LES MEDICAMENTSRADIOPHARMACEUTIQUES

DEFINITIONS-CLASSIFICATIONS

RADIOPH ARMACIE

SCMN-PURPAN

M. TAFANI

IFMEM 2004

INTRODUCTION

CADRE REGLEMENTAIREDEFINITIONS : Médicament-Médicament RP

Loi n° 92-1279 du 8 décembre 1992Décret n°2000-1316 du 26 décembre 2000Bonnes Pratiques de Préparations à l’Hôpital

UTILISATIONS MEDICALES DES RI

CLASSIFICATIONS DESRADIOPHARMACEUTIQUES

RADIOISOTOPE UTILISECAS DES RP TECHNETIESCAS DES EMETTEURS +

MODE DE LOCALISATIONRP DE TYPE PASSIFRP DE RYPE ACTIF

CLINIQUE

PRINCIPALES TECHNIQUESD’IMAGERIE MEDICALEPlace de la scintigraphie

IMAGERIE AVEC R.I. SANS R.I.

Imagerie par transmission:

• Echographie• Radiographie

• Scanner• Endoscopie

Imagerie par émission:

• Scintigraphie • IRM

Les médicaments Les médicaments radiopharmaceutiquesradiopharmaceutiquesDouble réglementationDouble réglementation

Loi du 8 décembre 1992Loi du 8 décembre 1992

Article L-5121-1 du CSPArticle L-5121-1 du CSP

Liste I des substances vénéneusesListe I des substances vénéneuses

Article L5126-5Article L5126-5

Arrêté mars 1974 (R 5234)Arrêté mars 1974 (R 5234) autorisationautorisationindividuelleindividuelle àà un médecin un médecin « « de de détenirdétenir et utiliser à des fins médicales et utiliser à des fins médicales

des REA en sources non scelléesdes REA en sources non scellées »»

MEDICAMENT REA

N° CIREA -Agrément IRSNN° CIREA -Agrément IRSNMonopole pharmaceutiqueMonopole pharmaceutique

« Un médicament est une substance ou une composition qui possède des propriétés curatives oupréventives à l’égard des maladies humaines ou animales ainsi que tout produit pouvant êtreadministré à l’homme ou à l’animal en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger oumodifier leurs fonctions organiques « (CSP Livre V)

TROUSSE

MEDICAMENT RADIOPHARMACEUTIQUE

PRECURSEUR

GENERATEUR

Loi n° 92-1279 du 8 décembre 1992(article L. 5121-1 du CSP)

+

( vecteur ) ( marqueur )

( traceur )

= tout médicament qui, lorsqu ’il est prêt à l ’emploi, contient un ouplusieurs isotopes radioactifs, dénommés radionucléides, incorporés à desfins médicales.

Tout système contenant un radionucléide parent déterminé servant à laproduction d’un radionucléide de filiation obtenu par élution ou par toutautre méthode et utilisé dans un médicament radiopharmaceutique

Toute préparation qui doit être reconstituéeou combinée avec des radionucléides dans leproduit radiopharmaceutique final

Tout autre radionucléide produit pour lemarquage radioactif d’une autre substanceavant administration

Décret n°2000-1316 relatif aux P.U.I.

Installation et fonctionnement(R. 5104-15)

approvisionnement, gestion et dispensation desproduits du monopole pharmaceutique dont font partie :

3 missions de base

réalisation des préparations magistrales

division des produits officinaux

TROUSSES

MEDICAMENTS RADIOPHARMACEUTIQUES

PRECURSEURS

GENERATEURS

Installation et fonctionnement(Article R. 5104-15)

5 missions

soumises à autorisation

réalisation des préparations hospitalières

réalisation des préparations pour essais cliniques

délivrance des aliments diététiques

stérilisation des dispositifs médicaux

préparation des médicaments radiopharmaceutiques

Décret n°2000-1316 relatif aux P.U.I.

QUALITE PHARMACEUTIQUE pour toutes les préparations

Les P.U.I doivent fonctionner conformément auxBonnes Pratiques de Pharmacie Hospitalière (BPPH)

Ligne directrice particulière des BPPH

PRÉPARATIONS RADIOPHARMACEUTIQUES

( personnel, locaux, matériel, préparation, contrôle,

gestion des déchets, gestion des anomalies…)

Décret n°2000-1316 relatif aux P.U.I.

Installation et fonctionnement(Article R. 5104-20)

Dossier de demande d’ AUTORISATION

(R. 5104-21)

Pour chaque activité envisagée

moyens spécifiques pour les accomplir

Décret n°2000-1316 relatif aux P.U.I.

Quels sont les locaux et équipements affectés àcette activité ?

Quels personnels participent à son fonctionnement ?

Quels systèmes d’information ?

De la découverte de la radioactivitéDe la découverte de la radioactivitéà la médecine nucléaire ...à la médecine nucléaire ...

•• 1896 1896 : : H. Becquerel radioactivité naturelle

•• 19341934 : : F. et I. Joliot radioactivité artificielle

•• 19391939 : : E. Segré technétium-99m

MEDECINE NUCLEAIREMEDECINE NUCLEAIRE

Diagnostic ThérapeutiqueDiagnostic Thérapeutique

Les médicaments Les médicaments radiopharmaceutiquesradiopharmaceutiques(RP)(RP)

1913 Radium1913 Radium1940 Phosphore 321940 Phosphore 321942 Iode 1311942 Iode 1311954 Colloïdes1954 Colloïdes1971 1971 PolyphosphatePolyphosphate 99m99m TcTc19801980

DTPADTPADMSADMSAAC*AC*MIBIMIBIHMPAOHMPAOIBZMIBZMFDGFDG

2000 Molécules spécifiques2000 Molécules spécifiquesDatScanDatScan,,PeptidesPeptidesAntiAnti-sens-sens

IONS

Molécules complexes

Molécules Complexité

Spécificité croissantes

Imagerie anatomique

Imagerie fonctionnelle

Imagerie métabolique

« moléculaire »

CLASSIFICATION DES RPSELON LE RADIONUCLEIDE

Radionucléide provenant d’un générateur

Fission67 h99Mo140

(90)

TI6 h99mTc

ProductionParent

t1/2Parent

Parent (Kev)

Abondance(%)

Mode dedécroissance

T1/2Nucléide

Radionucléides à t1/2 longue

68 Zn(p,2n) 67 Ga93-184

300-393

EC (100)78 h67 Ga

111Cd(p,n) 111 In171, 245EC (100)67,4 h111 In

203Tl(P,3n) 201 Tl167

RX( 69, 83)

EC (100)72,98 h201 Tl

124 Xe(p,2n) 123 I159EC (100)13,2 h123I

Production (Kev)DécroissancePériodeNucléide

Radionucléides à t1/2 longue

185Re(n, )186Re137- (92)

EC (8)

3,8 j186 Re

235U(n,f) 133 Xe81- (100)5,3 j133 Xe

235U(n,f) 131 I284 à 521- (100)8,0 j131 I

50 Cr(p, ) 51Cr320EC (100)27,7 151Cr

Production (Kev)DécroissancePériodeNucléide

Les principales spécialités RPLes principales spécialités RP

•• Radioéléments prêts à lRadioéléments prêts à l ’’emploiemploi

Diagnostic Diagnostic ThérapeutiqueThérapeutique201201Tl, Tl, 5151Cr, Cr, 6767GaGa 131131II

•• GénérateursGénérateurs 99 99Mo/Mo/99m99mTc,Tc, 81 81Rb/Rb/81m81mKrKr

RADIOPHARMACEUTIQUESTechnétium

• Représentation:99mTc

• Modalités d'obtention:– Générateur– Radionucléide parent:

99Mo

GENERATEUR ELUMATIC III

1- Capsule métallique 2- Colonne de verre

3- Alumine 4- Filtre

5- Capsule métallique 6- Blindage de plomb

7- Soluté physiologique8- Flacon d’élution

99mTc

99Tc

= 140 keV

T = 6 h

RADIOPHARMACEUTIQUESpréparations technétiées

NOM

CHIMIQUE/DCI

NOM COMMERCIAL PRINCIPALES INDICATI ONS

Sulfure de

rhénium

colloïdal

NANOCIS

(Cis Bio

International)

-Lymphographies

Phytate de

sodium

HEPATOCIS

(Cis Bio

International)

-Exploration morpholo gique du

foie (mise en évidenc e des

tumeurs bénignes ou malignes du

foie; explorations des

hépatomégalies)

-Scintigraphies pulmo naires de

ventilation (aérosol)

Hydroxyméthylè

ne-

diphosphonate

de sodium

(HMDP)

OSTEOCIS

(Cis Bio

International)

-Scintigraphie osseus e

Mébrofénine CHOLECIS

(Cis Bio

International)

-Scintigraphie hépato-biliaire

Examétazime CERETEC

(Amersham)

-Etude scintigraphique du dé bit

sanguin cérébral régi onal

Sestamibi CARDIOLITE

(Dupont Pharma)

-Scintigraphie myocardique

Tiatide MAG 3 TechneScan

(Mallinckrodt)

-Néphrogramme isotopi que

RADIOPHARMACEUTIQUES TECHNETIES

préparation• Préparation injectable

• Préparation extemporanée :– Trousse: vecteur, réducteur (SnCl2), tampon– Eluat du Générateur: le technétium 99 métastable (99mTc O4

-)

• Préparation– Réaction de complexation après réduction du Tc (-7)– Réaction dépendante de la T°, pH, vol…

• Obtention du RP– BPPH, CQ = ASSURANCE QUALITE

ASSURANCE QUALITEPréparation, dispensation

QUALITERP

RADIOPROTECTION

INNOCUITERP

Procédure Mode opératoire F. Enregistrement

MODES OPERATOIRESPREPARATION

MODES OPERATOIRESCONTROLES DE QUALITE

CONTROLES DE QUALITEDES RP

GENERATEURS

– PURETERADIONUCLEIDIQUE (PRN)99Mo <0,1%

– RENDEMENT DUGENERATEUR

– pH, CARACTERESORGANOLEPTIQUES

– CONCENTRATION ENALUMINE <5ppm

– PURETE RADIOCHIMIQUE(PRC) 99mTcO4

- > 95 %

RP TECHNETIES…

– pH, CARACTERESORGANOLEPTIQUES

– PURETE RADIOCHIMIQUE(PRC) 99mTc X > 95 %

STERILITE STERILITE

Activités Radiopharmacie 2001

GESTION/APPROVISIONNEMENT

• 702 914 euros

• 650 commandes

PREPARATION/DISPENSATION

• 1878 préparations à Rg,1745 à Purp

• 15000 patients (900 000ZN à Rg, 800 000 ZN àPurp)

• 119 marquages PN• 110 examens H2

15O• 130 examens hématologie

nucléaire

CONTRÔLES

• 1100 contrôles qualité

(PRN, PRC, stérilité ,endotoxines, air…)

Hygiene et Préparation dispensationdes RP

• SYSTEME CLOSHotte blindée ventilée

( + Activimètre et informatique associée)

• SYSTEME OUVERTHotte à flux laminaire (Hématologie nucléaire) +/- écran Pb

HYGIENE ET PREPARATIONDES RP EN SYSTEME CLOS

• Environnement– Pièce de préparation– Hotte blindée

• Matériels– Petit matériel– Protèges seringues…

• Préparation– Grandes règles à suivre

• Dispensation– Multidoses, pas de prise à

air– Identification

• Contrôles• Traçabilités

NEUROLITE

Tampon PhosphateTampon Phosphate (flacon B)(flacon B)

*TcO*TcO4-4-

100 mCi100 mCi dans dans2 ml2 ml max. max.

II -II -

AA

NEUROLITENEUROLITE®®

(flacon A)(flacon A)

BB

NaCl 0.9%NaCl 0.9%3 ml3 ml

BB**

Transférer 1 ml du flacon A dans le flacon B en moins de 30 secTransférer 1 ml du flacon A dans le flacon B en moins de 30 sec

Transférer 1 ml du flacon ATransférer 1 ml du flacon Aen moins de 30 secen moins de 30 sec

Attente 30 mnAttente 30 mn

Perfusion cérébralePerfusion cérébraleAdulte : Adulte : 25 mCi25 mCi

Enfant (Enfant (cf cf tableau)tableau)

I -I -

Tampon PhosphateTampon Phosphate (flacon B)(flacon B)

Stabilité Stabilité 8 h8 h à T°Cà T°C ambiante ambiante

HYGIENE ET PREPARATIONDES RP EN SYSTEME OUVERT

• Environnement– Pièce de préparation dédiée– Hotte à flux laminaire– Sas d’entrée– (sur)Habillement stérile

• Matériels– DM à usage unique– Matériel dédié…– Procédures d’entretien spécifiques

• Préparation– Une seule préparation à la fois– Aide à la préparation

• Contrôles– Environnement et surfaces : régulier– Stérilité Préparation : systématique– Traçabilités

RP- +

positon électron

photonphoton

511 511 keVkeV

photonphoton

511 511 keVkeV

RP marqués aux émetteurs +

LA PRODUCTION DE l’OXYGENE 15 PAR LE

CYCLOTRON

=>Irradiation d’azote à 2% d’oxygène par des deutons

=> d+ + 14 N 15 O+ n

LA PRODUCTION DE L’H215O PAR LE

GENERATEUR

=>Mélange oxygène 15 gaz avec de l’hydrogène gaz

=>Chauffage à 150°C dans un four eau marquée

Générateurinjecteur

H215O

Générateurinjecteur

NaCl0.9%

N2 - 150

99%-1%

N2 - H295%-5%

NaCl + H215O

Patient

PompeIVAC

Cyclotron

Rejet du gazN’ayant pas réagi

Eau nonradioactive

Dialyse

Four à catalyse(150°)

Mélangeur

GM

Perfusion d’entretien

Millipore Vented0,22 m

Millipore non Vented0,22 m

290 ml/mn

150 ml/mn

Centre de Tomographie par Émission de Positons du C.H.U. de Toulouse – Pr F. Chollet

C C02/07/193715/03/02N°223

Débit au repos

Coupes coronales, espacées de 2,5 mm.

Coupes sagittales, espacées de 2,5 mm.

D G

Centre de Tomographie par Émission de Positons du C.H.U. de Toulouse – Pr F. Chollet

DUSSAUD Colette04/01/194820/03/02N°227

Débit au repos

Coupes coronales, espacées de 2,5 mm.

Coupes sagittales, espacées de 2,5 mm.

D G

Schéma de radiosynthèse du FDG

18F-

F

[18F]- Fluoro-deoxy-glucose : FDG

Les médicaments Les médicaments radiopharmaceutiquesradiopharmaceutiquesFDGFDG

Radiosynthèses de la fluoro-Dopa

N+

O

HH N

N

Ph

Ph

O

OtBu 18

F

CH 2IH3CO

H3CO

Cs OH.H 2O

CH 2Cl 2

+

N

Ph

Ph

O

OtBu

H CH 2

18F

OCH 3

OCH 3

HO

HO18

F

COOH

NH 2

1) HI, 200°C

2) HPLC

6-[18

F]FLUORO-L-DOPA

nca 18

F-

1 2

3

4

Br -

Substitution électrophile

[18F]F2

Substitution nucléophile

[18F]F-

6-[18F]Fluoro-L-Dopa

RP DE TYPE PASSIF

DIFFUSION99mTcO4 pour l’imagerie cérébrale133Xe et 81mKr pour la ventilation pulmonaire201Tl pour l’imagerie cardiaque

DILUTION ISOTOPIQUE125I-SAH pour la mesure du volume plasmatique51CR-globules rouges pour la mesure de la masse sanguine

BLOCAGE DANS LES CAPILLAIRES, SEQUESTRATION CELLULAIRE99mTc macroagrégats de SAH pour la perfusion pulmonaire99mTc-GR (111In-Pq) pour l’exploration splénique

PHAGOCYTOSE99mTc -colloïdes pour l’imagerie hépatique

RP DE TYPE ACTIFVOIE METABOLIQUE (substitution isotopique)

123I, 131I pour l’imagerie (thérapie) thyroïdienne11C-méthionine,18F-tyrosine -> synthèse protéique201Tl pour l’imagerie cardiaque

VOIE METABOLIQUE (précurseur, substrat métabolique)18F-DOPA ->synthèse de la dopamine/neurones dopaminergiques123I-acides gras-> métabolisme myocardique123I-norcholestérol -> imagerie surrénales

CAPTATION METABOLIQUE99mTcO4

- dans les scintigraphies thyroïdiennes18F-FDG métabolisme loco régional

LIGAND DE RECEPTEUR123I IBZM, 123I IBF pour les récepteurs D2123I FP-CIT, 123I -CIT …pour les transporteurs de la dopamineAnticorps : anti ACE iodé pour imagerie et thérapeutique

Maladie deParkinson

-CIT

Noyau caudé

PutamenInnis, 1994

Corrélée :

- à la sévérité des signes cliniques

- au stade d ’évolution de la maladieAsenbaum, 1997 ; Seibyl, 1995, Rinne, 1995, Ichise, 1999.

Radioligands des transporteurs de la Dopamine(DAT)

Radioligands iodés [123I]

TEM

Radioligands fluorés [18F]

TEP

• Mme H. 60 ans : tremblement à doublecomposante.

D G

Scintigraphie au -CIT.

Hypofixation du putamen droit : Maladie de Parkinson débutante

Marquage des Anticorps

In111+In111

Applications cliniques

Diagnostique Thérapeutique Cible

CEA-Scan®Fab’-99mTc -

K côlon, rectum

(primitif ou méta)

Poumons, ovaires,

LeukoScan®Fab’-99mTc -

Infection osseuse

(ostéomyélite),

pied diabétique

OncoscintAnti TAG 72-111In -

K colorectaux

RituximabAnti CD20-90Y/131I

Lymphomes

non-hodgkiniens -

SCINTIGRAPHIES OSSEUSES

HMDP

OO

OH

OH

OH

OH

OHH

PP

C

SCINTIGRAPHIES OSSEUSES

QUADRAMET®

Tc

CH3

|

R = CH2 C OCH3

|

CH3

Isobutyl

CN

–R

CN

–RC N–RR N C

RN

C

RN

C+

sestamibi

MIBI

SCINTIGRAPHIES CARDIAQUES

SCINTIGRAPHIES CARDIAQUES

MAG 3 Mercaptoacétyltriglycine

Technescan MAG 3®

Mallinckrodt

– Bétiatide 1 mg (benzoylmercaptoacétyltriglycine)

– Tartrate disodique : 16,9 mg

– SnCl2 : 0,04 mg

COOH

CH2

O

O

O

O

NS

Tc

NN

SCINTIGRAPHIES RENALES

DMSAAcide dimercaptosuccinique

• RENOCIS® ScheringDMSA 1mgSnCl2 0,36 mgAc ascorbique, inositol

• Technescan DMSA®Mallinckrodt

DMSA 1,2 mgSnCl2 0,5 mgAc ascorbique, inositol

CH CH

COOH COOH

SH SH

DMSA

SCINTIGRAPHIES RENALES

SCINTIGRAPHIES CEREBRALES

HN NH

S S

COOEtEtOOC

Tc

O

HN NH

S S

COOEtHOOC

Tc

O HN NH

S S

COOHHOOC

Tc

O

Tc99m-L,L-ECD

Tc99m-L,L-ECM Tc99m-L,L-EC

Composés hydrophilesincapables de traverser la

barrière hémoménigée

PHARMACOLOGIE

•EFFETS INDESIRABLES

•INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

•CONTRE-INDICATIONS

EFFETS INDESIRABLESRadio-

PharmaceutiquesNombre de

casSymptômes

observés

Diphosphonates99mTc

23 Rash, malaise,démangeaison, nausées,

goût métallique, oedème dela face.

MAG399mTc

5 Rash,démangeaisons.

Macroagrégatsd’albumine

99mTc

3 Démangeaisons,fourmillements,

oppression,rash, nausées,vomissements.

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSESFurosémide Rein (99mTc) Augmentation de la

fonction rénale, diagnostic

trompeur

Méprobamate Tyroïde (131I) Fixation thyroïdienne

anormale

Nifédipine Os (99mTc) Réduction de la fixation

squelettique

Paracétamol Hépatique (99mTc) Diminution de la vidange

gastrique, due à une

hépatotoxicité

Pénicilline Filtration glomérulaire

rénale (51 Cr)

Diminution de la filtration

glomérulaire.

CONTRE-INDICATIONS

•ABSOLUE = GROSSESSE

(3 premiers mois)

•RELATIVES

allergies à l’iode, saturation de la thyroïde...