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LETTRE D'INTENTION EN VUE DE LA SOUMISSION D’UN PROJET

DANS LE CADRE DU PHRC INTERREGIONAL 2013 A retourner au plus tard le 30/06/2013 avant 23h59 à l’adresse électronique suivante : drci@chu-reunion.fr DRCI : (à cocher)

-A-PITRE ■ REUNION

INFORMATIONS GENERALES

Titre du projet :

ETUDE OBSERVATIONNELLE COMPARATIVE PROSPECTIVE MULTICENTRIQUE DE DEUX PROTOCOLES DE NEUROPROTECTION FOETO-MATERNELLE

PAR SELS DE MAGNESIUM : CHLORURE VERSUS SULFATE

Acronyme : NEUROtwinMAG (15 caractères maximum)

Investigateur coordonnateur (joindre CV)

Prénom, Nom : Claude GINDREY Fonction : Praticien Hospitalier Spécialité : Anesthésiste Réanimateur Service : Anesthésie Réanimation Adresse électronique : claude.gindrey@chu-reunion.fr Groupe hospitalier : CHU REUNION Téléphone : 0262 90 54 00 (à cocher) X Médecin,

-Dentiste

Première soumission de ce projet à un appel à projets DGOS ?

X OUI

Si "NON", préciser l'année de soumission antérieure(1) :………………………………………….

Financement(s) antérieur(s) dans le cadre des appels à projet de la DGOS (Lister avec : année, numéro de référence, état d’avancement)

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(1) Dans le cas d’une re-soumission, compléter l’item « COMMENTAIRES DES EXPERTS ET REPONSES

CORRESPONDANTES » Etablissement-coordonnateur responsable du budget pour le Ministère de la santé

CHU REUNION

Domaine de Recherche MAGNESIUM, NEUROPROTECTION FOETO MATERNELLE, ECLAMPSIE, PREMATURITE (Si oncologie, organe, localisation tumorale) :

Méthodologiste (joindre CV) Nom : Téléphone : Adresse électronique :

Economiste de la santé (si nécessaire) Nom : Téléphone : Adresse électronique :

Structure responsable de la gestion de projet

CHU REUNION

Structure responsable de l’assurance qualité

DRCI CHU REUNION

Structure responsable de la gestion de données et des statistiques

DRCI CHU REUNION

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Nombre prévisionnel de centres d’inclusion (NC)

12 centres de type 3 ou 2b francophones

Co-investigateurs (1 à N) (en attente de leur accord)

Nom, Prénom Service, spécialité, Tél, e-mail Etablissement RAZAFINDRAIBE Faneva Angelo Dr BREDEN Audrey Dr BERTHELOT Anais Dr BIRSAN Anca Dr VINATIER Laetitia Pr VON THEOBALD Peter ------

Anesthésie Réanimation 0262905400 Anesthésie Réanimation 0262905400 audrey.breden@chu-reunion.fr Gynéco Obstétrique 0292905534 anais.berthelot@chu-reunion.fr Gynéco Obstétrique 0292905534 anca.brisan@chu-reunion.fr Gynéco Obstétrique 0292905534 laetitia.vinatier@chu-reunion.fr Gynéco Obstétrique 0292905534 peter.von-theobald@chu-reunion.fr

CHU REUNION

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CHU REUNION

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PROJET DE RECHERCHE

Rationnel (contexte et hypothèses) L'atome de magnésium -deuxième cation intra-cytoplasmique - est impliqué dans prés de 300 réactions enzymatiques. Il existe sous forme de sels- minéraux ou organiques-, aux vertus thérapeutiques légèrement différentes. Notre magnésémie physiologique se situe entre 0,7 et 1 mmoles par litre.

1-Employé empiriquement depuis le début du siècle dans les maternités d'Amérique du Nord dans le traitement de la crise d'éclampsie, le sulfate de magnésium (MgSO2) ne s'est imposé comme traitement de référence qu'au terme d'études comparatives collaboratives internationales, menées dans les années 1985-1995, avec une supériorité de l'ordre de 50% sur les autres traitements employés. [1][2] Une vasodilatation des vaisseaux cérébraux, une baisse des résistances artérielles, une augmentation du débit placentaire par inhibition calcique, la protection contre les radicaux libres, l’action sur les récepteurs NMDA provoquant une baisse de l’exitotoxicité, l’inhibition de l’agrégation plaquettaire et l’atténuation de la libération d’acétylcholine sont considérés comme des mécanismes associatifs. Prés de 400 à 500 000 parturientes meurent chaque année dans le monde alors que l'on compte environ 140 millions de naissances par an, et près de 70 000 de ces décès le sont dans le cadre de l'éclampsie : le risque de mourir atteint 1/40 ou 1/50 dans certaines contrées d'Afrique ou d'Inde alors qu'il est de l'ordre de 1/4000 ou 1/5000 dans les pays opulents. Rationaliser le traitement et le rendre accessible à toutes et tous est actuellement une priorité de l’OMS.[4] Depuis une quinzaine d'années l'utilisation du sulfate de magnésium est donc recommandée par les Comités d'Experts internationaux, par celui de la Société Française d’Anesthésie Réanimation (SFAR)et celui du Collège National des Gynécologistes Obstétriciens Français (CNGOF), pour la prévention primaire et secondaire des crises d'éclampsie, selon un protocole simple mais non indexé au poids : 4 grammes IV en vingt à trente minutes, puis entretien de 1 gramme par heure en seringue électrique, avec pour cible thérapeutique, une valeur située entre le double et le triple de notre magnésémie physiologique.[1][2] Une étude récente parue fin 2012 dans les Annales Françaises d'Anesthésie Réanimation montrait une observance des recommandations des collèges d'experts de l'ordre de 92% et par ailleurs le constat que 50% des parturientes faisaient une crise d'éclampsie avant d'arriver en maternité , soit à domicile soit aux urgences : il convient aussi d'inciter dorénavant les équipes de SMUR -SAMU à prescrire sans tarder ces sels de magnésium, pour améliorer la prise en charge.[1] 2- Depuis quelques années l'étude MAGPIE (1998-2002) a montré l'intérêt du magnésium pour la neuroprotection fœtale chez les prématurés de moins de 33 semaines, en objectif secondaire, dans les cohortes des sous-groupes étudiés de façon prospective.[3][4]

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Actuellement sont donc menées des études complémentaires pour toutes les grandes prématurités utilisant ce même protocole utilisant le sulfate de magnésium, toujours avec une posologie non indexée au poids des patientes, lequel peut aller du simple au quadruple (45 à 160 kg) , avec un taux cérébral fœtal pouvant donc être extrêmement variable, rendant difficiles et peu pertinentes les comparaisons neuro-psychologiques à l'âge de 2 ans et de 4 ans de vie.[3][4] 3- Selon un article paru dans Magnesium Research en 2005 [5]le chlorure de magnésium (hexahydraté) présenterait moins d'effets adverses et moins de toxicité, et plus d'efficacité que le sulfate de magnésium (heptahydraté) du fait de sa conformation moléculaire : pourquoi alors ne pas l’intégrer davantage dans nos protocoles des soins ? Il est à noter que dans 10 ml à 10% -soit 1gr- de MgCl2 il y a 4,92 mmoles de magnésium–élément tandis que la même ampoule de 10% de MgSO4 en contient 4,06, soit une concentration de principe actif moindre pour ce dernier sel [5] Pourquoi ne pas tenter d'homogénéiser cette neuroprotection, d'harmoniser les pratiques en choisissant le meilleur protocole, afin de limiter les effets adverses d'un sur- ou sous- dosage, autant chez la mère que chez l'enfant? Notons par ailleurs que les réserves de chlorure de magnésium (MgCl2), présent dans les océans, facilement extractible, sont évaluées à 1800 milliards de tonnes il serait donc moins cher, alors que les carences alimentaires magnésiques concernent probablement presqu’un milliard de personnes et d’enfants avec des effets sur la santé multiples et non négligeables…

Originalité et caractère innovant

S'il est largement et quotidiennement utilisé en cardiologie (torsades de pointe)ou bien pour traiter les crises de spasmophilie et les hypomagnésémies , le chlorure de magnésium est actuellement moins choisi que le sulfate dans le cadre obstétrical et périnatal, (alors que l'AMM -autorisation de mise sur le marché- existe dans cette indication depuis des années…) probablement par défaut de publications d'études comparatives dans ce contexte de spécialités sensibles, ou probablement par réticence aux changements , ou bien parce que la formulation galénique et la concentration des deux sels sont différentes. Le protocole de neuroprotection intégrant ces deux aspects théoriques d'amélioration quantitative et qualitative doit donc être comparé au précèdent : 1-Le protocole utilisant le chlorure de magnésium (0,5ml par kg en dose d’induction dans 500ml de Voluven et 0,1ml /kg /heure en Seringue Electrique en entretien) est-il aussi efficace, simple et sûr que celui utilisant le sulfate ?

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2- Obtient-on moins de dispersions des taux thérapeutiques de magnésémie (double ou triple) dans les sangs fœtaux et maternels, et donc une neuroprotection plus efficiente et plus homogène ? Tels sont les objectifs -primaire et secondaires- de notre proposition d'étude. 3-En objectif tertiaire, trouver une posologie prudente et efficiente par voie intra musculaire, afin de le rendre accessible aux maternités des pays émergents (absence de seringue électrique) où la prévalence de ces pathologies est bien plus importante.

Objet de la Recherche

Technologies de santé (cocher & préciser) :

X médicaments fs médicaux actes; organisations du système de soins (incluant les services de santé)(2). Si pertinent : date du marquage CE / Autorisation de Mise sur le Marché :

Mots Clés (5) PREMATURITE – PRE ECLAMPSIE – NEUROPROTECTION FOETOMATERNELLE - SULFATE DE MAGNESIUM -CHLORURE DE MAGNESIUM

(2) http : //htaglossary.net

Objectif Principal

(A cocher) Description d’hypothèses Faisabilité Tolérance Efficacité X Sécurité Efficience Impact budgétaire Organisation des soins

(A cocher)

Etiologie Thérapeutique Causalité (3) (impact sur des critères de jugement cliniques "durs") (4)

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Diagnostic Thérapeutique Pronostic (impact sur des critères de jugement intermédiaires) (5) Recherche sur les méthodes Observance Recherche qualitative Pratique courante Autre

(Préciser, maximum 48 mots)

Le protocole utilisant le MgCl2 indexé au poids (0,5ml par kg en dose d’induction et 0,1ml /kg /heure en SE en entretien) est-il aussi efficace et sûr que celui utilisant le MgSO4 (40 ml IV en 20 à 30 minutes, puis entretien de 10 ml par heure en SE ) en terme de neuroprotection fœto-maternelle, estimée sur l’évolution de la magnésémie maternelle, et sur l’absence d’effets indésirables ?

Objectifs Secondaires

Obtient-on moins de dispersions des taux sériques de magnésémie dans les sangs fœtaux (cordon) et maternels, et donc une neuroprotection fœtale potentiellement plus homogène, permettant à priori une meilleure évaluation clinique post natale des enfants prématurés ?

Critère d'évaluation principal (en lien avec l’objectif principal)

Evolution de la magnésémie maternelle : Hav et Hap soit dosage juste avant la dose d’induction IV de Magnésium et dosage juste après la césarienne ou l’accouchement, quelque soit la durée d’entretien par SE pour les prématurités, et Hav , H1, H6 pour la pré éclampsie sévère quelque soit l’heure de la naissance.

Critères d'évaluation secondaires (en lien avec les objectifs secondaires)

1-Magnésémie du sang du cordon après la naissance. 2-Morbi-mortalité maternelle : décès éventuel, récidive de la crise éclamptique, accident vasculaire cérébral, troubles de la ventilation. 3-Morbi-mortalité fœtale : décès éventuel, durée de séjour en USI néonatale,

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Population d’étude (Principaux critères d’inclusion et de non inclusion)

1-Parturientes présentant une pré-éclampsie sévère, quelque soit le terme, quelque soit le poids. 2-Parturientes en travail avec accouchement imminent de moins de 33 Semaines d'Aménorrhée, quelque soit le poids. 3-Nouveaux nés de ces deux groupes de parturientes.

Non inclusion si urgence vitale (procidence), myopathies, insuffisance rénale, troubles de conduction cardiaque.

(3) Etude visant à déterminer les causes d’une pathologie, le risque d’être exposé à un médicament, un polluant (4) Exemple : réduction de la mortalité lors de la survenue d’infactus du myocarde (5) Exemple : réduction du cholestérol sérique, amélioration sur une échelle de douleur

Plan expérimental (A cocher) :

Méta-analyse Etude contrôlée randomisée

Si oui : Ouvert Simple Aveugle Double Aveugle

Revue systématique Etude pragmatique Etude quasi-expérimentale (cohortes non randomisées, …)

X Etude de cohorte prospective Etude cas-contrôle Etude transversale Etude de cohorte rétrospective Recherche dans les bases de données médico-administratives Modélisation Série de cas Autre Etude qualitative

(Préciser, maximum 320 mots)

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Si Analyse Médico-économique :

(A cocher) :

Analyse coût-utilité Analyse de minimisation de coûts Analyse coût-efficacité Analyse coût-conséquence Analyse coût-bénéfices Analyse coût de la maladie Analyse d’impact budgétaire Autre

(préciser 320 mots)

En cas d’essai sur un médicament, phase : (A cocher)

I II I/II III IV

Si groupe comparateur : Groupe expérimental (préciser, maximum 48 mots) Groupe contrôle (préciser, maximum 48 mots]

Durée de la participation de chaque patient (3 chiffres : jours / mois / années)

UNE SEMAINE POUR LA MERE ET UN MOIS POUR LE NOUVEAU NE

Durée prévisionnelle de Recrutement (DUR) (2 chiffres, en mois)

24 MOIS

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Nombre de patients / observations prévu(e)s à recruter (NP) (3 chiffres et Justification de la taille de l’échantillon maximum 80 mots)

1000 PARTURIENTES- 1000 NOUVEAUX NES

Nombre de patients / observations à recruter / mois / centre ((NP/DUR)/NC)

(2 chiffres + justification si plus de 2 patients/mois/centre)

4 couples « parturiente et enfant » /Mois/Centre de type 3 ou 2b (Sur 24 mois et sur 10 à 12 centres)

Nombre attendu de patients éligibles dans les centres

Nom, Prénom Ville, Pays Recrutement attendu par mois

Total

Participation d’un réseau de recherche (Préciser, maximum 32 mots)

(REPERE : RESEAU DE PERINATALITE DE LA REUNION : en attente de l’accord)

Participation de partenaires industriels (Préciser, maximum 64 mots)

Autres éléments garantissant la faisabilité du projet Volonté marquée des praticiens de neonatologie, des sages femmes, des gyneco- obstétriciens et des anesthésistes réanimateurs d’améliorer les pratiques quotidiennes dans ce domaine innovant. Prise de conscience d’un réel effet bénéfique pour la santé du futur enfant et pour conséquence une diminution des coûts de prise en charge des handicaps post nataux. Recherche internationale actuellement très active sur ce thème.

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Préoccupation actuelle prioritaire de l’OMS : plusieurs millions d’enfants concernés par la prématurité et ses conséquences Don récent de 17 millions de dollars de la Fondation GATES à l’équipe Canadienne de Vancouver pour épauler les hôpitaux des pays émergents.

Bénéfices attendus pour le patient et/ou pour la santé publique Diminution de la morbi-mortalité fœto-maternelle et sécurisation du protocole « magnésium » Amélioration du devenir des enfants prématurés et des enfants naissant au décours d’une crise éclamptique. Harmonisation des procédures interservices (samu , urgences maternités , reanimations) et inter centres permettant d’augmenter la pertinence des études collaboratives de cohortes. In fine diminution espérée du risque de séquelles et de handicaps neurologiques, étendue à un plus grand nombre de pays et diminution des coûts de prises en charge.

BIBLIOGRAPHIE

1-Évaluation de l’utilisation du sulfate de magnésium dans la prévention secondaire de l’éclampsie : étude rétrospective sur 39 cas Annales Françaises d'Anesthésie et de Réanimation, Volume 31, Issue 12, Pages 933-936

B. Bourret, V. Compère, S. Torre, K. Azhougagh, D. Provost, B. Rachet, R. Gillet, M. Rieu, L. Marpeau, B. Dureuil

2-Magnesium Sulfate for the Treatment of Eclampsia : A Brief Review Stroke. 2009 :40 : 1169-1175.

Anna G. Euser, PhD Marilyn J. Cipolla, PhD

3-Effet du sulfate de magnésium sur la mortalité et la morbidité neurologique chez le prématuré de moins de 33 semaines, avec recul à deux ans : résultats de l’essai prospectif multicentrique contre placebo PREMAG Doi : 10.1016/j.gyobfe.2008.01.012

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S. Marret a b , L. Marpeau c, C. Follet-Bouhamed d, G. Cambonie e, D. Astruc f, B. Delaporte g, H. Bruel h, B. Guillois i, D. Pinquier a, V. Zupan-Simunek j, J. Bénichou k l pour le groupe PRE-MAG1

4-SOGC Clinical Practice Guideline. Magnésium sulphate for fetal neuroprotection. J Obstet Gynaecol Can. 2011 May;33(5):516-29. Magee L, Sawchuck D, Synnes A, von Dadelszen P

5-Magnesium chloride or magnesium sulfate: a genuine question

Magnesium Research. Volume 18, Number 3, 187-92, September 2005, original article

Jean Durlach, Andrée Guiet Bara, Nicole Pagès, Pierre Bac, Michel Bara,

NIVEAU APPROXIMATIF DE FINANCEMENT DEMANDE

(en k euros)

50 000 euros

DONT CO-FINANCEMENT : ???

MOTS CLES Domaine du coordinateur Domaine du rapporteur suggéré

COMMENTAIRES DES EXPERTS (6) (citer)

ET REPONSES CORRESPONDANTES (6) (maximum 320 mots)

(6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS