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LES MÉDIATEURS LIPIDIQUESDE L’INFLAMMATION
Cours de réaction inflammatoireMCB-63801
Hiver 2007
Dû à leur nature amphipathique, les phospholipides s’assemblent spontanément pour former des bicouches fermées
Structure des phospholipides
Les phospholipases
Phospholipides
Acidephosphatidique
PLD
Acidearachidonique
Lyso-PAFPLA2
Diacylglycérol(DAG) Inositol
phosphates (IPx)PLC
Phosphoinositolphosphates (PIPx)
PI3-K
Famille Enzymes kDa Calcium Expression
sPLA2
cPLA2
iPLA2
PAF-AH
IB (pancréatique)IIA*(synoviale)IICIIDIIEIIFVXIIIXII
IVA (cPLA2)IVB (cPLA2)IVC (cPLA2)
VIA (iPLA2)VIB (iPLA2)
VIIAVIIBVIIIAVIIIB
14141514141614145519
8511060
85-8890
45403030
mMmMmMmMmMmMmMmMmMmM
µMµMNon
NonNon
NonNonNonNon
PancréasRate Thymus IntestinsPseudogèneRate Thymus IntestinsPoumonsThymus Coeur ReinsMastocytes MacrophagesLeucocytes Intestins etcRein Coeur Foie etcCoeur Muscle Rein
* Present dans les granules de sécrétion : plaquettes, neutrophiles, macrophages, mastocytes
Les phospholipases A2
COOH
ACIDE ARACHIDONIQUE
LEUCOTRIÈNES
PROSTAGLANDINESTHROMBOXANES
ACIDES EPOXY-EICOSATRIÈNOÏQUES
15-HETE12-HETE
HEPOXILINES
CYCLOOXYGÉNASES
5-LIPOXYGÉNASE
12-LIPOXYGÉNASE 15-LIPOXYGÉNASE
CYTOCHROME P-450
La cascade de l’acide arachidonique
Formées à partir de l’AALes endoperoxides: PGG2 et PGH2
Pont oxygène entre C9 et C11
Cycle cyclopentane entre C8 et C12
Groupement hydroxyde en C15 (indispensable à l’activité biologique).Demi-vie de quelques minutes.
Les Drs Sune Bergstrom et Bengt Samuelsson se sont vu octroyer le prix Nobel de médecine en 1982 pour la découverte des prostaglandines, thromboxanes et leucotriènes.
Arachidonic acid
COOH
PGH2
COOHO
O
OH
LES PROSTAGLANDINES
La voie de la Cyclooxygénase
COOH
O
O
OH
PGH2
PGE2
COOH
OH
O
OH
PGI2
COOH
OH
O
OH
COOH
OH
O
O
TXA2
Cyclooxygénase
COOH
AA
PGG2
COOH
O
O
OOH
Thromboxanesynthase
Prostacyclinesynthase
PGE2
synthase
TXA2 stabilité 30-40 sec TXB2
Contraction de l’aorte / Agrégation des plaquettes
PGF2 (série F)
Contraction des muscles lisses
PGE2 (série E)
Relaxation des muscles lisses, vasodilatateur Augmente l’AMP-cycliqueInhibe les fonctions des leucocytes
PGI2 stabilité de quelques sec PGF1
Vasodilation / Inhibition de l’agrégation des plaquettes
Inhibition des fonctions leucocytaires
Augmente l’AMP-cyclique
Quelques caractéristiques des prostaglandines
Elles sont produites par tous les tissus et les cellules inflammatoires en réponse à un stress ou aux stimuli inflammatoires.
Phagocytose de particules ou complexes immuns
LPS
Cytokines pro-inflammatoires IL-1 / TNF-Bradykinine, etc…
Autres évidences de leur rôle dans l’inflammation :
Hauts niveaux de PGE2 dans les liquides synoviaux.
Présence dans les modèles animaux d’arthrite et autres maladies inflammatoires
En général: Concentrations élevées dans les liquides inflammatoires.
Prostaglandines et inflammation
COX-1 (découverte à la fin des années 80). Expression constitutive étendue (estomac, utérus, glandes séminales, macrophages, etc).Les souris KO de COX-1 sont très peu fertiles.
Problème :
On constate que la synthèse de PGs ne coincide pas toujours avec l’expression de la COX-1
Identification de la COX-2 (début des années 90).Surexprimée en réponse à divers stress cellulaires et stimuli inflammatoires (LPS, IL-1, TNF, bradykinine, etc.) et inhibée par les glucocorticoïdes.Le promoteur contient plusieurs sites consensus pour des facteurs de transcription (NF-kB mais aussi CEBP, NF-IL-6, AP-1,…).
COX-2 : exprimée dans les cellules inflammatoires et autres cellules aux sites inflammatoires.Souris KO de COX-2 ont des problèmes rénaux.
Les cyclooxygénases (COX)
Prostaglandine Endoperoxide Synthase(Cyclooxygénase; COX; EC 1.14.99.1)
Type I (COX-1)
•Exprimée constitutivement dans la plupart des tissus
•Chromosome 9
•ARNm de 3.0 kb
•Rôle physiologique: -activité des plaquettes -protection du tractus gastrointestinal -fonctions rénales
•Chromosome 1
•Inductible: -cytokines (IL-1, TNF) -endotoxines -particules opsonisées
Type II (COX-2)
•Rôle physiologique: -fonctions rénales -reproduction -système nerveux central
•Rôle pathophysiologique: -cancer -inflammation -douleur
•ARNm de 4.5 kb
Quatres types de médicaments utiliséspour traiter l'arthrite rhumatoïde (AR):
1. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (nonsteroidal anti-inflammatory drugs ou NSAIDs)
Réduisent la douleur et l’oedème; les NSAIDs ne préviennent PAS lesdommages aux tissus. Ex: ASA (Aspirin, Anacin, etc.), Ibuprofen (Motrin IB, Advil, etc.)
2. Agents de rémission ou de 2e ligne (disease-modifying anti-rheumatic drugs ou DMARDS)
Familles de composés qui ralentissent la progressionen empêchant le système immunitaire d'attaquer les tissus.Ex: sels d'or, methotrexate, sulfasalazine, hydroxychloroquine,chloroquine et azathioprine.
3. Les corticostéroïdes: produits synthétiques, analogues de la cortisone.Utilisés pour combattre l'inflammation extrême.
4. Les thérapies biologiques (biological response modifiers ou BIOLOGICS)Certains de ces agents ciblent et neutralisent le TNF.Ex: Etanercept (Enbrel), infliximab (Remicade).
NSAIDs (suite)
Ils constituent le traitement le plus prescrit contre la douleuret l'inflammation dûs à l'arthrite dans le monde.Toutefois, les NSAIDs peuvent causer de sérieux effets secondaires tels que des ulcères et des saignements gastrointestinaux.
Dans certains cas, leur utilisation cause la mort.
Il y a une vingtaine d'années, il a été démontré que les NSAIDsexercent leurs actions anti-inflammatoires en partie par l'inhibition de la COX. Le Prof. John Vane s’est vu octroyer le prix Nobel de médecine en 1982 pour cette importante découverte, de même que pour la découverte de la prostacycline (ou PGI2).
Les inhibiteurs de COX-1 /2 :À part l’aspirine qui est un inhibiteur irréversible, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (Naproxen, Ibuprofen et Piroxican) sont des inhibiteurs compétitifs et réversibles. Ils sont utilisés pour leurs effets anti-inflammatoires analgésiques et antipyrétiques et n’ont aucune selectivité pour l’une ou l’autre des 2 COX.
Effets secondaires : Douleur gastro-intestinaleUlcères (saignements)Insuffisance rénaleHypertension
Les inhibiteurs des cyclooxygénases (COX)
Développement d’inhibiteurs spécifiques.
En se basant sur la structure du site catalytique (site de liaison du substrat), de nouveaux inhibiteurs spécifiques de COX-2 ont été développés.
Celebrex et Vioxx sont de 100 à 1000x plus spécifiques pour COX-2 que COX-1. Ils ont un peu moins d’effets secondaires (moins de douleurs d’estomac mais toujours autant de perforation du système digestif).
L’a 523cide aminé à la position est crucial pour la sélectivité NNNNNN NNNN NNN-N 1 ou - - 2 1COX (isoleucine pour COX et vali
NNNN NNN-N N2 .
Les inhibiteurs des cyclooxygénases (COX)
- 1COX sélectif
Flurbiprofen
Ketoprofen-N 1 rNNNNNNNNNN
N NNNNNNNN
Fenoprofen
Piroxicam
Sulindac
n on sélectif
Aspirin
Ibuprofen
Indomethacin
Ketorolac
Naprosen
Oxaprosin
Tenoxicam
Tolmetin
CH
COOHH3C
CH2
CH
CH3H3C
Ibuprofen
PGS and Other Lipid Mediators 1998;56:341-361
Les inhibiteurs des cyclooxygénases (COX)
MP070802 21
Aspirin
+
+
PGH2 Synthase (active)
COOH
O C CH3
O
Enz-Ser CH2 OH
COOH
OH
Salicylic acid
Enz-Ser CH2
Acetylated PGH2 Synthase (inactive)
O C CH3
O
Inhibition de la cyclooxygénase par l’aspirine
- 2COXr elativement sélectif
Diclofenac
Etodolac
Meloxicam
Nimesulide
-N 2 NrèN NNNNNNNNCelecoxib
Rofecoxib
- 743 33L ,7
-NS 398
SC 58125
PGS and Other Lipid Mediators 1998;56:341-61
Les inhibiteurs des cyclooxygénases (COX)
MP070802 23
Cellules endothéliales
(COX-2)
Plaquettes(COX-1)
PGE2, PGI2
Vasodilatation,Anti-thrombotique
TXA2
Vasoconstriction,Pro-thrombotique
Les inhibiteurs spécifiques à la COX-2 (COXIBs) comme le Vioxx peuvent favoriser la formation de thrombus, en diminuant sélectivement la génération de prostanoïdes
anti-thrombotiques (PGI2)
NSAID(non-spécifique)X X
COXIB(COX-2-spécifique) X
4 récepteurs pour PGE2 EP1, EP2, EP3(A, B, C), EP4
1 récepteur pour PGD2
1 récepteur pour PGF21 récepteur pour PGI2
1 récepteur pour TXA2 TP et
Récepteurs à 7 domaines trans-membranaires couplés à diverses protéines G (Gi et Gs)
Les récepteurs EP1, EP3, FP et TP augmentent le métabolisme des phosphoinositides, l’activité de la PLC et la mobilisation du Ca2+ intracellulaire.
Effets cellulaires.
Contraction des muscles lisses (TP > EP > IP).
Hyperalgésie (EP)
Aggrégation des plaquettes (TP).
Les récepteurs des prostaglandines
Les récepteurs EP2, EP4, DP et IP ont des effets suppresseurs et inhibiteurs.
Inhibition des fonctions leucocytaires et plaquettaires (EP2, EP4 > IP).Relaxation des muscles lisses (IP > EP)
Vasodilatation, etc.
Les effets sont en partie médiés par l’AMP-cyclique.
Les récepteurs des prostaglandines
Les récepteurs des prostaglandines
Les prostaglandines, plus particulièrement PGE2, sont au moins en partie responsables de la fièvre et des 4 grands symptômes (signes cardinaux) de l’inflammation, soit:
rougeurchaleuroedèmedouleur
Chaleur et rougeur sont les conséquences directes de la vasodilatation des vaisseaux sanguins et de l’augmentation du flux sanguin au niveau de la peau. PGE2, l’histamine et les kinines sont de puissants vasodilatateurs.
Douleur: PGE2 augmente la perception de la douleur (nociception) par les terminaisons nerveuses au site inflammatoire. L’œdème qui cause une augmentation de la pression dans le tissu inflammé est une cause directe de douleur.
L’œdème ou gonflement des tissus est la conséquence d’une augmentation de perméabilité vasculaire; la vasodilatation favorise grandement l’extravasation plasmatique et l’œdème.
La fièvre dépend de la synthèse de PGE2 (et possiblement PGD2) au niveau du cerveau par la COX-2; le type de récepteur EP impliqué est inconnu.
Prostaglandines et réponse inflammatoire
PGE2, PGI2 et PGD2 inhibent les fonctions des neutrophiles (et autres leucocytes) in vitro.
Phospholipase DPhagocytose
Locomotion
Synthèse de l’anion superoxyde
Synthèse des leucotriènes et autres médiateurs lipidiques
Production de cytokines (TNF, IL-2, …) et synthèse de chimiokines (IL-8).
Le profil d’expression des récepteurs EP varie selon le type cellulaire.
Exemples : principalement EP2 chez le neutrophile et EP4
chez le lymphocyte Th1.
Prostaglandines et fonctions des leucocytes
COOH
ACIDE ARACHIDONIQUE
LEUCOTRIÈNES
PROSTAGLANDINESTHROMBOXANES
ACIDES EPOXY-EICOSATRIÈNOÏQUES
15-HETE12-HETE
HEPOXILINES
CYCLOOXYGÉNASES
5-LIPOXYGÉNASE
12-LIPOXYGÉNASE 15-LIPOXYGÉNASE
CYTOCHROME P-450
La cascade de l’acide arachidonique
Les lipoxygénases
Arachidonic acid
COOH
5-lipoxygénase(PMN et macrophages)
12-lipoxygénase (plaquettes)
15-lipoxygénase(éosinophiles)
LES LEUCOTRIÈNES
Les leucotriènes « leucocytes triènes »
Activité biologique connue depuis les années 40 sous le nom de SRS-A ou slow-reacting substance of anaphylaxis. Les leucotriènes ont été découverts par le Drs. Pierre Borgeat Robert Murphy et Bengt Samuelsson.
Le LTA4 est le précurseur de deux types de LTs, le LTB4 et les cystéinyl-leucotriènes.
COOHCOOHCOOHOOHOO2H2O
Actions de la 5 - Lipoxygénase:
5-HPETE
Ac. arachidonique
leukotriene-A4
LES LEUCOTRIÈNES
COOH
COOHOOH
O COOH
OH
COOH
HO
OH
C5H11
S CH2
COOH
CHCONHCH2COOH
NHCOCH2CH2 CHCOOH
NH2
LTA4
LTC4
ACIDE ARACHIDONIQUE
5-HpETE
5-Lipoxygénase
LTC4 synthase (LTA4
Glutathion-S-Transférase)
H2O
LTB4
La voie de la 5-Lipoxygénase
LTA4 Hydrolase
…LTD4, LTE4
5-Lipoxygénase
La 5-lipoxygenase humaine (5-LO)Oxygénation de l’AA même au 5-HpETE et élimination de H2O donne le LTA4.5-LO : enzyme de 78-kDa localisée dans le cytoplasme. Translocation Ca2+-dépendante au noyau.5-LO co-localise avec la FLAP. Elle possède 1 domaine SH3 qui permet une interaction avec les protéines du cytosquelette, actine et -actinine.
La biosynthèse des leucotriènes
Métabolisme des leucotriènes.
La LTA4 hydrolase : cytosolique et se retrouve dans de nombreux tissus.
Les effets biologiques du LTB4 sont diminués par -oxydation en 20-OH-LTB4 par la LTB4 hydroxylase, puis en 20-aldéhyde-LTB4.Le 20-aldéhyde-LTB4 est transformé 20-COOH-LTB4, un métabolite très peu actif.
Métabolisme des leucotriènes.
Métabolisme transcellulaire du LTA4 produit par les neutrophiles.Le LTA4 libéré par les neutrophiles peut être transformé en LTB4 ou LTC4 par des cellules ne possédant pas la 5-LO mais exprimant la LTA4 hydrolase et/ou la LTC4 synthase.
Métabolisme des leucotriènes.
La LTC4 synthase : enzyme membranaire de 18-kDa qui conjugue le GSH au LTA4 pour produire le LTC4 dans la région périnucléaire.Le LTC4 est métabolisé en LTD4 par la -glutamyl-transpeptidase puis en LTE4 par une dipeptase. Le LTE4 est ensuite éliminé par les voies urinaires.
Cellules impliquées dans la synthèsedes leucotriènes
Cellules exprimant la 5-lipoxygénase
Neutrophiles
Eosinophiles
Basophiles
Monocytes
Macrophages alvéolaires
Macrophages péritonéaux
Mastocytes
LTB4
LTC4
LTC4
LTB4
LTB4 + LTC4
LTB4 + LTC4
LTB4 + LTC4
(AA LTA4 LTB4/LTC4)
Cellules exprimant la LTA4 hydrolaseou la LTC4 synthase
Érythrocytes
Lymphocytes
Cellules endothéliales
Plaquettes
(LTA4 LTB4/LTC4)
Cellules impliquées dans la synthèsedes leucotriènes
Stimuli de la synthèse des leucotriènes
•Peptides formylés•Fragment du complément C5a•’Platelet-activating factor’•Lipopolysaccharides•Particules opsonisées•Complexes immuns•AA et LTB4
•IL-8
OH
COOH
HO
OH
C5H11
S CH2
COOH
CHCONHCH2COOH
NHCOCH2CH2CHCOOH
NH2
- Activation & Chimiotaxismedes phagocytes
LEUCOTRIÈNE C4
- Constriction des muscles lisses du tractus respiratoire
- Augmente la perméabilité vasculaire
(LTC4)
Plusieurs antagonistes des récepteurs du BLT1 et du BLT2 ont été développés. In vivo ils bloquent le recrutement des leucocytes (neutrophiles) aux sites inflammatoires.
Activités biologiques des leucotriènes
LEUCOTRIÈNE B4 (LTB4)
Récepteurs du LTB4 ou BLTBLT1: Récepteur de la famille des GPCRs hautement sélectif pour le LTB4 et présent sur les leucocytes, les tissus pulmonaires et dans la rate. LTB4 > 5-HETE, 12-HETE > di-HETE.L’analyse du promoteur du BLT1 a permis la caractérisation d’un second récepteur, le BLT2. Expression plus étendue que BLT1, mais affinité plus faible; le BLT2 est également moins spécifique que le BLT1 pour le LTB4 (5-HETE, 12-HETE > di-HETE = LTB4).
Les récepteurs des leucotriènes
Le Cys-LT1: Ce récepteur possède une haute affinité pour le LTC4.Expression : Tissus des voies digestives et respiratoires, éosinophiles. Régulé par plusieurs cytokines proinflammatoires (IL-5).
Le Cys-LT2: Ce récepteur est sélectif pour le LTD4 et LTE4.
Les récepteurs des cystéinyl-leucotriènes
Quelques voies de signalisations et fonctions du neutrophile stimulées par le BLT1
Phospholipases C et DLes voies MAP kinasesStimule la chimiotaxie et phagocytoseLTB4 stimule sa propre synthèse par une boucle de régulation autocrineExplosion oxydative
Le BLT2 stimule les mêmes voies de signalisation.
La transduction du signal
Cystéinyl-LTLiquide de lavage bronchoalvéolaire et urine de patients avec hypersensiblité bronchiqueSyndrome de détresse respiratoireObstruction pulmomaire chroniqueArthrite juvénile Conjonctivites et rhinites
Détectés dans plusieurs tissus et fluides inflammatoires.
LTB4
Maladies inflammatoires de l’intestin (Crohn).PsoriasisLiquides synoviaux (Arthrite Rhumatoïde)
Leucotriènes et pathologies inflammatoires
Leucotriènes et pathologies inflammatoires
L’inflammation péritonéale en réponse au glycogen ou au Zymozan est diminuée.
L’inflammation cutanée induite par l’AA est réduite.
Les souris 5-LO KO sont plus sensibles aux infections pulmonaires.
La phagocytose de pathogènes par les monocytes-macrophages est diminuée.
Les souris 5-LO KO sont plus résistantes à l’hypotension induite par le PAF.
La FLAP est essentielle à l’activité de la 5-LO. Le phénotype des souris déficientes en FLAP est donc très similaire aux KO de la 5-LO.
Modèles animaux 5-LO KO
Inhibiteurs de FLAP.
Inhibiteurs de 5-LO (Zileuton).
Antagonistes des récepteurs du LTB4 et des cystéinyl-leucotriènes (Singulair et Accolate).
Les interventions thérapeutiques
LES ACIDES GRAS INSATURÉS OMEGA-3
COOH
O
O
OOH
COOH
COOH
5-Lipoxygénase Cyclooxygénase
O COOH
O
O
COOH
OOH
COOHO
PGG3
(PGE3, PGI3, TXA3…)
LTA5
(LTB5, LTC5,…)
LTA4
(LTB4, LTC4,…)PGG2
(PGE2, PGI2, TXA2…)AA
EPA
Métabolisme des acides gras omega-3/omega-6
(C20:4 n-6)
(C20:5 n-3)
Produit par plusieurs types cellulaires.
Les plaquettes, leucocytes, cellules endothéliales vasculaires, etc.
Le facteur d’activation des plaquettes(platelet-activating factor ou PAF)
Agrégation des plaquette (Agrégation)Activation des leucocytes (Synthèse de leucotriènes)Modulation du système immunitaireInteractions leucocytes/endothélium vasculaire
Joue un rôle dans la phase initiale de la réponse inflammatoire : Adhésion des leucocytes aux cellules endothéliales.
PAF: Rôle physiologique
1. Margination/Rolling - Sélectines
2. Adhésion Ferme- Intégrines/Superfamille des Ig
3. Transmigration.
4. Chimiotaxie.
5. Phagocytose
Influx des neutrophiles aux sites inflammatoires
Stimulus
EndothelialActivation
Rolling/Activation Adhesion Transmigration
Selectins
Integrins/Ig superfamily
PECAM-1, othersWBCActivation
Chemoattractants
Chemotaxis
Le recrutement des leucocytes aux sites inflammatoires
Les cellules endothéliales activées par un stimulus inflammatoire produisent le PAF. Le PAF est exposé à leur surface et lie les récepteurs du PAF sur les leucocytes qui roulent sur l’endothélium « rolling ».
Transduction du signal par les récepteurs du PAF sur les leucocytesActivation et expression des intégrinesAdhésion ferme à l’endothélium vasculaireTransmigation à travers les parois vasculaires et migration vers l’agent chimiotactique (site inflammatoire).
L’utilisation d’antagonistes de récepteurs du PAF a permis de démontrer son implication dans les interactions cellulaires: endothélium vs leucocytes plaquettes vs neutrophiles
Interaction leucocytes/endothélium vasculaire
Platelet-activating factor provides the activation signal for leukocytes adhering to endothelium that expresses P-selectin
1) Deux voies:Remodelage des phospholipides membranaires. 2) Biosynthèse de-novo.
Dans le contexte d’une réaction inflammatoire la voie principale est le remodelage. En général le PAF n’est pas produit par les cellules; l’activation de celles-ci en déclenche la biosynthèse.
Biosynthèse du PAF
PAF PAF
Lyso-PAF
Etape 1. Activation de la phospholipase A2 cytosolique (cPLA2) libération d’un acide gras (AA) et d’un lyso-phospholipide (1-0-alkyl-2-lyso-PtdCho ou lyso-PAF).
Note : La cPLA2 est impliquée dans cette synthèse. En effet les souris déficientes en cPLA2 sont incapables de produire du PAF. Cette voie de biosynthèse mène à une production simultanée de PAF et d’eicosanoïdes par les voies 5-LO et COX.
Etape 2. Le lyso-PAF est transformé en PAF par une acétyl-transférase agissant en position 2. Il s’agit de l’étape limitante de la biosynthèse du PAF contrôlée par la phosphorylation/ déphosphorylation de l’acétyl-transferase.
Etapes de la biosynthèse du PAFpar la voie du remodelage
Lie le PAF avec grande affinité. Appartient à la famille des GPCR.
Les phospholipides oxidés (HDL/LDL/VLDL) et les lyso-phospholipides (lyso-alkyl-phosphatylcholine) ont une certaine affinité pour le récepteur du PAF. Cette liaison est bloquée par le PAF ou un antagoniste du récepteur.
Le PAF est de 100 à 1000 fois plus efficace que le lyso-PAF pour activer le récepteur du PAF.
Le récepteur du PAF
Le récepteur semble être couplé à plusieurs types de protéines G (pertussis toxine sensible et insensible)
Activation des phospholipases C/D.Activation des voies MAP kinases.Inhibe la formation d’AMP-cyclique.Activation de tyrosines kinases.Synthèse de médiateurs lipidiques. Chimiotaxie. Explosion oxydative.
Mécanismes de désensibilisation/internalisation du récepteur.
Phosphorylation de résidus Ser/Thr en position C-terminale du récepteurpar des kinases (PKA, PKC, GRK).
Site de phosphorylation PKC (désensibilisation hétérologue).Site de phosphorylation des kinases des GPCRs, les GRKs. (désensibilisation homologue).
Le récepteur du PAF
L’étude de la relation structure-fonction du récepteur du PAFa permis de déterminer les régions responsables de la liaison
du ligand, de la signalisation et de la désensibilisation.
Présence de PAF (bioactivité) dans les lavages alvéolaires de patients en détresse respiratoire mais pas dans les lavages alvéolaires de sujets sains.
Au niveau pulmonaire:-L’accumulation et l’adhésion de plaquettes dans le réseau vasculaire du poumon en réponse à des endotoxines sont bloquées par un antagoniste du PAF.
-A l’inverse l’infusion de PAF causera un dépôt massif des plaquettes aux poumons.
-Participe au recrutement des neutrophiles.
-Participe à l’oedème pulmonaire.
-Le PAF augmente l’effets des endotoxines hypotension systémique.
PAF et maladies inflammatoires pulmonaires
Les souris transgéniques qui surexpriment le récepteur du PAF sont plus sensibles aux chocs endotoxiques. Elles sont protégées par les antagonistes du récepteur du PAF.
Conclusion : La littérature suggère un rôle important du PAF dans les chocs endotoxiques et désordres inflammatoires au niveau vasculaire et pulmonaire.
PAF: modèles animaux et conclusion
MP070802 65
LES MÉDIATEURS LIPIDIQUESDE L’INFLAMMATION
Cours de réaction inflammatoireMCB-63801
Hiver 2007
