Intérêt et perspectives pour la régulation de la

pression artérielle et pour l’hypertension

(vaisseaux et reins)

P Hannaert & F Guillaud, Inserm E0324

Ischémie-reperfusion en transplantation rénaleCHU de la Milétrie, Poitiers

Saphir : développement du modèle « circulatoire » de Guyton

Objectif

Réaliser un tour d’horizon (i) de la régulation de la pression

artérielle et (ii) de l'hypertension artérielle primaire, dans le

cadre du projet Saphir

=> Aspects cardiaques, vasculaires et rénaux

Intérêts et perspectives :

o physiopathologie & pharmacologie

o aspects expérimentaux, aspects cliniques

o ischémie-reperfusion en transplantation rénale (E324)

Plan

Hypertension artérielleHTA

Causes et facteurs de risqueConséquences

TraitementGènes

Pression artériellePression artérielle

Régulations

PA & HTA : ModélisationComplexité

AméliorationsPerspectives

Le modèle original de Guyton(R White)

Projets équipe « Poitiers »

Le modèle « de Guyton »

Fluides tissulaires

rein

capillaires

ADH

AII

Aldo

Guyton, Coleman, Granger. Circulation: Overall Regulation Ann Rev Physiol, 34: 13–46,1972

Régulation globale de la pression artérielle et des fluides

PRESSION PRESSION ARTERIELLEARTERIELLE

Pression artérielle moyennePA

Système cardiovasculaire : hautes et basses pressions

Haute pression80-130 mmHg

=> PA (moy.)=

2/3 PAD + 1/3 PAS

Basse pression 10-25 mmHg

Basse pression

PA

Artères = fonction deconductance

Pression veineuse

Pression capillaire(hydrostatique)

Système cardiovasculaire et pressions circulatoires

Pression artérielle (PA)

Capillaires =fonction de résistance

Veines = fonction de capacitance

PA

Vaisseaux : anatomiePA

Vaisseaux : diamètre, section, pression, vitessePA

Répartition du volume sanguinPA

conductance

capacitance

résistance

Pression artérielle

Pression artérielle(moyenne)

(P) [mmHg]

PA = DC x RPT Résistances Périphériques

Totales[mmHg.min/l]

Débit cardiaque

[l/min]

100 mmHg 5 l/min 20 mmHg.min/l

FC x VE

Tonus vasculaire = combinaison d’influences(vasoconstrictrices/vasodilatatrices) :

-hormonales (AII, ET, Adr …)-nerveuses (Ach, NA, …)-locales (métaboliques, respiratoires, etc) -hémodynamiques & structurales

Fréquence Cardiaque 72 cpm

Volume d’éjection 70 ml

DC = combinaison d’influences :

-nerveuses (SN, baroréflexe,…)-locales (coronaires,…) -hormonales-hémodynamiques-structurales(=> éq Rennes, A.Hernandez)

PA

Les organes régulateurs

REIN, COEUR, VAISSEAUX, SNA/SNC

Tous ces organes participent à la régulation de la pression artérielle.

(De plus, ils doivent, en fonction des circonstances et de leurs besoins énergétiques, réguler leur propre débit sanguin)

Facteurs extrinsèques

Régulations nerveuses

Mécanismes endocrines

Facteurs intrinsèques

Autorégulations

+ aspects “structuraux” (ex: liés à l’âge et/ou à une pathologie – HTA, athéroscl.,…)

PA

Régulations

Du point de vue dynamique/chronologique

Il existe des régulations “rapides” (court/moyen terme :s/min/h)

=> SNA, SNC, coeur, vaisseaux, autorégulations…

Et des régulations “lentes” (long terme: h/j/m)

=> Rein (& surrénale)

PA

Le cœur…

Pression artérielle : Régulation rapide

Via le Système Nerveux Autonome (SNA):

=> Orthosympathique + Parasympathique modifient FC et VE via

- vitesse de conduction AtrioVentriculaire

- contraction (auriculaire, ventriculaire)

=> Fréquence cardiaque (O + , P -)

Volume d’éjection (O + , stretch, VTD; RPT)

Retour veineux (respiration, etc)

PA

Baroréflexe (modèles; Ursino, 1999; Patel, 2002)

AVF

parasympathiques(nerf X)

F sympathiques

Fc Fc

vitesse de conduction

(AV)

de la contractilitéau niveau

atrial

vitesse de conduction

(AV)

de la contractilitéau niveau

atrial etventriculaire

BaroréflexePA

Ursino, 1999. A Mathematical Model of the Carotid Baroregulation in

Pulsating Conditions. IEEE TransBiomed Eng, 46(4) 1999

Cœur et baroréflexe : modèlesPA

Patel, T. Thesis: Quantitative assessment of reflex blood pressure

regulation using a dynamic model of the cardiovascular system.

2002, New Jersey Institute of Technology, Dpt Bioeng., USA

Olufsen et al., 2006. Modeling baroreflex regulation of heart rate

during orthostatic stress Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.

2006;291(5):R1355-68.

The model uses blood pressure measured in the finger as an input to model

heart rate dynamics in response to changes in baroreceptor nerve firing rate,

sympathetic and parasympathetic responses, vestibulo-sympathetic reflex,

and concentrations of norepinephrine and acetylcholine.

We (…. ….) accurately predict heart rate dynamics observed in data obtained

from healthy young, healthy elderly, and hypertensive elderly subjects.

Patel, T. Thesis: Quantitative assessment of reflex blood pressure regulation using a

dynamic model of the cardiovascular system.

2002, New Jersey Institute of Technology, Dpt Bioeng., USA

PA Baroréflexe (Patel, 2002)

Baroréflexe (Patel, 2002)

Patel, T. 2002

PA

contractilité VG

PAM

PAM

FC

FC

RPT

Baroréflexe (Patel, 2002)PA

Régulations rapides : tonus vasculaire

1. Extrinsèque :- SNA (OS + fibres cholinergiques ; PS < OS)- hormones (Angio II, Adr,…)

2. Paracrine (production par Endoth. d’effecteurs vasoactifs, intégration de signaux)

- NO° (vd)(Ach+), PGI2 (vd), BK(vd), ET(vc), - EDHF/EDCF (ROS, EET’s, HETE’s, K+,…)

3. Intrinsèque (« autorégulations ») :- VR flux-dépendante (shear-stress->EC->NO°->VR)- Myogénique (étirement)- Métabolique : pO2 et pCO2; lactate/métabolisme; K+ et/ou H+ interstitiels

4. Autres facteurs modulateurs:- structurales (hypertension : hyperplasie VSMC’s)

- inflammation/ROS, chaleur/fièvre…

! dans tous les cas, fonction du lit vasculaireet de l’organe concerné !

PA

Peu ou pas de modèle(s) (Borgstrom, 80-90’s)

Couplages respiration-circulation…

Retour veineux,…

Chémorécepteurs…

Cf. P Baconnier et son équipe

Et les poumons ?PA

REIN ! => REGULATEUR DES VOLUMES DE FLUIDES (BV, ECFV, ICFV)

Pression artérielle : Régulation lente

BV

RAS (rénine-angiotensine) est le système majeur de régulation du volume

Activation : Na bas, volume bas (déshydratation, hémorrhagie,...)

PA rénine (TubuloGlomerularFeedback)

angiotensin II

1. Rétention hydrosodée :

direct : réabsorption proximale NaCl & NaHCO3

indirect : aldostérone réab. distal NaCl

2.Vasoconstriction systémique (artérioles)

3. Régulation de GFR & du flux sanguin rénal

pression artérielle (rôle de RAS dans HTA => IEC’s … cf. infra)

PA

Le système rénine-angiotensine (url = http://www.frm.org/)

Système rénine-angiotensine

barorécepteurs détectent PA

Cl-, macula densaNKCC

tonus SNS(baro receptartériels, card.)

PA

PA, angiotensine II, SNS, ECFV

AII fluid retentionvia aldosterone Na reabsorption

BP

AIISNSECFV

+

+

+

-

-

-

BP ECFVvia

pressure natriuresis

AII/SNS vasoconstriction

BP

PV=nRT

BP AII/SNSvia

baroreceptorsmacula densa

ECFV ANP renin AII aldosterone

PA

Autres régulations, effecteurs…

ANP (facteur natriurétique atrial) = « antagoniste » de aldostérone et Angio II

(libéré par étirement auriculaire)

Excrétion hydrosodée -> PA Vasodilatation -> PA

En réalité !

ANP (versant artériel, libéré par oreillette)

(KO-mice -> SS-HTA)

vs

BNP (versant veineux, libéré par ventricule)

(KO-mice -> fibrose cardiaque)

vs

CNP (EDHF, paracrine, libéré par endoth.)

PA

Autres régulations

Dopamine = « une hormone natriurétique » (effecteur paracrine rénal)

(cf. Pedemonte et al., 2006; Jose et al., 2003,…)

- Inhibe la pompe Na/K et l’échange Na/H (tt le néphron !)

- Modifie l’hémodynamique rénale

- Interactions avec RAS (D1, D3, D4)

- Effet « opposé » aux catécholamines et SNA (orthosympathique) qui

activent la réabosrption de NaCl

Exemple :

Na intake (normal): + 50% excrétion sodée = f(D1 récept)

Zeng et al., 2006. A new approach for treatment of hypertension: modifying D1

dopamine receptor function. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem

PA

HYPERTENSION HYPERTENSION ARTERIELLEARTERIELLE

HTA, définition, facteurs

Conséquences

Traitements (pharmacologiques)

HTA et sel

Polymorphismes et fonction rénale

HTA HYPERTENSION ARTERIELLE

- PA > 140/90 mmHg (5-7 millions Htdus en France, 10-15% prévalence)

- HTA primaire, de cause connue, 5-10%

versus HTA secondaire, de cause(s) inconnue(s), +90% (HTA « essentielle »)

- Pathologie plurifactorielle :

environnement, alimentation, style de vie

génétique (30 % variance PA) => gènes de susceptibilité

- Identification des gènes de susceptibilité est délicate:

- multitude de gènes (effets modestes, difficiles à apprécier),

- multitude de polymorphismes génétiques pour les gènes considérés,

- effet fort de l'environnement (alimentation, activité physique, etc.)

* directement sur la pression artérielle elle-même

* ou sur l'effet des gènes qui la contrôlent.

DéfinitionHTA

HTA, prévalence, traitement

(http://www.frm.org)

Le principal problème lié à HTA :

HTA est facteur majeur de risque cardiovasculaire (zones industrialisées)

=> définition opérationnelle de HTA :

« la pression sanguine à laquelle un risque apparaît pour les organes et/ou

les vaisseaux »

ou encore

« blood pressure above which the benefits of treatment outweigh the risks in

term of morbidity and mortality »

HTA est impliquée dans les complications cérébrales et coronaires

(principalement mais non-exclusivement) à travers des lésions athéromateuses

(athérosclérose) et des lésions artériolaires (artériosclérose)

Il y a d’autres facteurs de risque cardiovasculaire -- indépendants et qui se

potentialisent entre eux : hypercholestérolémie, diabète, tabac, obésité

ConséquencesHTA

Conséquences : stroke et CHD = f(PA)HTA

Retentissements (cœur, rein, cerveau, vaisseaux)

Risque majeur : accident vasculaire cérébral (AVC) ou cardiaque

(infarctus)

CŒUR : Hypertrophie ventriculaire gauche (dilatation des cavités, altérations

systolique et diastolique, insuffisance cardiaque)

+ Conséquences locales de l’atteinte vasculaire => insuffisance coronaire

(ischémie, angor, infarctus).

REIN : Insuffisance rénale (souvent tardive)• Lésions artériolaires et/ou glomérulaires =>

1. microalbuminurie, puis macroalbuminurie,

2. baisse parallèle de la clairance glomérulaire

• Lésions secondaires à une atteinte des artères rénales (ischémie rénale).

Conséquences (suite)HTA

CERVEAU

Court terme : céphalées, vomissements, hémorragie cérébrale, coma

Long terme :

– Démence vasculaire ou de type Alzeihmer par addition des séquelles de

chaque accident ischémique ou hémorragique

– Hémorragie cérébrale (rupture d’anévrisme)

VAISSEAUX

Epaississement, rigidification, altération (=> plaques athéromateuses,

«inflammation »,…) + pathologie/altérations endothéliales…

Angio II => effet trophique / hyperplasie (cf. insuline…)

- Grosses artères = Artériopathies, anévrisme.

- Petits vaisseaux = atteinte des organes sensoriels (rétinopathie, atteinte

cochléo-vestibulaire)

HTA Conséquences (suite)

Athérogénèse : url = http://www.frm.org/

Classes principales d’antihypertenseurs :

1. Diurétiques : augmentant excrétion sodée rénale (et modulent réactivité vasculaire). Plusieurs types : thiazidiques (HCT), diurétiques de l’anse (Furo), épargneurs de K.

Mécanisme imparfaitement compris (=> actions vasculaires..?)

Traitement pharmacologique

HTA

2. Bêta-bloquants: modifient la réactivité vasculaire (actions sur SNA sympathique) antagonistes (compétitifs) des effecteurs sympathiques/catécholaminergiques (Adr et NA) – Propranolol, labétalol,…

Principaux traitements pharmacologiques

HTA

3. IEC: inhibent la production d’angiotensine II (potentialisent également l’action

de BK en inhibant sa dégradation)

Ex: Captopril, énalapril,…

Traitement pharmacologique (suite)

HTA

X

Inhibent contraction vasculaireEtProduction d’aldostérone

4. Anticalciques: action vasculaire vasodilatatrice directe (DHP, vérapamil, DTZ)

Bloquent les canaux calciques (ex: L-type, mais pas seulement)

des cellules musculaires lisses vasculaires et des cellules cardiaques

=> réduction de Cai et de contractilité

Réduction du tonus vasculaire et réduction de la fréquence cardiaque

Effet très dépendant des territoires (du potentiel de membrane, etc…)

Traitement pharmacologique (suite)

HTA

5. Alpha-bloquants: vasodilatation artérielle par blocage des récepteurs

1-adrénergiques (vasculaires, VSMC)

=> réduction de vasoconstriction (vasodil. artérielle et veineuse =>

tachycardie réflexe, hypoT orthost.) Ex: prazosin

Traitement pharmacologique (suite)HTA

6. Inhibiteurs de l’angiotensine II: bloquent de façon directe et sélective

les récepteurs (AT1) Ex: losartan

Approx mêmes effets que IEC’s (mais sans effet sur les kinines –BK-

=> moins d’effets secondaires/toux)

Diminution de la contraction/contractilité vasculaire (et réduction aldo)

Traitement pharmacologique (suite)HTA

7. Antihypertenseur centraux (clonidine, méthyldopa, imidazoliniques).

Action directe sur le SNC (centre vasomoteur médullaire) et réduction de

l’activité (fréquence PA’s) des nerfs sympathiques(et augmentation ndu

tonus vagual) => réduction de fréquence et débit cardiaques

Traitement pharmacologique (suite)HTA

8. Vasodilatateurs directs (NO° et donneurs –nitroglycérine,

Na nitroprussiate)

Relaxation directe des SMC’s vasculaires - Action très apide (=> urgences)

Beaucoup d’effets secondaires : tachycardie et œdème

(association avec diurétique et bêta-bloquant)

Nitrovasolators release nitric oxide (NO)

activation of guanylate cyclase

[cGMP]

stimulation of a cGMP-dependent kinase and adecreased cytosolic [Ca+2]

relaxation of vascular smooth muscle

Traitement pharmacologique (suite)HTA

HTA et gènesHTA

Régime/alimentation sodée (1-20 g/j)

Nombreuses études (cliniques, épidémio, multicentriques,..:

“SALT study” , “DASH study”, Framingham, ….)

montrent/confirment un lien fort entre

hypertension, accidents vasculaires et ingestion de sel

Réduction de “sel” => réduction PA chez Htdus (mais pas chez les Ntdus)

Idéal : <1.5g/j ou <0.5g/j pour réduire PA

Compliance au traitement /régime (difficile..)

HTA et sel (Na)HTA

HTA et sel (suite)HTA

HTA et sel (suite)HTA

Transporteurs, rein

ATP

ADP+ Pi

pompes perméases canaux

(43 gènes) (119 gènes) (84 gènes)

www.unil.ch/webdav/site/dpt/shared/Med/Reins_voies_urinaires_II.ppt

HTA

HTA et polymorphismes : rein et néphron

PA, FLUIDES & HTAPA, FLUIDES & HTA

MODELISATIONMODELISATION

Niveaux d’intégration & Complexité

Modifications, améliorations

Perspectives

PA & HTA MODELISATION

Modélisation

Niveaux

Temps

Facteurs

Facteurs génétiques

Facteurs environnementaux

Interactions

Associations et interactions avec d’autres pathologies

Pression artérielle: multiples niveaux et temps, multiples facteurs

Hypertension artérielle: multiples niveaux et temps, multiples facteurs

Effet de ECF sur RAS forces hémodyn.(ex: shear -stress)

pCO2, pHEquilibre acico-basique

Contrôle sympathiqueDe l’excrétion sodée

Endocrinologie(hypothalamus/hypohyseRF’s…)

Métabolisme Énergétique (=> Isch-reperfusion)

Dopamine (rénale) et excrétion sodée

ANF (BNP, CNP,…) Métab. Hydroélectrolytique(CT, PTH,…)Ca, Mg, P

RAS rénal & Barorécepteursrénaux

Fact Endo Ouab like« Facteurs natriurétiquesEndogènes »

NO°, PGI2EDHF’s ...(AA, PG’s, LT’s..)

Interactions PA – respiration (chémorécepteurs,…)

Aspects centraux (SNC)Plexus choroïde,…Interactions SNC-Rein

Glycémie (insuline, glucagon)DiabèteMétabolisme rédox et ROS

Territoires et litsvasculaires

Barorécepteurs vs chémorécepteurs (périph vs centraux)

Lipides–Cholest/LDL/VLDL(athéroscl./inflammation)

Possibles ajouts, améliorations, …modélisation

… => Choix, priorités, hiérachisation !