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Actualités pharmaceutiques n° 477 Septembre 2008
Série infectiologie
Les pénicillinesLes céphalosporines et apparentésLes macrolidesLes tétracyclines
Au côté des pénames (pénicilines),
les bêtalactamines comprennent
les céphèmes (céphalosporines)
ainsi que les monobactames et les
carbapénèmes. Quatre générations
de céphalosporines peuvent être
distinguées selon leur spectre
d’activité. L’émergence de résistances
aux céphalosporines de 3e génération
pose actuellement problème en milieu
hospitalier.
Mode d’action - Propriétés pharmacologiquesLa structure chimique de base des céphalosporines est constituée d’un noyau bêtalactame et d’un noyau dihydro-thiazine ou acide 7-aminocéphalosporanique (figure 1). Par rapport au cycle thiazolidine ou acide 6-aminopéni-cillanique des pénicillines, ce noyau possède un carbone supplémentaire, mais la distance séparant la fonction car-boxylique de l’amide cyclique reste conservée. Les carba-pénèmes (figure 2) et les monobactames (figure 3) sont des dérivés proches des céphalosporines, à usage hospitalier.Tout comme les pénicillines, les céphalosporines exercent leur effet antibiotique sur les germes possédant une paroi riche en peptidoglycane en se liant au niveau des protéines protéolipidiques (PLP). Elles sont sans effet sur les organis-mes dépourvus de paroi, comme les mycoplasmes. Du fait de leur structure chimique, les céphalosporines inhibent les transpeptidases extracytoplasmiques à condition qu’elles entrent en contact avec elles. Les carbapénèmes présen-tent une pénétration plus importante et plus rapide (porine particulière). Leur cible principale est la PLP2. L’affinité des monobactames est plus importante pour la PLP3.La classification des céphalosporines repose davantage sur leur spectre d’action de plus en plus large que sur une structure chimique commune. Elles sont répertoriées de façon quelque peu arbitraire en quatre générations successives (tableau 1).Toutes générations confondues, les céphalosporines sont dépourvues d’activité sur Enterococcus, Listeria et Legionella. Les C2G (céphalosporines de 2e généra-tion) sont caractérisées par une meilleure résistance aux ß-lactamases et un spectre d’action plus large, une acti-vité à faible concentration, une bonne diffusion tissulaire.
Les céphalosporines et apparentés
cycle dihydrothiazinecycle ß-lactame
Figure 1 : Acide 7-aminocéphalosporanique.
Figure 2 : Carbapénèmes.
αβ
β
Figure 3 : Monobactames.
Tableau 1 : Spectre d’action des céphalosporines
Céphalosporines SpectrePremière génération
Coques aérobies Gram + sauf S. aureus méti-R
Activité limitée sur certaines espèces de bacilles aérobies Gram -
(E. coli, Klebsiella pneumoniae, Pasteurella)Deuxième génération
Spectre élargi vers les Gram -, en particulier Proteus et Enterobacter, Haemophilus influenzae, gonocoques (même sécréteurs de ß-lactamase)
Anaérobies
Troisième génération
Spectre élargi vers les Gram -
Aérobies Gram- (Entérobactéries, Haemophilus, Neisseria, Shigella)
Pseudomonas aeruginosa (ceftazidime)
Certaines (en particulier la ceftazidime) moins actives sur les Gram + que les
deux premières générations (notamment streptocoques et pneumocoques)
S. pneumoniae (ceftriaxone, cefotaxime), S. aureus (sauf ceftazidime)
Quatrième génération
Spectre élargi aux entérobactéries (Enterobacter, Serratia) ayant acquis
une résistance aux C3G par hyperproduction de céphalosporinases
Gram -, y compris Pseudomonas
Gram +
Carbapénèmes Cocci Gram + sauf staphylocoque méti-R
Bacilles Gram – dont P. aeruginosa et AcinetobacterMonobactames Strictement bactéries Gram – aérobies
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Les C3G (céphalosporines de 3e génération) sont actives à plus faible concentration que les précédentes et résistent mieux aux ß-lactamases. On peut distinguer celles qui sont actives après administration orale et celles qui sont administrées seulement par voie parentérale (tableau 2).Les céphalosporines sont stables en milieu acide mais sont pour la plupart mal résorbées dans le tube digestif. Elles sont dès lors administrées par voie parentérale (à l’excep-tion de certaines). Certaines d’entre elles sont disponibles sous la forme d’une prodrogue estérifiée, libérant l’anti- biotique dans la circulation après clivage enzymatique.Comme les pénicillines, les céphalosporines diffusent mais ne se concentrent pas dans les tissus. Elles passent toute-fois mieux la barrière hémato-encéphalique, même si celle-ci n’est pas enflammée. L’élimination est rapide (demi-vies courtes), à l’exception notable de la ceftriaxone qui possède une demi-vie nettement plus longue (6-8 heures) permettant des prises plus espacées (cette propriété est due à une forte liaison aux protéines et à une mauvaise reconnaissance par le transporteur des acides organiques au niveau des tubules rénaux). L’élimination des céphalosporines s’opère par voie rénale, et par métabolisation hépatique dans certains cas.
IndicationsLes céphalosporines orales ont une action analogue à
celle d’une pénicilline A associée à l’acide clavulanique et représentent donc une alternative. Elles sont utilisées dans le traitement des infections ORL et des voies respiratoires hautes chez l’adulte sain en ville, en sachant qu’elles ont une activité médiocre sur les pneumocoques de sensibilité diminuée aux bêtalactamines (30 à 40 % des souches). Les C1G (céphalosporines de 1re génération) et C2G orales sont utilisées pour les infections ORL telles que les otites ou sinusites à Haemophilus, et pulmonaires communautaires à Gram (+), Haemophilus ou Klebsiella, les infections urinaires compliquées à entérobactéries, les infections ostéo-articu-laires… Les C3G orales sont indiquées dans les pathologies ORL et les infections urinaires chez la femme enceinte.
Les céphalosporines injectables ne sont pas détruites par les bêtalactamases. Les C1G et les C2G injectables sont utilisées en antibioprophylaxie chirurgicale (C1G en 1re et C2G en 2e intention), vasculaire et osseuse mais aussi cervico-faciale, digestive, urinaire ou gynécologi-que du fait de leur bonne activité sur les staphylocoques (sauf les méti-R) et les entérobactéries qui ne produisent pas de céphalosporinase. Les C3G parentérales sont uti-lisées dans les infections hospitalières sévères, y compris les méningites du fait de leur bonne diffusibilité à travers la barrière hémato-encéphalique ou chez les sujets à ris-que en milieu hospitalier. La ceftazidime doit être réser-vée aux infections à Pseudomonas aeruginosa. Les C4G
(céphalosporines de 4e génération) pourraient remplacer les C3G pour le traitement des infections nosocomiales à germes résistants. En effet, elles sont actives sur les sou-ches résistantes aux C3G, résistent aux bêtalactamases et sont peu inductrices de bêtalactamases.
Les monobactames sont indiqués dans les infections sévères à bacilles Gram –.
Les carbapénèmes sont réservées aux infections sévères à germes résistants aux autres antibiotiques, en probabiliste si le pronostic est menacé, en association pour traiter P. aeruginosa.
Contre-indicationsLes céphalosporines, les monobactames et les carba-pénèmes sont contre-indiqués en cas d’allergie connue (IgE-médiée) ou en cas d’antécédents d’allergie immé-diate aux pénicillines.Une adaptation posologique est nécessaire chez l’insuf-fisant rénal. Une surveillance biologique est nécessaire chez l’insuffisant hépatique chez lequel sont administrés des monobactames.La ceftriaxone IV, responsable d’accidents graves parfois mortels chez le prématuré et le nouveau-né ainsi que de lithiases biliaires et rénales, est contre-indiquée chez le prématuré et le nouveau-né en cas d’hyperbilirubinémie ou de nécessité d’apports calciques. De plus, elle ne doit pas être mélangée à des solutions contenant du calcium.
Grossesse et allaitementLes C1G et C2G n’ont pas révélé d’effet tératogène sur les modèles animaux. Leur évaluation chez la femme enceinte est en cours. L’utilisation des C3G actuellement commercialisées est envisageable lors de toute la grossesse. Les carbapénè-mes sont à éviter par prudence pendant toute la grossesse.Le passage de la plupart des céphalosporines dans le lait maternel est faible et les quantités ingérées très inférieures aux doses thérapeutiques. En conséquence, l’allaitement est possible. Toutefois, il convient d’interrompre l’allaitement (ou le médicament) en cas de survenue de diarrhée, de candidose ou d’éruption cutanée chez le nourrisson.
Effets indésirablesLes céphalosporines sont relativement peu toxiques.
Effets communs à l’ensemble des céphalosporines
Les manifestations cliniques les plus fréquentes sont de type allergique. Elles peuvent être bénignes, telles que urti-caire, éruption, fièvre, éosinophilie, ou graves, telles que bronchospasme, choc anaphylactique. Ce dernier peut être mortel et nécessite une administration immédiate d’adrénaline. Ces réactions d’hypersensibilité peuvent
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Tableau 2 : Principales céphalosporines et apparentés
Classes DCI Spécialités Présentation Posologie Demi-vie (h)C1G Céfadroxil Oracéfal® + G Poudre pour susp. buv. 125, 250 et 500 mg/
5 mL (1), gél. 500 mg, cp disp. 1 g
Adulte : 2 g/jour en au moins 2 prises
Enfant (> 6 ans pour gél.) : 50 mg/kg/jour en au
moins 2 prises, sans dépasser la posologie adulte
1,6 à 2
Céfalexine Kéforal® + G Poudre pour susp. buv. 125 et 250 mg/5 mL (2),
cp pell. 500 mg et 1 g
Adulte : 2 g/jour en au moins 2 prises
Enfant (> 6 ans pour cp) : 50 mg/kg/jour en au
moins 2 prises, sans dépasser la posologie adulte
0,7 à 1,2
Céfatrizine Céfaperos® + G Poudre pour susp. buv. 250 mg/5 mL, gél. 500 mg Adulte : 1 g/jour en au moins 2 prises
Enfant (> 6 ans pour gél.) : 15 à 35 mg/kg/jour
en au moins 2 prises, sans dépasser la posologie
adulte
1,4
Céfaclor Alfatil® + G
Haxifal®
Poudre pour susp. buv. 125 ou 250 mg/5 mL (2),
gél. 250 mg,
cp pell. LP 375 ou 500 mg
cp effervescent 500 mg (3)
Adulte : 750 mg/jour en 3 prises
Enfant : 20 mg/kg/jour en 3 prises
0,6 à 0,9
1
0,6 à 0,9
Céfradine Kelsef® + G Gél. 500 mg Adulte : 2 g/jour en au moins 2 prises
Enfant > 6 ans : 50 à 100 mg/kg/jour en au moins
2 prises, sans dépasser la posologie adulte
1
Céfazoline Céfazoline® + G Poudre pour sol. inj. IM IV 0,5 g/5 mL, 1 g/5 mL,
2 g/10 mL
Adulte : 0,5 g à 1 g toutes les 8 à 12 heures.
Enfant et nourrisson (> 1 mois en IV ou > 30 mois
en IM) : 25 à 50 mg/kg/jour
1,9
Céfalotine Céfalotine
Panpharma®
Poudre/solv. pour sol. inj. IM IV 1 g Adulte : 0,50 g à 1 g toutes les 4 à 6 heures en IM
ou IV lente
Enfant et nourrisson : 50 à 100 mg/kg/jour en IM
toutes les 4 à 6 heures
0,5 à 0,8
Céfapirine Céfaloject® Poudre/solv. pour sol. inj. IM IV 1 g Adulte : 500 mg à 1 g toutes les 4 à 6 heures
Enfant et nourrisson : 50 mg/kg/jour
0,7
C2G Céfamandole Céfamandole
Panpharma®
Poudre pour us. parent. 750 mg Adulte : 3 g/jour en 3 ou 4 injections
Enfant : 50 mg/kg/jour répartis en doses égales
toutes les 4 à 8 heures
0,5
Céfoxitine Méxofin® + G Poudre pour sol. inj. 1 ou 2 g Adulte > 15 ans : 1 ou 2 g toutes les 8 heures,
soit 3 à 6 g/jour
0,7
Céfuroxime Zinnat® + G Poudre pour sol. pour perfusion IV 1,5 g et
pour sol. inj. IM, IV 250 et 750 mg, poudre/solv.
pour susp. inj. IM 750 mg/3 mL
Adulte : 1,5 à 2 g/jour en moyenne
Enfant et nourrisson : 30 à 60 mg/kg/jour
1,1
Céfuroxime
axétil
Zinnat® + G Poudre pour susp. buv. 125 mg/5 mL ou /sachet
(2), cp pell. 125, 250 ou 500 mg (4)
Adulte et enfant > 17 kg : 500 à 1 000 mg/jour
en 2 prises
Enfant et nourrisson < 17 kg : 30 mg/kg/jour
en 2 prises
1,4
C3G Céfixime Oroken® + G Poudre pour susp. buv. nourrisson 40 mg/5 mL,
enfant 100 mg/5 mL (5), cp pell. 200 mg
Adulte et enfant > 12 ans :
400 mg/jour, en deux administrations, à 12 heures
d’intervalle
Enfant > 6 mois : 8 mg/kg/jour en 2 administra-
tions, à 12 heures d’intervalle
3-4
Cefpodoxime
proxétil
Orélox® + G Granulés pour susp. buv. 40 mg/5 mL (6), cp pell.
100 mg
Adulte : 200 ou 400 mg/jour, en 2 prises
à 12 heures d’intervalle, au cours d’un repas
Enfants < 25 kg : 8 mg/kg/jour répartis en 2 admi-
nistrations à 12 heures d’intervalle lors des repas
2,4
Céfotiam hexétil Takétiam®, Téxodil® Cp pell. 200 mg Adulte : 200 à 400 mg, matin et soir 1
Céfotaxime Claforan® + G Poudre/solv. pour sol. inj. 0,5 g/2 mL (IV et IM),
poudre/solv. pour sol. inj. 1 g/4 mL (IM), poudre
p sol. inj. 1 ou 2 g (IM et IV)
Adulte : 2 à 12 g/jour selon l’indication
Enfant, nourrisson et nouveau-né : 50 à 200 mg/
kg/jour, à répartir en 3 injections, par voie IV
1
Ceftazidime Fortum® + G,
Fortumset®
Poudre pour sol. inj. IM, IV 250, 500 et 1 g et IV
2 g (7)
Poudre pour sol. pour perf. IV 1 ou 2 g
Adulte : 1 à 2 g toutes les 8 heures
Enfant et nourrisson : 50 mg/kg/jour
1,8
Ceftriaxone Rocéphine® + G Poudre/solv. pour sol. inj. IM, SC 500 mg/2 mL ou
1 g/3,5 mL, poudre/solv. pour sol. inj. IV, SC, IM
250 mg/5 mL, 500 mg/5 mL, 1 g/10 mL, poudre
pour sol. inj. IV, SC, IM 1 g, poudre/solv. pour sol.
pour perf. et SC 2 g/40 mL (8)
Adulte : 1 à 2 g/jour en 1 seule injection
Enfant et nourrisson : 50 mg/kg/jour en 1 seule
injection
6-8
C4G Céfépime Axépim® Poudre pour us. parent. 500 mg, 1 ou 2 g Adulte : 1 à 2 g IM ou IV 2 à 3 fois/jour
Enfant et nourrisson > 2 mois : 50 mg/kg IV, 3
fois par jour
2
Cefpirome Céfrom® Poudre pour sol. inj. IV à 2 g/20 mL (9) Adulte : 2 à 4 g/jour, en 2 doses de 1 à 2 g
administrées à 12 heures d’intervalle
1,8-2,2
Mono-bactames
Aztréonam Azactam® Poudre/solv. pour us. parentér. 1 g Adulte : 1 g en dose unique ou 2 à 8 g/jour
en 2 à 4 injections
1,6 à 2
Carbapé-nèmes
Imipénem/
cilastatine
Tiénam® Poudre/solv. pour us. parent. IM 500 mg/500 mg,
poudre pour perf. 250 mg/250 mg ou
500 mg/500 mg
Adulte : 500 mg en IM toutes les 12 heures,
1 à 4 g, répartis en 3 ou 4 perfusions/jour
Enfant < 40 kg : 60 mg/kg/jour, répartis
en 4 perfusions
1
(1) Teneurs en saccharose : environ 2 g et sodium : 0,8 g/5 mL (2) Teneur en saccharose : environ 3 g/5 mL
(3) Teneur en sodium : 399 mg/cp (4) Teneur en sodium : 2,6 mg/CCP à 125 mg, 5,2 mg/cp à 250 mg, 10,4 mg/cp à 500 mg
(5) Teneur en sucre : 1,56 g par prise de 40 mg ; 1,51 g par prise de 100 mg (6) Teneurs en sodium : 66,55 mg/flacon 50 mL ; 133,1 mg/flacon 100 mL et potassium : 2,17 mg/dose 5 mL
(7) Teneur en sodium : 53 mg/g de ceftazidime (8) Teneur en sodium : 166 mg pour 2 g, 83 mg pour 1 g, 41,50 mg pour 500 mg, 20,75 mg pour 250 mg
(9) Teneur en sodium : 105 mg/g de cefpirome
C1G : céphalosporines de 1re génération. C2G : céphalosporines de 2e génération. C3G : céphalosporines de 3e génération. C4G : céphalosporines de 4e génération.
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être croisées avec l’allergie aux pénicillines qui procède du même mécanisme. Les réactions précoces et les réactions anaphylactiques médiées par les IgE sont cependant plus rares, surtout pour les dérivés de 2e et 3e générations. Les réactions d’hypersensibilité peuvent apparaître chez des personnes qui n’ont pas été antérieurement traitées par des pénicillines ou des céphalosporines et, a fortiori, chez les malades qui en ont déjà reçu en traitement. Cependant, toutes les manifestations de type allergique ne proviennent pas nécessairement de l’antibiotique lui-même, mais par-fois d’une molécule associée comme un anesthésique local d’une forme intramusculaire ou d’une réaction liée à la libé-ration de toxine bactérienne par destruction des germes.Les céphalosporines peuvent également favoriser l’ap-parition d’une phlébite au site d’injection.
Effets propres à certaines molécules
Certaines céphalosporines présentent des effets
secondaires particuliers, par exemple pour les dérivés porteurs d’un radical méthylthiotétrazole comme le céfa-mandole, un effet antabuse et une hypoprothombinémie (liée soit à une diminution de synthèse de facteurs de la coagula-tion vitamine-K dépendants, soit à une destruction de la flore intestinale responsable de la synthèse de la vitamine K).
La perte d’efficacité des céphalosporines du fait d’une
résistance des germes est un effet indésirable certain. Les bactéries s’adaptent aux antibiotiques de façons diver-ses : blocage de la pénétration de l’antibiotique par diminu-tion du nombre des canaux “porines” situés dans la mem-brane externe des bacilles Gram négatif ; hydrolyse par les ß-lactamases produites en grande quantité à la suite de l’ac-quisition de gènes permettant leur synthèse (par plasmides et transposons) ; modification des sites de liaison (PLP).
carbapénèmes engendrent des manifestations : digestives (incluant la colite pseudomembraneuse) ; hématologiques (leucopénie, neutropénie, thrombocy-topénie…) ; neurologiques (états confusionnels, convul-
sions) ; rénales (oligurie, anurie, insuffisance rénale aiguë) ; hépatiques (élévation des transaminases, de la bilirubine).
Les monobactames sont peu immunogéniques et ne présentent pas d’allergie croisée avec les autres bêtalactamines.
Interactions médicamenteusesLes céphalosporines à radical N-méthylthiotétrazole comme le céfamandole ne doivent pas être adminis-trées conjointement à de l’alcool ou des anticoagulants oraux de type antivitamine K, dont elles en augmentent les effets. Cela proscrit leur utilisation, en particulier en prophylaxie chirurgicale ou au décours d’une intervention de chirurgie vasculaire, situations dans lesquelles l’usage d’anticoagulants est fréquemment préconisé.
AssociationsL’imipénème est associé à la cilastatine qui permet de limiter sa sécrétion tubulaire en inhibant de façon réver-sible la déhydropeptidase I.
Modalités de prescription Le choix d’une céphalosporine dépend de son activité vis-à-vis du germe responsable de l’infection, résultat donné par l’antibiogramme, et de ses caractéristiques pharma-cocinétiques lui permettant d’atteindre les concentrations suffisantes au niveau du ou des sites infestés.Comme le paramètre déterminant l’activité des bêtalac-tamines est le temps pendant lequel leur concentration au site d’infection est supérieure à leur CMI, toutes les céphalosporines doivent être administrées à intervalles réguliers. Ainsi, mis à part la ceftriaxone qui possède une demi-vie plus longue, ces antibiotiques nécessitent des administrations répétées. �
Sébastien Faure
Maître de conférences des Universités, Faculté de pharmacie, Angers (49)
Les céphalosporines de 1re génération ont un
spectre essentiellement dirigé vers les Gram +,
qui s’élargit vers les Gram - dans les généra-
tions suivantes.
Les céphalosporines de 1re génération
constituent un premier choix dans la pro-
phylaxie chirurgicale. Les céphalosporines
de 2e génération sont utilisées dans un grand
nombre d’infections, notamment respiratoires,
urinaires, ostéoarticulaires. Les céphalosporines
injectables de 3e et 4e générations sont utilisées
dans le traitement d’infections sévères à Gram -,
y compris Pseudomonas.
De nombreuses céphalosporines ne sont pas
résorbées par voie orale et doivent donc être
administrées par voie parentérale.
Les céphalosporines présentent une courte
demi-vie (à l’exception de la ceftriaxone), et
doivent être administrées de façon régulière.
Il existe un risque de sensibilité croisée avec les
pénicillines.
L’utilisation de la majorité des céphalosporines
peut être envisagée au cours de la grossesse.
Bien que les données cliniques soient insuffi-
santes, les données animales n’ont pas mis en
évidence d’effet malformatif ou fœtotoxique.
Le passage dans le lait maternel est très faible.
En conséquence, l’allaitement est possible.
Les suspensions buvables reconstituées ne
peuvent pas être conservées plus de 14 jours au
réfrigérateur (entre + 2 °C et + 8 °C).
Retenir l’essentiel pour la pratique
