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Les pièges de l’autoimmunité Service de Médecine Interne, hôpital Cochin, Centre de Référence Vascularites nécrosantes et sclérodermie systémique Assistance publique-Hôpitaux de Paris, Paris Université Paris Descartes, Inserm U1016, Institut Cochin, Paris Luc Mouthon Uth rs DHU

Les pièges de l’autoimmunit逦 · Conduite à tenir devant la mise en évidence d’AAN. Anticorps anti-ADN natif Chritidia luciliae . Anti-ADN natif Ne faire les anti-ADN

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Les pièges de l’autoimmunité

Service de Médecine Interne, hôpital Cochin,

Centre de Référence Vascularites nécrosantes et sclérodermie systémique

Assistance publique-Hôpitaux de Paris, Paris

Université Paris Descartes, Inserm U1016, Institut Cochin, Paris

Luc Mouthon

Uth rs

DHU

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Conflits d’intérêts

Aucun pour cette présentation

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Plan

• Maladies auto-immunes: définition

• Ac anti-nucléaires

• Vascularites

• ANCA

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Maladie auto-immune: définition

• Les maladies auto-immunes sont dues à une hyperactivité du

système immunitaire à l'encontre de substances ou de tissus qui

sont normalement présents dans l‘organisme.

• Parmi ces maladies on trouve la sclérose en plaques, le diabète

de type 1 (jadis appelé « diabète juvénile » ou « diabète insulino-

dépendant »), le lupus systémique, les thyroïdites auto-immunes,

la polyarthrite rhumatoïde, etc….

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Criteria for the definition of autoimmune diseases

Direct evidence

Direct transfert of the disease from human to human or

from a human to an animal (the recipient’s immune system must be

functional).

Indirect evidence

Animal models identical or very close to disease

manifestations observed in humans.

Circumstantial evidence

Clinical or experimental data underlying the autoimmune

nature of a disease in the absence of definite proof

(characterization of an antigen specific autoimmune

reaction, activation of T lymphocytes in culture in the

presence of an autoantigen).

Rose NR, Bona C. Immunol Today 1993;14(9):426-30

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Exemple de maladies autoimmunes ayant été

transférées d’un individu à un autre

Maladies Mécanismes

impliqués Donneurs Receveurs

Méthode de

transfert

PTI Autoanticorps homme homme perfusion de sérum

Maladie de Basedow,

Myasthénie aiguë

Pemphigus vulgaire

PTI

Polyangéite

microscopique

Autoanticorps mère foetus trans-placentaire

Pemphigus vulgaire,

Pemphigoïde

bulleuse

Autoanticorps homme animal perfusion de sérum

PTI

Thyroïdite de

Hashimoto

Myasthénie aiguë

Diabète de type I

lymphocytes

autoréactifs homme homme

allogreffe de

moelle osseuse

PTI : purpura thrombopénique autoimmun

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Anticorps anti-nucléaires

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•Titre: ≥ 1/160

•Répartition:

homogène

mouchetée

nucléolaire

centromérique

Anticorps anti-nucléaires

Message 1. Pas de corrélation entre le titre des

AAN et la sévérité de la maladie (lupus

érythémateux systémique)

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Cellule Hep-2

Anticorps

anti-

nucléaires

Anticorps

Conjugué FITC

Anticorps anti-nucléaires

IFI: sensibilité = 100 %; spécificité: 86 %.

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Anticorps anti-nucléaires

Fluorescence homogène mouchetée

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Spécificité des anticorps anti-nucléaires en

fonction de l’aspect de la fluorescence

Aspect de la fluorescence

Orientation de la spécificité

antigénique

Homogène renforcement

périphérique

Anti-ADN natif

Anti-nucléosome

Moucheté

Anti-antigènes nucléaires

solubles (Ro, La, Sm, U1-

RNP, Scl70, …)

Centromérique

Anti-protéines

centromériques

Nucléolaire

Anti-fibrillarine

Anti-PM-Scl

Autres (Th/To, U3-RNP, …)

Message 2. Les aspects en IFI manquent de spécificité,

chavauchement entre les différents aspects de fluorescence

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Situations cliniques justifiant

la recherche d’AAN (1)

Polyarthrite

Eruption cutanée (LED ou dermatomyosite)

Ulcérations buccales récidivantes

Pleuro-péricardite

Cytopénies auto-immunes

Syndrome thrombotique inexpliqué (SAPL ?)

Manifestations psychiatriques, neurologiques

inexpliquées

Myosite inflammatoire

Terrier B, Mouthon L 2006. Livre de l’interne en Médecine Interne

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Situations cliniques justifiant

la recherche d’AAN (2)

Pneumopathie interstitielle inexpliquée

Hémorragie intra-alvéolaire

Hypertension artérielle pulmonaire

Syndrome de Raynaud suspect

Sclérose cutanée

Syndrome sec inexpliqué

Suspicion de vascularite systémique

Néphropathie glomérulaire

Microangiopathie thrombotique

Terrier B, Mouthon L 2006. Livre de l’interne en Médecine Interne

Message 3. Limiter la prescription des AAN

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Maladies systémiques associées

à la mise en évidence d’AAN

Fréquence (%)

Lupus érythémateux disséminé

95-100

Lupus discoïde

5-50

Lupus induit

< 50

Sclérodermie systémique

90

Syndrome de Sjögren

> 95

SHARP (connectivite mixte)

95-100

Polyarthrite rhumatoïde

40

Maladie de Still

15-30

Myosites inflammatoires

20-40

Cirrhose biliaire primitive

95-100

Périartérite noueuse

15-25

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Habash-Bseiso, Clin Med Res 2005

Sensibilité et spécificité des anticorps anti-

nucléaires au cours de certaines connectivites

Message 4. Faible spécificité des AAN au cours

des connectivites

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Situations cliniques pouvant être

associées à la détection d’AAN

Infections chroniques (hépatites virales (VHC), infection

VIH, endocardite d’Osler)

Mononucléose infectieuse

Tumeur solide

Hémopathies lymphoïdes

Médicaments (béta-bloquants, quinine, procaïnamide, D-

pénicillamine, hydralazine, méthyldopa, mynocycline,

infliximab, …)

Grossesse

Sujet âgé

Sujet sain

Message 5. Interpréter les AAN en fonction de

l’âge

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Ac anti-centromère

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Sensibilité et spécificité des

anticorps anti-nucléaires

Habash-Bseiso, Clin Med Res 2005

Message 6. Anticorps anti-centromères

très spécifiques de la sclérodermie

systémique et critère diagnostique

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Anti-centromere

Anti-DNA topoisomerase I

Anti-RNA-polymerase I, II, III

Scleroderma: anti-nuclear antibodies

Limited Diffuse

Skin thickness Normal Maximum

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Conduite à tenir devant la mise en

évidence d’AAN

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Anticorps anti-ADN natif

Chritidia luciliae

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Anti-ADN natif

Ne faire les anti-ADN et anti-ECT que lorsque les AAN sont

positifs (sauf exception)

Interprétation du résultat des anti-ADN en fonction de la

technique et du contexte clinique (Chritidia luciliae, Test de

Farr*, ELISA « maison »)

Seules les IgG anti-ADN ont une valeur diagnostique

Titre des anti-ADN: marqueur d’activité du LED

L’absence d’anti-ADN n’élimine pas le diagnostic de LED

(faible valeur prédictive négative).

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•Rash malaire

•Lupus discoïde

•Photosensibilité

•Ulcérations orales ou naso-pharyngées

•Arthrite non érosive ≥ 2 articulations périphériques

•Pleurésie ou péricardite

•Protéinurie ≥ 0,5 g/j ou cylindrurie

•Convulsions ou psychose

•Anémie hémolytique ou

Leucopénie < 4000/µl à 2 reprises ou

Lymphopénie < 1500/µl à 2 reprises ou

Thrombopénie < 100000/µl

•Cellules LE ou

Anticorps anti-ADN natif ou Anti-Sm ou sérologie

syphillitique dissociée à 2 reprises en 6 mois

•AAN à un titre anormal en l ’absence de drogues

inductrices

Critères de classification du LES (ARA 1982)

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Ac anti-ADN natif : messages

Message 6 : interprétation du résultat des anti-ADN

en fonction de la technique et du contexte clinique

Message 7 : Anti-ADN et anti-nucléosome,

marqueurs d’activité du LED

Message 8. Ne faire les anti-ADN et anti-ECT que

lorsque les AAN sont positifs (sauf exception)

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Anti-Nucléosome

Ac anti-nucléosome n’apportent pas d’information supplémentaire par rapport aux anti-ADN natif lorsque le LED est connu (Gonzalez C Clin Chem Lab med 2004;

Julkunen H Scand J Rheum 2005)

Intérêt diagnostique et pour l’évaluation de l’activité de la maladie au cours du LED en cas de négativité des anti-ADN (Simon JA, Rheumatology 2004)

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Connectivites associées aux

différents types d’AAN

Type d’AAN

Connectivites associées

Anti-ADN natifs

LED

Anti-nucléosomes

LED

Anti-SSA (Ro)

LED, Lupus cutané subaigu, BAVc

Anti-SSB (La)

LED, SS, BAVc

Anti-Sm

LED

Anti-PCNA

LED

Anti-U1-RNP

LED, Connectivite mixte

Anti-Scl70 (Topoisomérase 1)

ScS diffuse

Anti-centromères

ScS cutanée limitée

Anti-Jo1, PL-7, PL-12, EJ, OJ

Syndrome des anti-synthétases

Anti-PM-Scl

Myosites

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Ac anti-antigènes nucléaires solubles

Diffusion en gélose Dot blot

mo

in p

ositif

mo

in n

ég

atif

Pa

tie

nt 1

Pa

tie

nt 2

Pa

tie

nt 3

Photographie Dr B. Weill

Diffusion en gélose (Outcherlony)

ELISA

Contre-immuno électrophorèse

Dot blot

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Sensibilité et spécificité des

anticorps anti-nucléaires

Habash-Bseiso, Clin Med Res 2005

Message 9 : anti-antigène nucléaire soluble: forte

spécificité au cours des collagénoses

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Suivi évolutif des AAN

AAN > 1 mois

Anti-ADN > mois

Anti-ECT > 3 mois

Message 10 : limiter la répétition des AAN et

anti-ECT dans le temps

Groupe Autoimmunité, AP-HP

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Vascularites

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Femme de 47ans (I)

Pas d’antécédent contributif

Depuis 15 jours asthénie, décalage thermique à 38°C

Il y 8 jours apparition de lésions purpuriques des membres inférieurs

Depuis 5 jours douleurs très intenses membre supérieur droit, territoire cubital

CRP 23 mg/l

Biologie standard normale

Sédiment urinaire normal

ANCA négatifs

Biopsie: vascularite leucocytoclasique

Examen clinique: en plus des lésions purpuriques des membres inférieurs, deux

lésions purpuriques de la face externe du 5ème doigt de la main gauche.

Diagnostic étiologique ?

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Femme de 47ans (II)

PCR parvovirus B19 positive (> 5 logs)

Traitement: immunoglobulines intraveineuses

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VIRUS-ASSOCIATED VASCULITIDES

- HBV responsible for a large number of

PAN

- HCV responsible for a large number of

mixed cryoglobulinemia

- HIV is the etiologic agent of rare cases of

vasculitides

- Parvovirus B19, EBV can also be

responsible for rare cases of vasculitides

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Homme de 52 ans (I)

Altération de l’état général fébrile

Arthralgies, myalgies

Syndrome inflammatoire

Hématurie microscopique

ANCA négatifs

Scanner abdomino-pelvien: infarctus rénaux et

infarctus spléniques

Pas de purpura

Transféré dans le service pour prise en charge d’une

probable vascularite

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Homme de 52 ans (II)

Une hémoculture positive sur 2 flacons à S

epidermidis

En fait déjà deux « souillures »

Insuffisance aortique

Diagnostic : endocardite infectieuse

Antibiothérapie

Intervention valve aortique

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Vascularites: diagnostic différentiel

Embolies septiques des endocardites

Embols de cholestérol

Maladie de Buerger

Tumeur solide

Micro-angiopathie thrombotique

Syndrome des anti-phospholipides

Localisation angiotrope des

lymphomes

Ergotisme chronique

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Que faire en première intention

A visée étiologique – Interrogatoire

• Médicaments

– Examen clinique:

• Syndrome fébrile

• Syndrome méningé

• Souffle à l’auscultation cardiaque

– Examens biologiques

• NFS-plaquettes

• Hémocultures x 3

• Ac anti-nucléaires

• ANCA

• Cryoglobulinémie

• Sérologies HIV, hépatite B, hépatite C

• C3, C4, CH50

– Biopsie cutanée

Retentissement – Examen clinique:

• Auscultation pulmonaire

• Nerf périphériques

• Abdomen

• SNC

• Hématurie microscopique

– Examens biologiques

• NFS

• Créatinine

• Troponine

– Rx thorax

– ECG

– Autres en fonction du contexte

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Femme de 38 ans (I)

Arthralgies et myalgies

Purpura nécrotique membres

Croutes nasales

Perforation de la cloison nasale

ANCA positifs sans spécificité

CRP 60 mg/l

Fonction rénale et sédiment urinaire normaux

Biopsie: vascularite/plages de nécrose

Diagnostic ?

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Femme de 38 ans (II)

Toxicomanie à la cocaïne

Examen d’un cheveu: présence de cocaine et de

levamisole

Vascularite au lévamisole

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Enfant de trois ans et demi (I)

• Syndrome fébrile prolongé inexpliqué

• Asthénie, amaigrissement, cassure de la courbe de

croissance

• Examen clinique: absence de point d’appel

• Syndrome inflammatoire

• ANCA positifs de type x-ANCA sans spécificité

• Diagnostic

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Enfant de trois ans et demi (II)

• Hypergammaglobulinémie polyclonale 28 g/l

• Ac anti-nucléaires 1/160, facteur rhumatoïde faiblement

positif

• ANCA sans valeur diagnostique

• Pas de preuve de vascularite (biopsie musculaire

négative…)

• Chercher autre chose

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ANCA

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ANCA: techniques

•Immunofluorescence indirecte

(p, c) (piège: Ac anti-nucléaires)

•Elisa (anti-PR3, anti-MPO)

•Dot blot (3 heures, syndrome

pneumo-rénal)

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Valeur diagnostique des ANCA

Spécificité (1-FP)

IF IF + ELISA

ELISA

PR3 MPO

76 % 88 % 91 % 98 %

Hagen EC et al. Kidney Int 1998

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ANCA : aspects IF et antigènes

IF ELISA

PR3

MPO

Élastase, Cathepsine G,

Azurocidine, Lactoferrine,

Lysozyme, BPI

c-ANCA

c-ANCA

nég

c-ANCA

p-ANCA

p-ANCA

(ou atypique)

éthanol formol

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Dot blot anti-MPO, anti-PR3

Dot blot

Tém

oin

po

sit

if

Tém

oin

nég

ati

f

Pati

en

t 1

Pati

en

t 2

Pati

en

t 3

Photographie Dr B. Weill

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Diagnostic différentiel

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IF (%)

ELISA

Mucoviscidose

Endocardite

Amibiase invasive

Sowda (O. Volvulus )

30-60 %

rare

97 %

100 %

Rectocolite hémorragique

Maladie de Crohn

Cholangite sclérosante

65 %

15 %

75 %

p

p

p

p , c

c

c

p

Polyarthrite rhumatoïde

Syndrome de Felty

20-30 %

75 %

p

p

ANCA: diagnostic différentiel

Aspect PR3

-

-

-

-

-

-

+

75%

-

MPO

-

-

-

-

-

-

-

-

-

autre

Lf 4 %, Ly 2 %

Lf 50 %

CG 20 %

Lf 20 %

BPI 28 %

BPI 90 %

Défensine 100 %

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Vascularites ANCA-positives et

propylthiouracil (PTU) (1)

• Délai variable pouvant atteindre plusieurs années.

• Exposition aux anti-thyroïdiens: RR 11.8 de voir apparaître des ANCA (Slot MC et al. Arthritis Rheum 2005;

53:108-13).

• 30% des individus sous PTU ayant des ANCA développent une vascularite systémique.

• ANCA, anti-MPO > anti-PR3 > lactoferrine ou élastase

• Evolution favorable après l’arrêt du PTU (mais souvent traitement immunosuppresseur nécessaire).

Guilpain et al. Presse Med. 2007 Mar 9; [Epub]

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ANCA: CONCLUSIONS

•Dépistage: IFI

•Spécificité: ELISA

•Anti-PR3: Wegener (90%)

•Anti-MPO: CSS (40%), MPA (70%)

•ANCA sans spécificité: peu de valeur

•Syndrome pneumo-rénal: dot blot PR3,

MPO

•Intérêt dans le suivi: controversé

•Ne doivent pas dispenser de la biopsie

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Conclusions

• Les examens immunologiques constituent une

aide importante au diagnostic

• La détection d’un autoanticorps ne constitue pas

une preuve de maladie autoimmune

• Les ANCA sont contributifs pour le diagnostic de

vascularite si positifs en IFI et en ELISA

• Eviter le dosage « systématique » des

autoanticorps

• Attention aux pièges diagnostiques, toujours

éliminer l’infection

Page 53: Les pièges de l’autoimmunit逦 · Conduite à tenir devant la mise en évidence d’AAN. Anticorps anti-ADN natif Chritidia luciliae . Anti-ADN natif Ne faire les anti-ADN

Diagnostic différentiel

• Infection (endocardite)

• Embols de cholestérol

• Maladie de Buerger

• Tumeur solide