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Bases pharmacologiques de l'optimisation des traitements antibiotiquesSylvain GoutelleUV DES – Pharmacologie & ToxicologieAvril 2018
Objectifs pédagogiques• Citer les facteurs pharmacocinétiques et pharmacodynamiques
importants pour l’évaluation des antibiotiques• Définir les termes concentration-dépendance, temps-
dépendance et citer des exemples d’antibiotiques• Expliquer des relations PK/PD pour les classes des bêta-
lactamines, aminosides, glycopeptides, fluoroquinolones• Citer des toxicités d’antibiotiques corrélées à l’exposition• Expliquer le rationnel des schémas posologiques optimaux pour
les classes des bêta-lactamines, aminosides, glycopeptides, fluoroquinolones
• Expliquer le concept de « mutant selection window »• Citer les populations de patients spéciales sur le plan de
l’antibiothérapie et les implications thérapeutiques
Bases pharmacologiques de l'optimisation des traitements antibiotiques
• Notion de sensibilité et de résistance
• Propriétés PK et PD importantes dans l’évaluation des ATB
• Indices PK/PD
• Mode d'administration optimal
• Prise en compte de la toxicité
• Développement de la résistance
• Calcul de la dose optimale
• Importance des dosages sanguins
• Importance des comorbidités: neutropénie, mucoviscidose, brûlés, réa
Interactions bactérie-antibiotique
• Les antibiotiques sont des toxiques pour les bactéries• Les effets biologiques sur les bactéries dépendent directement
de la concentration de l’antibiotique au contact avec la bactérie• L’effet antibactérien et le développement de la résistance sont
concentration-dépendants
• Conséquences in vivo• La guérison est conditionné par l’éradication de la bactérie
pathogène• L’éradication dépend de la capacité de l’antibiotique à exercer un
effet antibactérien (bactériostase ou bactéricidie)• Rôle de la PK: capacité à atteindre des concentrations libres
suffisantes au niveau du site infecté• Rôle de la PD: susceptibilité intrinsèque de la souche à
l’antibiotique (CMI, résistance)
Sensibilité et résistanceNotion de concentration critique
• Valeur permettant de classer une souche comme S, I ou R vis-à-vis d'unATB donné.
• Les C(t) sont calculées pour la posologie normale (concentration critiquebasse, c) et la plus élevée (concentration critique haute, C)
• Modification en fonction des populations résistantes
• Arrondissement à une puissance de 2
• Transformation en diamètre d'inhibition (courbe de concordance)
C C T C T T C h fu ( ) ( ) ( ) .max max /1 2 4
Sensibilité et résistanceNotion de concentration critique
Image CDC Image Indian Journal Medical Microbiology
Sensibilité et résistanceSouches S, I, R
• Souche S = sensible I = intermédiaire R = résistante
• Souche sensible: CMI < c• Souche résistante: CMI > C• Souche intermédiaire: c < CMI < C
• Espèce sensible: CMI90 < c• Espèce résistante: CMI50 > C• Espèce intermédiaire (modérément sensible):90% des souches ont une CMI comprise entre c et C.
Espèces S, I, R
Sensibilité et résistanceNotion de CMI
• Concentration inhibant toute croissance visible en culture• Nombreux facteurs de variabilité
• Type de milieu (solide/liquide)• Conditions physico-chimique (température, pH…)• Souche microbienne• Opérateur
•Variabilité parfois forte• Inter-laboratoire• Intra-laboratoire
• Précision limitée d’une CMI individuelle• Le classement S, I, R d'une souche peut être erroné• Considérer la CMI populationnelle
Sensibilité et résistanceNotion de CMI
Concordance entre deux méthodes de détermination de la CMI
Hoogkampe-Korstanje JAC 1997
Sensibilité et résistanceNotion de CMI
Varabilité analytique de la CMI de la vancomycine par la méthode de référence
Critères d'évaluation spécifiques aux ATB
• Spectre antibactérien: espèces S, I, R
• Mécanismes de résistance
• Facteurs contribuant à la sélection de mutants résistants
• Caractéristiques de l'activité bactéricide
• Liaison aux protéines
• Pénétration intracellulaire et tissulaire
• Corrélation PK-PD (relation entre exposition et bactéricidie)
• Associations possibles
Quatre propriétés PD importantes pour l'optimisation du mode d'administration
Définitions
• Effet temps ou concentration-dépendant
• Effet post-antibiotique
• Effet inoculum et effet Eagle
• Résistance adaptative
Propriétés pharmacodynamiques importantes1. Type de bactéricidie
Vitesse de bactéricie temps- ou concentration-dépendante
Vitesse de bactéricidie de la tobramycine sur une souche de P. aeruginosa et de l’amoxicilline sur une souche de E. coli en fonction de la concentration
Maire et al. Précis de bactériologie clinique 2000
Propriétés pharmacodynamiques importantes1. Type de bactéricidie
Propriétés pharmacodynamiques importantes2. Effet post-antibiotique
• Absence de recroissance bactérienne alors que l’ATB n’est plus ouquasiment plus présent dans le milieu (in vitro) ou à concentration < auseuil d’efficacité (in vitro)• S’explique par des dommages durables sur la biologie des bactéries
L'EPA concerne :• La majorité des ATB actifs sur les streptocoques et les staphylocoques,aminosides et fosfomycine exceptés
• Les aminosides, les quinolones, parfois l'imipénème, éventuellement lafosfomycine, sur les BGN, dont P. aeruginosa
Propriétés pharmacodynamiques importantes2. Effet post-antibiotique
• EPA est une propriété favorable, augmentant l’effetantibactérien pour un schéma posologique donné
• Dépend de la souche, de l'inoculum
• Dépend de l'AUC de l'antibiotique
• Plus prolongé in vivo qu'in vitro
• Plus court en cas d'immunodépression (rôle de l’immunité dans l’EPA in vivo)
Propriétés pharmacodynamiques importantes2. Effet post-antibiotique
4
5
6
7
8
9
10
0 4 8 12 16 20 24
J
CRAIG, J. Chemotherapy, 1995Temps (h)
Log
CFU
/Cui
sse
EPA = 7.1 h
EPA = 13.4 h
ContrôleAnimal neutropénique
Animalimmunocompétent
Influence de l'immunodépression sur la durée de l'EPA
Propriétés pharmacodynamiques importantes3. Effet inoculum
• Effet inoculum: baisse de l'activité ATB en présence d'un inoculumélevé: élévation de CMI
• Concerne les bêta-lactamines et les glycopeptides
• Justifie l'association bêta-lactamine + aminoside
Propriétés pharmacodynamiques importantes4. Résistance adaptative
Evolution de la CMI du germe après une exposition à l'ATB
ATB concernés : aminosides
CMI
Temps0 24 h
Propriétés pharmacocinétiques importantes1. Liaison aux protéines
Type de liaison
restrictive permissive peu lié
bétalactamines* aminosides
vancomycine* et + téicoplanine* fluoroquinolones
* albumine + IgA
• In vitro, en culture, la CMI est déterminé en l’absence de protéine plasmatique de liaison: 100% de la concentration est libre et active
• In vivo, la liaison aux protéines réduit la fraction libre • Seule la forme non-liée diffuse librement dans les tissus et est active• Forte liaison au protéine => restriction de l’activité
Propriétés pharmacocinétiques importantesImportance de la liaison aux protéines sur la CMI
Lié / Non lié dans alb. 50 g/lS. aureusE. coliP. aeruginosa
rapport de CMI dans Alb 50 g/l / CMI dans bouillon
14
11
18
11
Ceftriaxone (LP = 93%)
2.8 1.93.0 2.9
Moxalactam (LP = 64%)
La liaison des ß lactamines à l'albumine est restrictiveCMI augmentée en présence de protéine si forte LP
Legett, 1989
Propriétés pharmacocinétiques importantesEffet synergique du sérum
Legett, 1989
Ceftriaxone(93 %)
Céfopérazone(90 %)
Moxalactam(64 %)
Ceftizoxime(27 %)
CMI Alb 50 g/l / CMI bouillonCMI Sérum / CMI bouillon
Souches : E. coli, K. pneumoniae
LP :
La CMI est moins abaissé par la LP en présence de sérum
Rôle des composés antibactériens du sérum (complément)
Propriétés pharmacocinétiques importantes2.a Pénétration intracellulaire
ATB Pénétration intra cellulaire
Activité ATB intracellulaire
Bétalactamines 0 0
Aminosides 0 sauf rein et oreille interne 0
Glycopeptides + à ++ +
Macrolides + à +++ ++
Fluoroquinolones ++ ++
Tetracyclines ++ ++
Propriétés pharmacocinétiques importantes2.b Pénétration tissulaire
I. Théorie classique: Les dosages tissulaires sont inutiles carH1. A l'équilibre, les concentrations libres dans le plasma et les liquides interstitiels sont égales.H2. Seule la concentration libre est active.
la concentration plasmatique libre permet de prévoir l'activité dans les tissus.
Réfutation:- L'équilibre n'est atteint qu'au bout de 5 demi-vies.- Egalité des concentrations libres suppose diffusion passive.- Suppose que la LP est restrictive et non saturable.- Ne concerne pas les organes d'élimination.- Ne concerne pas les infections intracellulaires.- N'explique pas que l'efficacité dépende de la localisation.
Propriétés pharmacocinétiques importantes2.b Pénétration tissulaire
II. Les dosages tissulaires sont trompeurs car:1. Les -lactamines et les aminosides ne pénètrent pas dans les cellulesdonc les dosages tissulaires sous-estiment la concentration interstitielle.2. Les fluoroquinolones, macrolides et glycopeptides se concentrent dansles cellules donc les dosages tissulaires sur-estiment la concentrationinterstitielle.
Bon usage des concentrations tissulaires:
- Tissus liquides: LCR, humeur aqueuse, liquide synovial... : comparaison à une CMI- Tissus solides : comparaison de 2 modes d'administration.
Propriétés pharmacocinétiques importantes2.b Pénétration tissulaire
Localisation Poumon(8/42)
Bactériémie(17/33)
Rectum(16/27)
Pharynx(13/19)
Urine(11/13)
% succès
19
5260 68
85
Influence de la localisation tissulaire sur le pourcentage de succès dans les infections à P. aeruginosa chez le neutropénique
Bustamante, ICAAC 1984
Propriétés pharmacocinétiques importantes2.b Pénétration tissulaire
Il est possible d'étudier la cinétique tissulaire chez l'homme : PETscan
Propriétés pharmacocinétiques importantes2.b Pénétration tissulaire
Pharmacocinétique pulmonaire de l'azithromycine chez la souris :
la cinétique tissulaire dépend de la pathologie
0
10
15
0 24 48 72 96
5
Poumon infectéPoumon non infecté
Temps (h)Vallee, AAC, 1992
C (µg/g)
Concentration libres de pipéracilline après une dose unique de 4g dans le plasma et les tissus chez 6 patients en choc septiques et 6 volontaires sains
Joukhadar Crit Care Med 2001
↑ Volontaires sains
↓Patients
Muscle
Tissu adipeux SC
Propriétés pharmacocinétiques importantes2.b Pénétration tissulaire
Le profil des concentrations en réponse à une dose varie d’un individu à l’autre => variations des indices PK/PD des ATB
Garraffo et Lavrut. Réanimation 2005
Principaux indices PK/PD des antibiotiques
Relations PK/PD expérimentales
Bactéricidie des bêta-lactamines
Ceftazidime / P. aeruginosa
Bactéricidie des fluoroquinolones
Temafloxacin /S. pneumoniae
Craig. Infect Dis Clin N Am 2003
Relations PK/PD expérimentales
Gatifloxacine, modèle animal, paramètres mesurés sur les concentrations libres
Booker BM, 2005
2 souches de Salmonella enterica serotype Typhi:Carrés, une souche sensible, CMI 0.5 mg/LCercles, une souche résistante, CMI 4 mg/L
Rédu
ctio
n ba
ctér
ienn
e en
log
Relations PK-PD des antibiotiquesPropriétés des prédicteurs d'efficacitéAUC/CMI, Cmax/CMI, T>CMI
• Indépendant de la CMI de la souche: s'appliquent aux souches S et R
• Indépendant de la molécule, dans une classe donnée, si la liaison auxprotéines est prise en compte
• Largement indépendant de la PK: permet la transposition del'animal à l'homme à condition de respecter le rapport
demi-vie / intervalle posologique
• Dépendant des co-morbidités (immunodépression, …)
• La valeur cible des prédicteurs peut dépendre de l'indication et/oude la localisation tissulaire de l'infection
Craig, Infect Dis Clin N AM 2003
La valeur efficace de T>CMI est pratiquement constante pour une bactérie donnée, quelle que soit sa sensibilité
Beta-lactamines et pneumocoque
Relations PK-PD des antibiotiquesPropriétés des prédicteurs d'efficacitéAUC/CMI, Cmax/CMI, T>CMI
Relations PK-PD des antibiotiques
Ambrose PG, 2007
ATB Type de bactéricidie Prédicteur d'efficacité
AminosidesFluoroquinolonesDaptomycineMétronidazoleTélithromycine
Concentration-dep AUC/CMI, Pic/CMI
Bétalactamines Temps-dep T>CMI
VancomycineClindamycineMacrolidesLinézolideTétracyclines
Mixte AUC/CMI
Relations PK-PD des antibiotiquesValeurs cibles des prédicteurs établies dans des études cliniques
ATB Indication Prédicteur d'efficacité
Aminosides Pneumonie noso. Pic/CMI, 5 à 10 (bid)
FluoroquinolonesPneumonie noso.Pneumonie com.
fAUC/CMI, 62-75fAUC/CMI, 34
Télithromycine Pneumonie com. fAUC/CMI, 3.4
Bétalactamines Pneumonie com. T>CMI, 40%
LinézolideCutané et tissus mousBactériémie
AUC/CMI, 110AUC/CMI, 85
Tigécycline Cutané et tissus mous AUC/CMI, 18
Vancomycine Pneumonie, bactériémie AUC/CMI, 400
Relations PK-PD en clinique
Eradication bactérienne
22
8186 82
30
% d
'éra
dica
tion
AUC/CMI62.5 250125 500 >500
n=74 patients avec une pneumonie nosocomiale
Forrest, 1993
Emax = 86.4% pour AUC/CMI de 350
Corrélation entre T > CMI et l’éradication bactérienne (S. pneumoniae ● et H. influenzae o) chez des enfants avec une otite bactérienne traités par bêta-lactamines
Craig et al. Pediatr Infect Dis J 1996Rodvold. Pharmacother 2001
Probabilité de succès clinique dans des infections pulmonaires et de la peau/tissus mous (pointillés) traités par lévofloxacine en fonction de Cmax/CMI
Relations PK-PD en clinique
Relation entre AUC/CMI et mortalité à 30 jours dans des bactériémies à S. aureus
Relations PK-PD en clinique
Holmes, AAC 2013
Impact des relations PK/PD sur le mode d'administration optimal
1. ATB Temps-dépendant => perfusion continue ou doses fractionnées
ATB Conc.-dépendant => perfusion courte, forte dose unitaire
2. EPA longue durée => allongement de l'intervalle posologique
3. Résistance adaptative = perfusion courte, forte dose unitaire
4. Tenir compte de la relation concentration-toxicité éventuelle
Relations PK/PD et schéma posologique
Indice PK/PD corrélé à l’effet
Classe d’antibiotique Schéma posologiqued’efficacité optimum
T > CMIToutes les bêta-lactamines: pénicillines, céphalosporines, carbapénèmes, aztréonam
Maintenir les concentrations > CMIDoses répétées et/ou perfusions longues
Cmax/CMI
AminosidesFluoroquinolonesDaptomycineMétronidazole
Obtenir un fort pic (Cmax)Fortes doses, espacées si effet post-antibiotique
AUC/CMI
Aminosides, FluoroquinolonesDaptomycineMacrolidesGlycopeptidesTetracycline
Augmenter la concentration moyenne (dose et/ou intervalle posologique)
Relation exposition-toxicité des ATB
Antibiotique Toxicité Grandeur PK corrélé à la toxicité
Aminosides NéphrotoxicitéOtotoxicité
Cmin, AUCAUC cumulative
Vancomycine Néphrotoxicité CminBêta-lactamines Neurotoxicité NDDaptomycine Toxicité musculaire CminDivers fluoroquinolones et macrolides
Allongement du QT Cmax
Linézolide Hépatotox, anémie AUC et temps-dépendante
Probabilité de développer une néphrotoxicité en fonction de l’AUC pour un schéma à deux administrations journalières (A) ou une seule administration par jour (B) d’aminoside +/- vancomycine associée
Rybak et al. Antimicrob Agents Chemother 1999
Relation exposition-toxicité des ATB
Influence de la concentration résiduelle initiale de vancomycine sur la néphrotoxicité de la vancomycine
Lodise et al. Clin Infect Dis 2009
Stratégies thérapeutiques optimales
Antibiotique Objectif d’efficacité
Objectif de sécurité
Schéma optimal
Aminosides Maximiser Cmaxet AUC
Minimiser Cmin(nephrotox)
Fortes doses espacées (min 24h)
Daptomycine Maximiser Cmaxet AUC
Minimiser Cmin(toxicité musculaire)
Fortes doses espacées
Glycopeptides Maximiser Cminet AUC
Minimiser Cmin(néphrotox) Perfusion continue
Fluoroquinolones Maximiser Cmaxet AUC
Limiter le pic si allongement QT Fortes doses
Bêta-lactamines Maximiser T > CMI - Doses répétes et/ou
perfusions longues
Linézolide Maximiser AUC Limiter l’AUC cumulative
Limiter la durée de traitement (28j)
Stratégies thérapeutiques optimales
Aire sous la courbe des aminosides
Pro
babi
lité
Effet Toxicité rénale
• La toxicité rénale des aminosides est concentration-dépendante• Médicament à marge thérapeutique étroite D’après Drusano et al. Clin Infect Dis 2007
Stratégies thérapeutiques optimales
Aminosides• Privilégier les fortes doses espacées (min. 24h) pour maximiser l’effet
bactéricide et réduire le risque de néphrotoxicité
Figure adaptée de Goodman Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics 12th Ed. 2011
Threshold: seuil de toxicité rénale
Stratégies thérapeutiques optimales
Les perfusions prolongées optimisent la PK/PD des bêta-lactamines
Felton et al. Diag Microbiol Infect Dis
• Pour certains antibiotiques, les objectifs d’efficacité et de sécurité sont conflictuels:• Marge étroite• Intérêt des dosages plasmatiques +/- adaptation PK individuelle,
surtout si population spéciale• Aminosides, glycopeptides, daptomycine
• Ne pas négliger la variabilité PK inter- et intraindividuelle• Ne pas négliger l’influence de la sensibilité microbienne
Stratégies thérapeutiques optimales
Variabilité pharmacocinétique: profils PK possibles chez des patients adultes recevant la même dose d’amikacine et ayant les mêmes caractéristiques (poids, fonction rénale)
ClCr (ml/min) 20 40 60 80 100 120
500 mg IV toutes les 12 h
0,5 mg/l 94% 87% 75% 61% 49% 39%
1,0 mg/l 77% 49% 29% 17% 10% 6%
2,0 mg/l 29% 8% 2% 1% 0,3% 0,2%
1000 mg IV toutes les 12 h
0,5 mg/l 98% 97% 95% 92% 86% 80%
1,0 mg/l 94% 87% 75% 61% 49% 39%
2,0 mg/l 77% 49% 29% 17% 10% 6%
1500 mg IV toutes les 12 h
0,5 mg/l 99% 98% 98% 97% 96% 93%
1,0 mg/l 97% 95% 90% 82% 74% 66%
2,0 mg/l 89% 75% 57% 42% 30% 22%
2000 mg IV toutes les 12 h
0,5 mg/l 99% 99% 99% 99% 98% 97%
1,0 mg/l 98% 97% 95% 92% 87% 81%
2,0 mg/l 94% 87% 75% 61% 49% 39%
Patel et al. Clin Infect Dis 2011
Probabilité d’atteinte un ratio AUC/CMI cible de 400 pour différents régimes posologiques de vancomycine, selon la clairance de la créatinine et la CMI du germe
Canton. FEMS Microbiol Review 2011
Relation entre exposition et résistanceConcept de fenêtre de sélection
Andersson. FEMS Microbiol Review 2011
Relation entre exposition et résistanceConcept de fenêtre de sélection
Relation entre exposition et résistanceConcept de fenêtre de sélection
MPC = Mutant Prevention Concentration MSW = Mutant SelectionWindow
La sélection de mutant ne se produit pas à faible concentration (pas d'effet bactéricide) ou à forte concentration (effet bactéricide sur les mutants)
Relation entre exposition et résistanceExemple des fluoroquinolonessur S. aureus
Données combinées pour moxiflo-, levoflo-, gatiflo- et ciprofloxacine
TMSW = Temps passé dans la MSW
La sélection de mutant se produit lorsque TMSW est supérieur à 20 % de l'intervalle posologique Firsov A, 2003
Relation entre exposition et résistanceExemple des fluoroquinolonessur S. aureus
Posologie nécessaire pour atteindre une AUC/CMI de 200 à 240
pour une CMI = 0. 25 mg/L
Firsov A, 2003
ATBPosologie usuelle
mg/jPosologie protectrice*
en % de la poso usuelle
Moxifloxacine 400 186
Levofloxacine 500 92
Ciprofloxacine 500 x 2 200
Une AUC/CMI > à 200-240 protège contre l'émergence de mutants R
+++ Concentration critique basse : 0,5 ou 1 mg/L +++
Relation entre exposition et résistance
Chez un patient donné, l'émergence de mutant R est fonction:
• De la nature du germe : vitesse de croissance, taux de mutations, variation de la CMI de la souche mutée
• De la nature de l'antibiotique : mécanisme de résistance
• De l'exposition à l'ATB: exposition faible = risque fort
• De l'observance : faible observance = risque fort
• De l'inoculum : inoculum fort = risque fort
• Des traitements ATB antérieurs : problèmes des résistances croisées
• Des associations éventuelles : association = risque plus faible
Calcul de la dose optimale des ATB dont le prédicteur est AUC/CMI
Dose = AUIC x CMI x CLT(mg/j) (h) (mg/l) (l/h)
où AUIC = valeur cible de AUC 0-24h / CMICMI = CMI mesurée ou distribution des CMICLT = clairance totale de l'ATB ou sa distribution
Calcul de la dose optimale exemple: ciprofloxacine dans les infections à P. aeruginosa
CL c
ipro
Distribution de CL
CLcreat CMI cipro
Fréq
uenc
e
Distribution de CMI
AUC / CMI
Prob
. suc
cès
Modèle d'effet Simulation de la probabilité de succès
(POC) selon la posologie
+
+ =
Forrest A, 2005
Etude DALI: dosage Beta-lactamines en ICU (n=361)Concentrations à 50% (A) et 100% (B) de l’intervalle posologique
Roberts et al. CID 2014
Doser les antibiotiques: pourquoi ?One (dose) size does not fit all…
Méta-analyse TDM de la vancomycineImpact sur la réponse au traitement Ye PlosOne 2013
Doser les antibiotiques: pourquoi ?Doser améliore la réponse clinique
Méta-analyse TDM de la vancomycineImpact sur la néphrotoxicité Ye PlosOne 2013
Doser les antibiotiques: pourquoi ?Doser améliore la réponse clinique
Classe Cible efficacité Cible de toxicité Prélèvement Délai
Aminosides Cmax/CMI > 8-10AUC/CMI > 70
Cmin < 5 mg/L (amik)Cmin < 1mg/L (genta, tobra)
Pic 30-60 min Résiduel Dès 1ère dose
VancomycineAUC/CMI > 400Cmin > 10 mg/L (II)Css > 20 mg/L (CI)
Cmin < 15-20 mg/L (II)Css > 25 mg/L (CI)AUC < 700
Résiduel ou Css24-48h après dose de charge
Teicoplanine Cmin > 10 mg/L Cmin < 60 mg/L Résiduel Après dose de charge (48h)
Fluoro-quinolones
AUC/CMI = 125-250Cmax/CMI > 10-12 ND Pic 30-60 min 24h
Linézolide AUC/CMI = 80-120T>CMI > 85% Cmin = 2-6 mg/L Résiduel 72h
Daptomycine AUC/CMI > 200Cmax/CMI > 100 Cmin < 25 (↑CPK) Pic 30-60 min
Résiduel Dès 1ère dose
CI = continuous infusion (perfusion continue) II = intermittent infusion (IV discontinue)Cible avec preuves cliniques
Roberts, Lancet ID 2014Jager, Expert Rev Clin Pharmacol 2016
Doser les antibiotiques: comment ?
Classe Cible efficacité Cible de toxicité Prélèvement Délai
Pénicillines fT>CMI = 100% ND Résiduel 24-48h
Céphalosporines fT>CMI = 100% ND Résiduel 24-48h
CarbapénèmesT>CMI > 75%Cmin/CMI > 5fT>CMI = 100%
ND Résiduel 24-48h
fT>CMI: temps passé au-dessus de la CMI en concentration libre (non-liée aux protéines)Cible avec preuves cliniques
Roberts, Lancet ID 2014Jager, Expert Rev Clin Pharmacol 2016
Doser les antibiotiques: comment ?
Influence des co-morbiditésLa neutropénie (cancer, greffe de moelle)
Concentration au pic (mg/l)
020 40 60 80 100 120
0.2
0.4
0.6
0.8
Prob
abili
té d
e su
ccès
clin
ique
100
300200
500
1000
Valeur du pic d'isépamicine à atteindre en fonction de la neutropénie
Tod, 1996
Influence des co-morbiditésLa mucoviscidose
• Absorption ralentie, F inchangée
• Vd en L/kg de LBW est similaire au patient non-mucoviscidosique
• CL rénale augmentée (DFG)
• CL métabolique augmentée pour :
CYP1A2, 2C8, UGT, NAT1, sulfotransférase
• Germes spécifiques (souche mucoïde P. aeruginosa), infections récidivantes, terrain fragile: ne pas sous-doser
• Augmenter les doses de bêta-lactamines : x 1.3
aminosides : x 2
Influence des co-morbiditésLes brûlures étendues
• Phase aigüe (48 h) : hypovolémie, hypoperfusion, baisse de GFR
• Phase tardive (> 48 h) : hypermétabolique, augmentation de GFR, baisse de la secrétion tubulaire.
• Hypoalbuminémie, augmentation de 1-glycoprotéine.
• Pertes transcutanées : augmentation de clairance des médicaments.
• Les modifications PK sont corrélées à la surface et à la profondeur des brûlures
• Modifications posologiques : aminosides x 2 ou x 3
vancomycine x 1.5 (45 mg/kg/j)
teicoplanine x 2 ou x 3
-lactamines x 2
Blanchet, 2008
Influence des co-morbiditésRéanimation
• Population très hétérogène
• Modifications PK
• Sepsis, remplissage, hypoalbuminémie => fuite capillaire, augmentation du Vd des molécules hydrophiles
• Vasopresseurs, remplissage => clairance rénale augmentée
• Etat de choc => insuffisance rénale aigue
• Epuration extra-rénale
• Modification PD: germes hospitaliers, CMI augmenté
• Risque infectieux augmenté: ventilation mécanique, voies veineuses
• Posologies d’antibiotiques augmentées, à moduler selon IRA et EER
Gonçalves-Pereira, Critical Care 2011
En noir: moyenne et variabilité du Vd en ICU
Cercle blanc: valeur moyenne volontaires sains
Influence des co-morbiditésComparaison des doses d'amikacine
ComorbiditéDose journalière d'amikacine en
mg/kg/j
Patient "standard"
Neutropénique fébrile
Mucoviscidose
Brûlure étendue
Réanimation (hors IRA/EER)
15
20
30
30
30
Points-clés• La PK/PD = fondement des schémas posologiques des ATB• L’effet antibactérien in vivo dépend du profil PK, de la sensibilité
bactérienne et du terrain
• Les indices PK/PD corrélées à l’effet antibactérien sont caractéristiques des classes d’antibiotiques
• Pour certains ATB: toxicité liée à l’exposition
• Attention aux populations spéciales• Pour certaines molécules et certaines populations: faire des
dosages +++• Le pharmacien peut participer à l’optimisation thérapeutique et
éviter les erreurs de sous-dosage / surdosage