uro-génitale à Trichomonas vaginalis et la giardiase. Il en estde même pour la vaginose bactérienne. La tolérance est bonne et liée à la prise unique de sec-nidazole.

Mots-clés : Secnidazole, amibiase, giardase, vaginose, trichomonas.

Secnidazole, a new 5-nitro-imidazoleJ. Acar, O. Petitjean, L. Dubreuil

Secnidazole is a new 5-nitro-imidazole demonstrating good antimicrobial activity against par-asites and some bacteria. Secnidazole is widely used in the treatment of amoebiasis, giardiasisand genital infections due to Trichomonas vaginalis. Secnidazole demonstrates excellent activityagainst anaerobic bacteria similar to that of metronidazole. The antibacterial activity includessome curved bacteria such as Helicobacter pylori. The long half-life of secnidazole allows thetreatment of vaginal trichomoniasis and giardiasis by a 2 g single dose. The same 2 g treatmentapplies to bacterial vaginosis. Tolerance is good in relation with single dose treatment.

Key words: Secnidazole, amibiasis, giardasis, vaginosis-trichomonas.

Antibiotiques 2005 ; 7 : 177-182 © Masson, Paris, 2005

Les 5-nitro-imidazolés ont pour chef defile le métronidazole, utilisé en théra-peutique dès 1960 pour ses qualitésanti-parasitaires. C’est plus tard quel’activité antibactérienne sur les anaéro-bies sera découverte et ouvrira la voieaux indications thérapeutiques bienconnues du métronidazole [1, 2]. Aupa-ravant d’autres molécules appartenant àla même famille avaient été mises aupoint ; parmi elles l’ornidazole, le tini-dazole, et aujourd’hui le secnidazolesont actuellement utilisés en France

Le secnidazole répond à la formulesuivante :

C’est par substitution de la chaîne en 1que les différents anti-microbiens decette famille se distinguent entre eux.

Le secnidazole fut initialement déve-loppé par le même laboratoire en mêmetemps que le métronidazole, chef de filedes nitro-imidazolés, ce qui a entravé laprogression du secnidazole. Aujourd’hui,une nouvelle présentation du secnida-zole, avec une galénique originale (labo-ratoire IPRAD), une excellente toléranceet l’avantage d’une prise unique quoti-dienne ont permis sa mise sur le marché.Le produit commercialisé sous le nom deSecnol® se présente en micro-granulesconditionnés en sachets et administréspar voie orale. Les indications suivan-tes ont été développées :

Introduction

CH2CHOHCH3

O2N N CH3

N

Secnidazole

1

178

Le secnidazole un nouveau 5-nitro-imidazolé J. Acar et al.

— uréthrites et vaginites à Trichomo-nas vaginalis ;

— amibiase intestinale ;— amibiase hépatique ;— giardiase.

L’objet de cette revue générale est defaire le point sur les études d’activité invitro et en clinique, de pharmacodyna-mie et de tolérance.

L’activité antiparasitaire de ce produitvise comme les autres nitro-5 imidazo-lés principalement :

— Entamoeba histolytica ;— Trichomonas vaginalis ;— Trichomonas fetus ;— Giardia intestinalis.

L’activité antiparasitaire s’étend à unmoindre degré vers d’autres espècesd’amibes et éventuellement d’helmin-thes (oxyures par exemple).

Les mesures publiées d’activité antipa-rasitaire varient avec les techniques deculture du parasite ou de son maintienen vie ; ainsi pour Trichomonas vaginalisles CMI publiées varient de 0,2 mg/L à6 mg/L [3-5]). En fait les activités amoe-bicides, trichomonacides et giardicides

L’activité antimicrobienne

Tableau 1Activités comparées du secnidazole et de 2 autres antibiotiques sur 232 anaérobies à Gram négatif.Comparative activities of secnidazole and two other antibiotics against 232 Gram-negativeanaerobes.

CMI (mg/L)

Micro-organismes (nombre) et antibiotique Écart 50 % 90 %

Bacteroides fragilis (68)

Amoxicilline + acide clavulaniqueMétronidazoleSecnidazole

≤ 0,06-64≤ 0,06-640,125-16

0,12511

0,548

Bacteroides thetaiotaomicron (18)


≤ 0,06-64≤ 0,25-4

0,5-8

0,1250,51

0,522

Autres Bacteroides groupe fragilis (37)


≤ 0,06-16≤ 0,06-40,125-8

0,511

412

Bacteroides spp (3)


≤ 0,06≤ 0,06-0,50,125-0,25

* *

Prevotella spp (24)


≤ 0,06-> 0,125≤ 0,06-16≤ 0,06-64

≤ 0,06≤ 0,060,25

≤ 0,0621

Porphyromonas spp (12)


≤ 0,06-0,125≤ 0,06-2≤ 0,06-8

≤ 0,060,25

0,125

≤ 0,060,51

Fusobacterium spp (51)


≤ 0,06-32≤ 0,06-4≤ 0,06-16

≤ 0,06≤ 0,060,125

≤ 0,0621

Veillonella spp (19)


≤ 0,06-2≤ 0,06-> 64≤ 0,06-64

≤ 0,0611

0,514

* Nombre de souches insuffisant pour le calcul des CMI 50 et des CMI 90.

ont été établies sur des modèles ani-maux utilisant le rat, le hamster, et lasouris. Benazet et Guillaume ont tra-vaillé sur les modèles animaux maisaussi sur l’infection spontanée de la sou-ris par Giardia muris.

L’activité anti-bactérienne du métro-nidazole découverte fortuitement parson effet clinique dans les infectionsdentaires a enrichi dans la fin des années60 l’arsenal thérapeutique des infectionsà bactéries anaérobies [6].

Un travail récent [7] fait le point surl’activité comparée du métronidazole etcelle du secnidazole sur 372 isolats clo-niques appartenant à 4 groupes d’anaé-robies. Les résultats de cette étude por-tant sur 372 souches réparties parmi lesprincipales espèces d’anaérobies strictessont résumés dans les tableaux 1 et 2 etle tableau 3 résume les 2 précédents.

En dehors de la résistance naturelledes propionibactéries, des Actinomyceset des Bifidium spp, les nitro-imidazolésont une grande activité sur l’ensembledes anaérobies, et l’activité anti-anaéro-bie du secnidazole est comparable àcelle observée pour le métronidazole.

Leur activité s’étend aussi vers les bac-téries incurvées (Helicobacter, Campylo-bacter, Arcobacter) et les spirochétales,mais sur ces espèces les études sont par-cellaires, exception faite pour les tra-vaux sur Helicobacter pylori.

Les 5-nitro imidazolés pénètrent pardiffusion dans les micro-organismes oùils sont activés par réduction du groupenitro-5. Dans les parasites, cette réduc-tion se fait par la voie pyruvate-ferredo-xine, et en bloque les fonctions. Les or-ganismes aérobies ont un potentielredox supérieur et ne sont pas sensiblesau blocage de la ferredoxine.

La résistance acquise aux nitro-5 imi-dazolés reste rare. Elle est croisée pourles produits de cette classe. Elle a été dé-crite chez les trichomonas où elle est es-timée entre 2 et 5 p. cent [3] ; elle sur-vient chez Bacteroides du groupe fragilis,bien qu’exceptionnelle. L’altération oula multiplication d’un des gènes « nim »en est responsable. Cette résistance peutêtre plasmidique [8].

Le mécanisme d’action

ANTIBIOTIQUES, 2005 ; 7 : 177-182© MASSON, PARIS, 2005

179


Les études in vivo chez l ’animaldémontrent une efficacité du secnida-zole comparable à celle du métronida-zole.

L’activité sur l’amibiase intestinale duraton a été déterminée après inoculationintra-coecale d’une culture d’E. histoly-tica (environ 3 x 105 amibes par ani-mal) : dans ce modèle le secnidazole aété jugé deux fois plus actif que le mé-tronidazole. Sur l’amibiase hépatique duhamster, le rapport de 2 se confirme ; laDL 50 du secnidazole est de 14 mg/kg/jalors que celle du métronidazole est de26 mg/kg/j.

Sur Trichomonas vaginalis et sur Tri-chomonas fetus chez la souris, le secni-dazole et le métronidazole démon-trent des activités trichomonacideségales.

L’effet thérapeutique est similaire chezles souris naturellement infectées parGiardia muris [2, 5].

Administré par voie orale à la dose de2 g en une seule prise chez six sujets vo-lontaires, le secnidazole démontre lescaractéristiques pharmacocinétiques dé-taillés ci-dessous [9].

La courbe moyenne des taux plasmati-ques est présentée sur la figure 1.

La concentration plasmatique maximale(Cmax) moyenne est de 43,9 mg/L, leTmax est de 5 h et l’aire sous la courbe ex-trapolée : 1 326 h. mg.10-1. La demi-vie dusecnidazole est évaluée à 25 h ; il s’agitd’une caractéristique majeure comparéeau deux autres produits de la même classeet spécialement au métronidazole dont lademi-vie est de 8 h.

Avec une liaison plasmatique faible(15 %), la diffusion du secnidazole estrapide dans l’ensemble de l’organisme,

Tableau 2Activités comparées du secnidazole et de 2 autres antibiotiques sur 140 anaérobies à Grampositif.Comparative activities of secnidazole and two other antibiotics against 140 Gram-positiveanaerobes.

CMI (mg/L)

Micro-organismes (nombre) et antibiotique Écart 50 % 90 %

C. difficile (10)


0,25-10,06-20,25-4

0,524

124

C. perfringens (15)


≤ 0,06-0,50,25-20,5-2

≤ 0,0612

≤ 0,0612

Autres Clostridium (20)

Amoxicilline+acide clavulaniqueMétronidazoleSecnidazole

≤ 0,06-1≤ 0,06-4≤ 0,06-2

0,250,250,25

0,522

Propionibacterium acnes (16)


≤ 0,06-0,58-64

8-> 64

≤ 0,063264

0,125> 64> 64

Bacilles à Gram + non sporulés (17)


≤ 0,06-4≤ 0,06-64

≤ 0,06-> 64

≤ 0,0621

0,12516

> 64

Cocci à gram + (62)


≤ 0,06-4≤ 0,06-64

≤ 0,06-> 64

≤ 0,060,250,25

0,2522

Pharmacocinétiquedu secnidazole

le système nerveux central et les mu-queuses avec leurs sécrétions, et les tauxextra-vasculaires et tissulaires sont voi-sins des taux sanguins [10, 11].

L’élimination du secnidazole est uri-naire à 25 % de la dose ingérée, sousforme de secnidazole et de son métabo-lite oxydé.

Les concentrations hépato-biliairessont élevées, les métabolites oxydés etglycuro-conjugués accompagnent le sec-nidazole dans l’élimination biliaire [12].

INDICATION DU SECNIDAZOLE DANS LES PARASITOSES GÉNITALES ET INTESTINALES

Les études cliniques ont établi l’activitédu produit dans l’amibiase intestinale ethépatique [13-18], le trichomonas [19-21], et la giardiase [14, 22, 23].

L’infection uro-génitale à Trichomonasvaginalis a fait l’objet d’études en Franceet à l’étranger, rapportant des résultats de92 à 100 % d’éradication de Trichomonaset de guérison clinique [24, 25]. La doseunique de 2 g a été comparée à 4 jours detraitement à la dose de 1 g, sans différencesignificative. Les études cliniques princi-pales sont résumées au tableau 4.

AMIBIASE

L’amibiase intestinale symptomatiqueaiguë répond par l’éradication du para-site dans 95 à 100 % des cas après priseunique de 2 g [26-30]. Un résumé desprincipales études cliniques dans l’ami-biase intestinales figure au tableau 5.

L’amibiase hépatique moins étudiéerépond à 5 à 7 jours de traitement, à ladose de 2 g par jour.

GIARDIASE

La giardiase aussi bien chez l’adulte quechez l’enfant répond à près de 100 % descas à la dose unique de 2 g chez l’adulteet 30 mg/kg chez l’enfant [31, 32].

L’INDICATION DU SECNIDAZOLE DANS LE TRAITEMENT DES VAGINOSES BACTÉRIENNES

Elle n’est ni reconnue ni documentéedans les études françaises. Il existe toute-

Les études cliniques

180


Tableau 3Résumé des tableaux 1 et 2 (372 souches).Summary of tables 1 and 2 (372 strains).

CMI (mg/L)

Micro-organisme (nombre) et antibiotique Écart 50 % 90 %

Ensemble des anaérobies à Gram- (232)


≤ 0,06-> 064≤ 0,06-> 64≤ 0,06-64

≤ 0,060,51

0,524

Ensemble des anaérobies à Gram+ (140)


≤ 0,06-40,125-64

≤ 0,06-> 64

≤ 0,060,50,5

0,51664

Ensemble des anaérobies (372)


≤ 0,06-> 64≤ 0,06-64

≤ 0,06-> 64

≤ 0,060,50,5

0,548

FIG. 1. — Concentrations moyennes sériques du secnidazole micro-granules. Après prise d’unedose de 2 g de secnidazole.

FIG. 1. — Mean serum concentrations of secnidazole with a single dose of 2 g of secnidazolemicro-granules.

SECNIDAZOLEMEAN

CO

NC

EN

TR

ATIO

N (

MG

/L)

TIME (h)

45

40

35

30

25

20

15

10

5

00 10 20 30

Tableau 4Efficacité clinique du secnidazole dans la trichomonase.Clinical efficacy of secnidazole in trichomonasis.

Auteur Réf Nbde malades

Posologie(g/jour)

Résultat (% éradication de Trichomonas)

Bravo et al. (1978) 24 49 2 100

Machado et al. (1989) 19 111 2 100

Piato et al. (1977) 25 50 2 94

Rocha et al. (1977) 20 50 2 96

Siboulet et al. (1977) 21 104 2 95

fois des études [33-36] effectuées àl’étranger, dont une en double aveugle,démontrant l’efficacité de 2 g de secnida-zole en dose unique comparativement autinidazole en dose unique et au métroni-dazole administré pendant 7 jours. Lestaux de guérison de 81,5 % pour le secni-dazole étaient comparables au taux de78,5 % pour le tinidazole pour l’étudecontrôlée en double aveugle. Dans lesautres études des taux de guérison de90,8 %, 80 % et 93,1 % étaient similairesaux produits de contrôle, le métronida-z o le .

La tolérance du secnidazole dans l’ensem-ble des études cliniques est considéréecomme bonne. La brièveté du traitementexplique sans doute l’absence d’incidentsmajeurs nécessitant l’arrêt thérapeutique.Dans 5 à 20 pour cent de cas selon les étu-des, un effet indésirable gastro-intestinalest rapporté, surtout nausées, anorexie,épigastralgie, sensation de vertige, goûtmétallique. L’allergie aux nitro-5-imida-zolés est croisée et contre-indique l’usagede ces produits [25-37].

L’effet antabuse des imidazoléscontre-indique évidemment les bois-sons alcoolisées ainsi que l’association àun traitement par disulfiram pouvantoccasionner bouffées délirantes et étatconfusionnel.

L’activité des anticoagulants adminis-trés par voie orale est augmentée par les5-nitro imidazolés. Un contrôle accrudes tests de coagulation et une adapta-tion du traitement est de bonne règle.

La place du secnidazole dans le traite-ment des infections digestives à proto-zoaire (amibes, Giardia) et des infec-tions uro-génitales à Trichomonas estclairement définie par sa pharmacociné-tique. Si l’activité in vitro du secnidazoleest équivalente à celle du métronidazole,la pharmacocinétique elle, est bien diffé-rente.

La longue durée de la demi-vie estdoublée d’une distribution tissulairequasi libre assurant des taux équivalentsaux taux sériques dans les différents sec-teurs de l’organisme.

La tolérance

Conclusion

ANTIBIOTIQUES, 2005 ; 7 : 177-182© MASSON, PARIS, 2005

181


Après une dose unique, la persistancedes taux efficaces sur Trichomonas ex-cède les cinq jours.

La dose unique à effet prolongé ac-croît l’adhésion du patient au traite-ment et réduit remarquablement les ef-fets indésirables. Il faut enfin ajouterl’avantage thérapeutique et écologiquedes traitements fortement dosés, enprise unique.

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Références

Tableau 5Efficacité clinique du secnidazole dans les amibiases intestinales aiguës.Clinical efficacy of secnidazole in acute intestinal amibiasis.

Auteur Réf Nb de malades

Posologie(g/jour)

Durée(jours)

Résultat(% guérison)

Cesari et al. (1982) 28 168 1,52,0

3 (122)*1 (46)

96

Nguemby et al. (1982) 20 21 2 1 100

Soedin et al. (1985)étude controlée

17 40 2 1 100

Sinvhaji et al. (1986) 32 28 30 mg/kg 1 96

Latonio et al. (1988) 22 50 2 1 96

Abreu et al. (1989)étude contrôlée

1 45 2 100

Soedin et al. (1989) 18 60 2 1 100

*() Nombre de patients traités.

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Le secnidazole, un nouveau 5-nitro-imidazolÃ©