Les Priorités de l’ANRS pour la Recherche Clinique au Nord Enjeux 2011-2013

Les Priorités de l’ANRS

pour la Recherche Clinique au Nord

Enjeux 2011-2013

Pr. Jean-Michel MolinaUniversité de Paris Diderot Paris 7

Hôpital Saint-LouisAC5 Essais Thérapeutiques ANRS

Situation au Nord en 2011Situation au Nord en 2011

Progrès considérables depuis la disponibilité des multi-Progrès considérables depuis la disponibilité des multi-thérapies en 1996thérapies en 1996

Efficacité remarquable des traitements dont la tolérance Efficacité remarquable des traitements dont la tolérance s’est améliorées’est améliorée

Augmentation de l’espérance de vie des personnes Augmentation de l’espérance de vie des personnes vivant avec le VIHvivant avec le VIH

Quels sont les principaux objectifs de la recherche Quels sont les principaux objectifs de la recherche clinique pour les années à venir ?clinique pour les années à venir ?

Enjeux de la Recherche Clinique au Nord Enjeux de la Recherche Clinique au Nord

Améliorer le dépistage de l’infection VIHAméliorer le dépistage de l’infection VIH

Prévention et traitement des cancers Prévention et traitement des cancers

Correction du déficit immunitaireCorrection du déficit immunitaire

Prévention et traitement des complications liées à l’utilisation Prévention et traitement des complications liées à l’utilisation prolongée des ARVprolongée des ARV

Développement de nouvelles stratégies antirétrovirales Développement de nouvelles stratégies antirétrovirales

Contrôle/éradication de l’infection VIHContrôle/éradication de l’infection VIH

Prévention des nouvelles contaminations par le VIHPrévention des nouvelles contaminations par le VIH

Les cas de sida ne diminuent plus en 2008

1 550 nouveaux cas de sida ont été diagnostiqués en 2008Près de 80% n’avaient pas reçu de traitement antirétroviral !

0

1 000

2 000

3 000

1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

années

Nb

de c

as /

Nb

de d

écès

0

10 000

20 000

30 000

40 000

Nom

bre

cum

ulé

de v

ivan

ts

Cas de SIDA déclarés en France

InVs Novembre 2009

Améliorer le Dépistage de l’Infection VIH Améliorer le Dépistage de l’Infection VIH

40.000 personnes infectées sans le savoir40.000 personnes infectées sans le savoir

Campagne de sensibilisation des médecinsCampagne de sensibilisation des médecins

Recherches en sciences sociales et humainesRecherches en sciences sociales et humaines

Nouvelles initiatives de recherchesNouvelles initiatives de recherches

Implication du milieu associatif Implication du milieu associatif

Evaluation de tests de diagnostic rapideEvaluation de tests de diagnostic rapide



Prévention et traitement des cancersPrévention et traitement des cancers



Développement de nouvelles stratégies antirétroviralesDéveloppement de nouvelles stratégies antirétrovirales



Causes de décès chez les patients Causes de décès chez les patients infectés par le VIH en France infectés par le VIH en France

Lewden C, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2008; 48:590-598.

2000 (N=964)

2005 (N=1.042)

42

205

227

338

337

Taux de CD4

0 10 20 30 40 50

% de décès

SIDA

Cancer

Hepatite C

Cardiaque

Suicide

Infections

- 11.3%

+ 5.8%

+ 2.2%

+ 1.4%

+ 0.9%

- 2.4%

Différence 2000-2005

156

Silverberg M, AIDS 2009 23:2337

Risque Relatif

Tous cancers Anal Hodgkin Oral Foie

VIH + 9,2 101,6 2,9 2,0 3,3

VIH - 1 1 1 1 1

P value < 0,001 < 0,001 < 0,001 0,030 <0,001

20277 patients VIH et 202313 patients non VIHRegistres de santé en Californieajustement sur âge, sexe, race

Risque accru de Cancers non-SIDA Viro-Induits chez les Sujets VIH

214

Essais dans la Prévention Essais dans la Prévention et Traitement des Cancers et Traitement des Cancers

Sevrage tabagique par la varéniclineSevrage tabagique par la varénicline

Traitement de la co-infection VIH/VHC par Traitement de la co-infection VIH/VHC par télaprévir et bocéprévir chez les patients en télaprévir et bocéprévir chez les patients en échec d’un premier traitement par IFN + RBVéchec d’un premier traitement par IFN + RBV

Lenalidomide (oral) dans la maladie de Lenalidomide (oral) dans la maladie de Kaposi refractaireKaposi refractaire

Enjeux de la Recherche au Nord Enjeux de la Recherche au Nord








Guiguet M et al. Lancet Oncology 2009

Risque Relatif

Kaposi LNH Hodgkin Poumon Foie

CD4

> 500

1 1 1 1 1

350-499

1.9 1.3 1.2 2.2 2.0

< 50

25.2 14.8 5.4 8.5 7.6

p global <10-4 <10-4 <10-4 <10-4 <10-4

Le taux de CD4 est le facteur prédictif le plus important pour tous les cancers sauf le cancer anal (temps passé < 200 CD4)Le traitement ARV associé à une réduction du risque de Kaposi et cancer du col Viser une correction du déficit immunitaire pour atteindre > 500 CD4

Risque de Cancer et Infection VIHRôle du déficit immunitaire

214

Comment Obtenir > 500 CD4 ?Comment Obtenir > 500 CD4 ?

L’introduction précoce des ARV est la meilleure L’introduction précoce des ARV est la meilleure option : essai INSIGHT/ANRS Start option : essai INSIGHT/ANRS Start

L’intensification du traitement ARV est pour L’intensification du traitement ARV est pour l’instant décevante : essais ANRS en cours avec l’instant décevante : essais ANRS en cours avec le maravirocle maraviroc

L’addition d’interleukine-2 n’a pas apporté de L’addition d’interleukine-2 n’a pas apporté de bénéfice clinique malgré l’augmentation des CD4bénéfice clinique malgré l’augmentation des CD4

L’IL-7 qui n’induirait pas de Treg est en cours L’IL-7 qui n’induirait pas de Treg est en cours d’évaluationd’évaluation

Effet de l’IL-7 sur les CD4 chez les Patients Bien Contrôlés sous ARV

Levy Y et al ICCAC 2009

215

Placebo

10 µg/Kg

20 µg/Kg*

IL-7 CYT 107

Med

ian/

mm

3,

SD

Augmentation rapide et dose-dépendante des CD4

La plupart des patients > 500 CD4

Augmentation des CD8

Bonne tolérance





Prévention et traitement des complications liées à Prévention et traitement des complications liées à l’utilisation prolongée des ARVl’utilisation prolongée des ARV




Ostéoporose et VIHOstéoporose et VIH

Essai ANRS 120 FosivirEssai ANRS 120 Fosivir

Analyse de 700 hommes âgés de 46 ans Analyse de 700 hommes âgés de 46 ans

Prévalence de l’ostéoporose de Prévalence de l’ostéoporose de 7.9%7.9% correspondant à la correspondant à la prévalence chez les hommes de 70-74 ans prévalence chez les hommes de 70-74 ans

Facteurs de risque identifiés:Facteurs de risque identifiés:

AgeAge

Faible index de masse corporelleFaible index de masse corporelle

Nadir de CD4Nadir de CD4

Traitement récent par TDFTraitement récent par TDF

Rôle des inhibiteurs de protéase discutéRôle des inhibiteurs de protéase discuté

Dépistage chez les sujets à risqueDépistage chez les sujets à risque

Mary-Krause, Casablanca, 2010





Prévention et traitement des complications liées à l’utilisation prolongée Prévention et traitement des complications liées à l’utilisation prolongée des ARVdes ARV

Développement de nouvelles stratégies antirétrovirales bien Développement de nouvelles stratégies antirétrovirales bien tolérés tolérés



Nouvelles Stratégies ThérapeutiquesNouvelles Stratégies Thérapeutiques

Traitements de première ligneTraitements de première ligne

Traitement sans NRTIs : NEAT/ANRS 143 : DRV/r + Traitement sans NRTIs : NEAT/ANRS 143 : DRV/r +

RALRAL

Intensification du traitement : Optimal avec MVCIntensification du traitement : Optimal avec MVC

Traitement au cours de la grossesseTraitement au cours de la grossesse

Traitement par LPV/r sans NRTIs (Primeva)Traitement par LPV/r sans NRTIs (Primeva)

Place du raltegravir (étude PK)Place du raltegravir (étude PK)

Traitements de maintenanceTraitements de maintenance

Stratégies sans NRTIs : Dream (LPV/r vs Atripla)Stratégies sans NRTIs : Dream (LPV/r vs Atripla)

Stratégies sans NRTIs ni IP : Rocknral (RAL + MVC)Stratégies sans NRTIs ni IP : Rocknral (RAL + MVC)

Enjeux de la Clinique Recherche au Nord Enjeux de la Clinique Recherche au Nord






Eradication/contrôle de l’infection VIHEradication/contrôle de l’infection VIH


L’Eradication du VIHL’Eradication du VIH

Un enjeu essentiel pour permettre Un enjeu essentiel pour permettre l’arrêt des l’arrêt des antirétroviraux et leurs contraintes et pour antirétroviraux et leurs contraintes et pour éviter la transmission du VIHéviter la transmission du VIH

Un cas de rémission prolongée après allogreffe Un cas de rémission prolongée après allogreffe de moelle avec un donneur apparenté de moelle avec un donneur apparenté homozygote delta 32 CCR5 (Hutter et al NEJM homozygote delta 32 CCR5 (Hutter et al NEJM 2009)2009)

Cibler le réservoir viral à l’aide de nouvelles Cibler le réservoir viral à l’aide de nouvelles stratégies stratégies

Thérapie géniqueThérapie génique

Le Contrôle de l’Infection VIH en Le Contrôle de l’Infection VIH en l’Absence de Traitement ARVl’Absence de Traitement ARV

Mieux comprendre les mécanismes en jeu chez les Mieux comprendre les mécanismes en jeu chez les « contrôleurs» « contrôleurs»

Améliorer le contrôle de l’infection par la stimulation Améliorer le contrôle de l’infection par la stimulation des réponses immunitaires spécifiques: vaccins des réponses immunitaires spécifiques: vaccins thérapeutiques anti-VIH (Essai ANRS LIGHT : thérapeutiques anti-VIH (Essai ANRS LIGHT : DNA VIH et Lipopeptide (prime-boost)

Evaluation d’une intensification du traitement au moment de la primo-infection (ANRS Interprim)








Prévention des nouvelles contaminations VIHPrévention des nouvelles contaminations VIH

Nouvelles Contaminations Nouvelles Contaminations par le VIH en Francepar le VIH en France

6940 nouvelles contaminations en 2008 soit une incidence de 17/100.000

48% des nouvelles contaminations chez les homosexuels masculins avec une incidence de 1% qui reste stable

Insuffisance des stratégies de prévention actuelles

Le Vu S, Lancet Infectious Dis 2010

iPREX : Estimation par KM du délai de diagnostic de l’infection VIH

Grant RM et al N Engl J Med, Nov 23, 2010.

Après un suivi moyen de 1,2 années, 100 sujets infectés dans le groupe placebo et 36 dans le groupe TDF/FTC :

44% de réduction de l’ incidence de l’infection VIH (95% CI : 15-63, p=0.005)

IPERGAY Schéma de l’essai

• Homosexuel à haut risque d’infection VIH

• > 2 rapports anaux non protégés dans les 6 mois

TDF/FTC avant et après le sexe (n=950)

Placebo avant et après le sexe (n=950)

Critère de jugement principal : Séroconversion VIH

Dans les deux bras prévention renforcée avec couseling, préservatifs, dépistage et traitement des IST, et traitement post-exposition

Sérologie VIH tous les 2 mois avec remise du traitement

Preuve de concept de la prévention “à la demande”

Essai randomisé en double-aveugle contre placebo

Conclusions

Les enjeux de la recherche clinique sur le VIH au Nord sont nombreux

Collaborations multidisciplinaires, public-privé et internationales

Participation active du milieu associatif

Soutien financier publique et privé crucial

Documents

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