Les anesthésiques halogénés protègent-ils contre les lésions myocardiques d'ischémie et de reperfusion ?

© Masson, Paris. MISE Ann Fr Anesth Reanim, 13: 690-698, 1994 AU POINT

Les anesth siques halogdnds prot gent-ils contre les I sions myocardiques d'isch mie et de reperfusion ?

Do halogenated anaesthetics protect from ischaemia and reperfusion related myocardial lesions ?

N. LOUVIER, J.P. LAN(~ON D~partement d'Anesthesie- Reanimation, H6pital du Bocage, 21000 Dijon

R#SUME : La s6quence isch6mie/reperfusion myocardique s'accompagne de 16sions cellulaires sp6cifiques qui peuvent ~tre irr6versibles. La surcharge intracellulaire en calcium est l'un des principaux 616ments responsables de la survenue de ces 16sions. I1 a 6t6 montr6 que les inhibiteurs des canaux calciques prot6gent de l'apparition d'un certain nombre de ces 16sions_ Les anesth6siques halog6n6s se comportent en partie comme des inhibiteurs des canaux calciques. Ils pourraient donc agir comme des protecteurs myocardiques. L'objectif de cette 6tude est de faire le point sur les donn6es de la litt6rature concernant la protection exerc6e sur la cellule myocardique contre les 16sions d'isch6mie/reperfusion par l'halothane, l'enflurane et l'isoflurane. Un effet b6n6fique des anesth6siques halog6n~s sur le coeur isch6mique a 6t6 mis en 6vidence par un grand hombre d'6tudes. IIs peuvent diminuer la s6v6rit6 de l'isch6mie, ils diminuent la survenue de troubles du rythme ~ la reperfusion, ils amdliorent la r6cup6ration de la contractilit6 myocardique a la reperfusion, ils pr6servent les r6serves 6nerg6tiques du myocarde et prot~gent contre les dommages induits par les radicaux libres. Quelques travaux, cependant, n'accordent pas de propri6t6s protectrices eontre l'ischdmie myocardique aux anesth6siques halog6n6s. La grande variabilit6 des protocoles exp6rimentaux peut expliquer ces apparentes contradictions. En outre, l'halothane et l'enflurane semblent poss6der des propri6t6s protectrices contre l'iseh6mie myocardique plus importantes que l'isoflurane. Cette action b6n6fique plus importante de l'halothane et de l'enflurane ne peut 6tre uniquement attribu6e a leurs effets sur la fonction cardiovasculaire et les mouvements calciques, mais s'expliquerait surtout par une activit6 sp6cifique sur la cellule myocardique, en particulier sur les radicaux libres. Dans les 6tudes cliniques r6alis6es jusqu'alors, un grand hombre de facteurs autres qu'anesth6siques interviennent darts la survenue d'une isch6mie.

Mots-cl6s : ANESTH[ESIQUES ( V O L A T I L S ) ; A N T A L G I Q U E S ; C(EUR : insuffisance coronarienne.

SOMMAIRE

1. Cons6quences de l'isch6mie/reperfusion

2. Effet protecteur myocardique des anesth6siques halog6n6s 2.1. Effets b6n6fiques des anesthdsiques halog6n6s sur le coeur

isch6mique 2.2. Pourquoi les r6sultats sont-ils contradictoires ? 2.3 Difficult6s de comparaison des diff6rents travaux

3. Comparaison de l'effet protecteur myocardique de l'halothane, de l'enflurane et de l'isoflurane 3.1. Halothane et enflurane : meilleurs protecteurs myocardi-

ques que l'isoflurane

3.2. Effets des anesth6siques halog6nds sur la fonction cardiovasculaire

3.3. Anesth6siques halog6n6s et m6tabolisme calcique 3.4. Anesth6siques halog6n6s et radicaux libres 3.5. Anesthdsiques halog6n6s et r6serves 6nerg6tiques

4. Influence des anesth6siques halog6n6s sur le risque isch6mique en clinique

Conclusion

Regu le 30 janvier 1994, accept6 apr~s r6vision le 21 juin 1994. Tir6s a part : J.P. Lanqon

ANESTHI~SIQUES HALOGC:NI~S ET ISCHI~MIE MYOCARDIQUE 691

INTRODUCTION

La sequence ischEmie/reperfusion myocardique est responsable de lesions cellulaires qui peuvent 6tre irrEversibles. L'objectif de la protection myocardique contre l'ischEmie est de sauver les cel- lules ischEmiques mais encore viables et/ou de prEvenir les lesions dues ~ la reperfusion. En effet, celle-ci se r6vEle diffErente d'un simple retour h l'6tat initial et peut s'accompagner d'EvE- nements spEcifiques dElEt~res [30].

De nombreuses Etudes ont 6t6 r6alisEes pour 6valuer l'effet protecteur des anesthEsiques halo- gEnEs vis-a-vis de l'ischEmie myocardique. Les rEsultats ne sont pas toujours concordants. L'objectif de ce travail est de faire le point sur les donnEes de la litt6rature.concernant la protection exercEe sur le myocarde par l'halothane, l'isoflurane et l'enflurane contre les lesions d'ischEmie/ reperfusion.

1. CONSI~QUENCES DE L'ISCHI=MIE/REPERFUSION

En situation d'ischEmie, le mEtabolisme oxydatif de la cellule myocardique diminue, ainsi que la production aErobie d'ATP. Le mEtabolisme s'oriente vers l'utilisation des voies anaErobies, conduisant h l'accumulation des mEtabolites toxi- ques ~l l'intErieur de la cellule, en particulier celle de lactate. L'acidose tissulaire et la diminution de la synth~se d'ATP qui en rEsultent vont augmenter la permEabilitE membranaire et dEtEriorer les transports actifs transmembranaires. Les consE- quences immEdiates sont la perturbation des ph6- nom~nes 61ectriques avec risque d'arythmies et la diminution de la relaxation et de la contractilit6 myocardiques.

L'ischEmie myocardique s'accompagne 6gale- ment d'une ElEvation du calcium ionis6 cytosoli- que. Cette 616vation se trouve brutalement aggra- vEe ~ la reperfusion, du fait d'un afflux massif de calcium en provenance du compartiment extracel- lulaire, ~ la faveur des lesions membranaires. Cette surcharge en calcium est l'un des principaux 6vEnements responsables des 16sions survenant h la reperfusion.

En outre, la rEoxygEnation d'un organe ischEmi- que entra~ne une production explosive de radicaux libres. Leur cible Elective est constitu6e par les lipides des membranes. La propagation des rEac- tions d'oxydation peut donc conduire h la destruc- tion de ces membranes.

Les antagonistes calciques prot~gent de l'apparition d'un certain nombre de ces lesions d'ischEmie/ reperfusion [7, 44]. Les anesthEsiques halogEnEs diminuent l'entrEe intracellulaire de calcium par les canaux calciques lents et se comportent donc, au moins en partie, comme des antagonistes calciques [27]. Ils diminueraient aussi la quantitE de

calcium present dans le rEticulum sarcoplasmique, entra~nant ainsi une r6duction du calcium libErE au moment de la contraction et par consequent une baisse de la contractilitE. Ils pourraient 6galement agir sur d'autres canaux ioniques, en particulier potassiques [9]. Par ces propri6tEs, ils pourraient prEvenir un certain nombre des effets dElEt~res dus ~ la surcharge calcique au cours de la sequence ischEmie/reperfusion.

Par leur effet dEpresseur myocardique, les anes- thEsiques halogEnEs diminuent le travail cardiaque et la consommation d'oxyg~ne sur organe isolE. Ils pourraient 6galement inhiber la production de radicaux libres [28] et prot6ger des dommages induits par ceux-ci [42]. Enfin, les anesthEsiques halog6nEs prEserveraient l'utilisation des compos6s

haute Energie intracellulaire [10,32]. Pour toutes ces raisons, ils peuvent donc 6tre considEr6s comme des produits protecteurs myocardiques.

2. EFFET PROTECTEUR MYOCARDIQUE DES ANESTHESIQUES HALOGENI~S

2.1. Effets benefiques des anesthesiques halog~n~s sur le ceur isch6mique (tableau I)

L'existence de propriEtEs protectrices des anes- thEsiques halogEnEs contre l'ischEmie myocardique a EtE mise en Evidence h de nombreuses reprises. Les travaux les plus anciens [4] ont commence par Etudier le sus-dEcalage du segment ST apr~s occlusion d'une art~re coronaire chez le chien, lors et en dehors de l'administration d'halothane, l'importance de l'61Evation du segment ST Etant liEe a la sEvEritE des lesions cellulaires. Pendant l'administration d'halothane ~ la concentration inspirEe de 0,75 vol %, le sus-dEcalage du segment ST est significativement plus faible qu'en l'absence d'halothane. Cet agent diminuerait donc la sEvEritE de l'ischEmie.

Par la suite, d'autres auteurs [12] ont Egalement montrE un effet bEnEfique de l'halothane sur l'ischEmie myocardique. Cet anesthEsique adminis- trE une heure apr~s le debut de l'occlusion coronarienne pendant 12 h chez le chien entier diminue de 35 % la taille de l'infarctus, par rapport au groupe tEmoin n'ayant pas re~u d'halothane. Le mEme protocole experimental rEalis6 plus tard avec de l'isoflurane montre Egalement une diminution de la taille de l'infarctus par rapport au groupe contrEle [13].

L'isoflurane amEliore aussi la tolerance ~ l'ischE- mie induite par accElEration du rythme cardiaque. Sous isoflurane, il faut une frEquence cardiaque plus 61ev6e pour voir apparaitre les premiers signes d'isch6mie, apprEciEs par l'augmentation de la pression capillaire pulmonaire et le sus-dEcalage du segment ST [43].

L'action des anesthEsiques halogEnEs sur les troubles du rythme cardiaque ~t la reperfusion et

692 N. LOUVIER, J.P. LAN(~ON

Tableau I. - - Principaux travaux rnontrant les effets benefiques des anesthesiques halogenes sur le c~ur ischemique.

Auteurs Protocole Evaluation Anesth6sique Temps Effet observ6 ann6es d'6tude de I'isch6mie halog6n6 d'administration

et r6f6rences (vol. %)

BLAND et LOWENSTEIN, Chien entier, ligature Sus-d6calage du Halothane 0,75 Pendant et apr~s Diminution de 1976 [4] d'une coronaire segment ST l'isch6mie I'importance du

sus-d6ealagc

DAVIS et coll., Chien entier, ligature Mesure de la taille de Halothane 0,5 et I Pendant 12 h apr~s la Diminution de la taille de 1983 [12] d'une coronaire l'infarctus 24 h apr~s ligature l'infarctus de 35 %

la ligature

JANe et coll., Rat entier, ligature d'une Segment ST, troubles Halothane 0,25 h 2 30 rain avant et 4 h apr~s Diminution du sus- 1983 [20] coronaire du rythme, mortalit6 Enflurane 0,5 la ligature d6calage, des arythmies

et de la mortalit6

FREEDMAN et coil., Caput isol6 de rat Pic de pression systolique, Enflurane 2 10 rain avant Meilleure r6cup6ration de 1985 [15] dP/dt la eontractilit6

myocardique

TA.~now et coll., Chez rhomme, iseh6mie Sus-d6calage Isoflurane 0,5 Pendant I'isch6mie Retard d'apparition 1986 [43] induite par l'augmentation du segment ST du sus-dfcalage

de la fr6quence cardiaque

WARLTIER et coll., Chien entier, occlusion dP/dt Halothane 2 Soit avant l'isch6mie, soit Meilleure rfcup6ration de 1988 [46] coronarienne de 15 rain lsoflurane 2 avant et pendant I'isch6mie la contractilit6

DAvis et S1DI, Chien entier, ligature Taille de l'infaretus h 24 h Isoflurane I Pendant 12 h apr~s la Diminution de la taille 1989 [13] d'une eoronaire ligature de l'infarctus

STANLEY et coll., Muscle papiUaire de c~ur Temps de contracture Halothane 0,5 et 1 Avant et pendant l'anoxie Diminution du temps 1989 [40] de chat, anoxie de 30 rain post-isch6mique de eontracture

BOBAN et coll., Caeur isol6 de pore, Contractilit6, troubles lsoflurane 1,25 Avant, pendant et apr~s Meilleure r6eupdration 1990 [5] hypoperfusion globale du rythme cardiaque l'isch6mie de la contractilit6,

diminution des troubles du rythme cardiaque

BUIJOBASlC et coll., Cmur isol6 de pore, Contractilit6, troubles Halothane 0,74 et 1,65 Avant, pendant et apr~s Meilleure contractilit6, 1992 [8] hypoperfusion globale du rythme cardiaque I'isch6mie diminution des troubles du

rythme eardiaque

sur la rEcupEration de la contractilitE myocard ique a 6galement EtE 6tudiEe. L 'ha lo thane et l 'enflurane, administrEs 30 min avant et 4 h apr~s la r6alisation d ' une l igature coronar ienne chez le chien, d iminuent significativement les troubles du ry thme cardiaque ti la reperfus ion [20]. Les m6mes propriEt6s ant iary thmiques de l 'ha lo thane sont trouvEes lorsque cet anesthEsique est administr6 10 min avant une ischEmie globale rEalis6e par une hypoper fus ion coronar ienne de 75 % pendan t 30 min sur ceeur isol6 perfus6 de pore [8]. L ' isoflurane pro tege Egalement des troubles du ry thme survenant h la reperfusion, apr6s une isch6mie totale de 30 min sur le m6me module exp6rimental [5]. Ha lo thane , enf lurane et isofiurane amEliorent aussi la r6cupEration de la contractilitE myocardi - que au cours des sequences d ' isch6mie/reperfusion. IIs pe rmet t en t une meil leure preservat ion du pic de pression systolique et du pic de sa premiere dErivEe par rappor t au temps (dP/dt) [8,15,46], amel iorant ainsi la tol6rance fonctionnelle du myocarde ~ la sequence ischEmie/reperfusion. L 'ha lo -

thane diminue le temps de cont rac ture r6siduelle post- isch6mique, sur muscle papillaire isol6 de c0eur de chat [40]. Les pr6parat ions de muscles sont baign6es dans une solution de Krebs t ampon- n6e par du bicarbonate et 6quilibrEe avec un melange de 95 % d ' O 2 et 5 % de CO2. U n e isch6- mie de 30 min est rEalis6e par l 'adminis t ra t ion d ' u n melange de 95 % de N 2 et 5 % de CO2. Le groupe contr61e ne re~oit pas d 'ha lo thane . Dans le g roupe d 'Etude, de l 'ha lo thane est administr6 20 rain avant l ' ischEmie, puis pendan t et apr~s l 'ischEmie. Par rappor t au groupe contr61e, l 'halothane diminue le temps nEcessaire h la relaxation musculaire apr~s ischEmie.

D 'au t res t ravaux ont mis en Evidence une pr6- servat ion des reserves 6nergEtiques du myoca rde par les anesth6siques halogEnEs [17] et la prEven- t ion de la format ion des radicaux libres [1, 17, 21, 28, 47]. Les anesth6siques halogEnEs pr6servent les processus d 'oxydor6duc t ion du myoca rde isch6mi- que [21]. L ' ha lo thane inhibe l 'activit6 oxydat ive des polynuclEaires neutrophi les et la p roduc t ion de

ANESTHI~SIQUES HALOG#N#S ET ISCHI~MIE MYOCARDIQUE 693

r a d i c a u x l ib re s [47]. H a i o t h a n e , e n f l u r a n e et i so- f l u r a n e i n h i b e n t la p r o d u c t i o n d ' i o n s s u p e r o x y d e [2, 28].

E n o u t r e , les a n e s t h 6 s i q u e s h a l o g 6 n 6 s e x e r c e n t un e f fe t p r o t e c t e u r c o n t r e les d o m m a g e s indu i t s p a r les r a d i c a u x l ib res [42]. E n e f fe t , la p r o d u c t i o n de r a d i c a u x l ib re s pa r 61ect ro lyse d a n s le l i qu ide de p e r f u s i o n c o r o n a r i e n n e de c~eurs p r 6 p a r 6 s se lon la m 6 t h o d e d e L a n g e n d o r f f p r o v o q u e u n e d i m i n u - t ion s ign i f i ca t ive d e la p r e s s i o n s y s t o l i q u e du v e n - t r i cu le g a u c h e e t du d6b i t s a n g u in c o r o n a r i e n . L ' a d m i n i s t r a t i o n p r 6 a l a b l e , c ' e s t - ~ - d i r e a v a n t i n d u c t i o n d e la p r o d u c t i o n d e r a d i c a u x l i b r e s , so i t d ' e n f l u r a n e h 1 o u 2 vo l % , soi t d ' h a l o t h a n e /a 1 vol % , so i t d ' i s o f l u r a n e h 0 ,7 vo | % d i m i n u e les e f fe t s d616t~3res des r a d i c a u x l ib res sur la p r e s s i o n s y s t o l i q u e du v e n t r i c u l e g a u c h e et le d6b i t s a n g u i n c o r o n a r i e n . Ces rdsu l t a t s s u g g ~ r e n t so i t q u e les a n e s t h 6 s i q u e s h a l o g 6 n 6 s a g i s s e n t c o m m e des p i6-

geu r s de r a d i c a u x l i b r e s , soi t qu ' i l s i n t e r f 6 r e n t avec la p r o d u c t i o n des r a d i c a u x l ib re s en p a r t i c u l i e r p a r l eur a c t i on sur les m o u v e m e n t s ca lc iques .

2.2. Pourquoi les resultats sont-ils contradictoires? (tableau II)

Toutes les donn6es rapport6es jusqu'ici 6vo- q u e n t l ' e x i s t e n c e de p r o p r i 6 t 6 s p r o t e c t r i c e s des a n e s t h 6 s i q u e s h a l o g 6 n 6 s c o n t r e l ' i s c h 6 m i e m y o c a r - d ique . C e p e n d a n t , q u e l q u e s t r a v a u x ne les o b s e r - ven t pas .

L ' h a l o t h a n e , a d m i n i s t r 6 au ch i en b. de s d o s e s s u p 6 r i e u r e s ~. 0,5 vo l % a v a n t e t p e n d a n t la r6al i - saUon d ' u n e s t 6nose c o r o n a r i e n n e c r i t i q u e (90 % ) , s ' a c c o m p a g n e d ' u n d y s f o n c t i o n n e m e n t v e n t r i c u l a i r e dans la z o n e d 6 p e n d a n t d e la s t 6nose [24]. C e t t e d y s f o n c t i o n m y o c a r d i q u e s u r v i e n t m a l g r 6 des p a r a - m ~ t r e s h 6 m o d y n a m i q u e s c o r r e c t s e t m a l g r 6 u n e

Tableau II. - - Principaux travaux montrant I'absence d'effet protecteur myocardique des anesthesiques halogen6s.

Anesth6siques Auteurs Protocole Evaluation halog6n6s Temps ann6es de l'6tude de I'ischdmie d'administration et r6f6rences (vol. %)

Effet observ6

LOWENSTEIN et Chien entier, Contractilit6 Halothane 0,5, Avant et Diminution coll., 1981 [24] stdnose Iet 2 pendant de la contractilit6 dans

eoronarienne la zone d6pendant de la st6nose

JANG et coll., Rat entier, ligature d'une Troubles du rythme Isoflurane 30 rain avant et 4 h apr~s 1983 [20] coronaire cardiaque

Pas de diminution des troubles du rythme cardiaque

KROLL et KNIGHT, Chien entier, occlusion Troubles du rythme lsoflurane 1,7 15 rain avant 1984 [22] coronarienne de 20 rain cardiaque

Pas de diminution des troubles du rythme cardiaque

PRIEBE Chien entier, st6nose Contractilit6 lsoflurane 1,2 et 1,9 Avant et pendant 1988 [32] coronarienne

Diminution delacontractilit6 r6gionale dansleszonesd6pendant delastdnose

MARIJI£ et BOSNJAK, C~ur isol6 de porc, anoxie Pression systolique, lsoflurane 1,5 1989 [25] de 30 min troubles du rythme

cardiaque

Avant, pendantetapr~s Pas de meilleure r6cup6ration de la pression systolique, pas de diminution des troubles du rythme cardiaque

LANt~ON et coll., C~ur isol6 de rat, isch6mie Contractilit6 Isoflurane I Avant 1992 [23] globale h 10 "C

Pas d'am61ioration de la contractilit6

SPAHN et coil., Chien entier, isch6mie Contractilit6 lsoflurane 1,1 et 1,5 1992 [39] indoite par l'acc616ration Halothane 1,1 ou 1,5

de la frdquence cardiaque

Avant et pendant Pas d'effet protecteur

HOULTZ et coll., Chez l'homme, pontages Fraction d'gjection globale Isoflurane, halothane et Pendant et apr~:s 1992 [18] aortocoronariens et rggionale enflurane

Diminution de la fraction d'6jection rggionale avec l'isoflurane, pas d'effet protecteur de I'halothane et de I'enflurane

INOUE et coll., Chez l'homme, pontages Infarctus et mortalit6 Isoflurane A l'induction 1990 [19] aortocoronariens postop6ratoires

Augmentation de la fr6quence des infarctus et de la mortalit6 postop6ratoires


fonction ventriculaire gauche globale correcte. Un travail analogue montre que l'administration d'isoflurane h plus de 1,2 vol % perturbe aussi la fonction myocardique dans les zones dependant de la stEnose [32]. La cause de ces perturbations serait une diminution locale du flux sanguin coronarien, elle-m6me due h une reduction du gradient de pression de perfusion en amont de la stEnose ou bien h un vol coronarien ; la vasodilatation coronaire gEnEralisEe provoque une diminution du debit sanguin dans le myocarde en regard d 'une stEnose coronarienne, produisant une ischEmie. Cette vasodilatation peut s 'accompagner aussi d 'une baisse de la pression de perfusion coronarienne, elle-m~me responsable d'ischEmie. Des constatations similaires ont 6t6 faites chez le patient devant bEnEficier de pontages aortocoronariens [18]: l 'administration d'isoflurane apr~s la poussEe hypertensive suivant la sternotomie provoque une diminution de la fraction d'Ejection dans les regions ischEmiques, alors que l 'halothane et l 'enflurane n 'ont aucun effet. Dans cette Etude, les auteurs ne retiennent pas le phEnom~ne de vol coronarien souvent rapportE avec l'isoflurane, puisque les plus grandes perturbations surviennent chez les patients dont l 'anatomie des lesions coro- nariennes ne predispose pas au vol.

D'autres Etudes montrent que l'isoflurane ne prEvient pas la survenue des troubles du rythme la. reperfusion [20, 22, 25], que cet agent ne prE- serve pas la contractilitE myocardique en cas d'ischEmie induite par l'accEIEration de la frE- quence cardiaque [39] et qu'il n'amEliore pas la r6cup6ration de la contractilitE myocardique h la reperfusion [23].

Plusieurs hypotheses peuvent expliquer les apparentes contradictions entre les rEsultats observes. Le mode d'isch6mie n'est pas le m6me dans les diffErentes Etudes: certaines sont rEalisEes en ischEmie globale, par hypoperfusion ou par perfusion hypoxique ou encore avec cardioplEgie, d'autres 6tudes ont lieu en ischEmie partielle par ligature d 'une art/~re coronaire. La durEe d'ischEmie est Egalement variable selon les 6tudes, de quelques minutes h quelques heures. Les crit~res pris en compte pour apprEcier la qualitE de la protection myocardique sont Egalement souvent diffE- ren ts : taille de l'infarctus, contractilitE, modifica- tion du segment ST, arythmies de reperfusion, donnEes Echographiques, crit~res mEtaboliques.

Les travaux sont rEalis6s soit sur coeur isol6 perfusE, soit chez l'animal entier. Ceux sur cceur isolE permettent un contr61e precis de diffErents param/~tres comme la prEcharge, la postcharge, la fr6quence cardiaque ou la solution de perfusion. Le c0eur isolE permet Egalement d'Etudier plus facilement le mEtabolisme cardiaque. Cette technique semble donc prEfErable pour l'Etude des agents anesthEsiques, car elle permet l'analyse des effets myocardiques des produits sans aucun biais

ni interferences, dus en particulier aux r6sistances vasculaires systEmiques, au barorEflexe et au sys- t~me nerveux central.

Chez I'animal entier, les Etudes sont rEalisEes soit ~ thorax ouvert, soit ~ thorax fermE. Dans ce dernier cas, l 'expErimentation est terminEe ~ distance de l ' instrumentation pour Eliminer les perturbations liEes h l'acte chirurgical et h l'anesthE- sie. I1 apparait ainsi que l'isoflurane serait davantage protecteur chez l'animal ~ thorax fermE qu'h thorax ouvert [26]. La raison serait la baisse de la pression de perfusion coronarienne due h l'administration d'isoflurane immEdiatement apr~s la prE- paration de l'animal. Cette baisse de pression serait moindre quand l'isoflurane est administrE distance de la preparation du coeur et chez l'animal ~ thorax fermE. Les effets de l'isoflurane different aussi selon que cet agent est EtudiE au cours d 'une ischEmie globale ou rEgionale. Un effet protecteur myocardique de l'isoflurane serait plus souvent observe en cas d'administration au cours d 'une isch6mie globale. En cas d'ischEmie rEgionale, les alterations de la fonction ventriculaire gauche seraient plus frEquentes apr~s traite- ment par isoflurane [18, 32, 33]. On ne peut Eliminer ici le r61e, au moins partiel, de l'effet coronarodilatateur important de cet anesth6sique halogEnE.

2.3. Difficult6s de comparaison des diff6rents travaux

Peut-on aussi comparer des 6tudes faites sur des co~urs d'animaux d'esp~ces diff6rentes et peut-on en tirer des conclusions pour I 'homme ?

D'autres 616ments rendent difficile la comparaison entre les diff6rentes 6tudes des anesth6siques halog6n6s et du coeur ischEmique comme le moment d'administration de l'halogEnE. En effet, comme on peut le constater dans les Etudes dEjh citEes, l 'agent anesthEsique est administrE ~a diffE- rents moments par rapport ~ l'ischEmie et h la reperfusion. Or, les traitements destines h limiter et/ou prEvenir les lesions de reperfusion devraient 6tre administrEs avant la reperfusion pour pouvoir 6tre efficaces. Ainsi, on observe plus souvent un effet protecteur de I'anesthEsique halogEn6 s'il est administrE avant la reperfusion, voire avant la rEalisation de l'ischEmie.

Enfin, les diffErents halogEnEs ne sont pas toujours compares aux m~mes doses. Ils le sont soit concentration Equivalente soit h MAC Equivalente. Les travaux ~ concentration Equivalente seraient peut ~tre meilleurs, car la determination de la MAC n'est pas basEe sur la rEponse cardiovasculaire h l'agent anesthEsique mais sur la rEponse motrice aux stimulations douloureuses.

Compte tenu de ia grande variabilit6 des protocoles exp6rimentaux, il est donc difficile de comparer les Etudes sur les anesthEsiques halogEnEs et la protection myocardique au cours de la sequence

ANESTHI~SIQUES HALOGI~NI~S ET ISCHI~MIE MYOCARDIQUE 695

ischEmie-reperfusion. I1 semble cependant que les anesth6siques halogEnEs exercent le plus souvent un effet protecteur myocardique, surtout lorsqu'ils sont administrEs avant la pEriode ischEmique.

3. COMPARAISON DE L'EFFET PROTECTEUR MYOCARDIQUE DE L'HALOTHANE, DE L'ENFLURANE ET DE L'ISOFLURANE

3,1. Halothane et enflurane: meilleurs protecteurs myocardiques que I'isoflurane

Bien que les diffErents halogEnEs ne soient pas toujours EtudiEs dans les m6mes conditions, il semble que l'halothane et l'enflurane soient de meilleurs protecteurs myocardiques que l'isoflurane.

Dans une Etude de 1988 [31], 8 chiens sont anesthEsiEs avec de l'halothane et 8 autres avec de l'isoflurane. Leur c0eur est ensuite prElevE et le dElai d'apparition de la rigiditE myocardique est mesurE : celle-ci apparait plus prEcocement apr~s l'administration d'isoflurane que d'halothane. Cette Etude compare uniquement halothane et isoflurane ; il n'y a pas de groupe tEmoin permettant de verifier que l'administration d'anesthEsiques halogEnEs amEliore la tolerance ~ l'ischEmie. D'autres auteurs [20, 22] montrent que lorsque de I'halothane, de l'enflurane ou de l'isoflurane est administrE avant une ligature de coronaire, l'halothane et l'enflurane diminuent significativement la survenue de troubles du rythme cardiaque mais non l'isoflurane. Sur cceur de porc isolE perfusE subissant une ischEmie de 30 min par une perfusion hypoxique, I'enflurane, administrE 10 min avant et 10 min apr6s l'isch6mie, amEliore la rEcu- pEration de la fonction myocardique apr~s l'ischE- mie par rapport au groupe tEmoin alors que l'isoflurane, administrE de la m6me faqon, n'a pas cet effet bEnEfique [25]. Une Etude rEalisEe sur coeur isolE perfusE de rat constate aussi que, lors d'une ischEmie froide telle qu'elle est rEalisEe en chirur- gie cardiaque sous circulation extracorporelle, l'halothane assure une meilleure protection myocardique que l'isoflurane, lorsque ces produits sont administrEs en phase prE-ischEmique [23]. La fonction myocardique est prEservEe et les co~urs prE- traitEs par l'halothane ont une meilleure protection 6nergEtique que ceux prEtraitEs par l'isoflurane. L'isoflurane est moins efficace que l'halothane et l'enflurane pour prEvenir les effets dE1Et~res des radicaux libres sur le c0eur ischEmique [42].

L'halothane et l'enflurane semblent donc possE- der des propriEtEs protectrices contre l'ischEmie myocardique qui ne sont pas toujours observEes avec l'isoflurane. Les raisons de ce phEnom~ne ne sont pas encore clairement Etablies. Les diffErents halogEnEs agissent-ils par effet cellulaire direct ou indirect, par l'intermEdiaire de leurs propri6tEs sur ia fonction cardiovasculaire ?

3.2. Effets des anesthesiques halogen6s sur la fonction cardiovasculaire

L'halothane et l'enflurane sont davantage d6presseurs myocardiques que l'isoflurane, sur organe isol6 [41]. Cet inotropisme n6gatif plus important est associ6 h une diminution de la consommation de l'oxyg~ne par le myocarde [38], refl6tant la baisse du travail cardiaque. L'isoflurane augmente le d6bit coronarien et la quantit6 d'oxyg~ne d61ivrEe, mais ne diminue pas la consommation d'oxyg~ne [41]. En outre, l'effet coronarodilatateur plus important de l'isoflurane par rapport h l'halothane et h l'enflurane a EtE rendu responsable de phEnom~nes de vol coronarien [34]. L'enflurane pourrait Egalement favoriser les Episodes de vol coronarien [35]. Cependant, les effets cardiovasculaires sont insuffisants ~ eux seuls pour expliquer les propriEtEs protectrices myocardiques des halogEnEs [20], en particulier celles vis- h-vis des troubles du rythme cardiaque h la reperfusion. Un travail [11] confirme que les effets bEnEfiques des anesthEsiques halogEnEs ne sont pas dus h la depression myocardique qu'ils entrai- nent mais ~ un effet spEcifique cellulaire. I1 s'agit d'une Etude sur c0eur isolE perfusE de rat subissant une ischEmie de 40 min par arr6t en normother- mie. Dans le groupe tEmoin, aucun agent anesthE- sique n'est administrE. Dans un deuxi~me groupe, l'anesthEsique halogEnE, soit de l'enflurane, soit de l'isoflurane, est administrE 10 min avant et 10 rain apr~s la cardioplEgie. Dans un troisi~me groupe, l'anesthEsique halogEnE est administrE pendant la cardioplEgie seulement. L'analyse des rEsultats montre une amelioration de la fonction myocardique par rapport au groupe tEmoin, si un anesthEsi- que halogEnE a EtE administr6, que ce soit avant et apr~s, ou pendant la cardioplEgie. L'effet b6nE- fique contre l'ischEmie lorsque l'anesthEsique halo- gEnE est administrE seulement pendant la cardio- pl6gie ne peut donc 6tre uniquement attribuE ~ la depression myocardique par les halogEnEs et sug- g~re donc un effet spEcifique sur la cellule myocardique des anesthEsiques halogEnEs.

3.3. Anesthesiques halog6n~s et m6tabolisme calcique

II est bien 6tabli que les halog6n6s modifient la captation et la lib6ration du calcium au sein de la cellule. Le mode d'action de chaque anesth6sique volatil serait cependant diff6rent et pourrait ainsi expliquer en partie les r6sultats divergents observ6s sur le c0eur isch6mique [29].

Halothane, enflurane et isoflurane diminuent l'entr6e du calcium dans la cellule h travers les canaux calciques lents. Cela a 6t6 d6montr6 chez l'animal et l'homme [36]. Mais l'action inhibitrice de l'isoflurane sur les canaux calciques est moins importante que ceUe de l'halothane et de l'enflurane [27], ce qui peut expliquer en partie le moin-


dre effet d6presseur myocardique de l'isoflurane et ainsi la plus grande consommation d'6nergie.

Halothane et enflurane diminuent surtout la dis- ponibilit6 du calcium intracellulaire par effet direct sur le r6ticulum sarcoplasmique, alors que l'isoflurane n'aurait pas d'effet sur le r6ticulum sarcoplasmique et agirait uniquement en bloquant l'entr6e de calcium dans la cellule [27]. Cette diff6rence peut contribuer ~ expliquer un moindre effet protecteur myocardique contre l'isch6mie de l'isoflurane, compar6 ~ l'halothane et h l'enflurane. En outre, l'halothane augmente plus la r6serve de perfusion coronaire et la r6serve en oxyg~ne pendant l'isch6mie que l'isoflurane et cette meilleure r6serve en oxyg~ne diminuerait l'accumulation des ions calcium lors de la reperfusion [17].

3.4. Anesth6siques halogen6s et radicaux libres

L'halothane et l'enflurane diminuent plus la lib6ration de radicaux libres que l'isoflurane [1]. Ils inhibent aussi davantage la production calcium- d6pendante d'ions superoxyde [28]. Un travail [42] a montr6 que l'halothane, l'enflurane et l'isoflurane exercent un effet protecteur contre les dommages induits par les radicaux libres. Cependant, halothane et enflurane on une action sup6rieure celle de l'isoflurane, lls prot~gent mieux contre la diminution de la pression systolique du ventricule gauche et la diminution du d6bit sanguin coronarien par les radicaux libres. Auparavant, une autre 6tude avait d6j~ montr6 que l'halothane prot6geait plus que l'isoflurane vis-a-vis des effets d616t6res des radicaux libres sur la circulation coronarienne [2]. L'action antiradicalaire plus importante de l'halothane et de l'enflurane pourrait 6tre la prin- cipale explication ~ leur meilleure protection myocardique que l'isoflurane ; en effet, ceci ne peut ~tre attribu6 uniquement ~ l'effet d6presseur myocardique plus important de I'halothane et de l'enflurane [11]. De plus, pour certains auteurs, les propri6t6s des trois anesth6siques halog6n6s sur le m6tabolisme calcique ne constituent pas non plus une explication suffisante [6, 14].

3.5. Anesthesiques halog6nes et reserves 6nerg~tiques

Enfin, pendant l'isch6mie, on observerait une meilleure pr6servation des concentrations des phosphates h haute 6nergie et de leurs d6riv6s avec l'halothane qu'avec l'isoflurane [23, 31].

4. INFLUENCE DES ANESTHESIQUES HALOGI=NES SUR LE RISQUE ISCHF:MIQUE EN CLINIQUE

L'influence des protocoles anesth6siques sur la survenue des complications isch6miques a 6t6 et reste l'objet de nombreux travaux. Mais les r6sul- tats exp6rimentaux sont difficiles ?a transposer en

clinique. Les conditions exp6rimentales sont souvent tr~s diff6rentes de celles rencontr6es en clinique: 6tude chez l'animal, 6tude sur cceur isol6 perfus6 avec d'autres solutions que du sang, isch6- mie sur cceur sain ou atteinte coronaire unique. Des 6tudes cliniques ont 6t6 r6alis6es mais celles-ci n'ont pas encore apport6 de r6ponses formelles. Deux 6tudes prospectives portant respectivement sur 1 012 et 1 094 patients [37, 45] ont tent6 de r6pondre ~ la question suivante: la nature de l'anesth6sique administr6 avant la circulation extracorporelle (CEC) a-t-elle un effet significatif sur l'isch6mie avant CEC, sur l'infarctus et la morta- lit6 postop6ratoires ? Les produits 6tudi6s sont l'halothane, l'enflurane, l'isoflurane, le fentanyl et ie sufentanil. Chacun est administr6 de fa~on unique apr~s l'induction, jusqu'au d6part en CEC. Les deux groupes d'auteurs concluent que le choix de I'anesth6sique avant CEC n'influence pas la morbidit6 op6ratoire et que la survenue d'une isch6mie est d6termin6e par de multiples autres facteurs, en particulier les autres m6dicaments administr6s, la technique chirurgicale, la qualit6 de ia protection par la cardiopl6gie, l'6tat physiologi- que du patient. Cependant, un autre travail pros- pectif effectu6 sur 1 178 patients [19] constate que l'administration d'isoflurane avant CEC ~ des patients devant b6n6ficier de pontages aortocoronariens s'accompagne d'une fr6quence d'infarctus postop6ratoire significativement plus importante qu'apr~s celle d'enflurane. La mortalit6 est 6gale- ment significativement plus 61ev6e si les patients ont re~u de l'isoflurane plut6t que de l'enflurane. I1 a aussi 6t6 constat6, chez l'homme, que l'isoflurane pouvait provoquer des perturbations r6gio- nales du ventricule gauche dans les zones d6pen- dant d'art6res pathologiques, alors que cela n'a pas 6t6 trouv6 avec l'halothane et l'enflurane [18].

Quant au desflurane, une 6tude r6alis6e en anesth6sie avant CEC [16] a montr6 les r6sultats suivants: le risque isch6mique n'augmente pas quand le desflurane est administr6 en entretien. Mais l'utilisation de cet agent h l'induction pourrait s'accompagner de modifications 61ectrocardio- graphiques suggestives d'isch6mie [3]. Cependant, les travaux sont peu nombreux et il ne semble pas encore exister d'6tudes exp6rimentales concernant le risque isch6mique du desflurane.

Les 6tudes cliniques font intervenir un trop grand hombre de facteurs pour permettre d'analy- ser de fa~on objective les effets d'un agent anes- th6sique unique: ainsi, pour le desflurane, qui n'est pas utilis6 seul ~ l'induction. Dans un des articles constatant l'absence d'effet d616t~re des anesth6siques halog6n6s, les patients ne sont pas tous pr6m6diqu6s de la m~me fa~on ; certains reqoivent des b6ta-bloquants et d'autres non [37]. Dans un autre protocole clinique, les crit~res d'isch6mie sont 6valu6s toutes les quatre heures [45]. Tous les 6pisodes isch6miques ne sont sans

ANESTHI'SIQUES HALOGI~N#S ET ISCHEMIE MYOCARDIQUE 697

doute pas not6s. C'est pourquoi les 6tudes exp6ri- mentales paraissent plus indiqu6es pour 6valuer avec pr6cision l'action des agents anesth6siques.

CONCLUSION

Malgr6 la difficult6 de comparer les diff6rents travaux, il semble que l'halothane, I'enflurane et I'isoflurane poss6dent des propri6t6s protectrices contre I'isch6mie myocardique. Cependant, dans certaines circonstances, ces propri6t6s ne seraient pas toujours not6es, surtout avec l'isoflurane. En effet, un grand nombre d'6tudes montrent que l'halothane et l'enflurane assurent une meilleure protection du myocarde isch6mique que l'isoflurane. L'effet plus important de I'halothane et de l'enflurane par rapport ~ l'isoflurane ne peut 6tre uniquement attribu6 h leur action sur la fonction myocardique, mais pourrait s'expliquer surtout par leurs effets cellulaires, en particulier sur les radicaux libres. Les m6canismes pr6cis de |'action de chaque anesth6sique halog6n6 sur le calcium et les radicaux libres restent cependant encore h pr6- ciser.

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ABSTRACT: Ischaemia and reperfusion of the myocardium are associated with cellular injuries leading to a decrease of contractile function and the occurrence of arrhythmias. As reperfusion of an ischaemic heart results in an intracellular overload of calcium, a calcium blocking agent pretreatment has been shown to exert a protective effect. By altering myocardial calcium fluxes, volatile anesthetics might also protect the myocardium from ischaemic damage and reperfusion injuries. A beneficial effect of volatile anesthetics on the ischaemic myocardium has been shown in numerous studies. These agents decrease the severity of ischaemia as well as the incidence of reperfusion arrhythmias and improve recovery of myocardial mechanics during reperfusion. They also preserve myocardial energetics and protect from oxygen-derived free radicals injury. However, some studies do not support these protective effects. The wide discrepancy between the various protocols might explain the discrepancy of the results. Enflurane and halothane seem to be more efficient than isoflurane. This cannot only be explained by different cardiovascular effects, but also by a specific effect on myocardial cells. Halothane and enflurane mainly decrease intracellular calcium availability by a direct effect on sarcoplasmic reticulum, while isoflurane only decreases the transsarcolemnal calcmm entry, Enflurane and halothane have more beneficial effects than isoflurane on free radicals induced myocardial injuries. In conclusion, despite a wide diversity between the different studies, halothane and enflurane have better protective properties against ischaemia and reperfusion myocardial injuries than isoflurane.

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Les anesthésiques halogénés protègent-ils contre les lésions myocardiques d'ischémie et de reperfusion ?