Glomerulonéphrite membranoproliférative (GNMP)cuen.fr/powerpoint/seminaire_juin2016/12-karras_gnmp cuen...GNA post-infectieuse GlomérulonéphriteàC3 (GNC3) Maladiedes dépôtsdenses

30/07/2016

1

Glomerulonéphrite

membranoproliférative

(GNMP)

Alexandre Karras

Nephrologie – HEGP Paris

Définition

• GNMP = Glomerulonéphrite comprenant :

– Une déposition d’Ig et/ou de complémentau niveau subendothélial et mésangial

– Hypercellularité mésangiale et une “prolifération” endocapilaire

– Un remodelage de la membrane basale glomérulaireavec formation de doubles contours

30/07/2016

2

Définition

podocyte

MBG

capsule de

Bowman

complexe

immun

cellule

endothéliale

complexe

immun

leucocytes

infiltrants

cellule

mésangiale

leucocytes

infiltrants

cellule

mésangiale

doubles

contours

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3

Classification “classique” des GNMP

(basée sur la MO et ME)

• Classe I : dépôts sous-endothéliaux d’IgG

et/ou de complément

• Classe II : dépôts denses intra-MBG

• Classe III : dépôts sous-endothéliaux et sous

épithéliaux d’IgG et/ou de complément

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4

Nouvelle Classification des GNMP

(basée sur l’IF)

Dépôts sous endothéliaux et

mésangiaux Ig +/- Cp (C1q, C3)Dépôts prédominants de C3

Anomalie de la voie alterne

-C3Nef, anti FH

-mutations FH, FI, CD46…

-MGRS

Glomérulopathies

à dépôts de C3

GNMP

à complexes immuns

polytypiques

Pas de dépôts

MAT

Chronique

monotypiques

-Cryoglobuline II

-Infections

-Lupus

-Lymphome

-Myélome

-MGRS

C3GN DDD

-POEMS

-Castelman

-GN radique…

Cryoglobulinémies

• Vascularite touchant les vaisseaux de petit calibre.

• Atteinte systémique fréquente (cut, dig, neuro)

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5

Cryoglobulinémies

GNMP un peu particulière :

– Infiltration macrophagique (CD68+)

– Thrombi capillaires

– Lésions vasculaires souvent majeures

– IF : importance des dépôts d’Ig et de Cp

CD68

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6

Néphropathies lupiques prolifératives

(classes III et IV)

C1q

GNMP très particulière : – Caractère focal (+/- segmentaire)– Nécrose et croissants ++– Lésions « caractéristiques »

(wire loops, karyorrhexis, corpshématoxyliques de Gross….)

– IF : déposition de toutes les classes d’IgG et de C1q

GNMP associées aux infections

• Bactériennes

– Endocardite bactérienne

– Infection de shunt ventriculo-atrial

– Abcès chronique

• Parasitaires

– Bilharziose

– Paludisme

– Leishmaniose

– Filariose

IgG = IgM = C3

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Sethi, NEJM 2012; 366: 1119

Immune-Complex–Mediated

Membranoproliferative

Glomerulonephritis (MPGN)

Classification of Glomerulonephritis with mIg Deposits(according to LM, IF and EMand EMand EMand EM)

Ig Light Chains

Ig Heavy Chains

Intact Ig

LCDD (Randall)(non organized deposits)

Kappa >> Lambda

AL amyloidosis(amyloid fibrils)

Lambda >>Kappa,

Congo-Red positive

HCDD(non organized deposits)

Truncated Heavy Chain

Proliferative GN with

mIgG deposits(non organized deposits)

Immunotactoid GN(microtubules)

IgG

Type 1 Cryoglobulin(microtubules)

IgG or IgM

AH amyloidosis(amyloid fibrils)

Truncated Heavy Chain,

Congo-Red positive

GNMP à dépots monotypiques

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8

Classification of Glomerulonephritis with mIg Deposits(according to LM, IF and EMand EMand EMand EM)

Ig Light Chains

Ig Heavy Chains

Intact Ig

LCDD (Randall)(non organized deposits)

Kappa >> Lambda

AL amyloidosis(amyloid fibrils)

Lambda >>Kappa,

Congo-Red positive

HCDD(non organized deposits)

Truncated Heavy Chain

Proliferative GN with

mIgG deposits(non organized deposits)

Immunotactoid GN(microtubules)

IgG

Type 1 Cryoglobulin(microtubules)

IgG or IgM

AH amyloidosis(amyloid fibrils)

Truncated Heavy Chain,

Congo-Red positive

GNMP à dépots monotypiques

Aspect possible de GNMP ou de GEM atypique (proliferative)

Une nouvelle entité : Glomérulopathies à dépôts prédominants de C3

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Glomerulopathie à dépôts

prédominants de C3IF



prédominants de C3

GNA post-infectieuseGN membranoproliférative

IF

MO

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10



prédominants de C3

GNA post-infectieuse

Glomérulonéphrite à C3

(GNC3)

Maladie des dépôts denses

(DDD)

GN membranoproliférative

IF

MO

ME

GNMP à dépôts prédominants de C3

DDD GNC3Microscopie

Optique

Microscopie

Electronique

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GN C3Maladie des dépôts denses

Début pédiatrique: 51%

Pic de fréquence 6-7 ans



GNC3

172 (58%)

DDD

71 (24%)

GPC3-Ig M

54 (18%)

Cohorte française de Glomerulopathies à C3 : 297 patients






0 100 200 300 4000

50

100

months

Per

cent

sur

viva

l GNC3

DDD

GNC3

172 (58%)

DDD

71 (24%)

GPC3-Ig M

54 (18%)


Même survie rénale

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12






GNC3

172 (58%)

DDD

71 (24%)

GPC3-Ig M

54 (18%)


Mêmes mécanismes

physiopathologiques

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

DDD GNC3

pas d'anomalie

anomalie complément

Target cell

antibodies

C1q

C1r C1s

C4

C2

C4b

C2a

C4b

C2a

C3

C3b

BbC3b

Bb

C3b C3bC3b

C5

C5bC6C7C8

C5a

C3a

Classical

Pathway (CP)

CPC3 convertase

CPC5 convertase

APC5 convertase

LYSISOPSONIZATION

Effector cell

C3aR

C5aR

C3b

CR1

CHEMOTAXISINFLAMMATION

MAC

C9

MBL

MASP

Lectin

Pathway

mannose

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13

Target cell

antibodies

C1q

C1r C1s

C4

C2

C4b

C2a

C4b

C2a

C3

C3b

BbC3b

Bb

C3b

BD

C3bC3b

C5

C5bC6C7C8

C5a

C3a

Classical

Pathway (CP)

Alternative

Pathway (AP)

CPC3 convertase

APC3 convertase

CPC5 convertase

APC5 convertase

Amplificationloop

LYSISOPSONIZATION

Effector cell

C3aR

C5aR

C3b

CR1

CHEMOTAXISINFLAMMATION

MAC

C9

MBL

MASP

Lectin

Pathway

mannose

Régulation de la voie alterne

C3b

Membrane bactérienne

BbBb

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14


Bb

C5

C5a

C5b C6C7

C8C9

complexe d’attaquemembranaire

C3b


BbBbC3b

BbBb

C3b


HH

Facteur H

Compétition

avec Bb

Cofacteur

du Facteur I

Facteur I Dégradation C3b

en C3bi

HH

II

MCP

gag

MCP = CD46 Cofacteur

du Facteur I


Membrane cellulaire endothéliale

Membrane cellulaire endothéliale

BbBb

C3b

C3bi

BbBb

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Protéine cible Effet principalMutations

Facteur H pas de lésion à l’endothélium

Facteur I absence d’activité cofacteur

MCP (CD46) pas d’expression membranaire

C3 pas de liaison au facteur H

Facteur B augmentation activité

CFHR5 compétition avec facteur H

Autoanticorps

C3Nef stabilisation de la C3 convertase

Ac anti-FH neutralisation facteur H

Ac anti-C3 ?

Ac anti-FB ?

Anomalies de la régulation de la voie alterne

GNC3=115

C3Nef 76 (86%)

Anti FH 23(24%)

Anti C3 2 (1,8%)

Anti FB 2 (1,8%)

combinée 13 (11%)

MDD=57

C3Nef 51 (90%)

Anti FH 6 (10,5%)

Anti C3 4 (7%)

Anti FB 2 (3,5%)

combinée 7 (12%)

Prédominance des anomalies acquises

ND; 29%

Acquises;

58%

Mixtes

8%

génétiques;

5%

ND; 14%

Acquises;

71%

Mixtes

8%

génétiques

7%


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Dosages antigéniques plasmatiques

C3, C4, CH50

Facteur H

Facteur B

sC5b9

Anomalies de la régulation de la voie alterne :

Quelles explorations demander ?


C3, C4, CH50

Facteur H

Facteur B

sC5b9



GNC3DDD

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

C3

plas

mat

ique

(mg/

ml)

p=0,12

C3 plasmatique diminué

37% vs 46%

GNC3DDD

0

1

2

3

4

5

6

Bb

plas

mat

ique

(mic

rog/

ml)

p=0,62

Bb plasmatique élevé

59% vs 74%

GNC3DDD

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

2000

2200

2400

sC5b

9 (m

g/m

l)

sC5b9 plasmatique élevé

63% vs 42%

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C3, C4, CH50

Facteur H

Facteur B

sC5b9

Recherche d’Autoanticorps

C3Nef

Ac anti-FH, Ac anti-C3, Ac anti-FB




C3, C4, CH50

Facteur H

Facteur B

sC5b9

Recherche d’Autoanticorps

C3Nef

Ac anti-FH, Ac anti-C3, Ac anti-FB, anti-properdine

Expression membranaire

CD46 (= MCP)

Génétique

séquençage direct des exons des gènes des FH, FI, MCP, C3, FB,

étude MLPA du gène de CFHR5



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18

0 50 100 150 200 2500

50

100

mois

Per

cent

sur

viva

l

GNC3GNC3 (+50 ans)GNC3+IgMonoclonale

p<0,001

GNC3 et gammapathie monoclonale

-65% des patients de plus de 50 ans

ayant une GNC3 ont aussi une Ig

monoclonale +++

-Présentation initiale plus sévère

-Pronostic sombre:

médiane de survie rénale 22 mois

GNC3

172 (58%)

DDD

71 (24%)

GPC3-Ig M

54 (18%)

Patients

N=54 Treated N=33

Conservative treatment

N=21 P v

Hematologicalfinding SerumMonoclonalheavychainisotype: IgG 49(90%) 30(91%) 19(90%) NSIgA 3(6%) 2 (7%) 1(5%) Other 2(4%) 1 (3%) 1(5%) SerumMonoclonallightchaintype: kappa 37(69%) 24(73%) 13(62%) 0,54lambda 17(31%) 9(27%) 8(38%) 0,54Abnormalkappa/lambdaratio 17/24(71%) 13/17(76%) 4/7(57%) 0,37Migconcentration(g/l) 12,5±9 14±9,7 9.2±7,9 0,043UrinemonoclonalLC 19/23(%) 13/16 (81%) 6/7 (85%) MIg-associateddisorder: MGUS 30(55%) 15(45%) 15(71%) 0,09MM 21(40%) 17(51%) 4(19%) 0,02Other 3(5%) 1(3%) 2(10%) 0,55Immunologicalfindings

C3level(mg/L) 734±260 759±268 701±238 0,26LowC3level 26(48%) 16(48%) 10(47%) 0,21C4level(mg/L) 252[117-560] 300[117-380] 126[109-320] C3NeF 4(7%) 3(9%) 1(5%) AntiFHantibody 8(15%) 6(18%) 2(10%) 0,46

GNC3 et gammapathie monoclonale

Faible masse

tumorale le

plus souvent

Lien

physiopathologique ?

(MGRS ?)

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Bilan étiologique d’une GNMP

Recherche

d’auto-immunité

- Cryo, Cp, FR

- FAN, antiDNA

- Anti-SSA/SSB

Recherche

d’infection

- Sérologie VHC

- Endocardite

- CRP, TEP-TDM

Recherche

gammapathie /

hémopathie

- EPP, IEPP, CLL

- Imagerie

(gg, rate)

- Populations

lymphocytaires

périphériques

- Myélogramme

- BOM

- FOGD/Colo

- Biopsie ggaire

- TEP-TDM

Bilan complément

- C3, C4, CH50

- Facteur H, B

- sC5b9

- Autoanticorps

(C3Nef, anti-H…)

- Expression mbaire

CD46 (= MCP)

- Génétique (FH, FI,

MCP, C3, FB…)

Etude en immunofluorescence de la biopsie rénale

Ig polytypiques

et complément Ig monotypiquesComplément

prédominant

Traitement des GNMP

• GNMP Cryoglobulinémiques

– Traitement de la cause (HCV, infection, lymphoprol)

cryocrite C4 F. Rhum

Saadoun, Arthritis Rheum 2006

Effet de la bitherapie anti-VHC

(IFN-Ribavirine) sur les cryo

liées à l’hépatite C

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20

Traitement des GNMP



– Immunosuppresseurs (RTX en premiere ligne)

Effet des Immunosuppresseurs

sur les cryo

non liées à une infection

Terrier, Blood 2012

Traitement des GNMP



– Immunosuppresseurs (RTX en premiere ligne)

Terrier, Blood 2012

Effet des Immunosuppresseurs

sur les cryo

non liées à une infection

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Traitement des GNMP

• GNMP monoclonales

– Traitement spécifiquement ciblé si néoplasie

hématologique (myélome, lymphome, LLC)

Traitement des GNMP




– Traitement d’une MGRS

• Rituximab ?

7 patients sous rituximab : - 5 RC- 2 RP

Guiard, CJASN 2011

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Traitement des GNMP




– Traitement d’une MGRS

• Rituximab ?

• CyBorD (Cyclophosphamide - Bortezomib – Dexa) ?

Traitement des GNMP

• GNC3 et DDD (sans gammapathie)– Aucune étude contrôlée publiée à ce jour …

– Les options :

� Immunosuppresseurs (≈60% d’autoanticorps…)

� Corticoïdes ?

� MMF ?

� Rituximab ?

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Rabasco KI 2015

Réponse des GNC3 aux immunosuppresseurs

Chauvet S, données non publiées

Réponse des GNC3 aux immunosuppresseurs

All patients

N=23 MMF N=8

RTX N=6

Corticosteroids N=9

Response at 6 months n (%) 12/23 (52%) 6 (75%) 3 (50%) 3 (33%)

Partial (n) 10(83%) 5 3 2

Complete (n) 2 (17%) 1 0 1

Response at 12 months n (%) 13/23 (57%) 6 (75%) 2 (33%) 5 (56%)

Partial (n) 7 (54%) 3 3 3

Complete (n) 6 (46%) 3 0 2

At last follow-up

ESRD n (%) 6 (26%) 0 (0%)a 2 (33%) 4 (44%)

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Traitement des GNMP

• GNC3 et DDD (sans gammapathie)– Aucune étude contrôlée publiée à ce jour …

– Les options :

� Immunosuppresseurs (≈60% d’autoanticorps…)

� Corticoïdes ?

� MMF ?

� Rituximab ?

� Inhibition du complément

� Eculizumab ?

Données de la littérature en 2015:

-4 case reports avant 2012

-Essai clinique de 2012: 6 patients inclus dans une étude ouverte, prospective non contrôlée

-6 études ouvertes post 2012

DFG +/-Pu amélioration dégradation stabilité

Total n=19 69% 19% 13%

Essai de 2012 50% 33% 17%

Effets histologiques de l’Eculizumab

-diminution de l’inflammation

MAIS

-persistance des dépôts de C3

-absence d’amélioration de la fibrose

A PRIVILEGIER DANS

LES FORMES PROLIFERATIVES

(Croissants +++)

Réponse des GNC3 a l’éculizumab

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Pu non néphrotique

sans IR

SN, IR stable Croissants, IRA

sC5b9 augmenté

Forme peu sévère Forme modérée Forme sévère

IEC/ARA2

IEC/ARA2

Si lésions

inflammatoires:

Corticoides (enfant)

MMF (adultes)

IEC/ARA2

Corticoïdes

+MMF

(Enfant: CC seuls?)

Durée: 6-12mois

IEC/ARA2

Eculizumab ?

Durée 12 mois

Stratégies thérapeutiques des GNC3/DDD

Traitement des GNMP

• GNC3 et DDD (avec gammapathie)– Toujours aucune étude contrôlée publiée à ce jour …

All patients

N=51

Chemotherapy

N=32

Immunosuppressive

N=6

Conservative

treatment

N=13

Hematological response, n(%) 21/36 (55%) 20/30 (67%) 1/6 (17%) -

Complete Response 8 (22%) 7 (23%) 1 (17%) -

Very Good Partial Response 2 (6%) 2 (7%) 0 -

Partial Response 11 (31%) 11 (37%) 0 -

No Response 15 (42%) 10 (33%) 5 (83%) -

NA 2 2 0

Renal response, n(%) 21/38 (55%) 20 (63%) 1 (17%) -

Complete Response 6 (16%) 6 (19%) 0 (%) -

Partial Response 15 (39%) 14 (44%) 1 (17%) -

No Response 17 (45%) 12 (37%) 5 (83%) -

Serie française de GNC3+Ig

Chauvet S, Fremeaux-Bacchi V

30/07/2016

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Traitement des GNMP



Chauvet S, Fremeaux-Bacchi VRenal responders

(n= 21)

Non renal responders

(n= 17)

P value

Age, years 62 (38-83) 67 (40-80) 0,22

eGFR at diagnosis 54 (3-94) 34 (6-100) 0,27

eGFR at onset of treatment 38 (3-88) 25 (6-38) 0,053

24h-proteinuria at onset , g 4,4 (0,9-12,8) 2,5 (0,4-5,9) 0,005

M-spike g/L 8 (2-38) 11 (4-30) 0,54

Normal C3 level 11 (52%) 18 /30 0,33

MGRS 10 (48%) 9 (53%) 0,5

Specific Chemotherapy 20 (95%) 11 (64%) 0,001

Time from diagnosis to treatment (mo) 3,5 14 0,018

Hematological response 16 (76%) 4 (23%) 0,009

Traitement des GNMP



Chauvet S, Fremeaux-Bacchi V

30/07/2016

27

Au total

• Forme rare de GN (<10% des GN biopsiées)

• Causes multiples

– Infectieuses

– Auto-immunes Bilan exhaustif, basé sur l’analyse de l’IF

– Génétiques

• Evolution souvent rapidement défavorable

(avec récidive possible sur greffon) =>

• Importance du traitement spécifique de la cause

(nécessité d’essais prospectifs dans l’avenir)

Documents

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