Les nouvelles moléculesantirétrovirales

Y. YazdanpanahService Universitaire des Maladies Infectieuses et

du Voyageur - C.H.Tourcoing

ARV disponibles en 2010

RT

Provirus

ProteinsRNA

RNA

RT

Protéase

Transcriptaseinverse

RNA

RNA

DNA

DNA

DNA

ZidovudineDidanosineZalcitabineStavudineLamivudineAbacavirTenofovir

EmtricitabineNevirapineEfavirenz

EtravirineRelpivirine

SaquinavirRitonavirIndinavirNelfinavirAmprenavirLopinavirAtazanavir

TipranavirDarunavir

Cobicistat

Entrée

EnfuvirtideMaravirocVicriviroc

IntégraseRaltegravirElvitegravir

1987- 2010 : Evolution desproblématiques et des exigences

Puissance

Tolérance à courtet long terme

Facilité de prise

Puissance

Tolérance

Puissance

20101987

Demandes pour un nouvel antirétroviral

Puissance élevée

Pas ou peu derésistance acquise

Tolérance à court etlong terme

Facilité de prise, pasou peud’interactions

Essais cliniques récents dans le VIHCV< 50 copies/mL semaine 48 (ITT)

Patients naïfs

S. Walmsley CROI 2008

Gemini 64 – 65%

Klean 65 – 66%

Heat 67 – 68%

ACTG 5142 77 – 89%

Merit 65 – 69%

Artemis 78 – 84%

MK 004 87%

Castle 76 – 78%

STARTMRK 86%

Options thérapeutiques efficaceschez les patients expérimentés

Y Yazdanpanah ;Current Opinion in HIV and AIDS 2009

Lancet 2007, Lancet 2007, N Eng J Med 2008,Clin Infect Dis 2009

Trio ANRS 139 : Phase II non-comparativemulticenter trial

+/- NRTIs et/ou enfuvirtide

raltegravir + etravirine + darunavir/r

Yazdanpanah Clin Infect Dis 2009

90%(95%CI 85% to 96%)

Proportion des patients avecune charge virale < 50copies/ml à 24 semaines

Randomization1:2:2

MOTIVATE 1 N = 601MOTIVATE 2 N = 475 OBT* + maraviroc (150 mg† BID)

OBT* + maraviroc (150 mg† QD)

OBT* + placebo

• R5 HIV-1 infection• HIV-1-RNA ≥ 5,000 copies/mL• Resistance to and/or ≥ 6 months’experience with ≥ one ARVfrom three classes (≥ two for PIs)

1987- 2010 : Evolution desproblématiques et des exigences

Puissance

Tolérance à courtet long terme

Facilité de prise

Puissance

Tolérance

Puissance

20101987

Demandes pour un nouvel antirétroviral

Puissance élevée

Pas ou peu derésistance acquise

Tolérance à court etlong terme

Facilité de prise, pasou peud’interactions

Le risque vasculaire n’apas été évalué pourDRV/r et ATZ/r

Meilleure tolérance, moindre toxicité

Study Length Drug regimenDiscontinuationsDue to AEs/death

%

KLEAN148 weeks

FPV/r + ABC/3TC

LPV/r + ABC/3TC

12

10

HEAT5 96 weeksLPV/r + ABC/3TC

LPV/r+ TDF/FTC

6

6

GEMINI6 96 weeksSQV/r + TDF/FTCLPV/r + TDF/FTC

58

GS9347

144 weeksEFV + TDF/FTC

EFV + ZDV/3TC

5

11

CASTLE4 96 weeksATV/r + TDF/FTCLPV/r + TDF/FTC

4

6

Arten8 48 weeks

NVPqd + TDF/FTC

NVPbid + TDF/FTC

ATV/r + TDF/FTC

11

14

3

ARTEMIS3 96 weeksDRV/r + TDF/FTCLPV/r + TDF/FTC

4

9

STARTMRK2 48 weeksRAL+ TDF/FTCEFV + TDF/FTC

3

6

1. Lennox JL et al. Lancet 2009; 374 :796−806; 2. Arribas JR et al. 4th IAS 2007. Abstract WEPEB029. 3. Mills et al. AIDS 2009; 23:1679−1688. 4. Molina J-M et al. 48th ICAAC/46th IDSA 2008, Washington DC, USA. Poster H-1250d; 5. Smith KY et al. AIDS 2009. 23:1547−1556; 6. Walmsley SL et al.JAIDS2009; 50:367−74; 7. Eron J et al. Lancet. 2006; 368:476–482; 8. Soriano V, EACS 2009, Abs. PET.3-11

STARTMRK

Essai clinique randomisé, double aveugle

Raltegravir (RAL) 400 mg b.i.d. vs efavirenz (EFV) 600 mg +tenofovir/emtricitabine (TDF/FTC)

Critères d’inclusion

– Naïfs

– HIV RNA >5000 copies/mL

– Sensibilité conservée à EFV, TDF, and FTC

Critère de jugement

– Efficacité : HIV RNA, CD4

– Tolérance

N Engl J Med 2009

STARTMRK – Proportion des patientsavec HIV RNA <50 copies/mL (95% CI)

281 279 281 279 281 279 278 280 280

282 282 282 282 281 282 280 281 281

Raltegravir 400 mg b.i.d.*

Efavirenz 600 mg q.h.s.*

Number of Contributing PatientsWeeks

Pe

rce

nt

of

Pa

tien

tsw

ith

HIV

RN

A<

50

Co

pie

s/m

L

0 2 4 8 12 16 24 32 40 48

0

20

40

60

80

100

82%

Non-inferiorityp-Value<0.001

86%

*In combination with TDF/FTCN Engl J Med 2009

STARTMRK – Effets secondaires liés autraitement (Modérés ou sévères)

RAL*

N = 281

EFV*

N = 282

n (%) n (%)

Headache 11 (3.9) 13 (4.6)

Dizziness 4 (1.4) 18 (6.4)

Insomnia 10 (3.6) 9 (3.2)

Nausea 8 (2.8) 10 (3.5)

Fatigue 4 (1.4) 8 (2.8)

Diarrhea 3 (1.1) 8 (2.8)

Rash 0 (0.0) 8 (2.8)

Rash maculo-papular 0 (0.0) 7 (2.5)

CNS Adverse Events 29 (10.3) 50 (17.7)

‡Present in ≥2% of either treatment group¥Determined by investigator to be possibly, probably, or definitely related to any drug in the treatmentregimen

STARTMRK – Modification du bilan lipidique

64

10

-3

37

16

33

10

-10

0

10

20

30

40

T CHOL HDL-C LDL-C TG

Mean

Ch

an

ge

(mg

/dL

)

Lipid-Lowering RxRAL*# (%)

EFV *# (%)

Added Rx 3 (1) 11 (4)

Increased Rx 4 (1) 4 (1)

‡p<0.001‡

*

*

*In combination with TDF/FTC

‡

‡

‡

-1

0T CHOL/HDLM

ea

nC

ha

ng

e(r

ati

o)

RAL

EFV

p = 0.292

1987- 2010 : Evolution desproblématiques et des exigences

Puissance

Tolérance à courtet long terme

Facilité de prise

Puissance

Tolérance

Puissance

20101987

Demandes pour un nouvel antirétroviral

Puissance élevée

Pas ou peu derésistance acquise

Tolérance à court etlong terme

Facilité de prise, pasou peud’interactions

1987- 2010 : Evolution desproblématiques et des exigences

Puissance

Tolérance à courtet long terme

Facilité de prise

Puissance

Tolérance

Puissance

20101987

Demandes pour un nouvel antirétroviral

Puissance élevée

Pas ou peu derésistance acquise

Tolérance à court etlong terme

Facilité de prise, pasou peud’interactions

Favours once-dailyFavours twice-daily

Mean difference in adherence rate (%)

Meilleure observance avec descombinaisons en une fois/jour

Adapted from Parienti J-J et al Clin Infect Dis 2009; 48:484–488.

Benson

Boyle

Eron

Gallant

Kubota

Molina

Parienti

Porthsmouth

Rode

Ruane

Sosa

META-ANALYSIS:

2004

2008

2004

2006

2006

2007

2007

2005

2008

2006

2005

294/90/18.3

205/87.1/31

19/94/18.3

244/90/11.7

411/94.3/15.8

115/99.8/11

27/95/6.2

22/96.1/3.6

310/90.8/20.7

18/85.4/9.1

119/93/18.3

146/90/17.2

95/77.1/31

19/92/17.2

243/87/14

195/92.9/15.7

75/92.6/9.4

25/93.3/8.3

21/95.8/3.1

296/83.8/20.7

13/84.4/12

117/93/17.2

Author [ref] Year

One-daily

N/Mean/SD

Twice-daily

N/Mean/SD

10.34%

4.53%

2.40%

12.91%

12.07%

11.53%

9.30%

13.50%

10.74%

4.34%

8.34%

100%

Weight

(%)

20100-10

2.88 (0.98 to 4.78)

Association measure

with 95% CI

Darunavir/r +tenofovir/emtricitabinevs. Lopinavir/r +tenofovir/emtricitabine

AIDS 2008

LPV/r :

- 77% deux fois par jour,- 15% une fois par jour,- 8% deux fois et une fois par jour,- 15% des gélules,- 2% comprimés,- 83% gélules puis comprimés.

TMC 278 (Rilpivirine) - Essai C204 chez lespatients naïfs résultats à 48 semaines

TMC 278 : INNTI à demi-vie longue (45 h)

Essai randomisé TMC 278 vs EFV, aveuglé sur la dose de TMC 278

Pozniak A, CROI 2007, Abs. 144LB

Sélection

EFV 600 mg qd + 2 INTIs (n = 89)

96 semaines

TMC 278 25 mg qd + 2 INTIs (n = 93)

TMC 278 75 mg qd + 2 INTIs (n = 95)

TMC 278 150 mg qd + 2 INTIs (n = 91)

Naïfs d’ARVCV > 5 000 c/mlSensibilité aux INTIset absence de mutation pour INNTI

• Stratification sur :– Association INTI choisie par investigateurs : Combivir® (75,3 %) ou Truvada® (24,7 %)– Zone géographique (Asie et Afrique, USA, Europe et Russie, Amérique Latine)

• Données à l’inclusion : médiane CV = 4,85 log10 c/ml, médiane CD4 =203/mm3

64

TMC 278 (Rilpivirine) - Essai C204 chez lespatients naïfs résultats à 48 semaines

64

0 2 4 8 12 16 20 24 32 40 48

100

80

60

40

20

0

81 %

81 %

80 %

77 %

Pozniak A, CROI 2007, Abs. 144LB

TMC 278 25 mg qd TMC 278 75 mg qd TMC 278 150 mg qd EFV 600 mg qd

CV < 50 c/ml, ITT (NC+E)

Etudes de phase 2, double aveugle, double placebo

Patients naïfs, CV > 5000 c/ml et CD4 > 50/mm3, sans résistance àINTI, INNTI et IP ; randomisation 2 : 1

Critère principal : CV < 50 c/ml à S24

Quad

(n = 48)

TDF/FTC/EFVdose fixe(n = 23)

Caractéristiques à l’inclusion

• CV, moyenne (log10 c/ml) 4,59 4,58

• CD4, médiane (/mm3) 354 436

Résultats à S24

• Interruption (dont pour EI) 3 (0) 3 (1)

• CV < 50 c/ml (ITT, M = échec) 90 % 83 %

• CV < 50 c/ml (ITT, M = exclus) 96 % 95 %

• EI lié au traitement (grade 3-4) 35 % (0) 57 % (2)

Cohen C, CROI 2010, Abs. 58LB

QUAD : Elvitegravir/FTC/TDF/cobicistat

CV < 50 c/ml (ITT M = échec)

0 4 8 12 16 20 240

20

40

60

80

100 Quad

EFV/FTC/TDF

83 %

90 %

%

Semaines

99

QUAD : Elvitegravir/FTC/TDF/cobicistat

Cohen C, CROI 2010, Abs. 58LB

1987- 2010 : Evolution desproblématiques et des exigences

Puissance

Tolérance à courtet long terme

Facilité de prise

Puissance

Tolérance

Puissance

20101987

Demandes pour un nouvel antirétroviral

Puissance élevée

Pas ou peu derésistance acquise

Tolérance à court etlong terme

Facilité de prise, pasou peud’interactions

Efficacy and Safety of 2 Raltegravir Dosesin Naive HIV-1-infected Patients ReceivingRifampin for Active Tuberculosis

This study is currently recruiting participants.

Study NCT00822315 Information provided by French National Agency forResearch on AIDS and Viral Hepatitis

Arms Assigned Interventions

1: Active Comparator efavirenz Drug: efavirenz tenofovir 245 mg /lamivudine 300 mg / efavirenz 600 mg

2: Experimental raltegravir 400 mg Drug: raltegravir tenofovir 245 mg /lamivudine 300 mg / raltegravir 400 mg

3: Experimental raltegravir 800 mg Drug: raltegravir tenofovir 245 mg /lamivudine 300 mg / raltegravir 800 mg

www.Clinicaltrials.gov

Présence d’une virémie résiduelle chez lespatients sous cART efficace (virémie < auseuil des tests utilisés en pratique courant)

– Réplication virale persistante ?

– Production de virus à partir des réservoirs ?

Impact des nouvellesmolécules ?- Inhibiteurs d’integrase- Anti-CCR5

Approvisionne les réservoirs

69 patients sousHAART avec CV < 50c/ml depuis plus d’un

an

HAART + RAL (intensification)

HAART poursuivi (témoin)

n = 45

n = 24

Randomisation 2 : 1

Les inhibiteurs de CCR5

Effet anti-viral direct (inhibitiond’entrée virale)

Mais aussi :

Effets anti-cytopathiques

un effet anti-syncitial

un effet d’inhibition del’apoptose

un effet de protection contre

la lyse cellulaire

Effets immuno-modulateurs

Dolan et al. Nat Immunol 2007Lelievre et al. AIDS Res Hum Retroviruses 2004Ahuja et al. Nat Med 2008 Lederman et al. JAMA. 2006 16;296(7):815-26

Le blocage du CCR5 n’estpas sélectif

Valeur des CD4/mm3 avant et aprèsintensification par MVC

- 1,5 ans J0 S24

0

100

190

280

370

Modification médiane CD4/mm3

• 34 patients sous ARV avec CV indétectable depuis > 4 ans, et CD4 <250/mm3 et stables (médiane : 153/mm3)

• Addition de MVC pendant 24 semaines ; 32 patients évalués

En bleu, patients avec CD4 sous MVC (n = 24)En orange, patients avec CD4 sous MVC

Marqueurs immunitaires % CD4+/CD38+ % CD8+/CD38+ % CD4+/HLA-DR+/CD38+ % CD8+/HLA-DR+/CD38+ apoptose (caspase 3+)Wilkin T, CROI 2010, Abs. 285

30

20

10

0

-10

J0 S4 S8 S12 S16 S24

Etude ACTG A5256 : intensificationpar MVC

Survie des personnes infectés et noninfectés par le VIH, Danemark, 1995-2005

Lohse et al. Ann Intern Med. 2007; 146:87–95.

0

0.25

0.5

0.75

1

Pro

ba

bilit

yo

fs

urv

iva

l

Age, years

25 30 35 40 45 50 55 60 65 70

Pre-HAART (1995-1996)

Population controls

Early HAART (1997-1999)

Late HAART (2000-2005)

Dotted lines represent 95% CI