Les réintroductions médicamenteuses chez l’enfant peuvent-ellesêtre effectuées en ambulatoire ? . . .oui

May challenge tests with drugs be performed at home in children? . . .yes

C. Ponvert *, P. ScheinmannService de pneumologie, département de pédiatrie, allergologie et dermatologie, CHU Necker-Enfants Malades,

149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France

Disponible sur Internet le 7 fevrier 2010

Résumé

Le diagnostic de l’allergie médicamenteuse repose sur une anamnèse détaillée, les tests cutanés et les tests de provocation/réintroduction,lorsque les tests cutanés ne sont pas fiables ou sont négatifs malgré une histoire clinique évocatrice. Les indications des tests de provocation doiventêtre soigneusement pesées en fonction du rapport bénéfice/risque de ces tests, et, en principe, devraient être effectués en milieu hospitalier comptetenu des risques de réaction, éventuellement grave, qu’ils présentent. Toutefois, certains auteurs font effectuer ces tests en ambulatoire chez lesenfants rapportant des réactions non immédiates et non/peu préoccupantes à des médicaments utiles ou indispensables. Cette attitude est justifiéepar les observations suivantes : la valeur diagnostique des tests cutanés à lecture retardée aux médicaments est plus faible que celle des tests cutanésà lecture immédiate ; le déclenchement des réactions d’hypersensibilité non immédiate dépend de la dose administrée et de la durée du traitement ;la majorité des enfants rapportant des réactions non immédiates et peu préoccupantes n’est pas allergique aux médicaments et tolère parfaitementce type de tests ; et enfin, dans la grande majorité des cas, les réactions induites par les tests de provocation effectués en ambulatoire sont peu graveset peuvent aisément être contrôlées par des antihistaminiques et/ou des corticoïdes. De ce fait, ainsi que pour des raisons familiales, économiques etde bonne gestion des lits d’hospitalisation, il paraît parfaitement justifié d’effectuer des tests de provocation en ambulatoire chez les enfantsrapportant des réactions non immédiates et non/peu préoccupantes à des médicaments utiles, voire indispensables.# 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Allergie médicamenteuse ; Diagnostic ; Enfant ; Réactions non immédiates ; Tests de provocation

Abstract

Diagnosis of drug allergy is based on a careful anamnesis, skin tests, and challenge tests when skin tests are not validated or are negative inpatients with a suggestive clinical history. Challenge tests should only be considered after balancing the risk/benefit ratio in the patients.Theoretically, challenge tests should be performed under supervision in the hospital, due to the risk of (severe) reaction induced by the test.However, based on the experience of several authors, challenge tests may be performed at home in the children reporting non immediate and nonsevere reactions to useful or essential drugs for the following reasons: the diagnostic value of non-immediate reading skin tests with drugs is low, ascompared with the diagnostic value of immediate-reading skin tests, and most children with non-immediate hypersensitivity to drugs are diagnosedby means of challenge tests; most of the children reporting non-immediate and non severe reactions to drugs are not allergic to the suspected drugs,and tolerate challenge tests; the onset of non-immediate reactions is dependent on the dose and length of the treatment, and most reactions inducedby challenge tests performed at home in children with non-immediate drug hypersensitivity are mild to moderately severe. Thus, for these reasonsand for familial and economical reasons, challenges may and should be performed at home in children reporting non immediate and non(potentially) severe reactions to drugs.# 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Keywords: Challenge tests; Child; Diagnosis; Drug allergy; Non immediate reactions

Revue française d’allergologie 50 (2010) 179–183

* Auteur correspondant.Adresse e-mail : claude.ponvert@nck.aphp.fr (C. Ponvert).

1877-0320/$ – see front matter # 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/j.reval.2010.01.002

1. Introduction stéroïdiens [AINS]). Chez ces patients, les TP seront donc

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Selon le consensus de l’European network of drug allergy/European academy of allergy and clinical immunology(ENDA/EAACI) [1], le diagnostic d’allergie médicamenteuserepose sur :

� une anamnèse rigoureuse analysant la nature et la chro-nologie des réactions présumées allergiques, recherchant lanotion de sensibilisation antérieure, éventuellement occulte,et, depuis la réaction présumée allergique, la notion detraitements, tolérés ou non, par les médicaments accusés oudes médicaments présentant une réactivité croisée avec cesderniers ;� des tests cutanés (TC), s’ils peuvent être effectués et s’ils sont

fiables ;� enfin, des tests de provocation/réintroduction (TP), s’ils sont

nécessaires et justifiés.

En effet, la valeur diagnostique des tests in vitro explorantl’hypersensibilité (HS) immédiate (HSI) (dosage des IgEsériques spécifiques, tests d’activation des basophiles, de lalibération de l’histamine ou des leucotriènes) et l’HS nonimmédiate (tests d’activation lymphocytaire et de dosage descytokines) aux médicaments est faible [2–9], même si lesrésultats d’études récentes autorisent certains espoirs, tant en cequi concerne l’exploration de l’HSI aux médicaments [10] quecelle de l’HS non immédiate [11,12].

2. Les tests de provocation/réintroduction auxmédicaments chez l’enfant sont-ils justifiés ? . . .oui

Les TP aux médicaments chez l’enfant sont-ils justifiés ?. . .oui, comme chez l’adulte, sous réserve de respecter lesrègles de bonne pratique prenant en compte le rapport bénéfice/risque édictées par l’ENDA/EAACI [1,13,14]. En effet, cestests permettent avec une (quasi) certitude de confirmer oud’infirmer la responsabilité des médicaments accusés chez lespatients rapportant des réactions de type allergique à cesmédicaments. Par voie de conséquence, ces tests permettentd’optimiser les options thérapeutiques à adopter chez cespatients (éviction ou non, recours à des médicaments alternatifsdoués de propriétés thérapeutiques équivalentes ou proches etne présentant pas de réactivité croisée immunologique oupharmacologique avec les médicaments en cause, etc.).

Selon le consensus de l’ENDA/EAACI, les TP médica-menteux sont justifiés chez les patients pour lesquels :

� les TC et/ou les tests in vitro sont négatifs malgré une histoireclinique (plus ou moins) évocatrice. Chez ces patients, les TPseront donc effectués en seconde intention ;� les TC et/ou les tests in vitro sont non ou peu fiables, soit

parce que leur sensibilité et/ou leur spécificité sont faibles(macrolides, sulfamides, quinolones, héparines, etc.), soitparce que les réactions induites par ces médicaments relèventle plus souvent d’une HS non allergique (exemple-typedes antalgiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires non

effectués en première intention ;� l’histoire clinique est non ou peu évocatrice d’une HS

médicamenteuse et/ou lorsqu’il existe un diagnostic dif-férentiel hautement probable (éruption plus ou moins bienétiquetée, évocatrice d’une éruption virale, chez un enfanttraité par des antibiotiques et/ou des antipyrétiques, parexemple). Chez ces patients, les TP pourraient être effectuésen première intention, les TC et/ou les tests in vitro n’étanteffectués qu’en seconde intention, en cas de récidive lors desTP.

Du fait des dangers potentiels que présentent les TPmédicamenteux, les indications de ces tests doivent êtresoigneusement pesées en fonction du rapport bénéfice/risque.De ce fait, les TP médicamenteux sont en principe contre-indiqués chez les patients rapportant :

� des réactions anaphylactiques graves ;� des réactions d’HS non immédiate (potentiellement) graves,

comme une toxidermie potentiellement sévère (érythèmepigmenté fixe bulleux [EPF], pustulose exanthématique aiguëgénéralisée [PEAG], syndrome de Stevens-Johnson/nécro-épidermolyse toxique [SSJ/NET], drug rash with eosinophi-lia and systemic symptoms [DRESS]), une vascularitesystémique, une atteinte spécifique d’organe (cytopénie,hépatite, néphropathie, pneumopathie d’HS), ou une maladieauto-immune (lupus érythémateux disséminé, pemphigus,pemphigoïde bulleuse, etc.), présumées induites par unmédicament ;� des réactions à des médicaments peu utiles/non indispen-

sables et/ou pour lesquels il existe des alternativesthérapeutiques efficaces.

Chez ces divers patients, les TP doivent en principe êtreeffectués avec des médicaments alternatifs susceptibles deremplacer les médicaments suspects.

Ces règles souffrent cependant des exceptions, notammentlorsque le médicament suspect est considéré comme suscep-tible d’être utile, voire comme étant indispensable, au patient(TP à l’amoxicilline chez un enfant ayant une maladie des cilset ayant présenté un SSJ sous amoxicilline, mais pour lequelune étiologie infectieuse est prouvée ou hautement probable,par exemple).

3. Les TP médicamenteux en ambulatoire chez l’enfantsont-ils justifiés ? . . .oui

Les TP médicamenteux en ambulatoire chez l’enfant sont-ilsjustifiés ? . . .oui, sous réserve de respecter les indications etcontre-indications indiquées plus haut.

En effet, bien que le consensus de l’ENDA/EAACIrecommande d’effectuer les TP médicamenteux sous surveil-lance en milieu (de type) hospitalier, du fait des dangerspotentiels que présentent ces tests, divers auteurs font effectuerles tests à domicile chez les enfants rapportant des réactions nonou peu préoccupantes (urticaires et/ou angio-œdèmes sans

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signes de gravité, érythèmes polymorphes [EP], rashsmaculopapuleux [RMP], etc.) de chronologie retardée(� 48 heures après le début du traitement) [15–18].

En effet :

� la valeur diagnostique des TC à lecture non immédiate auxmédicaments courants de l’enfant (bêtalactamines notam-ment) est nettement inférieure à celle des TC à lectureimmédiate (0–50 %, contre 66–100 % respectivement)[15,18–20]. C’est ainsi, par exemple, que, dans l’étude dePonvert et al. [18], une HS non immédiate aux bêtalactaminesa été diagnostiquée chez 17 des 325 enfants ayant consultépour suspicion d’allergie aux bêtalactamines (5,2 %), sur lapositivité des TP dans 12 cas (70,6 %) et sur la positivité desTC dans cinq cas seulement (29,4 %). Dans l’étude deRomano et al. [20], le diagnostic d’HS non immédiate auxcéphalosporines n’a été porté que chez un seul enfant, sur lapositivité du TP exclusivement. Enfin, dans une autre étude,ayant porté sur 20 enfants atteints d’HS non immédiate auxaminopénicillines prouvée par la positivité des TC ou des TP,les TC n’ont été positifs que chez un enfant (5 %) et lediagnostic a reposé sur la positivité des TP chez les 19 autresenfants (95 %) [15]. Des résultats identiques ont été rapportéschez les adultes et chez des patients de tous âges [21–25]. Ilest donc clair que la majorité des diagnostics d’HSmédicamenteuse non immédiate est portée sur la positivitédes TP et non sur celle des TC ;� le déclenchement des réactions d’HS non immédiate aux

médicaments dépend de la dose cumulée administrée et de ladurée du TP. Dans l’étude de Rebelo Gomes et al. [26],39 enfants rapportant des réactions, dont 29 de chronologie nonimmédiate, présumées liées à une allergie à des médicamentsdivers, ont fait l’objet d’un bilan allergologique. Un diagnosticd’HS médicamenteuse a été porté sur la positivité des TC àlecture immédiate chez un enfant rapportant une réactionanaphylactique de chronologie immédiate à la ceftriaxone etsur la positivité des TP effectués en hôpital de jour chez deuxenfants rapportant des réactions peu préoccupantes dechronologie non immédiate (un EPF au cotrimoxazole et unRMP à l’amoxicilline). Au total, un diagnostic d’HSmédicamenteuse non immédiate a donc été porté chez deuxdes 29 enfants (7 %) rapportant des réactions non immédiatessur la positivité des TP effectués en hôpital de jour (� 8–

10 heures). Dans l’étude de Padial et al. [23], chez 22 adultesayant une HS non immédiate aux bêtalactamines prouvée parla positivité des TP, dont deux avaient également des TC àlecture retardée positifs, les bêtalactamines ont été adminis-trées à dose croissante le premier jour, puis, en l’absence deréaction, 48 heures plus tard, toujours en milieu hospitalier. Ledéclenchement des réactions est survenu en moyenne24 heures après le début des TP (extrêmes : 17,5–34,5 heures).Dans notre expérience pédiatrique [18], la majorité desréactions aux TP effectués au domicile des enfants rapportantdes réactions de chronologie retardée aux bêtalactamines a étéobservée entre le troisième et le septième jour du test(moyenne : 3,8 jours, extrêmes : trois heures–dix jours). Dansl’étude de Blanca-Lopez et al. [15], les TP ont été effectués en

milieu hospitalier le premier jour, puis poursuivis pendant cinqjours au domicile des enfants. Le délai moyen entre le début dutest et la survenue des réactions a été de 5,8 jours (extrêmes :deux à dix jours). Enfin, toujours dans notre expérience, deuxenfants rapportant des réactions accélérées aux antalgiques,antipyrétiques et AINS, initialement considérés commetolérants à ces médicaments sur la négativité du TP effectuéen hôpital de jour, ont présenté des récidives lors de traitementsultérieurs, et ont finalement été considérés comme intolérantssur la positivité des TP effectués secondairement sur deux àtrois jours consécutifs en milieu hospitalier [27].

Ces résultats suggèrent donc que, chez les enfants rapportantdes réactions non immédiates aux médicaments, la probabilitéd’identifier les enfants atteints d’HS non immédiate à cesmédicaments augmente avec la durée des TP, et que les TPeffectués sur une trop courte durée risquent de conduire à unsous-diagnostic des réactions d’HS médicamenteuse. De cefait, il paraît justifié, pour des raisons familiales, économiqueset de bonne gestion des lits d’hospitalisation, de promouvoir lesTP à domicile, sur plusieurs jours consécutifs, chez les enfantsrapportant des réactions non immédiates et non/peu préoccu-pantes aux médicaments.

Cette notion est renforcée par les observations suivantes :

� le risque de récidive est globalement faible, la majorité desenfants rapportant des réactions non immédiates et non/peupréoccupantes aux antibiotiques, antalgiques, antipyrétiqueset AINS, etc. tolérant les TP effectués, pendant plusieursjours consécutifs, avec ces médicaments [18,20,28,29]. C’estainsi, par exemple, que, dans l’étude de Ponvert et al. [18], undiagnostic d’HS aux bêtalactamines n’a été porté que chez7,4 % des enfants rapportant des réactions retardées et 6,9 %des enfants rapportant des réactions non anaphylactiques etnon urticariennes, contre 25,3 % des enfants rapportant desréactions immédiates et 42,9 % des enfants rapportant desréactions anaphylactiques. Dans une étude de 148 enfantsprésumés allergiques aux céphaloporines, une HS à cesbêtalactamines n’a été diagnostiquée que chez 1 % desenfants rapportant des réactions non immédiates, contre 79 %des enfants rapportant des réactions de chronologieimmédiate [20]. Enfin, un diagnostic d’HS au paracétamoln’a été porté que chez un des 18 enfants rapportant desréactions immédiates ou accélérées et les sept autres enfantsrapportant des réactions retardées ont parfaitement toléré laréintroduction du paracétamol [16]. Ces résultats suggèrentdonc que la majorité des réactions non immédiates et non/peupréoccupantes aux médicaments courants de l’enfant nerelève pas d’une HS médicamenteuse, mais est plutôt laconséquence de l’affection (infection, fièvre, inflammation,etc.) ayant motivé la prescription de médicaments [30–34] oubien d’interactions complexes et encore mal élucidées entreune sensibilisation transitoire et modérée aux médicaments etdes signaux de danger liés à ces affections [35–37] ;� le risque de récidive grave ou aggravée par rapport à la

réaction initiale ayant motivé le bilan allergologique estfaible. C’est ainsi que, dans notre expérience, toutes les

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réactions survenues lors des TP effectués au domicile desenfants ont été bénignes à modérément graves, et aisémentcontrôlées par des anti-histaminiques, éventuellement asso-ciés à une cure courte de corticoïdes oraux, à l’exceptiond’un cas de pseudo-maladie sérique [18]. Dans l’étude deBlanca-Lopez et al. [15], toutes les réactions aux TP (pourl’essentiel des urticaires et des RMP) ont été considéréescomme peu graves, à l’exception d’une réaction associant uneurticaire et des arthralgies inflammatoires. Enfin, dansl’hypothèse où surviendrait de façon inattendue une réactionpotentiellement grave qui, de toutes façons, se serait égalementproduite si le TP avait été effectué en milieu hospitalier, il nepourrait, en principe, s’agir que d’une réaction d’HS nonimmédiate (pseudo-maladie sérique, EP majeur, PEAG, SSJ/NET, etc.) ne représentant pas une urgence vitale immédiate etlaissant le temps aux parents d’administrer le traitementprescrit en cas de réaction, de consulter un médecin et/ou serendre aux urgences avec l’enfant.

4. Conclusion

Chez l’enfant, les TP médicamenteux peuvent être effectuésen ambulatoire, sous réserve de respecter certaines indications(réactions non immédiates et non ou peu préoccupantes, à desmédicaments jugés utiles ou indispensables) et certainesprécautions (plan d’action et ordonnance d’urgence en casde réaction).

En effet, dans la majorité des cas, la tolérance de ces testsconfirme la négativité des TC à lecture non immédiate etinfirme le diagnostic erroné d’HS médicamenteuse. Ce faisant,il permet à l’enfant de recevoir des médicaments efficaces,souvent moins coûteux et moins dangereux que les médica-ments alternatifs prescrits en remplacement des médicamentsauxquels l’enfant est abusivement considéré allergique.

Enfin, même lorsqu’ils induisent une réaction confirmant laréalité de l’allergie médicamenteuse, ces tests induisentgénéralement des réactions peu graves, et permettent d’orienterla suite du bilan allergologique à la recherche de médicamentsalternatifs, de la même classe ou d’autres classes thérapeu-tiques, susceptibles d’être utiles dans la prise en chargethérapeutique de l’enfant.

Conflit d’intérêt

Aucun.

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